研究核心发现 - 研究揭示了T细胞受体TCR-CD3复合物中关键信号亚基CD3ζ的结构和磷酸化规律[2][3] - 发现从N端到C端ITAM的膜插入程度逐渐增加导致连续的磷酸化顺序[6][7] - 在慢性TCR刺激下C端ITAM的磷酸化衰减速度比N端快导致TCR信号传导不足[6] - 提出CD3ζ磷酸化不充分是T细胞功能耗竭的诱因之一[3] 研究技术与方法 - 利用核磁共振技术对动态CD3ζ细胞质结构域的膜结合结构进行表征[6] - 结合定量质谱和细胞实验解析CD3ζ胞内区结构及磷酸化规律[3] - 研究揭示了正电基序BRS与脂质相互作用的关键调控机制[3] 研究意义与应用 - 研究为合成免疫受体的理性设计提供了新思路[3] - 揭示了TCR信号转导中ITAM异质性的新机制与生理和病理环境相关[6] - 研究成果发表于Cell子刊Molecular Cell并被选为封面论文[2]

研究核心发现 - 化疗诱导乳腺癌产生富含CA重复序列的DNA片段 这些片段优先以强亲和力与cGAS结合 通过细胞质中的相分离形成生物分子凝聚体 从而触发抗肿瘤免疫反应 [4][7] - 从MSH2高表达肿瘤细胞释放的缺乏CA的DNA片段会激活AIM2 通过上调PD-L1和IDO导致免疫抑制 [7] - 瘤内注射富含CA的DNA片段可增强PyMT同种异体移植瘤的抗肿瘤免疫 [7] 临床相关性 - 化疗后乳腺癌中富含CA的DNA片段含量增加与肿瘤抗原响应性T细胞增多相关 [7] - 富含CA的DNA片段含量增加与患者对化疗的更好响应相关 [7] 机制意义 - 研究揭示了基因组不稳定性与免疫调控之间的新机制联系 [7] - 不同肿瘤DNA片段通过对不同传感器的偏好引发相反的免疫反应 [7] - 富含CA的DNA片段在增强抗肿瘤免疫方面显示出治疗潜力 [7]

文章核心观点 - 首都医科大学宣武医院郝峻巍教授团队的研究发现，缺血性中风后，小胶质细胞的胆固醇代谢重编程是驱动慢性神经炎症、阻碍神经修复的关键机制[3] - 靶向胆固醇代谢（如激活CYP46A1）可减轻小胶质细胞胆固醇过载，促进大脑白质修复和功能恢复，为中风慢性期治疗提供了新的策略[3][6] 研究背景与临床需求 - 大多数缺血性中风患者因治疗时间窗狭窄（发病后4.5小时内）而未能接受重组组织型纤溶酶原激活剂的溶栓治疗[2] - 在慢性期可能存在更宽的治疗时间窗，针对神经修复机制进行治疗是增强恢复、改善预后的有前景的方法[2] 核心研究发现 - 缺血性损伤会诱导小胶质细胞持续活化，导致慢性炎症，进而造成小胶质细胞胆固醇堆积和代谢重编程[5] - 利用单细胞RNA测序技术，发现了具有独特特征的中风相关泡沫状小胶质细胞群，其胆固醇代谢过程发生了广泛重编程[5] - 直接向脑内输注游离胆固醇或胆固醇结晶，可重现持续的小胶质细胞活化，直接将胆固醇代谢异常与长期神经炎症反应联系起来[5] 潜在治疗策略 - 通过基因或药物激活小鼠的CYP46A1来减少小胶质细胞的胆固醇过载，能够促进大脑白质修复和功能恢复[6] - 该发现为通过靶向胆固醇代谢来减轻长期脑损伤和促进神经修复提供了新的治疗策略，有望改善中风相关的残疾结局[3][6]

