业务线市场规模数据 - 2019年溶酶体疾病全球净销售额约40亿美元[84] 公司融资与现金收益数据 - 截至2020年6月30日，公司通过销售优先股获得8750万美元现金收益，通过IPO、2019年7月后续发行和2020年2月后续发行分别获得1.147亿美元、1.383亿美元和1亿美元普通股销售现金收益，2020年第二季度通过ATM机制出售股票获得约850万美元收益[86] - 截至2020年6月30日，公司通过出售优先股获得8750万美元现金收益，通过IPO、2019年7月后续发行、2020年2月后续发行和ATM工具出售普通股分别获得1.147亿、1.383亿、1亿和850万美元现金收益[167] - 2019年7月后续发行747.5万股普通股，净收益约1.295亿美元；2020年2月后续发行435万股普通股，净收益约9360万美元[169][171] - 2020年第二季度通过ATM工具出售38.414万股普通股，净收益约810万美元，截至6月30日约4150万美元普通股可用于未来发行[172] 公司净亏损数据 - 2020年和2019年上半年公司净亏损分别为5480万美元和3320万美元，截至2020年6月30日累计亏损1.995亿美元[87] - 2020年3月至6月净亏损为2882.8万美元，2019年同期为1605.5万美元，增加1277.3万美元[151] - 2020年1月至6月净亏损为5480.1万美元，2019年同期为3315.8万美元，增加2164.3万美元[158] 公司现金及运营支持数据 - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为2.444亿美元，现有资金预计可支持运营至2022年下半年[91] - 公司预计现有现金及现金等价物可支持运营费用和资本支出至2022年下半年[179] - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为2.444亿美元，由现金和货币市场基金组成，利率即时变动10%不会对其产生重大影响[188] AVR - RD - 01临床试验数据 - AVR - RD - 01的2期FAB - 201临床试验首位患者Gb3包涵体从基线平均3.55个降至治疗一年后平均0.47个，降幅87%，数值减少3.08个[94] - AVR - RD - 01的2期FAB - 201临床试验第3例患者治疗一年后左心室质量和左心室质量指数较基线均增加19.8%，肾脏和心脏功能保持稳定且在正常范围[96] - AVR - RD - 01的2期临床试验首位患者治疗22个月后血浆lyso - Gb3降低86%，第3例患者治疗12个月后降低49%，第4例患者治疗6个月后降低59% [99] - AVR - RD - 01的1期临床试验5例患者治疗后血浆lyso - Gb3水平低于或与基线ERT水平相似[101] - AVR - RD - 01的1期临床试验中，患者5血浆lyso - Gb3较基线ERT水平降低26%，患者4降低47%，患者3降低38%，患者2升高20%，患者1降低40% [104] - AVR - RD - 01的1期和2期临床试验中9例患者有8例eGFR数据保持稳定[97] - 2期和1期临床试验的9名患者血浆和白细胞中AGA酶活性持续存在[106] - 2期试验4名患者进行皮肤活检，第1名患者治疗后评分从3降至1，第2名患者始终为0分[115] 临床试验参考值数据 - 血浆溶菌Gb3参考值为2.4 nM[105] - 白细胞AGA活性参考范围为24 - 56 nmol/hr/mg蛋白，血浆AGA活性参考范围为5.1 - 9.2 nmol/hr/mL[109] - 0.1 VCN表示约5 - 10%的有核循环血细胞平均携带1 - 2个转基因拷贝[110] 临床试验其他数据 - 1期3名患者停用ERT，分别在2018年7月、5月和2019年6月接受最后一剂ERT[119] - 截至2020年4月23日，2期试验报告6起SAEs，1期试验报告2起SAEs，均已解决[120] 公司人员数据 - 截至2020年6月30日，公司全职员工增至121人[128] 项目进展数据 - AVR - RD - 03项目临床前研究预计2020年完成[129] 公司收入情况数据 - 公司尚未从产品销售获得收入，近期也不期望获得[136] 公司费用数据 - 2020年3月至6月研发费用为2086.6万美元，2019年同期为1226.7万美元，增加859.9万美元[151][152] - 2020年3月至6月一般及行政费用为799.1万美元，2019年同期为434.5万美元，增加364.6万美元[151] - 2020年1月至6月研发费用为3914万美元，2019年同期为2471.3万美元，增加1442.7万美元[158] - 2020年1月至6月一般及行政费用为1630.6万美元，2019年同期为959.9万美元，增加670.7万美元[158] - 2020年3月至6月研发费用增加主要因未分配研发费用增加620万美元等因素[152] - 2020年3月至6月一般及行政费用增加主要因人员相关成本增加230万美元和专业费用及咨询成本增加90万美元[156] - 2020年3月至6月其他收入净额减少主要因货币市场基金收益率降低[157] - 公司预计未来几年研发费用将大幅增加，一般及行政费用也会因人员扩充等因素增加[143][148] - 2020年上半年研发费用为3910万美元，较2019年上半年的2470万美元增加1440万美元[160][161] - 2020年上半年一般及行政费用为1630万美元，较2019年上半年的960万美元增加670万美元[165] - 2020年上半年其他收入净额为70万美元，较2019年上半年的120万美元减少[166] 公司现金流数据 - 2020年上半年经营活动使用4350万美元现金，投资活动使用110万美元现金，融资活动提供1.019亿美元现金[173][176][177] 公司证券发行数据 - 2019年7月公司提交S - 3表格货架注册声明，涵盖最高2亿美元证券发行；2019年12月再次提交，涵盖最高2.5亿美元证券发行[168][170] 公司外汇交易与风险数据 - 2020年和2019年截至6月30日的三个月，公司分别确认外汇交易损失33美元和8美元[189] - 2020年和2019年截至6月30日的六个月，公司分别确认外汇交易损失49美元和68美元[189] - 公司认为美元、澳元和加元汇率变动10%不会对财务状况或经营成果产生重大影响[189] - 公司面临外汇汇率风险，尚未签订外汇套期保值合同来降低风险[189][190] 公司特殊身份与规定数据 - 公司作为新兴成长公司可享受某些报告要求豁免，若年收入超10.7亿美元、非关联方持股市值超7亿美元或三年发行超10亿美元非可转换债务证券，将不再是新兴成长公司[184] 公司资产负债表外安排数据 - 公司在报告期内及目前均无美国证券交易委员会规则和条例所定义的资产负债表外安排[185] 会计准则披露数据 - 可能影响公司财务状况和经营成果的近期发布会计准则在10 - Q季度报告合并财务报表附注2中披露[186]

