公司概况 - Brainstorm Cell Therapeutics Inc. 是一家领先的生物技术公司，致力于开发和商业化用于治疗神经退行性疾病的最佳自体细胞疗法[47] - 公司目前在美国和以色列雇佣了 41 名员工，大部分高级管理团队位于美国，所有 ALS 和 PMS 的临床试验地点都在美国[51] NurOwn®临床试验 - NurOwn® 已完成其 ALS 的第三期临床试验和 PMS 的第二期临床试验，目前正处于 FDA 的主动审查中[48] - 在 2022 年 8 月 15 日，公司决定向 FDA 提交 NurOwn® 用于 ALS 治疗的生物许可申请[68] - 在 2022 年 9 月 15 日，公司宣布了 NurOwn® 在进行性多发性硬化（MS）的第二期试验数据的同行评审出版[69] - 在 2022 年 10 月 7 日，公司在 ALS ONE 研究研讨会上展示了 NurOwn 第三期 ALS 试验的新生物标志分析[71] - 2022年11月10日，公司收到FDA关于ALS治疗药物NurOwn®的BLA的RTF信函[77] - 2023年1月11日，公司与FDA举行了Type A会议，讨论了FDA之前发出的关于NurOwn® BLA的RTF信函的内容[79] NurOwn®技术 - NurOwn®技术基于创新的制造协议，诱导纯化和扩增的骨髓来源的间充质干细胞（MSC）并产生释放多种神经营养因子（MSC-NTF）的细胞[89] - NurOwn®制造包括多步骤过程，包括从患者自身骨髓中收集和分离未分化的干细胞，处理细胞在制造现场，冷冻保存MSC以实现单个骨髓样本的多次治疗，以及通过标准腰穿将MSC-NTF细胞注入患者的脑脊液[90] - NurOwn®技术平台是自体的，使用患者自身的骨髓来源干细胞进行“自我治疗”[95] NurOwn®临床效果 - NurOwn®治疗在ALS患者中表现出临床上有意义的益处，尤其是在疾病进展较快的亚组中[104] - NurOwn®治疗参与者中神经营养因子和炎症标志物的水平在治疗后显著增加，与ALS功能改善相关[108] - NurOwn®在快速进展的ALS患者中总体耐受性良好，但试验未达到统计显著结果[111] - 主要疗效终点中，NurOwn®组的反应者比例为32.6%，Placebo组为27.7%，未达到统计显著性[114] - 次要疗效终点中，NurOwn®组的ALSFRS-R总分变化为-5.52，Placebo组为-5.88，差异为0.36[115] 知识产权和专利 - Brainstorm 拥有强大和全面的知识产权组合，NurOwn® 被 FDA 授予快速通道认定和孤儿药品地位[50] - 公司拥有27项授予专利和23项专利申请，涵盖美国、加拿大、欧洲、以色列和巴西等地区[164] - 公司在美国、加拿大、日本、欧洲、香港、巴西和以色列获得了保护NurOwn®的专利[174] 资金筹集和财务状况 - 公司预计未来需要大量额外融资来支持运营，可能通过债务、知识产权许可或出售额外股权或可转换证券来筹集资金[239] - 公司在2020年3月进行了1000万美元的注册直接发行，每股价格为8.00美元[229] - 公司在2019年8月与持有2018年认股权证的持有人签订了认股权证行使协议，共发行了842,000股普通股[230]

财务数据和关键指标变化 - 公司现金、现金等价物和短期银行存款约为300万美元,2021年12月31日为2200万美元 [28] - 2022年研发支出净额为1400万美元,2021年为1520万美元 [28] - 2022年和2021年一般及行政费用分别为1090万美元和930万美元 [29] - 2022年净亏损2430万美元,每股0.66美元,2021年净亏损2450万美元,每股0.68美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 - 无相关内容 各个市场数据和关键指标变化 - 无相关内容 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司优先推进NurOwn获批审批进程 [7][8] - 公司选择"File Over Protest"监管途径,可以最快获得ADCOM讨论 [12][13] - 公司已就RTF信中提出的制造问题提交修正案,正在解决剩余问题 [13][14] - 公司认为ADCOM是讨论NurOwn全套数据的良机,有利于获批 [14][15][17] - 公司相信NurOwn的临床数据整体上支持批准,尤其是排除了基线ALSFRS评分为0的受试者后的分析结果 [17][18][19][20][23] - 公司收集了大量生物标志物样本,将与神经退行性、神经炎症和神经保护相关的生物标志物变化与临床疗效相关 [24][25][59][60] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司相信NurOwn的生物标志物数据和临床数据整体上支持获批,正期待ADCOM的讨论 [17][24][59][60] - 