财务数据和关键指标变化 - 公司第三季度末现金头寸约为2.3856亿美元[36] - 第三季度GAAP运营费用为2.342亿美元，较上一季度的5.684亿美元有所下降，下降主要由于上一季度记录了约3.482亿美元的股票期权修改相关费用[36] - 第三季度非GAAP运营费用为1.034亿美元，较上一季度的8960万美元有所增加，增加主要与Harmony Three和Harmony Seven试验相关的研发费用增长有关[36] 各条业务线数据和关键指标变化 - Ivonescimab在Harmony Six三期研究中达到主要终点，无进展生存期（PFS）风险比（HR）为0.60，p值小于0.0001[10] - Ivonescimab联合化疗组的中位PFS为11.14个月，对照组为6.90个月，差异为4.24个月[10] - 客观缓解率（ORR）绝对差异改善9.4%，在不同PD-L1表达水平患者中均观察到改善[12] - 中位缓解持续时间从对照组的8.4个月提升至11.2个月[12] - 治疗相关不良事件发生率在两组间相似，ivonescimab组为99.2%，对照组为98.5%[12] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司宣布将在本季度提交Ivonescimab的生物制剂许可申请（BLA）[24] - 临床开发计划已扩展至肺癌之外，新增全球三期Harmony GI3试验，评估ivonescimab作为一线疗法用于不可切除的转移性结直肠癌[22] - 计划中或进行中的三期临床试验总数达到14项，涵盖肺癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈癌、胆道癌和胰腺癌等多个实体瘤[22] - 公司计划在2026年第一季度提供关于额外三期临床试验的更多细节[33] - 公司正在探索ivonescimab与新型药物（如RAS抑制剂、抗体药物偶联物）的联合疗法策略[104][106] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对Harmony Six的研究结果感到鼓舞，认为这验证了ivonescimab在现有抗VEGF疗法因耐受性问题无法使用的环境中取得突破的潜力[21] - 管理层认为ivonescimab的安全性和有效性数据表明患者能够从该治疗方案中获益，并期待与美国FDA合作讨论申请事宜[25] - 管理层认为这是一个重大机遇，并强调团队需要保持控制权以实现最终成功[48] - 管理层对产品前景感到兴奋，认为其在肺癌等重大疾病领域具有突破性意义[120] 其他重要信息 - Harmony Six研究数据在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会的主席研讨会上公布，并发表在《柳叶刀》杂志上[21] - Harmony Three研究的方案进行了修订，将按组织学类型（鳞状和非鳞状）进行独立的统计分析，鳞状队列预计在2026年上半年完成入组，非鳞状队列预计在2026年下半年完成入组[27][28] - 新启动的Harmony GI3研究计划入组600名患者，美国的研究中心预计在2025年底前启动[30] 问答环节所有的提问和回答 问题: Harmony Six的首次总生存期（OS）数据何时可以期待？以及PFS风险比优于设计假设对OS统计效力的影响？[40] - 管理层表示具体分析时间由合作伙伴Akeso决定，但预计可能在2026年进行，更具体的细节暂不披露，并尊重合作伙伴的发布计划[41][43] 问题: 公司如何评估融资选项以延长现金流？[44] - 管理层提到存在约3.5亿美元的ATM（按市价发行）融资机制，并已收到额外的资本投入兴趣，管理层已进行个人投资，认为这是一个重大机遇，需要确保团队有控制权，并将根据情况推进融资[47][48] 问题: BLA提交与FDA的互动情况，以及近期其他药物（如amivantamab, DATO）的批准是否对ivonescimab的批准有支持作用？[51] - 管理层确认计划在第四季度提交BLA，并与FDA保持持续沟通，已审阅近期其他批准，但指出FDA明确要求在该适应症中需要显著的OS获益，公司认为现有数据的有效性和安全性整体上是一个强有力的申报包[51][52] 问题: 提交Harmony研究BLA的战略考量，与等待Harmony Three数据相比有何优势？[55] - 管理层表示经过内部讨论，认为当前数据包已经成熟，显示了东西方患者数据的一致性，决定推进申报，未来可能根据情况提交其他适应症的申请[56] 问题: 结直肠癌三期研究的背景数据和数据披露计划？[57] - 管理层指出合作伙伴Akeso在2024年ESMO公布的二期数据以及后续在美国的扩展数据增强了信心，并选择了FOLFOX这一标准治疗方案，更多数据披露时间待定，合作伙伴的同期三期研究也将提供更多信息[58][60] 问题: Harmony Six中PD-L1阴性患者获益更显著的原因以及相关的转化医学研究？