财务数据关键指标变化 - 2020年和2019年第一季度净亏损分别为2600万美元和1710万美元，截至2020年3月31日累计亏损1.707亿美元[83] - 2020年第一季度研发费用为1827.4万美元，较2019年的1244.6万美元增加582.8万美元[114][115] - 2020年第一季度管理费用为831.5万美元，较2019年的525.4万美元增加306.1万美元[114][119] - 2020年第一季度其他收入净额为61.6万美元，较2019年的59.7万美元增加1.9万美元[114][120] - 2020年第一季度净亏损为2597.3万美元，较2019年的1710.3万美元增加887万美元[114] - 2020年第一季度经营活动使用现金2243.4万美元，投资活动使用现金57.7万美元，融资活动提供现金9366.3万美元[128] - 2020年第一季度现金及现金等价物净增加7065.2万美元，2019年同期净减少1782.6万美元[128] - 2020年第一季度融资活动提供的净现金为9370万美元，主要来自2020年2月后续发行所得的9360万美元[131] - 2019年第一季度融资活动提供的净现金为30万美元，主要来自股票期权行权所得[131] - 2020年第一季度和2019年第一季度，公司分别确认外汇交易损失16美元和60美元[144] 公司现金状况 - 截至2020年3月31日，公司从优先股销售获得8750万美元现金收益，从IPO、2019年7月后续发行和2020年2月后续发行普通股分别获得1.147亿美元、1.383亿美元和1亿美元现金收益[82] - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为2.577亿美元，预计可支撑到2022年下半年运营[87] - 2020年2月，公司在承销公开发行中出售435万股普通股，总收益约1亿美元[98] - 截至2020年3月31日，公司通过出售优先股获得8750万美元现金，通过IPO、2019年7月和2020年2月的后续发行分别获得1.147亿美元、1.383亿美元和1亿美元现金[121] - 2019年7月后续发行747.5万股普通股，净收益约1.295亿美元[123] - 2020年2月后续发行435万股普通股，净收益约9360万美元[125] - 截至2020年3月31日的现有现金及现金等价物预计可支持公司运营费用和资本支出至2022年下半年[135] - 截至2020年3月31日，公司现金及现金等价物为2.577亿美元，由现金和货币市场基金组成，利率立即变动10%不会对财务状况产生重大影响[143] 业务线项目进展 - AVR - RD - 01的研究者发起的1期临床试验有5名患者给药，公司发起的2期临床试验有4名患者给药[81] - AVR - RD - 04的1/2期研究者发起的临床试验有1名患者给药，公司发起的1/2期临床试验第二名患者已完成单采[81][92] - AVR - RD - 02的1/2期临床试验第一名患者已完成单采，预计2020年第二季度给药[81][93] - AVR - RD - 03项目于2019年启动首个IND启用临床前研究，目前处于临床前开发阶段[81][95] 公司人员情况 - 截至2020年3月31日，公司全职员工增至112人[94] 公司未来费用预期 - 公司预计未来研发和管理费用将大幅增加[106][111] 公司新兴成长型身份相关 - 公司作为新兴成长型公司，可享受某些报告要求豁免，直至IPO五周年后财年最后一天或不再符合新兴成长型公司条件[139] - 若公司年度收入超过10.7亿美元、非关联方持有的股票市值超过7亿美元且满足一定条件、三年发行超过10亿美元非可转换债务证券，将不再是新兴成长型公司[139] 公司合同与会计政策 - 截至2020年3月31日，公司的合同义务和承诺与2019年年报相比无重大变化[137] - 2020年第一季度，公司关键会计政策无重大变化[138] 汇率影响 - 公司认为美元、澳元和加元汇率变动10%不会对财务状况产生重大影响[144] 溶酶体疾病业务销售额 - 2019年溶酶体疾病全球净销售额约40亿美元[80]

财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来持续净亏损，2019年和2018年净亏损分别为7300万美元和4640万美元[257] - 截至2019年12月31日，公司现金及现金等价物为1.87亿美元，2020年2月完成的普通股后续发行预计净收益为9350万美元，这些资金预计可支持公司运营至2022年第二季度[262] - 公司预计未来将继续产生重大费用和不断增加的运营亏损，若开展多项活动，费用将大幅增加[257] - 公司未来资本需求取决于药物研发、监管审查、产品销售等多方面因素[263][265] - 公司可能通过多种方式寻求额外资本，但可能导致现有股东股权稀释、限制运营或放弃有价值的权利[267] - 截至2019年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为1.218亿美元和1.151亿美元，联邦和州研发税收抵免结转额分别约为100万美元和20万美元，这些结转额将在2037年到期（2017年12月31日后应税年度产生的联邦净运营亏损结转额除外）[421] - 若公司发生“所有权变更”（一般指三年内股权价值变动超过50%），使用变更前净运营亏损结转额和其他税收属性来抵消变更后收入的能力可能受限[421] 业务收入情况 - 公司从未从产品销售中获得收入，且未来几年内也不期望实现这一目标[260] 公司发展能力 - 公司是2015年11月成立的临床阶段公司，运营至今尚未证明有能力完成产品候选药物的临床试验、获得营销批准、进行临床或商业规模的产品制造以及开展成功商业化所需的销售和营销活动[268] - 公司专注开发当前候选产品可能无法产生商业可行产品，且未能成功识别和开发更多候选产品会损害增长能力[332] 平台使用情况 - 截至2020年3月6日，公司仅使用plato平台治疗了一名患者，该平台计划用于AVR - RD - 01正在进行的2期临床试验的大多数患者和AVR - RD - 02的1/2期临床试验的所有患者[270] - 公司AVR - RD - 01的2期试验中第四名患者于2019年使用plato平台给药[308] 产品研发风险 - 公司基于新型慢病毒基因疗法技术的产品候选药物，开发时间和成本难以预测，监管审批过程可能更昂贵、耗时更久[270][271] - 基因和细胞疗法产品的监管要求频繁变化，可能导致产品候选药物商业化延迟或受阻[272][273][274] 临床试验进展 - 截至2020年3月6日，AVR - RD - 01在进行中的1期临床试验中仅给药5名患者，2期临床试验中给药4名患者；AVR - RD - 04在进行中的1/2期临床试验中仅给药1名患者；AVR - RD - 02的1/2期临床试验预计2020年第二季度给药第一名患者[283] - AVR - RD - 01的2期临床试验主要疗效终点是治疗后一年患者肾脏活检中每PTC的Gb3包涵体平均数量相对于基线的变化[284] - AVR - RD - 04的研究者发起临床试验初始结果仅代表一名患者3个月的临床数据[288] 临床试验不良影响 - 公司产品候选药物及给药过程可能导致不良副作用，影响监管批准和商业潜力[277] - 基因治疗过去有严重不良副作用案例，公司产品候选药物若出现不可接受的副作用，可能停止或延迟临床开发[278] - 调理过程及相关程序也可能导致不良副作用，若不良事件发生率或严重程度不可接受，监管机构可能要求停止开发或拒绝批准产品候选药物[280] - 若产品候选药物获得营销批准，FDA可能要求采用风险评估和缓解策略[282] 临床试验经验与困难 - 公司未完成过关键临床试验，在准备、提交和处理监管申报方面经验有限[283] - 公司在招募临床试验患者方面可能遇到困难，导致临床试验延迟或终止[291] - 2017年AVR - RD - 01正在进行的1期临床试验因识别患者和评估筛选信息延迟导致患者入组延迟[292] - 2019年AVR - RD - 02针对戈谢病的1/2期临床试验因患者预筛选失败影响入组开始[292] - 2017年AVR - RD - 01正在进行的研究者发起的1期临床试验因患者识别和筛选信息评估延迟导致患者入组延迟[339] - 2019年公司发起的用于戈谢病的AVR - RD - 02的1/2期临床试验因患者预筛选失败导致患者入组延迟[339] 新冠疫情影响 - 2019年12月新冠疫情爆发，公司主要办公室和实验室所在的马萨诸塞州剑桥市受影响[298] - 公司正在美国、加拿大和澳大利亚开展临床试验，计划扩展到日本、欧洲和以色列等地区，这些地区受新冠疫情影响[299] 临床研究获批情况 - 公司计划开展的AVR - RD - 01针对法布里病的2期临床研究IND申请于2019年4月获FDA批准，包含LV1和LV2可比性数据及向自动化制造平台过渡内容[303] - 公司开展的AVR - RD - 02针对戈谢病的1/2期临床研究CTA和IND分别获加拿大卫生部无异议函和FDA批准，包含LV2和自动化制造平台数据[303] - 公司开展的AVR - RD - 04针对胱氨酸病的1/2期临床研究已获FDA批准，但未包含LV2和自动化制造平台，预计未来需提交可比性数据[303] 临床研究结果风险 - 若临床研究结果不确定或有安全问题，公司可能面临获批延迟、获批适应症受限等多种不利情况[305] 产品监管指定情况 - 公司产品候选药物获得FDA等监管机构指定（如突破性疗法、快速通道、RMAT等）无保证，且获指定也未必能实现预期益处[311][312][314] 孤儿药指定与独占期 - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万个体，欧盟为不超过万分之五的人口，公司三款产品已获FDA孤儿药指定[316][317] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，可减至6年，独占期可能被撤销[319] 产品获批后监管要求 - 公司产品候选药物即使获批，也需持续遵守监管要求，违规会面临多种处罚[321][323] 日本市场开发 - 公司计划在日本药事医疗器械局监管下开发AVR - RD - 01，2期临床试验结果无保证能获有条件批准[315] 市场竞争情况 - 公司在生物制药市场面临来自大药企、学术机构等多方面竞争[328] - 法布里病治疗上，公司将与赛诺菲健赞、夏尔、艾美克斯等竞争[328] - 戈谢病治疗上，公司将与赛诺菲健赞、夏尔、普罗塔利克斯、辉瑞等竞争[328] - 庞贝病治疗上，赛诺菲有酶替代疗法，多家公司有基因疗法项目[328] - 胱氨酸病治疗上，公司将与霍尼韦尔孤儿、迈兰等竞争[328] 第三方合作风险 - 公司预计依赖第三方进行载体生产、产品制造等工作，第三方可能表现不佳或终止合作，导致产品开发活动延迟[336][337] - 依赖第三方制造商存在无法以合理条款达成协议、控制减少等风险，可能导致临床研究延迟或无法获批[340] - 公司和合同制造商受严格监管，若未通过预批准检查或后续检查不达标，产品将无法获批或面临补救措施[343][344] - 公司依赖有限数量的供应商，存在供应中断、价格上涨等风险，更换供应商可能导致生产和交付中断[348] - 与第三方合作需共享商业秘密，增加了竞争对手发现或不当使用的风险，损害公司竞争地位[354][355] 商业能力建设 - 公司处于建立商业组织的初步阶段，若无法建立销售、分销和营销能力或与第三方达成协议，将无法产生产品收入[357] 市场机会估计风险 - 公司对候选产品市场机会的估计可能有误，实际患者数量可能低于预期，影响产品收入和业务[358] 产品商业化影响因素 - 产品商业化成功取决于市场接受度，受疗效、安全性、价格等多因素影响[360] 国际业务风险 - 公司在美、加、澳开展临床试验，计划拓展至日本、欧洲和以色列，国际业务面临多种风险[363] 保险覆盖与报销问题 - 新产品保险覆盖和报销情况不确定，各国规定差异大，可能影响产品商业化和营收[365] - 美国医保行业和其他地区有成本控制趋势，会对产品定价和报销产生压力[369] 产品制造风险 - 公司产品制造复杂，可能因设备故障、原材料短缺等问题导致生产中断[372] - 制造过程的细微偏差可能导致产品缺陷、召回等问题，影响业务和财务状况[373] 医疗立法改革影响 - 医疗立法改革和预算限制可能对公司业务和运营结果产生重大不利影响[376] - 2010年美国ACA法案实施，对生物制品竞争、回扣计算、费用税收等方面有规定，2019年适用品牌药在医保D部分覆盖缺口期需提供70%折扣[377] - 2011年美国《预算控制法》触发政府项目自动削减，自2013年4月起，每年医保向供应商支付总额削减2%，至2029年[379] - 2012年美国《美国纳税人救济法案》进一步削减医保向部分供应商的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[379] - 美国立法和执法对专业药品定价实践关注度增加，特朗普政府2019和2020财年预算含药品价格控制措施，HHS已开始征求部分措施反馈并实施部分措施，如2020年1月1日起允许医保优势计划对B部分药物使用阶梯疗法[380] - 医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，影响公司未来收入，医保或其他政府项目报销减少可能导致私人第三方支付方支付减少[383] 政府机构影响 - FDA等政府机构资金不足会阻碍其正常运作，影响公司业务，政府停摆会影响FDA对公司监管提交文件的审查和处理[386][387] 产品供应风险 - 公司制造过程中的污染、材料短缺或关键供应商交付问题可能导致产品供应中断和临床开发或商业化计划延迟[388] 基因疗法舆论与监管影响 - 基因疗法存在安全担忧和监管审查，负面舆论和严格监管会影响公司产品开发和商业化[391] 人才问题 - 公司未来成功依赖于留住关键员工和吸引合格人才，行业竞争激烈，人才短缺，临床试验失败会增加招聘和留用难度[392] - 