核心观点 - 临床前研究表明blarcamesine能完全预防β淀粉样蛋白诱导的认知衰退和海马体损伤，显示出其在阿尔茨海默病预防中的潜力 [1][2] - blarcamesine通过激活SIGMAR1恢复受损的自噬功能，在分子水平上作用于β淀粉样蛋白和tau蛋白病理上游，从而增强细胞稳态 [4][5] - 该药物以每日一次口服给药方式维持自噬强度，可能预防β淀粉样蛋白下游病理表现 [6] 药物机制 - blarcamesine通过SIGMAR1激活增强自噬流，促进自噬体生物合成、货物接收及溶酶体融合，提升蛋白质稳态能力 [4] - SIGMAR1激活可降解β淀粉样前体蛋白(APP)、减少活性氧(ROS)、抑制神经炎症并维持内质网完整性，综合改善神经功能 [5] - 在动物模型中，blarcamesine预处理显著降低Aβ25-35肽诱导的氧化应激和学习记忆缺陷 [3] 临床开发进展 - blarcamesine已完成阿尔茨海默病2a期和2b/3期临床试验，帕金森病痴呆概念验证研究，以及雷特综合征成人/儿科2/3期研究 [10] - 临床前数据支持其具有抗惊厥、抗遗忘、神经保护和抗抑郁特性，可能拓展至癫痫等其他中枢神经系统疾病 [10] - 公司另一候选药物ANAVEX®3-71在转基因小鼠中显示对认知缺陷、β淀粉样蛋白和tau病理的疾病修饰作用 [10] 阿尔茨海默病行业背景 - 全球约5000万痴呆患者，预计2050年增至1.52亿，每3秒新增1例，年诊断量近1000万例 [8][9] - 美国现有720万阿尔茨海默病患者，2020年相关成本达7810亿美元，2050年可能升至1.1万亿美元 [8] - 该疾病是美国老年人第三大死因，仅次于心脏病和癌症 [8]

**NewAmsterdam Pharma Company (NAMS) 电话会议纪要总结** **1 涉及的行业或公司** - **公司**：NewAmsterdam Pharma (NAMS) - **行业**：生物制药（专注于心血管和神经退行性疾病治疗） - **核心产品**：Obicetrapib（CETP抑制剂，用于降低LDL-C、提升HDL-C，并潜在延缓阿尔茨海默病进展）[6][7][23] --- **2 核心观点与论据** **A 阿尔茨海默病（AD）生物标志物数据** - **关键发现**： - **pTau217（AD核心生物标志物）**： - 总体人群：Obicetrapib组pTau217增幅1.99% vs 安慰剂组4.99%（p=0.019）[12] - **APOE4携带者**：增幅1.45% vs 安慰剂组7.19%（p=0.022）[12] - **APOE4纯合子（高风险人群）**：Obicetrapib组降低20.5%（p=0.01），部分患者出现绝对值下降[13][15] - **其他生物标志物改善**： - Aβ42/40比率（淀粉样蛋白负荷）、GFAP（神经炎症）、NfL（神经退行性变）均显示正向趋势[14][15][73] - 复合标志物pTau217/Aβ42/40比率显著改善（p=0.0042）[14] - **年龄相关性**：70岁以上APOE4纯合子患者获益最显著[13][17] - **机制假设**： - Obicetrapib通过调节脑内胆固醇代谢（降低24/27-羟基胆固醇）延缓AD病理进程，尤其针对APOE4携带者[7][8][10] - APOE4基因导致胆固醇清除障碍，增加AD风险（杂合子风险3倍，纯合子10倍）[9][10] **B 差异化优势** - **口服疗法**：与现有抗淀粉样蛋白单抗（需静脉注射）相比，安全性更高且无ARIA（脑水肿）风险[30][42] - **多靶点作用**： - 降低LDL-C（达90%）、提升HDL-C、减少小密度LDL颗粒[23] - 降低Lp(a) 50%（他汀类药物无法实现）[23][24] - 减少新发糖尿病风险（Broadway试验中观察到）[23] **C 临床开发策略** - **目标人群**：APOE4携带者（占普通人群25%，AD患者中占60%）[19][36] - **潜在适应症**： - **一级预防**：针对无症状高风险人群（延缓淀粉样蛋白沉积）[21][24] - **二级预防**：延缓已有病理但无症状患者的疾病进展[21] - **下一步计划**： - 