疾病负担与未满足的临床需求 - 肺癌是全球发病率最高的癌症，每年新增248万例并导致180万人死亡[2] - 非小细胞肺癌占肺癌病例85%以上，是肺癌致死的主要原因[2] - 大部分晚期非小细胞肺癌患者会对现有靶向治疗和免疫疗法产生耐药性，因此发现新机制治疗药物具有重要意义[2] 新药DAA的发现与特性 - 研究团队从53种大戟科植物的内生真菌代谢产物中筛选出一系列抗非小细胞肺癌活性的四氢蒽醌类小分子化合物[5] - 化合物DAA是通过化学修饰获得的活性最强的分子，在非小细胞肺癌肿瘤中展现出显著抗肿瘤功效[3][5] - DAA能使肿瘤对抗PD-1免疫疗法更敏感，且对正常肺成纤维细胞毒性较小[5] 新靶点LIC1的鉴定与作用机制 - 研究通过光亲和标记法确定LIC1是DAA的直接作用靶点[5] - LIC1在非小细胞肺癌肿瘤中过表达，并且与不良预后相关[5] - DAA靶向LIC1后破坏其与应激感应效应器RuvBL1的相互作用，增强由GCN2-eIF2α-ATF4信号轴介导的综合应激反应，最终促进自噬性细胞死亡[5] 研究意义与潜在影响 - 该研究将LIC1定义为非小细胞肺癌的一个新的治疗靶点[3][7] - DAA显示出作为治疗非小细胞肺癌的有前景的自噬诱导剂潜力[3][7]

研究核心发现 - 细胞内吞介导的铁累积在半胱氨酸缺乏诱导的铁死亡中具有重要作用[3] - 铁死亡可能存在不同的执行路线[3][7] 铁死亡机制新认知 - 溶酶体抑制剂能够独立于自噬抑制半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[4][5] - 转铁蛋白的网格蛋白介导的内吞作用对于半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡至关重要[4] - 内吞缺陷会降低细胞内的铁含量并阻止半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[5] - 转铁蛋白通过内吞作用的内化驱动半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡[5] 铁死亡路径特异性 - 内吞作用是半胱氨酸剥夺诱导的铁死亡所必需的但不是由GPX4耗竭诱导的铁死亡所必需的[5] - 消除内体酸化网格蛋白介导的内吞作用以及由此导致的细胞活性铁含量增加并不能阻止因直接抑制抵抗铁死亡的GPX4而引发的铁死亡[4]