截至2019年12月31日，公司有85名全职员工，预计未来员工数量会快速增长，管理增长可能面临困难，影响公司运营[393] 合规风险 - 公司员工、合作伙伴可能存在不当行为，违反法规会导致监管制裁和声誉损害[396] - 公司受美国和外国反腐败、反洗钱等贸易法律约束，违反会导致严重后果，公司对第三方活动负责[397] - 若公司未能遵守医疗保健、数据保护、环境健康和安全等法律法规，可能面临重大民事、刑事和行政处罚、罚款、监禁、排除在医保计划之外等后果[399][404][407][408][409][414] - 若产品候选药物获批并在美国商业化，公司运营将受联邦和州欺诈与滥用法律及法规的直接或间接约束[399] - 公司可能受联邦、州和外国数据保护法律法规的约束，若违反可能导致政府执法行动、私人诉讼和负面宣传[407][408][409] - 公司需遵守联邦政府价格报告法律，准确及时地向政府项目计算和报告复杂定价指标[401] - 公司需遵守联邦消费者保护和不公平竞争法律，这些法律广泛监管市场活动和可能损害消费者的活动[401] - 公司需遵守州和外国的医疗保健法律，这些法律可能范围更广，且适用情况不确定[399][401] - 公司需遵守环境、健康和安全法律法规，若违反可能导致罚款、处罚或成本增加，对业务产生重大不利影响[414] 运营管理风险 - 公司若无法有效管理运营规模和复杂性的增长，可能无法实现研究、开发和增长目标[395] 产品分销要求 - 公司产品分销需满足记录保存、许可、存储和安全等额外要求和规定[402] 保险情况 - 公司在美国的主产品责任保险为每次事故500万美元，累计500万美元；在加拿大累计为1000万加元；在澳大利亚累计为2000万澳元[412] 潜在产品责任风险 - 公司面临潜在产品责任风险，若产品候选药物对患者造成伤害，可能导致监管批准被撤销、产品责任索赔等[410] 工人补偿与环境法规风险 - 工人补偿保险可能无法覆盖潜在负债，遵守环境、健康和安全法律法规可能产生大量成本，不遵守可能导致巨额罚款和制裁[415] 全球经济与自然灾害影响 - 不利的全球经济状况可能削弱产品需求、影响融资能力、导致供应商供应中断和付款延迟[416] - 地震等自然灾害可能严重扰乱公司运营，现有灾难恢复和业务连续性计划可能不足以应对严重灾害[418] 网络攻击事件 - 2017年公司遭受第三方网络攻击导致部分资金被盗，2019年2月一家供应商遭受网络攻击导致公司支付欺诈性发票[419] 税法变化影响 - 税法变化可能对公司业务和财务状况产生不利影响[420] 知识产权侵权风险 - 第三方知识产权侵权索赔可能阻止或延迟公司产品开发和商业化，防御侵权索赔耗时、昂贵且分散管理层注意力[423][424][425][428] 第三方许可风险 - 公司产品开发和商业化权利部分依赖第三方许可，许可终止可能导致重大权利丧失，影响产品商业化[429] 知识产权保护风险 - 公司主要依赖商业秘密等难以保护的技术，若无法保护知识产权，产品销售和创收能力可能受严重影响[434][435] - 公司在全球保护知识产权成本高昂，美国以外部分国家知识产权保护范围可能较小，且法律保护程度不如美国[437] - 部分国家法律体系不利于知识产权保护，公司在海外执行专利权利可能成本高、使专利面临风险，且诉讼结果难料[438] - 公司已发布的专利若在法庭受到质疑，可能被认定无效或不可执行，导致失去部分或全部专利保护[439] - 公司依赖商业秘密保护，但商业秘密难保护，协议或安全措施可能被破坏，商业秘密可能被竞争对手知晓[440] - 公司可能面临员工等不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，若败诉可能损失知识产权或人员，胜诉也可能产生高额成本[442] - 公司可能面临知识产权所有权争议，若败诉需支付赔偿并可能失去知识产权，影响业务和财务状况[444] - 公司部分许可的知识产权可能受政府资助项目相关法规限制，如“ march - in ”权利、报告要求和美国制造业偏好，影响公司权利和合作[445] 专利相关法律影响 - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署，2013年3月16日部分条款生效，可能增加专利申请和执行成本及不确定性[448] - 美国最高法院在Prometheus和Myriad案的裁决及美国专利商标局的指导意见，可能影响公司现有专利权利和未来知识产权保护[449] 专利侵权指控风险 - 第三方可能指控公司活动侵犯其他基因相关专利，若抗辩失败，公司可能需支付赔偿或被禁止使用相关专利[453] 专利期限延长与数据独占权 - 若产品候选药物未获专利期限延长和数据独占权，公司业务可能受重大损害[454] - 根据FDA营销批准的

公司业务管线情况 - 公司初始管线包含四个基于慢病毒的基因疗法项目[95] 公司融资情况 - 截至2019年9月30日，公司从优先股销售获得8750万美元毛收入，从首次公开募股和2019年7月后续发行分别获得1.042亿美元和1.295亿美元普通股销售净收入[98] - 2019年7月1日，公司向美国证券交易委员会提交了一份S - 3表格的暂搁注册声明，涵盖最高2亿美元的证券发行；同时与Cowen and Company, LLC达成销售协议，可在“按市价”发行中出售最高5000万美元的普通股[100] - 2019年7月，公司完成后续发行，以每股18.50美元的价格发售747.5万股普通股，净收益约为1.295亿美元[167] - 截至2019年9月30日，公司从优先股和普通股销售中分别获得8750万美元和1.147亿美元的总现金收益[165] 公司财务亏损情况 - 2019年7 - 9月和2018年同期，公司净亏损分别为5030万美元和3030万美元；截至2019年9月30日，累计亏损1.22亿美元[102] - 2019年第三季度净亏损为1714.5万美元，2018年同期为1159.1万美元，亏损增加555.4万美元[148] - 2019年前三季度净亏损为5030.3万美元，2018年同期为3034万美元，亏损增加1996.3万美元[157] 公司资金状况 - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物为2.064亿美元，现有资金预计可支持运营至2021年下半年[105] - 公司预计现有现金及现金等价物和2019年7月后续发行的净收益，能支持运营费用和资本支出至2021年下半年[178] - 截至2019年9月30日，公司有现金及现金等价物2.064亿美元，利率变动10%不会对财务状况产生重大影响[187] AVR - RD - 01项目试验情况 - AVR - RD - 01的1期试验有5名法布里病患者入组且已完成；2期试验预计入组8 - 12名患者，截至2019年10月15日已有3名澳大利亚患者入组[106] - 2期试验首名未接受过酶替代疗法的患者，Gb3包涵体从基线时每个PTC平均3.55个降至治疗一年后的0.47个，减少87%，数值减少3.08 [109] - 2期试验首名患者治疗一年后血浆lyso - Gb3减少87%；1期试验前4名患者治疗6个月及以上后，血浆lyso - Gb3水平较基线ERT水平降低33% - 41% [110] - 1期试验患者5治疗后1个月和3个月血浆lyso - Gb3水平分别为17.8 nM和14.56 nM，其基线ERT为15.84 nM [112] - 2期试验患者2治疗后1 - 6个月血浆lyso - Gb3水平分别为7.59 nM、5.9 nM、5.8 nM、5.9 nM和6.71 nM [112] - 8名接受AVR - RD - 01治疗的患者中，6名在治疗6个月或更长时间后血浆和白细胞中AGA酶活性持续存在[113] - 0.1的VCN代表5% - 10%的有核循环血细胞携带1 - 2个插入基因拷贝，在法布里病中可能产生有临床意义的AGA酶活性[115] - 2期临床试验首位患者治疗1年后左心室质量较基线降低9%[118] - 1期临床试验3名患者停用ERT并持续未恢复用药，分别于2018年7月、2018年5月和2019年6月接受最后一剂ERT[121] - 截至2019年7月10日2期试验和2019年5月24日1期试验的安全数据截止日期，未报告与AVR - RD - 01药品相关的严重不良事件[123] - 2期试验报告4起严重不良事件，1期试验报告2起，均已解决[124][125] 其他项目试验情况 - 公司赞助的评估AVR - RD - 02治疗戈谢病的1/2期临床试验已开始积极招募，预计2020年第一季度招募首位患者，第二季度给药[128] - 加州大学圣地亚哥分校开展的评估AVR - RD - 04治疗胱氨酸病的1/2期临床试验，首位患者于2019年10月给药，该研究获约1200万美元赠款[129] - 2019年11月，公司因AVR - RD - 04在美国的1/2期临床试验给首位患者给药支付200万美元，与GenStem的许可协议下预计下次支付200万美元[181] 公司研发费用情况 - 2019年9月研发总费用为1.3042亿美元，2018年为9232万美元；2019年前9个月研发总费用为3.7755亿美元，2018年为2.2286亿美元[137] - 公司预计未来几年研发费用将大幅增加[139] - 2019年第三季度研发费用为1304.2万美元，2018年同期为923.2万美元，增加381万美元[148][150] - 2019年前三季度研发费用为3775.5万美元，2018年同期为2228.6万美元，增加1546.9万美元[157][158] - 2019年前9个月未分配研发成本增加，人员相关成本增加680万美元，设施和租金费用增加200万美元，咨询成本减少60万美元，临床前成本减少30万美元[162] 公司行政及管理费用情况 - 2019年第三季度行政及管理费用为502.2万美元，2018年同期为300万美元，增加202.2万美元[148][154] - 2019年前三季度行政及管理费用为1462.1万美元，2018年同期为728.1万美元，增加734万美元[157] - 公司预计未来行政及管理费用会因支持研发活动、上市相关服务成本及产品获批后商业运营准备而增加[142] - 2019年前9个月一般及行政费用为1460万美元，较2018年同期的730万美元增加730万美元[163] 公司其他收入情况 - 2019年第三季度其他收入净额为91.9万美元，2018年同期为64.1万美元，增加27.8万美元[148][155] - 2019年前三季度其他收入（支出）净额为207.3万美元，2018年同期为 - 77.3万美元，增加284.6万美元[157] - 2019年前9个月其他收入（支出）净额为收入210万美元，较2018年同期的支出80万美元增加290万美元[164] 公司衍生负债情况 - 2018年6月21日，公司将衍生负债公允价值重新计量为200万美元，并于7月支付[147] 公司现金流量情况 - 2019年前9个月经营活动使用现金4910万美元，投资活动使用现金80万美元，融资活动提供现金1.3亿美元[169] - 2018年前9个月经营活动使用现金2620万美元，投资活动使用现金160万美元，融资活动提供现金1.604亿美元[169]

公司初始管线项目情况 - 公司初始管线有四个基于慢病毒的基因疗法项目，分别针对法布里病、戈谢病、胱氨酸病和庞贝病[92] 公司融资情况 - 截至2019年6月30日，公司从优先股销售获得8750万美元，通过首次公开募股获得1.147亿美元，2019年7月完成的包销公开发行获得约1.295亿美元净收益[95] - 2019年7月公司以每股18.50美元价格发行747.5万股普通股，净收益约1.295亿美元，现有资金预计可支持到2021年下半年[100] - 截至2019年6月30日，公司通过出售优先股和首次公开募股分别获得8750万美元和1.147亿美元的现金收入，2019年7月完成的包销公开发行净收入约1.295亿美元[154][155] 公司净亏损情况 - 2019年和2018年上半年公司净亏损分别为3320万美元和1870万美元，截至2019年6月30日累计亏损1.049亿美元[95] - 2019年6月30日止三个月净亏损为1605.5万美元，2018年同期为1050.7万美元，增加554.8万美元[137] - 2019年6月30日止六个月净亏损为3315.8万美元，2018年同期为1874.9万美元，增加1440.9万美元[146] 公司现金及证券发行情况 - 截至2019年6月30日，公司现金及现金等价物为9030万美元，2019年7月提交的S - 3货架注册声明涵盖最高2亿美元证券发行[99] - 截至2019年6月30日，公司有9030万美元现金及现金等价物，利率变动10%不会对财务状况产生重大影响[174] 法布里病疗法AVR - RD - 01临床试验数据 - 法布里病疗法AVR - RD - 01的2期临床试验首位患者肾活检Gb3包涵体从基线平均3.55个降至1年后平均0.47个，减少87% [104] - 法布里病疗法AVR - RD - 01的2期临床试验首位患者血浆lyso - Gb3在治疗1年后减少87% [105] - 法布里病疗法AVR - RD - 01的1期临床试验前四名患者血浆lyso - Gb3水平较基线ERT水平降低33% - 41% [105] - 法布里病疗法AVR - RD - 01的1期试验患者5治疗后1个月和3个月血浆lyso - Gb3水平分别为17.8 nM和14.56 nM，基线ERT为15.84 nM [108] - 法布里病疗法AVR - RD - 01的2期和1期临床试验中报告6个月及以上数据的6名患者血浆和白细胞中AGA酶活性持续存在[109] - 2期试验患者1在1年后白细胞和血浆酶活性持续存在，患者2在6个月后持续存在，患者3在1个月时血浆AGA活性为0.740，白细胞AGA活性为9.94[110] - 0.1的VCN代表5% - 10%的有核循环血细胞携带1 - 2个插入基因拷贝，2期试验患者1的VCN在1年时稳定，患者3在1个月时VCN为0.12[111][112] - 2期临床试验首位患者从基线到接受AVR - RD - 01治疗1年后左心室质量降低9%[112] - 