公司正在与支付方进行市场准入和定价方面的讨论,为获批后的商业化做准备 [72][73][74][75] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Jason McCarthy 提问** 生物标志物数据是否受到基线ALSFRS评分为0的受试者的影响 [53] **Stacy Lindborg 回答** 生物标志物数据未受到基线ALSFRS评分为0的受试者的影响,可以反映NurOwn的作用机制 [55][59][60] 问题2 **David Bautz 提问** 公司是否已开始与第三方支付方进行谈判,以及公司的制造能力如何 [71][72][73][74][75] **David Setboun 回答** 公司已有市场准入和定价方面的内部能力,正在与支付方进行讨论;制造能力可以立即满足获批后的患者需求 [73][74][75] 问题3 **Myrrh Klingenberg 提问** 公司是否考虑解盲扩大通路患者,以增强ADCOM上的证词可信度 [79][80][81][82][83][98][99][100][101][102][103] **Stacy Lindborg 回答** 公司出于维护整个ALS患者群体利益的考虑,决定暂不解盲,这是行业最佳实践 [99][100][101][102][103]

公司概况 - Brainstorm是一家领先的生物技术公司，致力于开发和商业化治疗神经退行性疾病的最佳自体细胞疗法[8] - Brainstorm的以色列子公司拥有NurOwn®技术的独家商业化权利[10] - Brainstorm目前在美国和以色列雇佣41名员工，拥有两个GMP制造设施[12] NurOwn®治疗技术 - NurOwn®已完成其ALS第三期和PMS第二期临床试验，且已提交BLA申请[9] - NurOwn®获得FDA的快速通道认定和美国及欧洲药品管理局的孤儿药品地位[11] - NurOwn®技术基于创新的制造协议，诱导纯化和扩增的骨髓来源的间充质干细胞（MSC），产生释放多种神经营养因子（MSC-NTF）的细胞，以调节神经炎症和神经退行性疾病过程，促进神经元存活和改善神经功能[46] - NurOwn®治疗过程包括从患者骨髓中采集、分离和培养MSC，冷冻保存MSC以实现单个骨髓样本的多次治疗，通过标准腰椎穿刺将MSC-NTF细胞注入患者的脑脊液[47] - NurOwn®技术平台是自体移植，使用患者自身的骨髓来源干细胞进行“自我治疗”，无需引入可能导致异体免疫的无关供体抗原，无排斥风险，无需使用可能导致严重和/或长期副作用的免疫抑制剂[53] NurOwn®临床试验结果 - NurOwn®在ALS临床试验中取得积极结果，获得FDA的快速通道指定和孤儿药品地位，提供了延长专利保护期的潜力[54] - NurOwn®治疗在ALS功能评分量表中表现出更高的响应率，显示出临床上有意义的益处[62] - NurOwn®治疗对快速进展者亚组的治疗效果更显著，证实了其作用机制[64] - NurOwn®治疗后CSF样本中神经营养因子和炎症标志物水平的显著变化与ALS功能改善相关，与NurOwn®在ALS中的联合神经保护和免疫调节作用一致[65] - NurOwn®治疗ALS患者总体耐受性良好，但试验结果未达到统计显著性[68] - 在ALSFRS-R总分变化方面，NurOwn®组与安慰剂组相比，差异为0.36，p=0.693[70] - 在ALS病程早期患者中，NurOwn®表现出治疗效果，主要终点和关键次要终点得到临床意义的改善[71] - 针对ALSFRS-R底线得分>25的参与者进行的后续分析显示，NurOwn®在治疗效果上具有统计显著性[75] - 预定统计建模显示，基线ALS功能和CSF神经退行性和神经炎症生物标志物可预测NurOwn®治疗效果[76] - 修正后的NurOwn® Phase 3临床试验数据显示，在ALSFRS-R基线得分至少为35的参与者中，平均变化得分的差异超过2分，具有统计显著性[77] NurOwn® BLA申请 - 2022年8月15日，Brainstorm决定向FDA提交NurOwn®治疗ALS的BLA[29] - FDA未接受NurOwn®的BLA，认为数据不足以支持有效性的实质性证据[78] - BrainStorm请求FDA以抗议方式重新提交NurOwn®的BLA，以加快进入ADCOM审查[81] - FDA已批准对NurOwn®的BLA进行ADCOM审查[82] 专利信息 - 公司拥有27项授予专利和23项专利申请，涵盖美国、加拿大、欧洲、以色列和巴西等地区[116] - 已在美国、加拿大、日本、欧洲、香港、巴西和以色列获得保护NurOwn®的专利[127] - 公司的专利涵盖了治疗ALS、帕金森病和亨廷顿病的方法[189] - 公司的专利涵盖了生成神经营养因子的干细胞的方法[181] - 公司的专利涵盖了治疗中枢神经系统疾病的干细胞的方法[193] - 公司的专利涵盖了生成分泌神经营养因子的干细胞的方法[184] 其他临床研究 - 公司积极从事研发评估 NurOwn® 和 MSC-NTF 