胰腺癌研究 - 胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上，恶性程度高且预后差，被称为"癌中之王"[2] - 心理压力在癌症进展中的病理作用及机制此前尚不清楚[2] 研究核心发现 - 心理压力通过刺激肿瘤神经支配推动PDAC发展，交感神经释放的去甲肾上腺素下调肿瘤细胞中ALKBH5酶[6] - ALKBH5缺乏导致RNA异常m6A修饰，这些RNA通过细胞外囊泡递送至肿瘤微环境神经，促进过度神经支配和PDAC进展[6] - PDAC患者中ALKBH5水平与肿瘤神经支配程度及生存时间呈负相关[7] 潜在治疗策略 - 天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）可阻断神经元摄取携带m6A修饰RNA的细胞外囊泡，抑制PDAC神经支配和癌症进展[7] - 研究揭示了神经内分泌系统与癌细胞相互作用的分子机制，为PDAC治疗提供新方向[9] 研究背景与意义 - 中山大学团队在Nature Cell Biology发表研究，阐明心理压力通过ALKBH5-RNA通路促进胰腺癌的机制[3][6] - 该研究首次将心理应激与癌症进展通过分子机制直接关联[9]

转录因子协同作用机制研究 - 研究突破了单转录因子调控基因的传统模式，揭示不同转录因子通过协同作用识别新型DNA序列，参与胚胎发育等生命活动 [1] - 团队借助高通量筛选技术和计算生物学手段，系统性评估5.8万余种转录因子组合，鉴定出2198对具有协同作用的转录因子 [1] - 研究发现协同作用致使800多对转录因子识别的新型DNA序列发生改变 [2] 疾病关联性发现 - 转录因子或其识别的DNA序列突变与发育异常、癌症等多种疾病发生密切相关 [1] - 基因编辑证实协同转录因子识别的新型DNA序列可驱动关键基因的细胞特异性表达，在早期细胞发育中发挥重要作用 [1] 医学应用前景 - 该发现为发育异常和癌症等各类疾病的个性化治疗提供了新思路 [3]

疟原虫与青蒿素抗药性 - 疟原虫是导致疟疾的病原体，青蒿素类药物曾有效治疗疟疾，但恶性疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性，需开发新治疗策略[2] - 疟原虫发育与宿主营养供应密切相关，宿主饮食热量变化可调节疟原虫繁殖，饮食限制和糖酵解抑制能预防实验性脑型疟疾[2] - 高脂饮食补充可诱导肝细胞产生活性氧，终止疟原虫子孢子发育，证实寄生虫营养感知机制可作为疟疾干预策略[2] 生酮饮食与疟原虫抑制机制 - 生酮饮食（高脂肪、极低碳水化合物）使肝脏将游离脂肪酸转化为酮体（β-羟基丁酸为主），人体β-羟基丁酸浓度在禁食或长期饥饿时可升至1-8毫摩尔[7] - β-羟基丁酸不仅是能量来源，还能抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），导致组蛋白乙酰化水平升高，扰乱基因表达并增强抗氧化应激能力[8] - 恶性疟原虫中HDAC是调控发育的关键蛋白，其抑制剂在体外和动物模型中能有效杀灭寄生虫[8] 实验研究与保护效果 - 生酮饮食使小鼠完全免受伯氏疟原虫感染，β-羟基丁酸（非乙酰乙酸）提高感染小鼠存活率，体外抑制伯氏疟原虫和恶性疟原虫对红细胞的侵袭及增殖[9] - 生酮饮食或直接补充β-羟基丁酸会降低疟原虫细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平，下调发育相关基因表达，抑制毒力基因和红细胞入侵[11] - 研究证实生酮饮食及β-羟基丁酸通过停滞疟原虫发育使小鼠对疟疾产生抗性，凸显代谢干预的抗微生物潜力[11]