1期临床试验3名患者停用ERT，患者1于2018年7月、患者3于2018年5月、患者4于2019年6月接受最后一剂ERT[116] - 截至2019年7月10日2期试验和2019年5月24日1期试验的安全数据截止日期，未报告与AVR - RD - 01药品相关的严重不良事件，2期试验报告4起、1期试验报告2起严重不良事件均已解决[116][118] 其他疾病疗法临床试验及项目进展 - 公司赞助的评估AVR - RD - 02治疗戈谢病的1/2期临床试验GAU - 201已开始积极招募，预计2019年下半年对首位患者给药[120] - 研究者赞助的评估AVR - RD - 04治疗胱氨酸病的1/2期临床试验已开始积极招募，预计2019年下半年对首位患者给药，2019年6月该研究获约1200万美元赠款[121] - 庞贝病项目处于早期临床前开发阶段，预计2019年启动IND启用临床前项目[122] 公司收入情况 - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，近期也不期望产生产品销售收入[124] 公司费用情况 - 2019年第二季度研发费用为1.2267亿美元，2018年同期为7407万美元；2019年上半年研发费用为2.4713亿美元，2018年同期为1.3054亿美元[129] - 2019年6月30日止三个月研发费用为1230万美元，2018年同期为740万美元，增加490万美元[137][139] - 2019年6月30日止三个月行政及一般费用为430万美元，2018年同期为210万美元，增加220万美元[137][143] - 2019年6月30日止三个月其他收入（支出）净额为收入60万美元，2018年同期为支出100万美元，增加150万美元[137][144] - 2019年6月30日止六个月研发费用为2470万美元，2018年同期为1310万美元，增加1170万美元[146][147] - 2019年6月30日止六个月行政及一般费用为960万美元，2018年同期为430万美元，增加530万美元[146] - 2019年6月30日止六个月其他收入（支出）净额为收入115.4万美元，2018年同期为支出141.4万美元，增加256.8万美元[146] - 截至2019年6月30日的六个月，公司未分配研发成本增加590万美元，主要是人员相关成本增加290万美元、临床前成本增加140万美元、设施成本和租金费用增加130万美元、咨询费用增加40万美元[151] - 2019年上半年一般及行政费用为960万美元，较2018年同期的430万美元增加530万美元，主要是人员相关成本增加270万美元、上市公司相关成本增加160万美元、设施成本和租金费用增加60万美元[152] - 2019年上半年其他收入（支出）净额为收入120万美元，较2018年同期的支出140万美元增加260万美元，主要是2018年上半年确认了160万美元的衍生负债公允价值变动费用，而2019年上半年未确认，以及2019年上半年利息收入增加80万美元[153] 公司衍生负债情况 - 2018年6月21日公司IPO时，将衍生负债公允价值重新计量为200万美元，并于7月支付[136] 公司费用预计情况 - 公司预计未来行政及一般费用会因支持研发活动增加员工数量、上市公司相关成本以及为产品商业化做准备而增加[133] - 公司预计随着产品候选药物的临床前活动和临床试验推进，费用将大幅增加，现有资金预计可支持到2021年下半年[163][165] 公司里程碑款项情况 - 根据与GenStem的许可协议，在AVR - RD - 04的1/2期临床试验治疗第一名患者后，公司需支付200万美元里程碑款项，预计第一名患者将于2019年下半年给药[168] 公司新兴成长公司身份情况 - 公司作为新兴成长公司，可享受某些报告要求豁免，若年收入超过10.7亿美元、非关联方持有的股票市值超过7亿美元或三年发行超过10亿美元的非可转换债务证券，将不再是新兴成长公司[170] 公司经营、投资、融资活动现金情况 - 2019年和2018年上半年，经营活动分别使用现金3570万美元和1420万美元，投资活动分别使用现金70万美元和40万美元，融资活动分别提供现金50万美元和1.637亿美元[157][159][160][161][162] 公司外汇交易及汇率影响情况 - 2019年和2018年上半年，公司分别确认外汇交易损失68美元和15美元，汇率变动10%预计不会对财务状况产生重大影响[175]

融资收入情况 - 截至2019年3月31日，公司从优先股销售获得8750万美元，从首次公开募股获得1.147亿美元[78] - 截至2019年3月31日，公司从优先股销售和首次公开募股中分别获得8750万美元和1.147亿美元的现金收入[102] 亏损情况 - 2019年和2018年第一季度净亏损分别为1710万美元和820万美元，截至2019年3月31日累计亏损8880万美元[78] 现金及等价物情况 - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为1.085亿美元，预计可支撑到2020年下半年[81] - 截至2019年3月31日，公司现金及现金等价物为1.085亿美元，由现金和货币市场基金组成[120] - 公司预计现有现金和现金等价物可支持运营费用和资本支出至2020年下半年[111] 业务研发进展 - 2019年4月，公司获得FDA对AVR - RD - 01的IND申请批准，预计2019年下半年在美国开设临床试验点[82] - 2019年4月，1型戈谢病小鼠模型的临床前数据显示，公司基因疗法有显著治疗效果[83] 产品收入情况 - 公司尚未从产品销售获得收入，近期也无此预期[84] 研发费用情况 - 2019年和2018年第一季度研发总费用分别为1244.6万美元和564.7万美元，预计未来几年将大幅增加[88] - 2019年第一季度研发费用为1244.6万美元，较2018年同期的564.7万美元增加679.9万美元[96][97] 一般及行政费用预期 - 公司预计未来一般及行政费用将增加，包括人员、会计、审计等费用[92] 利息及其他费用情况 - 利息收入来自货币市场基金和银行存款，其他费用为外汇损益[93] 认股权证及衍生负债情况 - 公司IPO完成后，优先股认股权证转换为普通股认股权证，无需再重新估值[93] - 2018年6月21日公司首次公开募股时，将衍生负债的公允价值重新计量为200万美元，并于7月支付[94] 管理费用情况 - 2019年第一季度管理费用为530万美元，较2018年同期的210万美元增加310万美元[100] 其他收入（支出）净额情况 - 2019年第一季度其他收入（支出）净额为收入60万美元，较2018年同期的支出50万美元增加110万美元[101] 经营活动现金使用情况 - 2019年第一季度经营活动使用现金1773.8万美元，2018年同期为使用600万美元[104][105][107] 投资活动现金使用情况 - 2019年和2018年第一季度投资活动均使用现金30万美元[104][108] 融资活动现金提供情况 - 2019年第一季度融资活动提供现金30万美元，2018年同期为提供5820万美元[104][108][109] 