肿瘤微环境与免疫治疗 - 肿瘤微环境中CD8+ T细胞被排斥和功能障碍是抗PD-1/PD-L1疗法的主要障碍之一[2] - 表达DNASE1L3的树突状细胞通过降解中性粒细胞外诱捕网(NET)促进CD8+ T细胞功能和抗PD-1/PD-L1治疗效果[3] DNASE1L3的作用机制 - 肿瘤浸润树突状细胞特异性表达的DNASE1L3与癌症患者抗PD-1/PD-L1治疗的良好预后呈正相关[5] - 树突状细胞中敲除DNASE1L3会加速肿瘤生长并降低抗PD-L1疗效，而注射DNASE1L3可促进CD8+ T细胞浸润并减少耗竭[5] - DNASE1L3+树突状细胞通过降解NET维持细胞毒性CD8+ T细胞枢纽，外源性补充DNASE1L3可增强抗PD-L1效果[5] 研究核心发现 - DNASE1L3+树突状细胞是预测癌症免疫治疗效果的关键生物标志物[5] - DNASE1L3缺失通过CD8+ T细胞功能障碍促进肿瘤生长[5] - DNASE1L3通过调控NET降解建立CD8+ T细胞空间分布[5] 临床意义 - 研究揭示了树突状细胞在调控肿瘤内CD8+ T细胞中的核心作用[8] - DNASE1L3被确定为改善抗PD-1/PD-L1疗法效果的新靶点[8]

乳腺癌转移机制研究 - 乳腺癌是全球第二大常见癌症 仅次于肺癌 乳腺癌患者缓解期时 播散性癌细胞（DCC）可能脱离原发肿瘤并通过血液或淋巴系统扩散至肺、骨骼和肝脏等部位 进入休眠状态 多年后可能被触发苏醒导致转移性复发[2] - 新冠疫情头两年癌症死亡率上升现象 促使提出重要假设——肺部病毒感染会促使休眠DCC苏醒发展成转移灶 从而增加癌症死亡率[2] 呼吸道病毒感染与癌细胞苏醒 - 研究表明 流感和新冠病毒感染会导致肺部乳腺癌DCC从休眠中苏醒并快速增殖转移 与人类观察数据一致——感染新冠病毒大幅增加癌症相关死亡率和肺部转移风险[3] - 呼吸道病毒感染对转移性癌症复发有巨大影响 为传染病与癌症转移联系提供新见解[4][15] - 呼吸道病毒感染是常见现象 与肺部炎症有关 但此前未成为研究重点 流感和SARS-CoV-2能引发强烈肺部炎症 释放免疫信号分子（如IL-6）并招募免疫细胞（如T细胞）[7][8] 炎症与免疫机制 - 流感感染15天后 小鼠肺部DCC数量增加 细胞增殖增加 持续9个月 IL-6水平上升且IL-6依赖性信号通路被激活 基因改造无法产生IL-6的小鼠在感染后增殖DCC数量显著减少[9] - 感染后CD4+T细胞被招募到DCC存在的肺部区域 耗尽CD4+T细胞时 感染28天后增殖DCC数量减少 CD4+T细胞对维持DCC苏醒是必需的 但不启动该过程 可能通过限制CD8+T细胞控制DCC生长能力发挥作用[10][12] 临床数据验证 - SARS-CoV-2感染小鼠模型中 DCC存在类似IL-6依赖的苏醒现象 人类临床数据显示 感染过SARS-CoV-2的癌症患者相比未感染者 癌症相关死亡风险及肺转移风险大幅增加[14]

免疫检查点阻断疗法与肠道微生物关联研究 - 免疫检查点阻断（ICB）疗法（如PD-1/PD-L1单抗）可显著提高部分癌症患者的无进展生存期和总生存期，但完全缓解率仍较低，需探索预测性生物标志物及克服耐药性的方法 [1] - 肠道微生物中特定细菌丰度与ICB疗效相关，但微生物促进树突状细胞成熟与远端肿瘤微环境中PD-1+ CD8+ T细胞活化的机制尚未完全阐明 [1] YB328菌株的发现与功能验证 - 研究团队在50名接受PD-1阻断疗法的癌症患者粪便样本中发现新菌株YB328，该菌株在治疗响应者中显著富集，属于Hominenteromicrobium mulieris属 [4] - 小鼠模型显示，移植无响应患者粪便并补充YB328后，PD-1阻断疗法的抗肿瘤效果显著改善，表明YB328具有显性促疗效作用 [4] YB328的作用机制解析 - YB328通过刺激Toll样受体（TLR）激活S6K/STAT3磷酸化和IRF8表达，加速CD103+ CD11b-树突状细胞（cDC）分化，该亚群是抗原交叉呈递给CD8+ T细胞的关键 [5] - YB328激活的cDC迁移至肿瘤引流淋巴结和微环境，启动PD-1+ CD8+ T细胞并诱导其靶向多种肿瘤抗原 [5] - 临床观察显示YB328丰度高患者的肿瘤中cDC浸润增加，且对PD-1阻断疗法响应良好 [7] 研究进展与转化应用 - 研究团队提出肠道微生物通过加速树突状细胞成熟和迁移，增加肿瘤微环境中抗原特异性CD8+ T细胞数量，从而增强抗肿瘤免疫力 [7] - 已与生物技术公司合作，计划未来三年内开展人体临床试验，验证YB328对改善检查点抑制剂响应的效果 [8] 研究背景与学术价值 - 该研究由日本国家癌症中心研究所等机构完成，成果发表于Nature期刊，揭示了微生物驱动的树突状细胞迁移介导的抗肿瘤免疫机制 [2]