衍生外泌体在各种神经退行性疾病、神经退行性眼疾和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的临床开发潜力[147] - MSC-NTF 衍生外泌体的研究主要集中在从骨髓来源的 MSC 中制造 MSC-NTF 外泌体[148] - NurOwn® 衍生外泌体具有治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的潜力，能够渗透深层组织并减少炎症反应[149] - 在 LPS ARDS 小鼠模型中，通过气管内给予 NurOwn® 衍生外泌体，结果显示在多个肺部参数上有显著改善[151] - MSC-NTF 衍生小型细胞外囊泡与来自天然 MSC 的囊泡相比，在急性肺损伤模型中表现出卓越的巨噬细胞免疫调节作用[152] - NurOwn® 衍生外泌体通过气管内给药在急性肺损伤模型中显示出治疗效果，比从天然 MSC 分离的 sEVs 更具临床潜力[156]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月底，公司现金、现金等价物和短期银行存款约为740万美元，而2021年12月31日约为2210万美元 [20] - 2022年第三季度研发净支出为380万美元，2021年同期为360万美元；第三季度一般及行政费用为310万美元，2021年同期为170万美元 [21] - 第三季度净亏损为690万美元，合每股亏损0.19美元，2021年同期净亏损为530万美元，合每股亏损0.15美元 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 NurOwn技术平台在ALS治疗方面 - 三期试验未达到主要终点，但公司认为试验的全部证据足以支持获批，对ALS治疗有重大贡献 [7] - 在ALS ONE研究研讨会和年度NEALS会议上展示了新数据，包括NurOwn对生物标志物的一致影响，以及考虑ALSFRS - R评分下限效应的敏感性分析结果，显示NurOwn治疗组有更高的临床反应率和更少的功能丧失 [11][12] NurOwn技术平台在进行性MS治疗方面 - 二期试验结果发表在《多发性硬化症杂志》上，并在ECTRIMS会议上展示，研究达到了安全性的主要终点，显示出神经功能和认知测试的改善以及脑脊液生物标志物的重要变化 [17][19] 外泌体技术方面 - 急性和纤维化呼吸适应症的临床前项目正在进行，LPS诱导的急性肺损伤模型体内研究有积极结果，治疗小鼠的血氧饱和度显著高于对照组 [45] - 已启动探索性项目，筛选外泌体免疫调节作用可能带来临床益处的炎症适应症 [45] - 启动了将靶向部分与外泌体结合并加载生物活性分子的项目，还规划了SNP外泌体和GNP外泌体的制造路线图，并与领先临床医生讨论炎症性肺部疾病的首次临床试验计划 [45] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将寻求与FDA进行A类会议，讨论通往FDA咨询委员会会议（AdCom）的途径，认为AdCom能为公司数据提供公开透明的审查环境 [8] - 继续评估在其他国家和地区提交申请的机会，但目前主要关注FDA [33] - 从RELYVRIO的获批过程中认识到监管机构、临床医生、统计学家和更广泛的ALS社区之间进行开放透明讨论的重要性，认为AdCom过程对患者至关重要 [28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为ALS是一种致命疾病，现有治疗选择有限，患者没有时间等待，需要在治疗的审查和批准上保持紧迫性和灵活性 [8] - 公司相信NurOwn的全部证据足以支持获批，将继续推进监管程序，努力争取AdCom机会，为ALS患者和护理人员带来最佳结果 [7][20] 其他重要信息 - 公司扩大了NurOwn的扩大使用计划（EAP），原计划提供三次治疗，现增加一个周期，共提供六次治疗；第一阶段已完成，第二阶段正在进行；在提交BLA时，已向FDA提交了EAP可用数据的摘要 [41] - 公司正在与领先的生物标志物专家合作，撰写一份全面报告所有收集到的生物标志物的手稿，将其在著名同行评审期刊上发表是公司的首要任务之一 [35] 问答环节所有提问和回答 问题: 请详细说明FDA拒绝公司NurOwn BLA申请的原因 - 公司认为在之前的发言中已详细说明，FDA拒绝原因一是临床和统计方面，试验未达到主要终点；二是CMC（化学制造和控制）方面，公司预计能够完全解决这些问题 [6][7][23] 问题: 如果重新提交BLA，能提供哪些额外信息或数据来影响FDA改变决定 - 下一步将寻求A类会议，讨论最佳前进路径，可能包括提供额外数据和请求AdCom会议 [25] 问题: A类会议的预计时间 - 根据FDA规定，公司需在收到拒绝提交信后30天内请求A类会议，FDA应在收到请求后30天内安排会议 [26] 问题: 能否评论从RELYVRIO获批过程中的潜在经验教训 - RELYVRIO获批过程表明监管机构、临床医生、统计学家和更广泛的ALS社区之间进行开放透明讨论很重要，AdCom过程对患者有积极作用，公司致力于推进NurOwn，认为AdCom符合ALS社区的最佳利益 [28][29] 问题: 是否会考虑进行额外临床试验以说服FDA认可NurOwn的临床有效性 - 公司认为像ALS这样的致命疾病，即使临床试验结果不完全理想，患者也应有机会获得有临床重要治疗效果的疗法；A类会议将讨论可能的验证性试验 [31] 问题: FDA拒绝提交BLA后，AdCom会议是否可能举行 - FDA有相关流程可使申请从拒绝提交到最终提交并举行AdCom会议，且有先例；公司下一步是请求并参加A类会议，听取FDA反馈，规划最佳前进路径 [32] 问题: 鉴于FDA的消息，公司是否会考虑先在其他国家寻求批准 - 公司会继续评估在其他国家和地区提交申请的机会，但目前主要关注FDA [33] 问题: 三期研究的生物标志物数据情况，之前提到的同行评审手稿进展如何 - 生物标志物数据是三期试验证据的重要部分，已在多个科学会议上展示；公司正在与专家合作撰写全面报告手稿，初稿已完成，在著名期刊发表是首要任务之一 [35] 问题: 扩大使用计划（EAP）的现状以及相关数据是否提交给FDA - 原EAP计划提供三次治疗，后应FDA要求扩大为两个周期共六次治疗；第一阶段已完成，第二阶段正在进行；提交BLA时已向FDA提交了EAP可用数据摘要 [41] 问题: 公司未来如何融资 - 公司有1亿美元的ATM（股权发售机制）可适时使用；一些大股东考虑支持公司；与机构投资者的沟通也在进行；公司主要目标是与FDA达成允许AdCom的协议，之后资金消耗问题将不是关键 [43] 问题: 请评论公司的外泌体技术 - 急性和纤维化呼吸适应症的临床前项目正在进行，有积极结果；已启动探索性项目筛选炎症适应症；启动了外泌体加载项目；规划了制造路线图，并与临床医生讨论首次临床试验计划 [45] 问题: 能否详细说明FDA提出的CMC问题以及解决这些问题的成本 - CMC问题较琐碎，不涉及高额成本，主要是关于一些验证的问题，部分问题答案已在BLA中，只需指出位置，除临床评论外无其他风险 [48] 问题: 请解释什么是下限效应以及为何在试验中需要考虑 - 下限效应指在ALSFRS评分中，部分参与者基线得分较低（25分及以下），单项得分从0到4分，若起始为0分则无法测量疾病进展，导致量表不能准确量化疾病进展，从而误判主要终点的治疗反应；需要控制该效应以准确观察预设终点受影响情况，且控制后治疗效果与试验预期一致 [50][51] 问题: 能否确认Brainstorm是否在所有参与者（包括像提问者母亲那样ALSFRS - R评分较低的患者）的生物标志物中都发现了变化 - 可以确认，在NurOwn治疗的参与者中，无论ALSFRS - R评分高低，都观察到炎症水平降低、神经保护水平升高和神经退行性变水平变化的一致模式 [55] 问题: ALSFRS - R评分高于35分和低于25分的参与者在生物标志物上是否有差异 - 不同评分参与者的生物标志物基线值无差异，可将所有参与者的生物标志物数据综合呈现；通过预先指定的统计分析发现，有三个关键生物标志物可解释或预测试验中的临床结果 [57][58] 问题: 申请是否有缩小范围以支持ALSFRS - R评分至少26分及以上患者的情况，还是全面申请批准 - 由于还未进行A类会议，法律顾问建议暂不详细说明，后续合适时会分享相关信息 [61] 问题: 如何确保Brainstorm将EAP中患者呼吸功能改善等信息提交给FDA以证明NurOwn有效 - 公司通过CRO专业收集数据，只能提交CRO收集的数据；理解患者家属的心情，但受监管限制无法直接接触患者；会专业地跟进相关线索 [64] 问题: FDA的拒绝提交信有多意外，之前与FDA密切合作，如何看待此次情况 - 公司提交BLA是为了争取AdCom会议机会，希望申请被接受，但收到的拒绝信出乎意料；不过A类会议仍可请求AdCom，这只是前进道路上的一个障碍，公司认为FDA尊重正当程序，且公司有专家和患者社区的支持，相信应该有机会进行AdCom并争取首次获胜 [69][70] 问题: 如何评论Dr. Cudkowicz关于灵活性理解差异的说法 - Dr. Cudkowicz有自己的观点；公司认为在像ALS这样的罕见疾病中，FDA应更关注假阴性而非假阳性问题，之前的批准案例显示了一定灵活性，希望公司也能走上获批轨道 [72]