与FDA讨论注册路径，可能基于生物标志物加速审批[63][65] - PREVAIL试验（9,500例患者）2026年数据读出，进一步验证AD预防潜力[58][59] --- **3 其他重要但易忽略的内容** - **专家观点**： - **Philip Shelton**：pTau217作为AD诊断标志物（AUC=0.96），Obicetrapib是首个直接影响该标志物的口服疗法[29][30] - **Kelly Ann Nyotis**：APOE4携带者需个性化治疗，Obicetrapib可同时改善心血管和神经退行性风险[34][37] - **Nate Chin**：复合生物标志物改善（pTau217+GFAP+NfL）提示疾病修饰潜力，优于单一靶点疗法[41][74] - **监管挑战**： - FDA可能要求认知功能终点（当前数据仅基于生物标志物）[63][70] - 预防性试验需长期随访（20-30年），但生物标志物可能作为替代终点[70][71] - **竞争格局**： - 抗淀粉样蛋白疗法（如Donanemab）对APOE4患者效果有限且副作用更高[26][52] - CETP抑制剂的遗传学支持（CETP基因敲除小鼠/人类显示AD保护作用）[27][95] --- **4 关键数据引用** | 指标 | Obicetrapib组 | 安慰剂组 | P值 | 人群 | 来源 | |---------------------|---------------|----------|-----------|--------------------|------------| | pTau217变化（12个月）| +1.99% | +4.99% | p=0.019 | 总体（n=1,515） | [12] | | pTau217变化（12个月）| +1.45% | +7.19% | p=0.022 | APOE4携带者（n=367）| [12] | | pTau217变化（12个月）| -20.5%差异 | - | p=0.01 | APOE4纯合子 | [13][15] | | Lp(a)降低 | ~50% | - | - | Lp(a) 50-150 nmol/L| [23][24] | --- **注**：所有数据均来自电话会议记录原文，未进行外推或假设。

核心观点 - Obicetrapib作为CETP抑制剂在BROADWAY临床试验中显著降低阿尔茨海默病关键生物标志物p-tau217水平 在整体分析组中降幅达299% (p=0019) 在ApoE4携带者中降幅达574% (p=00215) 其中ApoE4/E4纯合子患者降幅最高达2048% (p=0010) [1][3][4][6] - 研究证实脂质调节与神经退行性疾病之间的关联性 为心血管疾病与阿尔茨海默病的协同治疗提供新方向 [7][13] - 该药物同时展现心血管代谢综合益处 包括降低LDL-C 33% 以及Lp(a) ApoB等指标 具备双重治疗潜力 [1][11][15] 临床试验设计 - BROADWAY为52周全球多中心三期试验 共招募2530名ASCVD和/或HeFH患者 以2:1比例随机接受10mg obicetrapib或安慰剂治疗 [10] - 主要终点为第84天LDL-C相对基线变化 次要终点包括ApoB Lp(a)等脂质参数变化 探索性终点包含MACE事件评估 [11][12] - 阿尔茨海默病生物标志物分析为预设亚组研究 覆盖1515名ApoE基因分型患者 含367名ApoE4携带者 [2][13] 生物标志物疗效数据 - 在ApoE4/E4纯合子亚组(n=29)中 obicetrapib显著降低多种AD相关生物标志物：NFL下降1731% (p=0020) GFAP下降1524% (p=0006) p-tau181下降1367% (p=006) Aβ42/40比值下降796% (p=0013) [4] - p-tau217/（Aβ42/40）复合指标降幅达2265% (p=0032) 显示协同改善效果 [4] - 年龄分层显示疗效随年龄增长而增强 ≥70岁ApoE4携带者p-tau217降幅达839% (p=0039) [5][6] 