公司信息 * 公司为Jazz Pharmaceuticals (NasdaqGS:JAZZ) [1] * 会议主要讨论其候选药物zanidatamab (Zani) 在HER2阳性胃食管腺癌(GEA)一线治疗中的III期临床试验(Horizon-GEA-01)数据 [2][4] 核心临床数据与结果 (Horizon-GEA-01试验) * **试验设计**：全球随机III期试验，共入组914名患者，按1:1:1随机分为三组：A组（曲妥珠单抗+化疗，对照组）、B组（zanidatamab+化疗）、C组（zanidatamab+替雷利珠单抗+化疗）[10][11] * **无进展生存期(PFS)** * B组 vs A组：中位PFS为12.4个月 vs 8.1个月，风险比(HR) 0.65，具有高度统计学显著性 [13][14] * C组 vs A组：中位PFS为12.4个月 vs 8.1个月，HR 0.63，具有高度统计学显著性 [15] * 与对照组相比，两个zanidatamab治疗组均将疾病进展或死亡风险降低了35% [7][24] * 两年PFS率：B组为31.5%，C组为38.2% [14][15] * **总生存期(OS)** * B组 vs A组：中位OS为24.4个月 vs 19.2个月，HR 0.80，p=0.0564（首次中期分析，未达统计学显著性）[16] * C组 vs A组：中位OS为26.4个月 vs 19.2个月，HR 0.72，具有高度统计学显著性 [16] * C组 vs A组：死亡风险降低28%，中位OS改善超过7个月 [8][24] * 两年OS率：C组为54.3%；30个月OS率：C组为43.8% [16] * 两个zanidatamab组合的中位OS均超过两年，是该治疗背景下报告的最长生存结果 [24][26] * **肿瘤反应** * 客观缓解率(ORR)：对照组为66%，两个zanidatamab组均为70% [17] * 完全缓解率(CR)：C组为19.6%，显著高于A组的11% [17] * 中位缓解持续时间(DOR)：C组为20.7个月，显著长于A组的8.3个月和B组的14.3个月 [17] * C组的DOR是目前该疾病中前所未有的长缓解期 [17] * **亚组分析关键发现** * **PD-L1状态无关**：无论PD-L1表达水平（TPS <1% 或 ≥1%），患者均能从zanidatamab治疗中获益 [8][15][16][26] * **HER2 IHC状态**：超过80%患者为IHC3+，与当代一线研究预期一致 [12]；IHC2+ FISH阳性亚组（占15%）的获益趋势可能受样本量小等因素影响 [15][17][58] * **地理区域**：约50%患者来自亚洲，其余来自欧洲、北美及世界其他地区 [12]；PFS结果在所有区域高度一致 [62] * **安全性概要** * 3级及以上不良事件发生率：C组为71.8%，B组为59%，A组为59.6% [18] * 因不良事件停药率：C组为11.9%，B组为8.5%，A组为2.3% [18] * **特别关注的不良事件**： * 输液相关反应：zanidatamab组（B/C组）发生率为25%，曲妥珠单抗组为13.2% [18] * 腹泻：是zanidatamab组合的已知毒性，III期试验中采取了预防措施 [19]；3级腹泻发生率：B组20%，C组24.5%，A组12.9% [20] * 非感染性肺部毒性：C组发生率增加，与替雷利珠单抗已知毒性一致 [18] * 左心室功能障碍：三组发生率均较低且相当 [18] 药物机制与开发计划 * **Zanidatamab的独特作用机制**：是一种双特异性（双位点）抗体，靶向HER2的两个不同胞外域，导致受体聚集，阻断生长信号 [9][22]；除直接抗肿瘤作用外，临床前研究显示其可通过补体依赖的细胞毒性(CDC)、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)激活免疫系统 [22]；激活补体通路被认为是其在HER2靶向抗体类别中的独特之处 [22] * **当前及未来开发计划**： * 计划在2026年上半年向FDA提交补充生物制剂许可申请(sBLA) [21][33] * 计划基于已公布数据迅速寻求美国国家综合癌症网络(NCCN)指南收录 [21][33] * 正在探索zanidatamab在多种HER2阳性实体瘤中的开发，包括针对既往抗HER2治疗不耐受或进展的转移性乳腺癌的III期试验、转移性一线胆道癌(BTC)的III期试验、可能成为注册性研究的泛肿瘤试验，以及II期围手术期乳腺癌试验 [29] 商业前景与市场分析 * **未满足的医疗需求**：GEA是全球第五大常见癌症，约20%患者为HER2阳性，每年在美国、欧洲和日本约有63,000例新病例，其中美国约8,000例 [30]；转移性胃癌五年生存率仍低于10% [30]；自2010年TOGA方案以来，一线治疗中尚未出现新的HER2靶向选择 [30] * **市场准备与策略**： * HER2检测已常规化，采用率超过80%，便于患者识别 [31] * 公司在胆道癌(BTC)领域的商业势头为GEA的快速市场渗透提供了跳板 [31] * 目标客户重叠度高：约40%的目标客户在Zepzelca、BTC和GEA领域重叠，BTC和GEA处方医生重叠率超过90% [32] * 预计将利用现有销售团队，无需大幅扩张 [32] * Zyhera（zanidatamab）因其在二线HER2阳性BTC的FDA批准已拥有永久性J代码，简化了报销流程 [32] * **预期市场定位**：公司相信这些数据支持zanidatamab成为一线HER2阳性GEA的新标准治疗，取代曲妥珠单抗 [4][31]；无论PD-L1状态如何，zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗的获益被视为改变临床实践 [25][27] 管理层观点与问答要点 * **核心结论**：试验数据表明zanidatamab在所有疗效指标上均明确优于曲妥珠单抗（赫赛汀），应成为所有患者的首选HER2靶向药物 [46][48][64] * **关于PD-L1阴性亚组**：PD-L1阴性（TPS<1%）患者占比高达40%（KEYNOTE-811试验中为15%），使得亚组分析更稳健 [36]；关键结论是所有患者无论PD-L1状态均能获益 [37] * **与现有标准疗法对比**：与当前标准疗法（曲妥珠单抗+化疗±帕博利珠单抗）相比，zanidatamab组合显示出具有临床意义和统计学显著性的改善 [24]；有观点认为，一旦zanidatamab方案被纳入指南，KEYNOTE-811方案将成为历史方案 [39] * **双联与三联疗法的考量**：试验并非设计用于直接比较B组与C组（双联 vs 三联）[11]；尽管PFS中位数相似，但在后期时间点及OS方面，三联疗法显示出分离趋势 [37][64]；对于大多数适合的患者，最佳疗法是使用最好的HER2药物（zanidatamab）联合PD-1抑制剂的前线治疗 [66] * **监管路径与标签**：公司将寻求zanidatamab以及其与替雷利珠单抗三联疗法的广泛标签批准，且不受PD-L1状态限制 [59]；数据足以被考虑优先审评 [59]；尽管试验未在美国入组患者，但入组人群具有代表性，且对照组PFS曲线与KEYNOTE-811高度一致，预计不会成为批准障碍 [60][61][62] * **早期采用预期**：数据公布后，已有医生尝试为患者获取该方案 [66]；一旦被纳入NCCN指南并获得FDA批准，预计将迅速被广泛采用 [67]

核心观点 - 中国生物制药旗下选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂"宗艾替尼"再次获得CDE突破性治疗资格认定 用于治疗携带HER2酪氨酸激酶结构域激活突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗 [1] - 宗艾替尼是勃林格殷格翰研发的口服选择性HER2小分子抑制剂 具有共价结合特性 可同时靶向野生型和突变型HER2受体并保留野生型EGFR信号传导 兼具疗效与安全性 [2] 药品研发进展 - 突破性治疗资格认定基于Beamion LUNG-1临床试验数据 该试验为Ia/Ib期首次人体开放标签研究 旨在评估宗艾替尼在HER2突变实体瘤患者中的安全性、最大耐受剂量、药代动力学及初步疗效 [1] - 最新临床试验数据将于2024年晚些时候公布 [1] - 该药物此前已获得CDE对HER2突变晚期非小细胞肺癌经治患者适应症的优先审评和突破性治疗资格认定 [2] - 2024年8月获得美国FDA加速批准 [2] 临床需求与市场空间 - 晚期非小细胞肺癌患者5年生存率低于30% [1] - HER2基因突变驱动约占非小细胞肺癌病例的2%-4% [1] - 中国目前尚无针对晚期HER2突变NSCLC患者一线治疗的新型靶向药物获批 现有标准治疗方案为化疗联合或不联合免疫治疗 [1] - 由于缺乏靶向治疗手段 该类患者普遍面临治疗效果不佳及身心双重负担 [1] 药物特性 - 宗艾替尼采用共价结合机制 可口服给药 [2] - 选择性抑制HER2靶点 同时保留野生型EGFR信号通路 降低副作用风险 [2] - 在临床试验中表现出良好的耐受性及安全性特征 [2]

新产品和新技术研发 - HLX22联合德曲妥珠单抗治疗乳腺癌2期临床在中国首例给药[3] - HLX22用于治疗胃癌2025年3月获美国孤儿药资格认定[6] - HLX22多个联合治疗方案处于不同阶段临床试验[6] 业绩总结 - 2024年靶向HER2单抗产品中国境内销售约97.86亿元[7]