公司人员情况 - 公司目前在美国和以色列共雇佣43名员工[88] NurOwn®治疗ALS 3期临床试验数据 - 2020年11月17日公布3期ALS试验顶线数据，早期疾病亚组中NurOwn®主要终点响应者比例为34.6%，安慰剂组为15.6%；ALSFRS - R总评分从基线到第28周变化NurOwn®为 - 1.77，安慰剂组为 - 3.78，NurOwn®改善2.01分[91] - 公司NurOwn® ALS 3期临床试验于2020年11月17日公布顶线数据，已获得美国FDA的快速通道指定以及美国和欧洲的孤儿药地位[129] - 3期试验于2019年10月完成快速进展患者入组，2020年11月17日公布顶线数据，NurOwn®总体耐受性良好，但未达统计学显著结果[141][142] - 3期试验主要疗效终点假设NurOwn®治疗组响应率为35%，安慰剂组为15%，实际NurOwn®组为32.6%，安慰剂组为27.7%（p=0.453）；次要疗效终点NurOwn®组ALSFRS - R总得分平均变化为 - 5.52，安慰剂组为 - 5.88，差值0.36（p=0.693）[144] - 3期试验中疾病早期亚组（ALSFRS - R基线得分>35），NurOwn®主要终点响应率为34.6%，安慰剂组为15.6%（p=0.288）；ALSFRS - R总得分从基线到第28周平均变化NurOwn®组为 - 1.77，安慰剂组为 - 3.78，改善2.01分（p=0.198）[147] - 3期试验事后分析（基线ALSFRS - R>25）NurOwn®响应率为34.7%，安慰剂组为20.5%（p=0.053）[148] NurOwn®治疗PMS 2期临床试验数据 - 2021年3月24日公布2期PMS试验顶线数据，20名患者入组，18名接受治疗，16名（80%）完成研究；NurOwn®治疗患者T25FW和9 - HPT从基线到28周改善25%的比例分别为14%和13%，匹配历史对照组为0%；38%患者MSWS - 12从基线到第28周至少改善10分；47%患者LCLA至少改善8个字母；67%患者SDMT至少改善3分；NurOwn®治疗患者T25FW平均改善10%，9 - HPT优势手改善4.8%，匹配历史对照组分别恶化1.8%和1.4%；MSWS - 12改善6%[94] - 2021年3月24日公司公布NurOwn®治疗PMS的2期研究积极顶线数据，20名患者中18人接受治疗，16人（80%）完成研究[174] - NurOwn®治疗PMS的2期研究中，14%和13%的患者在定时25英尺步行（T25FW）和9孔插板测试（9 - HPT）平均指标上较基线改善25% [175] - NurOwn®治疗PMS的2期研究中，患者T25FW较基线平均改善10%，9 - HPT优势手较基线改善4.8%，而匹配历史对照组分别恶化1.8%和1.4% [176] 公司知识产权相关 - 2021年6月15日公司扩大IP组合，获得和允许多项主要市场专利和申请[95] - 公司是27项已授予专利的唯一被许可人或受让人，另有23项专利申请，分布在美国、加拿大、欧洲、以色列、巴西等国家和地区[184] - 公司在2020 - 2022年期间获得多项专利，包括美国专利号10,564,149、欧洲专利号2880151等，专利覆盖NurOwn®相关的药物组合物、细胞制造方法等[185][187][188][189] 公司生产相关 - 2021年7月27日以色列卫生部批准公司在特拉维夫索拉斯基医疗中心租赁的三个洁净室GMP认证，产能翻倍[95] - 公司在以色列租赁GMP制造设施，2021年7月27日以色列卫生部批准特拉维夫Sourasky医院三个洁净室的GMP认证，产能翻倍[158] - 2021年12月7日公司完成NurOwn®制造技术转让给Catalent[102] - 公司开发了MSC的低温保存工艺，与City of Hope、Dana Farber Cancer Institute、Catalent合作生产NurOwn®，截至2022年9月30日，Catalent为扩大使用计划治疗了7名患者[153][154][155][157][159] 公司协议与申请相关 - 2021年8月9日公司与代理商签订修订和重述分销协议，可出售最高1亿美元普通股[96] - 2022年8月15日公司决定向FDA提交NurOwn®治疗ALS的生物制品许可申请（BLA）[86] - 2022年11月10日公司收到FDA关于BLA的拒绝受理信[86] - 2021年12月27日FDA建议公司提交扩大使用协议修正案，为参与者提供额外剂量NurOwn®[102] - 2022年8月15日公司宣布向FDA提交NurOwn®治疗ALS的生物制品许可申请（BLA），11月10日收到FDA的RTF信[152] - 2022年11月10日公司收到FDA关于NurOwn®治疗ALS的BLA的RTF信，FDA表示BLA不够完整无法进行实质性审查，公司打算请求与FDA进行A类会议讨论[120] 公司临床试验数据修正与分析 - 2022年8月15日公司宣布对2021年12月发表在《肌肉与神经》上的NurOwn® 3期ALS临床试验数据进行修正，在基线分数至少为35的预先指定疗效亚组中，重要次要终点ALSFRS - R较基线的平均变化有超过2分的统计学显著治疗差异（p = 0.050）[113] - 2022年11月7日公司在2022年NEALS会议上展示新的事后分析，TST和ITL敏感性分析方法分别排除了23%（n = 44）和16%（n = 30）的试验参与者，控制ALSFRS - R地板效应影响后，NurOwn治疗组在主要和次要终点上表现更好，基线总得分至少为26至35的所有亚组治疗后有统计学显著益处（p≤0.050）[119] - 2022年10月7日公司在ALS ONE研究研讨会上展示NurOwn 