[61] - 管理层认为这可能表明VEGF成分在PD-L1阴性患者中尤其相关，但强调这是亚组分析，所有亚组均显示ivonescimab优势趋势，需要更多数据验证[62][63] 问题: Harmony Three方案修订的原因（除入组速度外）以及对各亚组统计效力的影响？[70] - 管理层解释修订可加速前线肺癌机会、降低监管风险（避免因亚组结果不一致影响整体审批）、并允许按组织学独立分析，修订后各组织学队列的PFS和OS终点均独立把握，样本量增加对非鳞状队列数据读出时间影响不大，且Harmony Six数据为Harmony Three鳞状队列提供了直接参考[71][74] 问题: 如何理解ivonescimab中PD-1和VEGF成分各自的贡献，以及这是否影响对OS获益的信心？[77] - 管理层认为不应孤立看待双特异性抗体的两个部分，应关注整体疗效和耐受性数据，并指出临床前和临床数据支持两者协同作用，安全性与单纯VEGF疗法不同[79][82] 问题: 结直肠癌三期研究是否会根据肝转移等因素进行分层分析，以及二期研究全球数据的下一步披露计划？[84] - 管理层确认研究包含分层因素但未公开细节，关于数据披露时间仍在评估中，将优先考虑三期研究结果[85][86] 问题: 提交给FDA的BLA数据是否需要新的数据截点，以及Harmony Three鳞状队列样本量增加至600人的原因？[89][92] - 管理层表示正在准备申报材料，具体数据细节及与FDA的讨论暂不公开，关于样本量增加，主要是为了在拆分队列后，确保每个队列的PFS和OS终点都有足够的统计效力[90][93] 问题: Harmony Three方案修订后，是否意味着两个组织学类型的申请可以独立提交？[97] - 管理层确认修订后两个组织学类型是独立的分析，可以独立申报，成功与否互不影响[98][99] 问题: 公司对于ivonescimab与其他药物（如ADC）联合治疗策略的考量？[103] - 管理层表示正与多家公司合作探索联合疗法，包括与RepMed的RAS抑制剂联合（预计2026年初开始给药）以及多种ADC，公司优势在于没有内部ADC管线束缚，可以遵循数据选择最佳组合[104][107] 问题: Harmony Six的安全性特征在鳞状与非鳞状癌中有何差异，以及如何解决医学界对出血风险的担忧？[110] - 管理层指出鳞状癌肿瘤更中心性，脑转移较少，Harmony Six入组了传统上使用抗血管生成药物有出血顾虑的患者，证明了其安全性，需要通过对医生进行教育和临床实践积累来改变固有观念[111][112] 问题: 本次BLA申请是寻求完全批准还是加速批准？对ODAC会议和欧洲申报的预期？[113] - 管理层认为现有数据包（显著PFS获益、支持性OS数据、ORR和DoR）适合寻求完全批准，但无法预判FDA的具体流程，将密切关注[114] 问题: 是否有监管先例显示强PFS获益但OS未达统计学显著仍能获批？以及近期业务发展讨论的变化？[117] - 管理层指出在相同适应症下，去年有两个相关批准案例，一个基于显著PFS获益（OS趋势阳性但未显著），另一个基于ORR的加速批准[118]

财务数据和关键指标变化 - 公司Q1结束时银行存款超3.6亿美元，去年筹集约4亿多美元，Q1运营成本约5000万美元且会持续增加，但有足够资金执行当前计划，必要时会筹集资金 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司在非小细胞肺癌和实体肿瘤治疗领域有进展，HARMONY - 2研究中整体生存呈积极趋势，风险比为0.777；HARMONY - 6试验中合作伙伴宣布PFS数据呈强阳性，完整数据将在今年大型医学会议公布 [4][6] - 公司与Akeso合作开展超23项试验，其中11项为III期，超3000名患者入组，在中国已获两项药品批准，超25000名患者使用该产品 [9] 各个市场数据和关键指标变化 - 非小细胞肺癌一线治疗市场中，免疫疗法加化疗是主流标准治疗方案，公司产品在该市场有潜在机会，预计占伊沃单抗总潜在市场的1% - 2% [4][11] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划提交生物制品许可申请（BLA），会与监管机构合作确定下一步战略，继续跟踪患者以完善数据包 [12][14] - 未来试验计划在各地区更均匀地招募患者，临床试验将以多区域方式进行，以确保统计显著性和整体生存获益 [16][19] - 公司认为伊沃是有效药物，将积极寻求合作伙伴，借助Akeso的领导地位拓展非小细胞肺癌领域之外的市场 [43][45] - 公司产品具有良好的安全性，可与任何药物组合，会探索最佳组合方案以提供给患者安全有效的药物 [49][50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司产品有潜力改变多区域的治疗标准，对产品在市场中的表现充满信心，尽管面临竞争，但认为竞争是对自身产品的认可 [40][46] - 公司对与Akeso的合作感到满意，认为双方合作展示了中美两国在医药领域合作的可能性，有助于推动行业发展 [30][33] 其他重要信息 - 公司在技术转移方面进展顺利，预计很快能在自己的区域内生产产品 [57] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请概述公司的主要分子伊沃、项目进展、公司战略以及应关注的关键事件 - 公司年初宣布有三个临床催化事件和一个运营催化事件，包括在HARMONY - 2研究中将无进展生存期（PFS）转化为总生存期（OS）、将单药治疗的成功转化到化疗联合治疗中、证明中国单区域试验结果与多区域试验结果的可比性等，这些数据已在今年早些时候公布，显示出积极趋势，公司还将在今年晚些时候扩大临床开发计划 [3][7] 问题2: HARMONY研究的下一步计划、向FDA提供数据的情况以及该适应症在整体机会中的意义 - 从市场进入速度来看，该研究是重要的切入点，预计占伊沃单抗总潜在市场的1% - 2%，公司打算提交BLA，但会战略思考下一步行动，研究中PFS有统计学意义和临床意义，OS呈积极趋势但未达统计学意义，公司将与监管机构合作确定下一步，认为继续跟踪患者有价值 [11][14] 问题3: 临床试验计划中中国数据和中国以外数据的要求、FDA的批准标准以及确保PFS和OS达标的优化措施 - 未来试验将在各地区更均匀地招募患者，目前两个正在招募的试验已做此规划，与监管机构的沟通会确定批准的具体细节，HARMONY - 3试验以OS为主要终点，增加双主要终点是为应对HARMONY - 2的数据情况，多区域临床试验旨在确保统计显著性和整体生存获益 [16][19] 问题4: HARMONY试验中OS未达统计学意义的原因 - 试验开始时面临诸多质疑，包括双特异性药物和中国数据的问题，向医生和患者推广该试验花费了一些时间，导致入组速度较慢，但后期入组速度加快，从风险比和安全性来看，药物表现良好，不能因p值略高于0.05就认为药物无效 [22][25] 问题5: 请介绍HARMONY - 6试验结果以及与公司HARMONY - 3研究的关联和差异 - HARMONY - 6试验是伊沃加化疗与替雷利珠单抗加化疗对比，以PFS为主要终点，涵盖所有PD - L1状态患者；HARMONY - 3研究是多区域招募，以PFS和OS为双主要终点，使用帕博利珠单抗，涵盖鳞状和非鳞状患者，HARMONY - 6的结果进一步支持了HARMONY - 3的研究，多个成功的III期试验增强了公司对一线治疗市场的信心 [38][40] 问题6: 公司在该药物广泛应用领域的执行策略以及如何快速进入不同肿瘤类型市场 - 公司认为伊沃是最好的药物，将积极寻求合作伙伴，借助Akeso的领导地位拓展市场，公司已开展多项试验，与MD安德森有重要合作，认为目前已克服初期困难，有信心赢得市场 [42][48] 问题7: 公司在癌症领域的联合治疗策略 - 公司产品安全性良好，可与任何药物组合，会探索最佳组合方案以提供给患者安全有效的药物 [49][50] 问题8: 请介绍公司资产负债表以及对临床开发的支持情况 - 公司Q1结束时银行存款超3.6亿美元，去年筹集约4亿多美元，Q1运营成本约5000万美元且会持续增加，但有足够资金执行当前计划，必要时会筹集资金 [55] 问题9: 请介绍公司的制造策略 - 公司依靠合作伙伴Akeso进行临床试验和生产，Akeso已通过FDA对另一产品的检查，公司去年启动技术转移，进展顺利，预计很快能在自己的区域内生产产品 [56][57] 问题10: 未来6 - 12个月公司和Akeza产品组合将公布的数据情况 - 未来将在秋季会议等场合公布HARMONY相关数据，包括多区域HARMONY、二线EGFR试验、HARMONY - 6一线鳞状化疗联合试验等数据，还将进一步明确临床开发计划的扩展情况，并可能给出HARMONY - 3的更多时间线信息 [64]

文章核心观点 - 强生公布3期MARIPOSA研究癌症治疗总生存期（OS）金标准终点结果，显示RYBREVANT®（amivantamab - vmjw）联合LAZCLUZE™（lazertinib）一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的OS显著延长，有望改变EGFR突变NSCLC患者的生存现状 [1] MARIPOSA研究结果 OS结果 - 与奥希替尼相比，RYBREVANT®联合LAZCLUZE™一线治疗EGFR外显子19缺失（ex19del）或L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，显著延长OS，中位OS预计比奥希替尼的3年中位值超出1年以上且尚未达到，是首个显示出比奥希替尼有统计学显著和临床意义OS改善的研究 [1] - 中位随访37.8个月时，接受一线RYBREVANT®联合LAZCLUZE™无化疗方案治疗的患者OS显著长于接受奥希替尼治疗的患者（风险比[HR] 0.75；95%置信区间[CI] 0.61 - 0.92；名义P < 0.005），RYBREVANT®联合LAZCLUZE™组中位OS未达到（95% CI 42.9 - NR），奥希替尼治疗组中位OS为36.7个月（95% CI 33.4 - 41.0） [2] - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™治疗3年半时56%的患者存活，奥希替尼组为44%，生存数据预测该联合方案比奥希替尼至少延长中位OS 12个月 [2] 次要终点结果 - RYBREVANT®联合方案还延长了多个次要终点，包括颅内无进展生存期（PFS）、颅内缓解持续时间（DOR）和颅内总缓解率（ORR） [2] - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™将出现症状性进展的时间（TTSP）比奥希替尼延长超14个月（43.6个月 vs 29.3个月；HR 0.69；95% CI 0.57 - 0.83；名义P < 0.001），这是一个以患者为中心的关键指标，凸显在肺癌症状出现前生活质量能维持的时长 [2] 安全性结果 - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™的安全性与主要分析一致，不良事件（AE）发生率与其他RYBREVANT®方案相当，长期随访未发现新的安全信号，多数AE发生在治疗早期 [2] - RYBREVANT®研究发现，在治疗前4个月采取预防措施可显著降低皮肤反应、输液相关反应和静脉血栓栓塞事件的风险 [2] 药物相关信息 RYBREVANT® - 是一种靶向EGFR和MET的全人双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，已在美国、欧洲和其他市场获批用于治疗EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及与化疗联合用于一线治疗此类患者 [5] - 还获批与LAZCLUZE™联合用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，以及与化疗联合用于治疗经EGFR TKI治疗后疾病进展的此类患者 [6][7] - 2025年2月，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议在欧洲批准皮下注射amivantamab和LAZCLUZE™用于一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变的晚期NSCLC成人患者，以及作为单药治疗铂类化疗失败后EGFR外显子20插入突变的晚期NSCLC成人患者 [8] LAZCLUZE™ - 是一种口服、第三代、可穿透血脑屏障的EGFR TKI，靶向T790M突变和激活的EGFR突变，同时保留野生型EGFR，2018年杨森生物技术公司与宇瀚公司达成许可和合作协议开发该药物，2023年3期LASER301研究的疗效和安全性分析发表在《临床肿瘤学杂志》上 [11] 行业相关信息 - 肺癌是全球最常见的癌症之一，NSCLC占所有肺癌病例的80 - 85%，主要亚型有腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌 [12] - NSCLC中最常见的驱动突变之一是EGFR改变，EGFR突变在西方NSCLC腺癌患者中占10 - 15%，在亚洲患者中占40 - 50%，EGFR ex19del或EGFR L858R突变是最常见的EGFR突变 [12] - 所有接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的晚期NSCLC和EGFR突变患者的5年生存率低于20%，EGFR外显子20插入突变是第三大常见的激活EGFR突变，此类患者一线治疗的真实世界5年总生存率为8%，低于EGFR ex19del或L858R突变患者的19% [12][14] 临床研究 MARIPOSA研究 - 是一项随机3期研究，纳入1074名患者，评估RYBREVANT®联合LAZCLUZE™对比奥希替尼以及LAZCLUZE™单药一线治疗局部晚期或转移性NSCLC伴EGFR ex19del或替代突变患者的疗效，主要终点是盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS（使用RECIST