肾脏缺血再灌注损伤的临床背景与未满足需求 - 肾脏缺血再灌注损伤是急性肾损伤的主要诱因 常见于肾切除术 肾移植 创伤和心脏搭桥等手术[3] - 该损伤严重影响患者预后和生活质量 但目前临床上缺乏有效的预防和治疗方法[3] - 肾脏近端小管上皮细胞是损伤的主要靶细胞 其病理生理机制复杂 包括能量代谢异常和多种细胞死亡方式 尚未完全明确[3] 最新研究成果概述 - 南方医科大学团队于2025年9月25日在Cell Reports Medicine发表研究 揭示肠道共生菌黏液真杆菌的代谢产物熊去氧胆酸可促进脂肪酸氧化以保护肾脏免受缺血再灌注损伤[4] - 研究核心发现包括黏液真杆菌释放UDCA抵御损伤 UDCA是强效的PPARγ激动剂 补充菌株或UDCA可缓解损伤 且两者在患者体内减少[7] 研究机制与实验发现 - 肾脏缺血再灌注损伤会降低小鼠盲肠内容物和血清中的黏液真杆菌代谢产物熊去氧胆酸水平[6] - 补充黏液真杆菌或熊去氧胆酸可防止小鼠发生缺血再灌注损伤[6] - 机制上 UDCA直接结合并激活PPARγ 从而增加脂肪酸氧化 诱导ATP生成 并减少肾小管上皮细胞脂质积累[6] 人类临床相关性 - 人类肾脏缺血再灌注损伤患者血清中熊去氧胆酸水平显著降低[6] - 手术前熊去氧胆酸或黏液真杆菌水平较高的患者发生缺血再灌注损伤的严重程度较轻[6] 研究意义与潜在应用 - 该研究为使用黏液真杆菌及其代谢产物熊去氧胆酸来预防或治疗肾脏缺血再灌注损伤提供了理论依据[9]

研究概述 - 复旦大学脑科学研究院的研究团队在《Neuron》期刊上发表了一篇关于经皮神经电刺激缓解神经病理性疼痛神经机制的论文[5] - 该研究解析了TENS发挥镇痛作用的神经机制，为优化临床疼痛治疗方案和开发镇痛药物新靶点提供了重要启示[5] 研究背景与需求 - 慢性疼痛影响着全球约20%的人口，严重降低患者生活质量[6] - 现有药物或疗法往往治疗效果有限，且伴随明显不良反应，凸显了对更优镇痛方案（包括非药物疗法）的迫切需求[6] 疗法与核心发现 - 经皮神经电刺激是一种通过皮肤输入特定频率脉冲电流来刺激神经，以缓解疼痛的物理疗法[6] - 研究发现，在小鼠神经损伤早期阶段重复施加TENS，可通过激活背柱核-丘脑-皮层通路，产生持续镇痛效应[6] - 该通路负责传递振动觉、辨别性触觉和本体感觉[6] 作用机制 - TENS通过激活背根神经节中的Aβ低阈值机械感受器，选择性激活背柱核中的谷氨酸能神经元[7] - 这些DCN Glu神经元投射至丘脑腹后外侧核中特定类型的谷氨酸能神经元，该区域区别于接收脊髓背角输入的神经元[7] - VPL DCN, Glu神经元与躯体感觉后肢皮层的第5层神经元形成单突触连接，从而介导TENS诱导的镇痛作用[7] 研究意义 - 该研究揭示了TENS介导疼痛缓解的神经机制，为神经病理性疼痛治疗提供了有前景的新靶点[9]

研究背景与核心问题 - 成年哺乳动物心脏在受损后无法再生 而是通过瘢痕形成和纤维化替代受损组织 这可能导致病理性重塑并最终引发心力衰竭 [3] - 新生小鼠心脏则能够通过心肌细胞增殖实现心肌组织再生并恢复收缩功能 [3] - 目前针对急性心肌梗死后的治疗研究主要集中在补充受损的梗死区心肌 对梗死区以外的损伤反应研究不足 [3] 核心研究发现 - 研究发现LYZ2蛋白介导了远端损伤反应 是损伤特异性溶酶体降解的正向调控因子 影响损伤后心脏功能 [4][6] - 在损伤的小鼠心脏中 Lyz2基因在局部损伤部位和远端区域均出现异常高表达 且在非再生性心脏的心内膜细胞中持续表达显著 [6] - 破坏LYZ2/LYZ功能后 在小鼠和人类心内膜实验模型中观察到心肌细胞具有抗凋亡的益处 [6] 治疗潜力与机制 - Lyz2基因敲除以及溶酶体降解的药理学抑制 均能使受损的非再生心脏迅速恢复功能 [6][7] - 靶向心内膜细胞中的LYZ2 可通过调控远端损伤信号 迅速促进心肌梗死后非再生性心脏恢复 [4] - 在非心肌细胞类型中针对远端损伤反应进行靶向治疗 可迅速促进心肌梗死后非再生性心脏的恢复 [6] 研究意义 - 该研究揭示了心脏损伤后整个心脏的恢复机制 而不仅限于梗死区 为开发心脏损伤后的有益干预措施提供了新机会 [3][6]