3期ALS试验的新生物标志物分析，NurOwn治疗组与安慰剂组相比，神经炎症和神经退行性标志物减少，神经保护标志物增加[117] - 2022年10月26 - 28日ECTRIMS大会上展示NurOwn进行性MS 2期临床试验的脑脊液生物标志物分析，鞘内注射NurOwn治疗使脑脊液神经保护生物标志物显著增加[118] - 新临床分析纠正3期试验数据，在基线得分至少35的亚组中，ALSFRS - R平均变化次要终点有超过2分的统计学显著治疗差异（p=0.050），基线得分26 - 35亚组治疗后也有显著获益（p≤0.050）[151] - 应用TST和ITL敏感性分析方法分别排除了23%（n=44）和16%（n=30）的试验参与者[212] NurOwn®技术与制造过程 - 公司NurOwn®技术基于创新制造协议，诱导骨髓间充质干细胞分化为释放多种神经营养因子的MSC - NTF细胞，用于调节神经炎症和神经退行性疾病过程[121][123] - NurOwn®制造包括从患者骨髓中收获和分离未分化干细胞、在制造地点处理细胞、冷冻保存MSC、通过标准腰椎穿刺鞘内注射MSC - NTF细胞等多步骤过程[124] 公司其他临床试验情况 - 公司完成两项NurOwn®治疗ALS的1/2期和2期开放标签临床试验，以及一项2期双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，其中1期试验于2011年6月启动，涉及12名患者，2期剂量递增研究涉及14名患者[130][131] - 2期美国试验中48名患者按3:1随机分组接受NurOwn®或安慰剂治疗，结果于2019年12月发表，NurOwn®移植耐受性良好，达到多个次要疗效终点[133][134] 公司会议展示情况 - 2020 - 2022年公司在多个会议进行展示，如2020年10月12 - 16日在2020 Cell & Gene Meeting on the Mesa进行网络研讨会[191] - 2021年10月14日，Phase 2 PMS研究成果在第37届ECTRIMS大会展示，该研究达到安全和耐受性主要终点[196] - 2021年11月30日，NurOwn®在ALS的3期试验新分析在第4届ALS ONE Research Symposia展示，显示对病情较轻患者有潜在治疗效果[198] - 2022年3月16日，NurOwn®在ALS的3期试验预指定基因分析在2022 Muscular Dystrophy and Association Clinical and Scientific Conference展示，表明对携带UNC13A风险等位基因患者可能影响疾病进展[200] - 2022年5月4日，Brainstorm Cell Therapeutics高级副总裁在ISCT 2022 Meeting展示海报，强调Exo MSCNTF在急性肺损伤模型的临床前疗效机制[201] - 2022年6月2日，公司在CMSC会议展示三张科学海报，涉及NurOwn对视觉结果、炎症性脑脊液生物标志物的影响及体外临床前研究数据[204] - 2022年10月7日，Brainstorm首席开发官在ALS ONE Research Symposium展示NurOwn 3期ALS试验新生物标志物分析，显示对不同基线病情患者有相似生物学效应[207] - 2022年10月27日，Jeffrey Cohen在第38届ECTRIMS大会展示海报，表明鞘内注射NurOwn治疗使脑脊液神经保护生物标志物显著增加[208] - 2022年11月2 - 3日，Brainstorm首席开发官等在2022 NEALS Meeting展示海报，新事后分析考虑ALSFRS - R地板效应，支持NurOwn在ALS中有临床意义的治疗效果[209][210] 公司财务数据关键指标变化 - 2022年第三季度运营成本和费用约为684.1万美元，2021年同期为527.7万美元；2022年前九个月运营成本和费用约为1990.7万美元，2021年同期为1832.7万美元[223] - 2022年第三季度研发支出净额为377.6万美元，较2021年同期增加15.8万美元；2022年前九个月研发支出净额为1150.5万美元，较2021年同期减少5.3万美元[223][224] - 2022年第三季度和2021年第三季度的一般及行政费用分别为306.5万美元和165.9万美元；2022年前九个月和2021年前九个月分别为840.2万美元和676.9万美元[226] - 2022年第三季度和2021年第三季度财务收入分别为1.7万美元和5.9万美元；2022年前九个月和2021年前九个月财务费用分别为64.8万美元和6万美元[227] - 2022年第三季度净亏损为685.8万美元，2021年同期为533.6万美元；2022年前九个月净亏损为1925.9万美元，2021年同期为1826.7万美元[228] - 截至2022年9月30日，现金、现金等价物和短期银行存款共计739.3万美元[234] - 2022年前九个月经营活动使用的净现金为1467.2万美元，投资活动使用的净现金为4万美元[235] 