作用机制与科学基础 - p-tau217是神经退行性变早期生物标志物 可在认知障碍发生前20年出现异常升高 [6] - CETP抑制通过调节胆固醇转运 影响脑胆固醇代谢物水平 可能延缓阿尔茨海默病病理进程 [6][14] - ApoE4基因携带者占全球人口超25% 其胆固醇清除能力受损 更易同时罹患心血管疾病和阿尔茨海默病 [3][7] 研发进展与商业布局 - 公司已完成PREVAIL三期心血管结局试验患者招募 随机化9500余名患者 预计评估MACE风险降低效果 [15] - 欧洲商业化权利已独家授予Menarini集团 涵盖单药及与依折麦布固定剂量复方制剂 [15] - 二期阿尔茨海默病概念验证试验显示 患者脑脊液中24/27-羟基胆固醇水平降低 药物耐受性良好 [14] 公司战略定位 - NewAmsterdam专注于代谢疾病领域未满足医疗需求 开发口服非他汀类降脂药物 [16] - obicetrapib作为每日一次口服制剂 针对现有降脂疗法效果不足或耐受性差的患者群体 [1][16] - 公司计划与监管机构讨论阿尔茨海默病适应症开发路径 [7]

核心观点 - Obicetrapib显著降低阿尔茨海默病关键生物标志物血浆p-tau217水平 在完整分析集中降低幅度达2.99% 在ApoE4携带者中降低5.74% 在ApoE4/E4纯合子中降低20.48% [1][3][5] - 该药物通过抑制CETP展现出对神经退行性疾病和心血管疾病的双重干预潜力 其降低LDL-C、小而密LDL颗粒、脂蛋白(a)等指标的效果已在多项临床试验中得到验证 [1][7][14] - 针对ApoE4携带者(占人口25%以上)这一高危人群 药物显示出更显著的生物标志物改善效果 为阿尔茨海默病预防提供了新思路 [4][7][12] 临床试验数据 BROADWAY试验设计 - 全球多中心III期试验 纳入2530例ASCVD和/或HeFH患者 基线LDL-C约100mg/dL 70%使用高强度他汀 [10] - 主要终点显示obicetrapib 10mg每日一次治疗84天后LDL-C降低33% 次要终点包括ApoB、Lp(a)等指标变化 [11] - 预设AD生物标志物分析覆盖1515例患者 其中367例为ApoE4携带者 评估12个月治疗对p-tau217等指标影响 [2][12] 生物标志物改善 - 在ApoE4/E4纯合子亚组(n=29)中 p-tau217降低20.48%(p=0.010) NFL降低17.31%(p=0.020) GFAP降低15.24%(p=0.006) [4] - 完整分析集中p-tau217绝对变化显著优于安慰剂(p=0.0019) ApoE4携带者亚组同样显著(p=0.0215) [3][12] - 其他生物标志物如p-tau181、Aβ42/40比值也呈现改善趋势 尤其在60岁以上高龄患者中效果更显著 [3][5][6] 药物开发进展 - Obicetrapib已完成III期PREVAIL试验入组 覆盖9500例患者 评估心血管结局改善效果 [14] - 欧洲商业化权利已授予意大利Menarini集团 可开发单药或与依折麦布复方制剂 [14] - 公司计划与监管机构讨论AD相关数据 以确定后续开发路径 [7][12] 公司背景 - NewAmsterdam专注于代谢疾病领域创新疗法开发 重点解决现有降脂疗法疗效不足或耐受性差的问题 [15] - 核心产品obicetrapib为口服CETP抑制剂 在多项II/III期试验中显示出与安慰剂相当的安全性特征 [14][15] - 正在开发obicetrapib与依折麦布固定剂量复方制剂 作为他汀类药物的辅助治疗选择 [15]