霍维茨奖概况与历史地位 - 霍维茨奖是生物化学、生理学或生物物理学领域最具声望的科学奖项之一，由美国哥伦比亚大学颁发，授予在基础生物学研究领域做出杰出贡献的科学家[3] - 该奖项是著名的“诺奖风向标”，在之前的118位霍维茨奖得主中，已有55位获得了诺贝尔奖[3] - 2025年获奖的Kevin Campbell、Louis Kunkel和Eric Olson是第119位、第120位和第121位霍维茨奖得主[7] 2025年霍维茨奖获奖者及其成就 - 三位科学家因揭示了肌萎缩症的病因而获奖，具体表彰他们在揭示杜氏肌营养不良症的生物学成因方面所取得的成就[3][6] - **Louis Kunkel**：于1986年发现了导致杜氏肌营养不良症的基因突变，并于一年后记录了该基因所制造的蛋白质——抗肌萎缩蛋白，这一发现是人类遗传学领域的里程碑[6] - **Kevin Campbell**：其开创性研究揭示了抗肌萎缩蛋白与糖蛋白在细胞内形成结构支架，破坏这些支架会使肌肉纤维变得不稳定，为几种类型的肌营养不良症的生物学成因提供了重要见解[7] - **Eric Olson**：发现了控制肌肉细胞发育、生长和功能的关键分子，并正在领导研发针对杜氏肌营养不良症及其他肌肉疾病的基因靶向疗法，这些疗法目前正朝着临床试验推进[7] 杜氏肌营养不良症疾病背景 - 杜氏肌营养不良症是一种严重的遗传性疾病，全球每3500-5000名男性新生儿中约有1人患病[6] - 该病由抗肌萎缩蛋白基因突变引起，该基因对于维持肌肉纤维和心脏的稳定性至关重要[6] - 若不进行干预，该病会在青春期开始影响患者的行动能力，并迅速恶化，患者最终因心肺衰竭而过早死亡[6] 获奖研究的综合影响 - 三位获奖者的研究共同为从实验室到临床的研究树立了杰出典范，他们从基础发现出发，开辟了一条通往变革性治疗创新的道路[7] - 他们的共同努力不仅推进了对肌肉萎缩症的科学认知，也为成千上万受这些毁灭性疾病折磨的家庭带来了真正的希望[7]