公司融资情况 - 公司自成立以来主要通过公开发售和私募普通股及认股权证、行使认股权证、发行可转换本票、ATM计划销售和各种赠款来融资[234] - 2019年6月11日，公司通过Raymond James进行“按市价”发售，出售普通股总发售金额为2000万美元[237] - 2020年3月6日，公司与Raymond James达成新分销协议，可出售最高5000万美元普通股，实际出售2446641股，平均每股9.45美元，筹集约2311万美元[238] - 2020年9月25日，公司与SVB Leerink LLC和Raymond James达成修订重述分销协议，可出售最高4500万美元普通股，截至2021年9月30日，已出售4721282股，筹集约2910万美元[239][242] - 2021年8月9日，公司与代理商达成修订重述分销协议，可出售最高1亿美元普通股，终止了2020年9月25日的协议[244] - 2020年3月6日，公司完成1000万美元的注册直接发行，出售125万股普通股，每股8美元，购买者获三年认股权证[245] - 2019年8月2日，公司向特定持有人发行认股权证，可购买84.2万股普通股，行使价7美元，2020年7月15 - 24日，持有人行使62万股，为公司带来434万美元现金收入[245][246] - 2020年7月认股权证行使后，公司非关联方认股权证股份减少约37%，整体认股权证股份减少约19%，7月15 - 24日共行使90万股[248] - 代理商销售股份可获总收益3.0%的固定佣金[243] - 公司于2021年8月9日签订的ATM计划，最高可发售价值1亿美元的普通股，2022年前九个月未发售[236] 公司资金需求与规划 - 公司认为现有现金及股票销售等资金足以满足未来至少十二个月运营现金需求，若获BLA批准，需额外筹集资金[251] - 公司预计未来需大量额外融资，融资方式包括债务、授权知识产权、出售股权或可转换证券等[252] 公司收入与赠款情况 - 2019年第一季度至2022年第三季度，公司通过以色列医院豁免（HE）监管途径，使用NurOwn®治疗了12名ALS患者，获得340万美元毛收入[169] - 2017 - 2020年公司分多次收到加州再生医学研究所（CIRM）总计1591.239万美元的赠款，用于资助NurOwn®治疗ALS的3期关键研究[181] - 截至2022年9月30日，公司从国家多发性硬化症协会（NMSS）获得39.6264万美元赠款，占授予的49.533万美元赠款的约80%，用于PMS研究[177][182] - 截至2022年9月30日，公司从以色列创新局（IIA）获得130万美元赠款，占授予的约150万美元赠款的约87%，用于先进细胞制造能力开发等[182] - 截至2022年9月30

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月底，公司现金、现金等价物和短期银行存款约为1220万美元，而2021年12月底约为2210万美元 [25] - 2022年第二季度研发净支出约为510万美元，2021年同期为360万美元；2022年和2021年第二季度的一般及行政费用约为250万美元 [25] - 2022年第二季度净亏损700万美元，合每股0.19美元，2021年同期净亏损630万美元，合每股0.17美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 ALS业务 - NurOwn的3期ALS试验结果经同行评审后于2021年12月发表在《肌肉与神经》杂志上，印刷版于2022年3月发布。在进行常规质量控制检查和即将提交生物制品许可申请（BLA）的准备工作时，发现供应商在分析一个关键次要终点时使用的统计模型存在错误，现已更正。更正后，3期数据比原认为的更强，在多个亚组（包括试验预先指定的疗效亚组）的一个关键重要次要终点上达到了统计学意义 [10] - 该次要终点是从基线到第28周ALSFRS - R评分的平均变化，预先指定的亚组为基线ALSFRS - R评分至少为35的试验参与者。应用正确模型后，该预先指定亚组中NurOwn与安慰剂在疾病进展的ALSFRS - R上的绝对差异平均值从2.01分增至2.09分，且差异具有统计学意义（P值为0.05）。此外，对于基线ALSFRS - R评分至少为26至预先指定的35亚组，NurOwn在该终点上均显示出统计学显著益处，治疗差异最高可达2.86分 [15] 渐进性MS业务 - 2021年秋季公布了NurOwn治疗渐进性MS的2期试验结果，该开放标签试验评估了三次重复给药（每次间隔两个月），研究达到了安全性的主要终点，并在神经功能和认知测试中显示出改善，以及脑脊液生物标志物的重要变化，反映了NurOwn对重要MS疾病通路的作用机制 [22] - 2期数据的手稿已被一家领先的多发性硬化症杂志接受，待收到出版日期和在线手稿可用性通知后将进一步宣布 [23] - 在近期的CMSC会议上展示了2期试验的新数据，显示NurOwn治疗在第28周改善了单眼和双眼低对比度字母视力（LCLA）；斯坦福大学医学院的Christopher