v1.1指南），次要终点包括OS、ORR、DOR、PFS2和颅内PFS [4] 其他研究 - RYBREVANT®还在多项NSCLC临床试验中进行研究，包括3期MARIPOSA - 2、PAPILLON、PALOMA - 3研究，2期PALOMA - 2、SKIPPirr、COPERNICUS、COCOON研究，1/2期METalmark、swalloWTail、PolyDamas研究，1期PALOMA、CHRYSALIS研究，1/1b期CHRYSALIS - 2研究等 [13] 药物使用建议 输液相关反应 - RYBREVANT®可引起输液相关反应（IRR），包括过敏反应，使用前用抗组胺药、退烧药和糖皮质激素预处理，第1周和第2周通过外周静脉给药，输液时监测患者反应，疑似IRR时中断输液，根据严重程度降低输液速度或永久停药，发生过敏反应则永久停药 [14][18] 间质性肺病/肺炎 - RYBREVANT®可导致严重和致命的间质性肺病（ILD）/肺炎，监测患者新的或恶化的症状，疑似ILD/肺炎时，联合LAZCLUZE™治疗的患者立即停用两种药物，单药或联合卡铂和培美曲塞治疗的患者立即停用RYBREVANT®，确诊后永久停药 [19][24] 静脉血栓栓塞事件 - RYBREVANT®联合LAZCLUZE™可导致严重和致命的静脉血栓栓塞（VTE）事件，治疗前4个月给予预防性抗凝治疗，不推荐使用维生素K拮抗剂，监测症状并适当治疗，根据严重程度停用药物，抗凝治疗开始后，由医疗人员决定是否恢复用药，发生VTE复发则永久停用RYBREVANT® [25][28] 皮肤不良反应 - RYBREVANT®可引起严重皮疹，治疗期间和治疗后2个月限制阳光暴露，使用不含酒精的润肤霜，开始治疗时使用以降低风险，考虑预防性措施，出现皮肤反应时使用局部皮质类固醇和抗生素，3级反应加用口服类固醇并考虑皮肤科会诊，严重皮疹患者及时转诊，根据严重程度停用、减量或永久停药 [29][35] 眼部毒性 - RYBREVANT®可导致眼部毒性，有新的或恶化的眼部症状患者及时转诊眼科医生，根据严重程度停用、减量或永久停药 [36][39] 胚胎 - 胎儿毒性 - RYBREVANT®和LAZCLUZE™可对胎儿造成伤害，建议有生育潜力的女性在治疗期间和最后一剂后3个月使用有效避孕措施，使用LAZCLUZE™的有生育潜力女性和男性患者的女性伴侣在治疗期间和最后一剂后3周使用有效避孕措施 [40][41] 不良反应 RYBREVANT®联合LAZCLUZE™ - 最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（86%）、指甲毒性（71%）等，最常见3或4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（8%）、钠降低（7%）等 [42] - 49%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括VTE（11%）、肺炎（4%）等，7%患者发生致命不良反应 [43] RYBREVANT®联合卡铂和培美曲塞 - MARIPOSA - 2研究中，最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（72%）、输液相关反应（59%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括中性粒细胞减少（49%）、白细胞减少（42%）等 [44] - 32%患者发生严重不良反应，>2%患者发生的严重不良反应包括呼吸困难（3.1%）、血小板减少（3.1%）等，2.3%患者发生致命不良反应 [45] - PAPILLON研究中，最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（90%）、指甲毒性（62%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括白蛋白降低（7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（4%）等 [46] - 37%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括皮疹、肺炎等，4.6%患者发生致命不良反应 [47] RYBREVANT®单药 - 最常见不良反应（≥20%）包括皮疹（84%）、IRR（64%）等，最常见3至4级实验室异常（≥2%）包括淋巴细胞减少（8%）、白蛋白降低（8%）等 [48] - 30%患者发生严重不良反应，≥2%患者发生的严重不良反应包括肺栓塞、肺炎/ILD等，2.3%患者发生致命不良反应 [49] 药物相互作用 - 避免LAZCLUZE™与强和中度CYP3A4诱导剂同时使用，考虑使用无CYP3A4诱导潜力的替代药物，监测CYP3A4或BCRP底物相关不良反应 [50]