肺缺血再灌注损伤机制研究 - 肺原发性移植物失功（PGD）在肺移植后72小时内影响15%-25%的患者，是导致短期死亡和移植物衰竭的主要原因 [1] - 中性粒细胞通过脱颗粒或形成中性粒细胞外诱捕网（NET）参与固有免疫反应，但其在肺缺血再灌注损伤中的分子机制尚不完全清楚 [1] CD177+中性粒细胞的核心发现 - CD177+中性粒细胞是肺缺血再灌注损伤中功能活跃的细胞亚群，通过单细胞RNA测序和空间转录组学首次揭示其异质性 [2][5] - 该亚群表现出氧化磷酸化水平升高和线粒体复合物I活性增强，驱动炎症反应和NET形成 [6] - CD177通过AKT/mTOR通路增强线粒体复合物I的基因表达 [8] 治疗策略与生物标志物 - 使用线粒体复合物I抑制剂IACS-010759可降低CD177+中性粒细胞激活，减轻小鼠和大鼠模型的肺损伤 [6] - 血液CD177+中性粒细胞作为3级PGD的早期生物标志物，预测严重移植肺损伤的AUC值达0.871 [5][8] - 靶向线粒体复合物I的治疗策略为肺缺血再灌注损伤提供可行治疗途径 [8] 研究意义与临床价值 - 研究全面揭示了CD177+中性粒细胞驱动的炎症机制，为早期诊断和治疗干预提供新方向 [2][8] - 发现被选为Cell Reports Medicine当期封面论文，通过肺移植动物模型和临床患者队列验证结论 [2][5]

新冠病毒免疫研究 - 核心观点：多次感染奥密克戎毒株能够增强奥密克戎特异性中和抗体的广度和效力，产生的高滴度和广谱交叉反应抗体可能对未来奥密克戎突变株的感染具有保护作用，但仍可能易受抗原性更先进的突变株的感染 [2][3][14] 研究背景 - 尽管我国新冠疫苗接种率高达92 5%，但解除限制措施后仍出现奥密克戎BA 5/BF 7感染浪潮 [5] - 2023年6月左右出现XBB 1 5感染浪潮，但较BA 5/BF 7浪潮更为温和 [5] - 自2023年末以来，JN 1及其亚型持续构成威胁 [5] 研究方法 - 对48名经历三波奥密克戎感染潮(BA 5/BF 7、XBB和JN 1)的个体进行长达18个月的中和抗体滴度纵向分析 [7] - 分为两组：单次感染组(仅感染BA 5/BF 7)和双重感染组(先后感染BA 5/BF 7和XBB) [8][9] - 跟踪时间点覆盖2023年1月至2024年6月 [10] 研究发现 - 中和抗体广度与效力：双重感染组在XBB感染后对XBB 1 5、JN 1、KP 3等的中和抗体效价显著升高，抗体广度扩展 [11] - 免疫印迹演变：首次感染后抗体反应受疫苗(WT)免疫印迹主导，二次感染后转向BA 5/BF 7 [11] - 交叉反应性变化：双重感染组对JN 1/XDV 1的再感染率(22%)低于单次感染组(50%) [13] 研究意义 - 疫苗免疫叠加自然感染可形成对奥密克戎的广谱保护 [14] - 病毒的持续进化可能导致新突变株逃逸现有免疫，需要持续监测并优化疫苗策略 [14]

