核心观点 - 生成式AI设计的口服ENPP1抑制剂ISM5939成为实体瘤下一代STING调节剂，规避传统STING激动剂的全身毒性等问题 [1][4] - ISM5939通过AI平台PandaOmics和Chemistry42设计，临床前模型显示高效安全调控STING通路 [4][36] - 生成式AI显著缩短药物研发周期，仅用3个月完成从靶点到苗头化合物设计 [9] AI驱动药物研发 - 英矽智能2024年以来在Nature子刊发表3篇AI驱动药物研发论文，累计达4篇 [6][21] - AI靶点发现平台PandaOmics分析数万份肿瘤多组学数据锁定ENPP1靶点 [8] - 生成式AI平台Chemistry42设计ISM5939，同步优化活性(IC50 0.63nM)、选择性(ENPP2/3抑制<1/15000)、口服生物利用度(F>30%)及安全性 [9] ISM5939临床前数据 - 单药效果：口服后肿瘤内cGAMP水平提升，细胞毒性T细胞浸润增加，无细胞因子风暴 [12] - 协同效应：联合PD-1抑制剂增强T细胞活性，联合化疗增加cGAMP积累，联合PARP抑制剂强化STING通路激活 [14] - 安全性：对比传统STING激动剂，未诱发促炎细胞因子或效应T细胞死亡 [15] - 机制：抑制ENPP1阻断cGAMP降解，逆转免疫细胞"荒漠化"，覆盖8种实体瘤类型 [13] 其他AI研发成果 - TNIK抑制剂INS018-055：18个月完成从靶点发现到临床前候选，抗纤维化且抗炎，完成两项1期试验 [24][25] - PHD抑制剂ISM012-042：肠道限制性设计，修复肠黏膜屏障，剂量低于美沙拉嗪标准疗法 [27] - KRAS抑制剂ISM061-018-2：量子计算+AI设计，泛RAS抑制活性，覆盖6种突变型 [29][30] - 冠状病毒抑制剂ISM3312：广谱抑制新冠病毒主蛋白酶，对耐药突变有效 [33] 商业化进展 - ISM5939于2024年11月获FDA临床试验许可 [16] - ISM012-042完成中国和澳大利亚的IBD治疗1期临床试验 [27]

人工智能驱动药物研发 - 前沿生成式人工智能平台及其集成工作流程在快速开发ISM5939中发挥关键作用，验证了AI在药物发现中的潜力[1] - 公司利用AI驱动的靶点发现平台PandaOmics结合TCGA数据库，系统性识别ENPP1高表达相关的肿瘤类型[7] - 生成式AI引擎Chemistry42仅用3个月就高效获得ENPP1抑制剂苗头化合物分子系列[7] - 与传统研发周期2.5-4年相比，公司2021-2024年提名22款候选药物平均耗时12-18个月，合成测试分子数仅60-200个[10] ENPP1抑制剂ISM5939的突破性 - ISM5939通过靶向ENPP1精准调控肿瘤组织内STING信号通路，恢复局部免疫激活[1] - 首次证实ENPP1抑制剂可克服对免疫检查点抑制剂和化疗的双重耐药性[1] - 临床前数据显示ISM5939与抗PD-1疗法、化疗、PARP抑制剂联用均能协同增强疗效[9] - 相比直接STING激动剂，ISM5939安全性更佳，未显著诱发促炎因子或效应T细胞死亡[9] 学术成果与行业影响 - 2025年以来公司在Nature子刊发表第三篇AI驱动药物研发论文，累计第四篇Nature子刊成果[3] - 研究团队在Nature Communications发表论文展示ENPP1靶点在实体瘤中作为关键免疫检查点的角色[2] - 公司2024年3月、12月及2025年1月连续在Nature Biotechnology发表KRAS抑制剂等创新研究成果[9] 技术平台优势 - Chemistry42整合基于结构的药物设计(SBDD)、结合能计算模块Alchemistry、ADMET预测模块等先进功能[8] - AI平台实现从靶点识别到临床前候选药物(PCC)阶段成功率100%[10] - 研究团队结合单细胞测序和空间转录组学验证ENPP1与免疫抑制型肿瘤微环境的相关性[7] 肿瘤免疫治疗机制创新 - ENPP1通过降解cGAMP阻断STING通路激活，抑制肿瘤微环境免疫活动[6] - 靶向ENPP1可避免直接STING激动剂需瘤内注射和引发全身炎症的临床难题[6] - 生物信息学显示ENPP1抑制剂与免疫检查点抑制剂及DNA损伤化疗药物联用具有潜力[7]