慢性肾病与心血管并发症的关联机制 - 慢性肾病已成为全球健康危机，其中心血管疾病导致的死亡占慢性肾病患者死亡总数的一半以上，心力衰竭是主要致死因素[2] - 尽管对慢性肾病病理生理学的理解有进展，但肾功能障碍与心脏疾病之间的关联机制仍存在重大知识空白，导致患者心血管并发症发病率上升[2] - 这突显了行业对新预测性生物标志物和更有效治疗靶点的迫切需求，以减轻相关并发症[2] 肠道微生物群在慢性肾病相关心力衰竭中的关键作用 - 心力衰竭在慢性肾病患者中极为常见，且与肠道微生物群的变化有关，但其潜在机制此前尚不清楚[3] - 肠道-肾脏轴概念表明，肠道微生物群是慢性肾病及其心血管并发症病理生理学的关键因素[5] - 在肾功能正常时，微生物代谢物可被有效清除，但在慢性肾病背景下清除能力下降，导致硫酸吲哚酚、对甲酚硫酸盐和三甲胺N-氧化物等尿毒症毒素积聚[5] - 这些毒素会加剧肾功能障碍，促进全身性炎症，并加速包括心力衰竭在内的心血管疾病发展[5] - 肠道微生物组通过肠道-肾脏-心脏轴影响心血管结局，可能成为相关疾病的潜在诊断和治疗靶点[5] 硫酸吲哚酚作为关键致病代谢物的发现 - 研究发现，由大肠杆菌通过色氨酸酶途径产生的尿毒症毒素硫酸吲哚酚是促进慢性肾病患者发生心力衰竭的关键代谢物[3][6] - 伴心力衰竭的慢性肾病患者体内大肠杆菌及大肠杆菌产生的硫酸吲哚酚水平升高[7] - 从机制上讲，硫酸吲哚酚通过AHR-CYP1B1信号轴破坏心肌细胞线粒体功能，并诱导心肌细胞凋亡，从而推动心力衰竭的发展[3][6][7] 针对肠道微生物群的诊断与治疗策略 - 研究证实，大肠杆菌可作为慢性肾病患者心力衰竭的预警生物标志物[3] - 在一项前瞻性慢性肾病队列研究中，大肠杆菌的数量显示出对6个月内心力衰竭发病早期预测的诊断潜力[6] - 肠道微生物群特征可预测慢性肾病患者未来发生心力衰竭的风险[7] - 使用益生菌制剂DM02来抑制肠道中的大肠杆菌，可降低硫酸吲哚酚水平，并改善了大鼠以及慢性肾病患者的心脏结局[3][6][7] - 这些发现强调了靶向肠道微生物群的治疗和诊断策略可用于临床干预[6] 现有治疗方法的局限性与行业需求 - 目前用于清除尿毒症毒素的血液透析和腹膜透析等方法存在局限性，尤其是在清除肠道微生物群来源的毒素（如硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐）方面[5] - 最近研究已将硫酸吲哚酚确定为慢性心力衰竭患者心血管事件的潜在生物标志物[5] - 这些发现突显了行业迫切需要创新的、靶向肠道微生物群的治疗策略来解决有害毒素的来源问题[5]

心力衰竭病理机制新发现 - 研究发现此前仅被认为起结构支持作用的成纤维细胞深度参与心力衰竭的恶化过程 [1] - 研究团队利用心衰模型实验鼠找到了在心衰时会被激活的特定的成纤维细胞群 [1] - 在该特定成纤维细胞群中调节细胞生长和分裂的转录因子c-MYC表达明显较高 [1] 关键致病通路与实验验证 - 转录因子c-MYC会诱导趋化因子CXCL1的分泌作用于心肌细胞中的趋化因子受体CXCR2直接导致心肌细胞收缩功能下降 [1] - 实验验证抑制c-MYC表达可抑制实验鼠心脏功能恶化并提升其生存率强制令c-MYC表达则导致心脏功能显著下降 [1] - 使用阻碍CXCL1和CXCR2之间通路的药物能有效抑制心衰导致的心脏功能下降 [1] 研究成果的潜在应用与意义 - 分析来自心衰患者的心脏组织得到了与实验鼠研究相同的结论表明研究成果可能应用于人类心衰患者 [2] - 此项研究首次证实成纤维细胞直接参与心衰发展向确立以非心肌细胞为标靶的新治疗策略迈进一大步 [2] - 目前重度心衰的治疗方法仍十分有限学界传统认为心衰原因主要是心肌细胞受损 [2]

研究核心发现 - 日本筑波大学研究揭示三阴性乳腺癌肿瘤细胞中调控免疫和癌症转移的核心分子通路[1] - 跨膜糖蛋白"非转移性黑色素瘤糖蛋白B"在三阴性乳腺癌肿瘤细胞中表达水平明显升高且分子修饰特点显著不同[1] - 该糖蛋白具有促进上游细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞并增强其免疫抑制特性的作用[1] 作用机制 - 肿瘤相关巨噬细胞是存在于肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞 帮助肿瘤细胞躲避免疫攻击并促进肿瘤生长[1] - 分化形成的肿瘤相关巨噬细胞能够诱导肿瘤发生"上皮-间充质"转化 增强肿瘤细胞浸润性和转移能力[1] - 该过程最终促使癌症向多脏器转移[1] 临床应用前景 - 以该通路为靶点有望开发新型免疫疗法和药物[2] - 可与现有免疫检查点阻断疗法形成联合治疗策略[2] - 为三阴性乳腺癌等预后不良癌症提供创新性治疗方案[1][2]