母体免疫激活与后代神经发育障碍 - 产前病毒感染可导致后代出现神经发育障碍 但病毒感染引发的母体变化如何影响胎儿大脑中的巨噬细胞机制尚不明确 [2] - 研究发现母体免疫激活会触发母体自然杀伤细胞异常分泌细胞外颗粒酶B 其穿过母胎屏障促进胎儿巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 进而导致后代神经发育障碍和行为缺陷 [2][3] - 应激状态下母体的NK细胞促使胎儿大脑中活化巨噬细胞的积聚 [3] 颗粒酶B的作用机制 - 细胞外颗粒酶B主要在I型干扰素刺激下由母体CD49a+组织驻留自然杀伤细胞亚群释放 [3] - 母体GzmB诱导高表达干扰素刺激基因的巨噬细胞积聚和小胶质细胞活化 [3] - CD49a+组织驻留NK细胞产生的颗粒酶B促进母体免疫激活中免疫信号的传播 [3] 潜在干预措施 - 通过全身性给予丝氨酸蛋白酶抑制剂Serpina3n可减轻胎儿大脑中的神经免疫紊乱 [3] - 在母体NK细胞中敲除GzmB基因也可缓解母体免疫激活诱导的神经免疫紊乱 [3] - 暴露于紊乱的母体环境会重编程蜕膜自然杀伤细胞的免疫功能 破坏胎儿神经免疫平衡 增加后代患神经发育障碍风险 [6]

癌症免疫疗法研究突破 - 以色列理工学院研究人员发现一种T细胞克隆的遗传特征，可用于预测癌症免疫疗法的疗效，为实现治疗方案个体化提供新路径 [1] - 免疫疗法被认为是癌症治疗领域的革命性突破，能够通过激活人体免疫系统精准清除癌细胞 [1] - 由于患者个体差异，不同人群对免疫治疗的反应存在显著差异，这成为该疗法广泛应用的障碍之一 [1] T细胞克隆遗传特征研究 - 研究人员通过对大量癌症患者接受免疫治疗后的单细胞RNA测序与T细胞受体测序数据进行荟萃分析，研究T细胞克隆的遗传特征及其与免疫疗法成功与否之间的联系 [1] - T细胞是人体免疫系统中的关键"战士"，能够识别并攻击癌细胞，还能保护身体免受病毒等外来威胁 [1] - 当T细胞识别出外来威胁时，便会快速增殖，形成针对指定威胁的T细胞克隆 [1] 研究发现与关键结论 - 对免疫疗法有响应的癌症患者与无响应的患者体内均存在T细胞克隆，但在有响应的患者体内，T细胞克隆呈现出一种独特的遗传特征，且免疫疗法增强了其免疫活性 [2] - 在对免疫疗法无响应的癌症患者中，部分T细胞克隆同时存在于肿瘤和血液中 [2] - 激活仅存在于肿瘤内部的T细胞克隆，而不是同时存在于肿瘤和血液中的T细胞克隆，是提升免疫疗法治疗癌症有效性的关键 [2] 研究意义与发表 - 这项研究为理解人体免疫系统在抗癌过程中的动态机制提供了重要线索 [2] - 研究报告发表在新一期国际期刊《细胞基因组学》上 [2]

阿尔茨海默病早期预测模型研究 - 中国医学专家成功构建轻度认知损害(MCI)预测模型，为认知障碍早期识别提供新方法 [1] - 该模型基于结构磁共振图像(MRI)数据，建立深度学习训练框架，筛选整合10个高区分度脑区特征 [2] - 研究团队开发进展指数(PI)，通过分析脑部MRI生成[0,1]区间风险评分，动态反映神经退行性病变进展状态 [2] 模型技术细节 - 模型整合海马体、杏仁核、小脑等关键脑区特征，突破传统二元诊断局限 [2] - 将人口统计学信息、神经心理量表和MRI扫描PI评分结合，建立MCI预测模型 [2] - 模型可有效预测相关队列中7年后向MCI的转化 [2] 研究意义与未来发展 - 研究成果在《阿尔茨海默病预防杂志》发表，获得科技创新2030-"脑科学与类脑研究"重大项目资助 [2] - 研究有助于识别潜在患者，为及时实施有效治疗提供可能，延缓疾病进展 [1] - 未来将探索更多前沿深度学习范式在阿尔茨海默病临床诊疗领域的应用 [2]