许可协议费用情况 - 根据与GenStem的许可协议，在AVR - RD - 04计划的1/2期临床试验治疗第一名患者后，公司需支付200万美元[115] 新兴成长公司情况 - 公司作为新兴成长公司可享受部分报告要求豁免，直至上市后第五个财年结束或不再符合新兴成长公司标准[117] - 公司若年营收超10.7亿美元、非关联方持股市值超7亿美元且满足一定条件、三年发行超10亿美元非可转换债券，将不再是新兴成长公司[117] 利率及汇率影响情况 - 利率立即变动10%，对公司现金及现金等价物、财务状况和经营成果无重大影响[120] - 2019年和2018年第一季度，公司分别确认外汇交易损失6万美元和1.3万美元[122] - 公司认为美元、澳元和加元汇率变动10%，对财务状况和经营成果无重大影响[122] 资产负债表外安排情况 - 公司目前无资产负债表外安排[118] 会计准则披露情况 - 最近发布的可能影响公司财务状况和经营成果的会计准则在季报附注2中披露[119] 外汇套期保值情况 - 公司未签订外汇套期保值合同以降低外汇风险敞口[123]

财务状况与资金需求 - 公司自成立以来一直亏损，2018年和2017年净亏损分别为4640万美元和1860万美元[242] - 公司预计未来几年不会从产品销售中获得收入，也可能永远无法实现盈利[242][246] - 公司需要大量额外资金来支持运营，若无法筹集到资金，可能会延迟、减少或取消某些研发项目[248][250] - 公司可能通过多种方式筹集额外资金，但这可能会稀释现有股东权益、限制运营或导致放弃有价值的权利[252] - 公司未来的资本需求取决于多个因素，包括药物研发进度、监管审查结果、产品销售成本等[250] - 即使产品获批，公司也可能因商业化成本高而无法盈利，仍需额外资金维持运营[247] 公司发展阶段与前景评估 - 公司是一家处于发展阶段的公司，成立于2015年11月，运营历史有限，难以评估其未来的可行性[254] 产品研发与临床试验 - 公司的慢病毒基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，以及获得监管批准的时间[255] - 公司正在进行AVR - RD - 01的2期临床试验，但尚未使用plato平台给患者用药[255] - 截至2019年3月15日，产品候选药物AVR - RD - 01在正在进行的研究者发起的1期临床试验中仅给5名患者使用，在公司赞助的2期临床试验中仅给2名患者使用[272] - 公司在2018年第四季度给公司赞助的2期临床试验中的第二名患者给药[272] - 2018年公司与FDA举行了IND前会议，预计2019年下半年为正在进行的AVR - RD - 01的2期临床试验开设美国试验点[273] - 2018年12月，FDA接受了公司与加州大学圣地亚哥分校合作的AVR - 04的1/2期临床试验的IND申请[276] - 2017年，正在进行的研究者发起的AVR - RD - 01的1期临床试验因确定入组患者和评估筛选的潜在试验参与者信息的延迟而导致患者入组延迟[281] - 公司产品候选药物处于早期开发阶段，未完成过关键临床试验，开展后期临床试验过程复杂[272] - 公司计划2019年开始在公司赞助的临床试验中采用以白消安为清髓调理剂的新调理方案替代美法仑[267] - 公司回顾了700多例非恶性适应症骨髓移植、造血细胞移植或离体基因治疗前白消安暴露的已发表病例，其中648例来自同行评审文献，均未报告治疗相关骨髓增生异常综合征（t - MDS）；67例非同行评审发表摘要中，66例未报告白消安暴露导致t - MDS，1例报告患者出现t - MDS且白消安治疗被认为是促成因素，但该病例未经过同行评审[267] 监管风险 - 监管机构对基因和细胞疗法产品的要求经常变化，可能会延长审查过程、增加开发成本或导致产品无法获批[257][258][260] - 产品候选药物可能导致不良副作用，影响监管批准、商业潜力或带来负面后果[262] - 公司开展临床试验面临多种风险，如建立合作关系困难、标准不同、缺乏专业审查团队等[284] - 若难以招募足够患者进行临床试验，公司可能需延迟、限制或终止试验，影响业务和财务状况[285] - 临床试验可能出现大量延迟或无法证明产品安全性和有效性，影响因素众多[286] - 无法成功完成临床前和临床开发会增加成本，影响公司创收能力[287] - 临床研究结果不佳，公司在产品获批、使用、销售等方面会面临多种问题[288] - 公司计划向商业化规模plato平台过渡，但无法确保监管机构接受可比性研究[292] - 公司可能为产品候选物寻求突破性疗法、快速通道、RMAT等指定，但不一定能获得或实现预期效益[293] - 公司计划在日本开发AVR - RD - 01，虽有条件批准的快速通道，但无法保证试验结果符合要求[299] - 公司产品获批后仍受监管，包括生产、标签等多方面要求，获批可能附带REMS、上市后测试等条件[306] - 若未遵守监管要求，监管机构可能采取警告信、罚款、吊销批准等措施[308] - 监管机构可能审计公司或第三方承包商的生产设施，不遵守规定可能需采取补救措施，损害业务[329] 市场与竞争 - 美国罕见病患者群体一般定义为少于20万个体，欧盟为每10万人中不超过5人[301] - 2018年12月，FDA批准公司AVR - RD - 01用于治疗法布里病的孤儿药认定申请[302] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，若产品不再符合孤儿药指定标准或利润充足，欧盟独占期可减至6年[303] - 公司面临来自大型制药、专业制药和生物技术公司等多方面竞争，竞争对手有Sanofi Genzyme、Shire等[312][313] - 公司专注开发的产品可能无法商业化，未能识别和开发其他产品会影响增长[316] - 公司产品候选市场机会可能小于预期，影响产品收入和业务[342] - 产品候选商业成功取决于市场接受度，受多种因素影响，若未获足够接受度，可能无法盈利[343,344,346] - 产品候选若获美国以外商业化批准，国际业务存在多种风险，会对业务产生不利影响[347,348] 报销与支付 - 新批准产品保险覆盖和报销情况不确定，无法获得或维持足够报销会限制产品营销和收入[349,350] - 公司产品候选商业化依赖政府和第三方支付方的报销，若报销不足，可能无法成功商业化[350] - 美国医疗保险和医疗补助服务中心对新药报销决策难预测，影响公司产品候选报销[351] - 2019年起，制造商需为符合条件的受益人在医保覆盖缺口期间提供适用品牌药协商价格70%的销售点折扣[364] - 2018年6月14日，美国联邦巡回上诉法院裁定联邦政府无需支付超120亿美元ACA风险走廊款项给第三方支付方[365] - 2019年1月1日起，《2017年减税与就业法案》取消ACA的个人强制保险条款[366] - 