财务数据和关键指标变化 - 公司计划在年底实现8亿美元的净成本节约，Fit for Growth计划已执行所有必要活动，实现了1亿美元的增长和8000万美元的净节约，SG&A同比大致一致，但有2.5亿美元的支出从MS业务转向支持四个新产品的推出 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 - 莱肯比（Lykembi）方面，自1月获批以来，符合静脉维持治疗条件的患者数量有限，仅有几百人，但进展顺利 [25] - 司凯克拉里斯（Skyclaris）在美国处于稳定增长阶段，在欧洲处于推出初期，近期在巴西获批，公司使用AI技术协助寻找患者 [48][49] - 斯平拉扎（SPINRAZA）表现有韧性，公司正在等待其高剂量给药的PDUFA日期，管道中有下一代SMA项目BIIB115 [50][51] - 产后抑郁症调查方面，已治疗超过一万名患者，表现超出美国推出时的预期，正在评估在欧盟推出的可能性 [53] 各个市场数据和关键指标变化 - 巴西获批成为司凯克拉里斯的另一个重要市场 [49] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司从专注神经科学扩展到免疫学和肾病学领域，进行了海生物（Hai Bio）收购，带来三个适应症及更多潜力 [4][7] - 研发方面，有九个处于三期或准备进入三期的项目，未来资本部署将涵盖整个管道，包括通过合作引入临床前阶段的资产以及收购资产 [7][8] - 应对关税和药品定价政策，公司在与欧盟谈判时会战略考虑相关因素，但欧盟谈判时受其影响不大 [14][15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司目前处于良好的基础地位，未来将部署资本关注短期增长机会，并投资管道以实现中长期增长 [6] - 对于莱肯比，预计短期内增长将稳步推进，血液生物标志物检测和皮下给药未来可能带来更大的增长拐点 [27] - 对tau项目的早期读数感到兴奋，认为有潜力成为游戏改变者；狼疮项目方面，DAPI的三期结果积极，还有利他非单抗等项目，市场有巨大未满足需求 [35][36] 其他重要信息 - 公司明天将举办网络直播，聚焦通过海生物收购获得的资产，后续还将关注FELSA资产和狼疮资产 [40][41] - 公司和卫材正在进行的针对无症状人群的研究已完成1400名患者的招募，有望预防疾病发作 [28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 公司目前的基础结构如何 - 公司在过去两年执行了修订后的战略，包括投资四个新产品推出、调整管道规模和降低风险、从专注神经科学扩展到免疫学和肾病学领域，还调整了成本结构，将运营支出重新分配到新的增长领域，目前处于良好的基础地位，未来可部署资本关注短期和中长期增长机会 [4][5][6] 问题: 研发和业务发展方面的情况 - 公司有九个处于三期或准备进入三期的项目，业务发展促成了海生物收购，带来肾病和肾脏疾病领域的机会。未来资本部署将涵盖整个管道，包括通过合作引入临床前阶段的资产以及收购资产，关注神经科学、肾病学和免疫学领域的中长期增长 [7][8][9] 问题: 公司在不同疾病领域的人才平衡情况 - 公司关注的领域利用了现有的研发和商业专业知识，通过海生物收购进入肾病和免疫学领域，保留了相关人才，并开始招聘相关垂直领域的人员 [10][11] 问题: 关税和药品定价政策对公司的影响及与欧盟的谈判情况 - 关税、最惠国待遇定价和参考定价是公司谈判时的考虑因素，但欧盟在谈判时受其影响不大，更多是公司在战略上进行考虑 [14][15] 问题: 莱肯比的物流挑战及如何解决 - 生态系统有所改善，但神经科医生数量有限，患者群体庞大。引入血液生物标志物检测可让初级保健医生进行分诊，提高神经科医生的诊断效率，皮下给药也有助于改善患者体验和提高治疗效率 [19][20] 问题: 血液生物标志物检测与PET扫描的共存情况 - 随着时间推移，人们可能会更习惯使用血液生物标志物检测替代PET扫描，初期需要在神经科医生群体中建立信心，公司和卫材正在与诊断公司合作，推动其纳入标准护理 [22] 问题: 与富士瑞博等公司的合作情况 - 公司与富士瑞博等公司的合作处于早期规划阶段，它们正在寻求并获得FDA的批准 [23] 问题: 莱肯比静脉维持治疗的情况 - 符合静脉维持治疗条件的患者数量有限，仅有几百人，但进展顺利 [25] 问题: 初级保健医生对血液生物标志物检测用于阿尔茨海默病诊断的接受程度 - 许多初级保健医生目前在使用PET扫描的同时也在使用血液生物标志物检测，有机会将其作为PET扫描的替代方案更广泛地应用 [26] 问题: 血液生物标志物检测和皮下给药对长期增长的影响 - 短期内预计增长将稳步推进，血液生物标志物检测和皮下给药未来可能带来更大的增长拐点 [27] 问题: 临床前阿尔茨海默病的机会 - 公司和卫材正在进行的针对无症状人群的研究已完成1400名患者的招募，有望预防疾病发作 [28][29] 问题: 礼来研究结果对公司项目的影响 - 礼来研究若有积极结果可能对行业有积极影响，但公司的研究专注于无症状人群，旨在预防疾病发作，有独特之处，公司也在关注礼来的研究 [30] 问题: 公司试验的读出时间及是否有提前的可能性 - 公司试验的基线读出时间是2028年，但有考虑其他情况的选项 [32] 问题: 诺和诺德司美格鲁肽在阿尔茨海默病的数据读出情况 - 公司关注其安全性和肌肉质量方面的情况，思考其是否可作为Aβ的补充 [33] 问题: tau项目和狼疮项目的情况 - tau项目的早期读数令人兴奋，有潜力成为游戏改变者，关注多种作用机制和靶点；狼疮项目方面，DAPI的三期结果积极，还有利他非单抗等项目，市场有巨大未满足需求，通过海生物收购还有额外的狼疮适应症 [35][36][37] 问题: 罕见病日活动的目的 - 公司希望借此机会与投资者分享对管道资产的信心和兴奋点，介绍市场机会和未满足需求，明天的网络直播将聚焦通过海生物收购获得的资产 [40] 问题: 斯托克项目的情况 - 公司对斯托克收购或合作感到兴奋，该项目专注于德拉韦特综合征，可利用公司的海外商业运营与斯托克合作，符合公司关注的治疗领域 [42][43] 问题: 公司的利润率目标 - 公司认为成本结构已基本达到基础要求，但会持续改进，包括优化商品成本和利润率，随着四个新产品的推出，初期利润率可能面临挑战，公司将持续关注运营支出领域 [45] 问题: 除莱肯比外其他三个产品的推出进展 - 司凯克拉里斯在美国处于稳定增长阶段，在欧洲处于推出初期，近期在巴西获批；斯平拉扎表现有韧性，正在等待高剂量给药的PDUFA日期，管道中有下一代SMA项目BIIB115；产后抑郁症调查已治疗超过一万名患者，表现超出美国推出时的预期，正在评估在欧盟推出的可能性 [48][50][53]

核心观点 - Obicetrapib在3期BROADWAY试验中显示出对阿尔茨海默病生物标志物的显著改善作用 在总体意向治疗人群中p值小于0.002 在ApoE4携带者中p值为0.0215 [1][3] - CETP抑制与阿尔茨海默病病理预防之间存在新兴关联 [1] - 公司计划在2025年7月阿尔茨海默病协会国际会议上公布完整数据 [1][3] 临床试验设计 - BROADWAY为52周全球多中心随机双盲安慰剂对照试验 纳入2530名患者 按2:1随机分配接受10mg obicetrapib或安慰剂 [4] - 患者基线LDL-C平均值约为100 mg/dL 尽管近70%患者在筛查期间使用高强度他汀类药物 [4][5] - 女性患者占比约34% 患者中位年龄为65岁 [5] - 主要终点为第84天LDL-C相对基线变化 显示降低33% [6] 阿尔茨海默病亚组研究 - 预设亚组研究评估1727名患者 包括367名ApoE4携带者 [7] - 主要结局指标为p-tau217在12个月内的绝对和百分比变化 [7] - 次要指标包括神经丝轻链(NFL)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、p-tau181和Aβ42/40比率 [7] - 在2a期试验中 13名早期AD患者接受10mg obicetrapib治疗24周 显示血浆和脑脊液中24-和27-羟基胆固醇水平降低 [8] 药物特性与开发进展 - Obicetrapib是一种新型口服低剂量CETP抑制剂 [9] - 在全部2期和3期试验中均显示显著LDL降低效果 且副作用与安慰剂相似 [9] - 3期PREVAIL心血管结局试验于2022年3月启动 2024年4月完成超过9500名患者入组 [9] - 欧洲商业化权利已独家授予Menarini集团 [9] 公司背景 - NewAmsterdam为晚期生物制药公司 专注于代谢疾病治疗领域 [10] - 致力于开发安全耐受性良好的LDL降低疗法 [10] - 正在多项3期试验中研究obicetrapib单药或与依折麦布固定剂量组合 [10]