染色体外DNA (ecDNA) 的生物学特性与肿瘤关联 - ecDNA是一种独立于染色体存在的环状DNA分子，在30%-50%的恶性肿瘤患者中被检测到 [2] - ecDNA可携带完整的致癌基因(如MYC、EGFR)及其增强子序列，当这些基因从染色体脱落并环化形成ecDNA后，表观遗传修饰记忆丢失，导致癌基因异常激活 [2] - 携带ecDNA的肿瘤患者往往表现出更高恶性程度、更强治疗抵抗和更差临床预后 [2] ecDNA复制与维持机制研究突破 - 研究团队采用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建了稳定携带EGFR基因完整拷贝的ecDNA细胞系 [4] - 创新性结合体外人工染色体组装技术，构建了模拟临床患者来源的人工ecDNA分子，解决了缺乏严格匹配的ecDNA阳性/阴性对照的难题 [4] - 通过EdU处理基因工程细胞系，获得了ecDNA在活细胞内进行自主复制的直接证据 [6] ecDNA与DNA损伤应答的双向调控关系 - 携带ecDNA的细胞表现出更严重的基因组不稳定特征，DNA双链断裂(DSB)水平显著升高 [7] - ATM激酶介导的DNA损伤应答通路在ecDNA阳性细胞中被特异性激活 [7] - ecDNA的稳定维持高度依赖特定的DNA损伤修复途径，特别是替代性非同源末端连接(alt-NHEJ)通路 [11] - 特异性抑制alt-NHEJ能显著降低细胞内ecDNA的丰度，可能成为选择性清除肿瘤细胞中ecDNA的有效手段 [11] 潜在治疗策略探索 - 使用携带ecDNA的细胞对DDR关键因子如ATM、CHK、TOP1等抑制剂更加敏感，这些抑制剂能够显著降低细胞内ecDNA含量 [14] - 靶向ecDNA维持过程很有可能成为携带ecDNA肿瘤的通用治疗手段 [14] - 基于ecDNA分子特征开发的靶向药物或将成为30%-50% ecDNA阳性肿瘤患者的精准治疗选择 [15] 研究意义与拓展应用 - 揭示了ecDNA通过平衡态调控参与肿瘤发生发展的分子机制，为临床转化提供了新靶点 [15] - 环状DNA复制维持机制可能拓展肿瘤生物学的认知边界，提示HPV等DNA病毒的复制可能同样依赖类似DDR通路调控模式 [15] - 为病原体环状DNA复制机制研究开辟新方向，为抗病毒治疗策略研发提供重要理论依据 [15]

全球首个高精度完整肝脏三维病理图谱发布，研究团队来自上海 本研究中，上海药物所MOST技术服务部、高召兵课题组联合临港实验室殷宪振课题组构成多学科交叉团队，利用显微光学切片断层成像 （MOST）技术，实现了完整肝脏0.35×0.35×2微米超高分辨率的三维成像，相当于在细胞尺度构建肝脏"数字孪生体"。 这项技术突破不仅完整呈现包含肝脏各叶、胆囊以及中央静脉、门静脉、动脉、胆管、肝血窦和肝细胞的关键结构的空间关系，更首次捕获到传 统手段无法观测的胆管周围微血管丛等精细结构。研究为系统全面从器官到脉管到细胞，跨尺度精确表征肝脏解剖结构和各类疾病病理变化奠定 了基础。 采用MOST和全肝尼氏染色法，获得肝纤维化多结构三维病理全景图 "中国科学院上海药物研究所"微信公众号 图 长久以来，病理学家仅能通过二维切片推测肝脏病变，如同拿着平面地图研究立体城市。如今，肝脏终于能够实现完整的高精度三维成像了，效 果堪比在细胞尺度构建肝脏"数字孪生体"。 高精度完整肝脏三维重建 "中国科学院上海药物研究所"微信公众号 图 3月24日，中国科学院上海药物研究所联合临港实验室研究团队以"Generation of a high-pr ...