2013年4月起，医疗保险向供应商的付款每年削减2%，直至2027年，除非国会采取额外行动[369] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减了医疗保险向包括医院和癌症治疗中心在内的供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[369] - 2019年1月1日起，医疗保险优势计划可对B部分药物采用阶梯疗法[370] - 2018年10月，CMS提议新规则，要求通过医疗保险或医疗补助支付的处方药和生物制品的直接面向消费者的电视广告中包含药品的批发采购成本[370] - 美国预算控制法案设立联合特别委员会，目标是在2013 - 2021年至少削减1.2万亿美元赤字，但未达成目标[368] - 政府、保险公司等控制医疗成本或实施价格管制，可能影响公司产品需求、定价、营收、税收和资本获取[373] - 医保或其他政府项目的报销拒绝或减少，可能导致私人支付方类似行为，影响公司未来盈利能力[374] 人员相关 - 截至2018年12月31日，公司有49名全职员工，预计未来会扩大全职员工规模并招聘更多顾问和承包商[382] - 公司未来成功依赖关键员工、顾问和顾问的留用以及吸引合格人员，但行业内熟练高管短缺，竞争激烈，人员流动率高[381] - 公司若无法有效管理业务增长，可能导致基础设施薄弱、运营失误、业务机会丧失、员工流失和生产力下降[384] - 公司员工、主要研究人员、顾问和商业伙伴可能存在不当行为，包括违反监管标准和内幕交易，会对公司业务造成重大影响[386] 法律合规 - 公司受美国和外国反腐败、反洗钱、出口管制等贸易法律和法规约束，违反会面临严重后果[387] - 若公司产品候选药物获得FDA批准并在美国商业化，将受联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、虚假索赔法律等约束，违反会面临重大处罚[390] - 公司面临众多医疗相关法律监管，违反可能导致重大民事、刑事和行政处罚等后果[391][394][395] - 药品分销有额外要求和规定，包括记录保存、许可、存储和安全要求[392] - 公司和潜在合作伙伴可能受联邦、州和外国数据保护法律法规约束，违反可能导致政府执法行动等[397][398] - 若在欧盟进行临床试验，公司可能受额外隐私限制，违反GDPR可能导致罚款和其他行政处罚[399] - 确保业务安排符合适用医疗法律可能涉及大量成本，若被认定违规可能对公司产生重大影响[396] 产品责任与保险 - 公司在美国的主产品责任险为每次事故500万美元，累计500万美元；在加拿大每次事故500万加元，累计1000万加元；在澳大利亚累计2000万澳元[401][402] - 若产品候选药物导致患者伤害或被认为有伤害，公司可能面临产品责任索赔，会产生重大责任和成本[400] 外部环境风险 - 不利的全球经济状况可能对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[407] - 地震或其他自然灾害可能严重扰乱公司运营，现有业务连续性和灾难恢复计划可能不足[408] 网络安全 - 2017年公司遭受第三方网络攻击致部分资金被盗，2019年2月一供应商遭攻击使公司支付欺诈发票[409] 税收政策 - 2017年12月22日特朗普签署TCJA，企业税率从最高边际税率35%降至统一税率21%，利息费用税收扣除限制为调整后收益的30%，净营业亏损扣除限制为当年应纳税所得额的80%，取消净营业亏损结转并修改或废除多项业务扣除和抵免[410] - 截至2018年12月31日，公司联邦和州净营业亏损结转分别为5730万美元和5420万美元，联邦和州研发税收抵免结转分别约为30万美元和10万美元，若发生“所有权变更”（三年期间股权价值变化超50%），使用净营业亏损和税收抵免结转的能力可能受限[411] 知识产权 - 公司商业成功部分取决于避免侵犯第三方专利和专有权利，生物技术和制药行业知识产权诉讼众多，产品候选物可能面临侵权索赔[412] - 公司依赖第三方授予的知识产权许可进行技术和产品开发，现有许可为特定领域专属许可，存在保留权利，未来许可可能非专属，且可能无法获得或无法以合理条款获得[419][420] - 公司部分许可协议中，许可方保留专利申请准备、提交和起诉及专利维护控制权，若许可方未能维护专利，公司许可权利可能减少或消除[422] - 公司当前和未来许可协议可能施加多种义务，若未履行义务，许可方有权终止协议，知识产权纠纷可能对业务产生重大不利影响[423] - 公司依靠多种方式建立知识产权权利和保护产品，但这些方式保护有限，若未能获得、维护、执行或捍卫知识产权权利，可能对财务状况和经营成果产生重大不利影响[424] - 公司主要依靠商业秘密等难以保护的技术，虽签订保密协议，但无法确保协议不被违反及商业秘密不被竞争对手知晓或独立开发[425] - 在全球范围内申请、起诉和捍卫产品候选物专利成本过高，部分国家知识产权保护不如美国，公司在国外保护和捍卫知识产权可能面临问题[428][429] - 公司产品候选专利若在法庭受质疑，可能被认定无效或不可执行，被告反诉常见[430] - 公司依靠商业秘密保护和保密协议保护专有技术，但商业秘密难保护，协议可能被违反[432] - 公司可能面临员工等不当使用或披露前雇主商业秘密的索赔，诉讼可能导致成本增加和管理层分心[433] - 公司可能无法与涉及知识产权开发的各方签订转让协议，可能面临所有权纠纷[434][435] - 公司部分许可的知识产权可能来自政府资助项目，受联邦法规限制，如“ march - in ”权利等[437] - 2011年9月16日《莱希 - 史密斯美国发明法案》签署成为法律，2013年3月16日部分条款生效，可能增加专利申请和专利执行或辩护的不确定性和成本[438] 第三方依赖风险 - 公司依赖第三方进行载体生产、产品制造等工作，第三方可能终止合作，影响产品开发[320][321] - 依赖第三方制造商存在无法达成协议、控制减少等风险，可能导致研究延迟或无法获批[323][324] - 公司和合同制造商受严格生产监管，设施需通过预批准检查，否则无法获批[326][328] - 公司依赖有限数量的供应商，供应中断或延迟会损害业务[332,333] - 公司与第三方合作需共享商业机密，增加机密泄露风险，损害竞争地位[337,338,340] 公司运营风险 - 公司无销售、分销和营销组织，建立相关能力昂贵且耗时，可能无法产生足够产品收入[341] - 公司制造过程存在污染风险，原材料短缺或关键供应商交付问题会导致产品供应中断、临床开发或商业化进度延迟[377] - 公司基因疗法使用的慢病毒载体可能被认为不安全或导致意外不良事件，负面舆论和严格监管会损害产品候选药物公众认知，影响公司业务和产品获批[380] - FDA和其他政府机构资金不足、人员招聘与留用问题、政府预算和资金水平变化等因素会影响新产品审查和批准时间，进而对公司业务产生负面影响[375] - 过去几年美国政府多次shutdown，FDA等监管机构员工被迫休假、停止关键活动，若长时间政府shutdown，会影响FDA及时审查和处理公司监管提交文件，对公司业务造成重大不利影响[376] - 公司受环境、健康和安全法律法规约束，违反可能面临罚款、处罚或承担成本[404]