Lock博士展示的数据表明，2期试验中脑脊液炎症生物标志物持续降低，可能与疾病进展和治疗反应相关 [23][24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司决定向美国食品药品监督管理局（FDA）提交NurOwn的生物制品许可申请（BLA），认为这是为ALS患者提供广泛使用NurOwn的最佳途径，将密切与FDA合作，希望尽快将NurOwn带给患者 [20][21] - 计划在今年晚些时候的阿姆斯特丹ECTRIMS会议上展示NurOwn治疗渐进性MS的2期试验的更多生物标志物数据，并期待从MS专家和监管机构获得更多反馈，以指导NurOwn在该疾病领域的进一步开发计划 [24] - 扩大临床前外泌体项目，涵盖多种呼吸适应症，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），还将外泌体作为预测剂用于预防化疗引起的肺部并发症，此外，还将探索利用NurOwn、MSC的NDS衍生外泌体的免疫炎症特性的其他炎症适应症 [61][62] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司与FDA在多个话题上有互动，FDA的行动表明他们关心ALS患者且行动具有紧迫性，如今年早些时候发布的ALS五年战略计划，以及在公司扩大使用计划的两个阶段中与公司合作，帮助患者快速获得NurOwn [30] - 目前进行的渐进性MS 2期试验数据显示，NurOwn有潜力满足渐进性MS患者未满足的临床需求，公司将继续与领先的MS专家、全球MS倡导团体和监管机构积极对话，以指导NurOwn在该疾病领域的下一步开发计划 [58] 其他重要信息 - 在准备BLA提交时发现NurOwn 3期ALS试验数据统计模型错误并更正，这一过程让公司对试验结果有了更深入的理解，相关更正分析已发表，医学社区可全面透明地了解临床数据 [10][17] - 在6月苏格兰举行的欧洲ALS治疗网络（ENCALS）会议上，加利福尼亚太平洋医疗中心的Jonathan Katz博士总结了应用两种方法减少ALSFRS - R量表下限效应影响后，NurOwn 3期试验主要终点的临床反应，结果表明试验中患有晚期和快速进展性ALS的患者受到下限效应影响，导致主要终点敏感性降低，这一发现增加了公司对3期结果的理解 [18][19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 为何长时间缺乏关于未来计划的沟通 - 出于对ALS社区和监管机构的尊重，公司认为在能够分享有意义的信息之前保持谨慎和负责是明智的，现在很高兴打破沉默并分享提交BLA的决定 [27] 问题: 正在寻求哪些监管途径 - 公司的监管策略（包括监管途径）将与FDA协商后确定，目前不适合讨论 [28] 问题: FDA最近的态度如何 - 公司与FDA在多个话题上有互动，FDA的行动表明他们关心ALS患者且行动具有紧迫性，如今年早些时候发布的ALS五年战略计划，以及在公司扩大使用计划的两个阶段中与公司合作，帮助患者快速获得NurOwn [30] 问题: 患者、倡导者或投资者能做些什么来帮助 - 公司感谢整个ALS患者社区、倡导团体和投资者的支持，同时希望大家尊重FDA的流程，公司相信FDA会采取必要的紧急行动 [32] 问题: 是否会等待9月的分析师决定后再推进 - 公司正在尽快推进，对FDA的紧急行动有充分信心 [33] 问题: 生物标志物的出版物在哪里 - 公司的生物标志物数据已在主要临床出版物《肌肉与神经》中包含，也在多个科学会议上分享，可在公司网站的投资者相关部分找到。目前资源主要用于完成BLA，专门关于生物标志物数据的出版物正在撰写中 [34] 问题: 对于主要终点中斜率变化为 - 1.25分的情况，如果预先指定的终点为31或试验参与者的平均值，数据是否也会达到预先指定的主要终点 - 该问题正确。在实际观察到的基线平均值为31的阈值下，NurOwn的反应率是安慰剂的两倍多，NurOwn为35.4%，安慰剂为15.4%，P值为0.043 [36] 问题: 如果试验没有纳入基线ALSFRS - R低于27的患者，整个试验是否会同时达到主要和次要终点，以及预先指定的主要和次要终点 - 对于基线分数至少为27的参与者，主要终点和关键次要终点（从基线的平均变化）的P值均小于0.05，但对于假设所有200名参与者都在该ALSFRS - R分数范围内的情况，由于需要对未纳入试验的参与者进行推测，公司无法进一步评论 [38] 问题: 无论基线ALSFRS是否高于或低于27，是否可以准确地说NurOwn组的参与者的生物标志物呈有利趋势，而安慰剂组没有类似的有利趋势 - 公司在科学会议上分享的生物标志物数据是基于所有参与者，而不是亚组。从已发表和展示的数据来看，NurOwn在重要途径上有利地改变了生物标志物，而安慰剂组的生物标志物轨迹保持稳定且基本不变。公司还研究了基线时ALS病情较严重的参与者与基线值较高的参与者之间生物标志物趋势的差异，发现NurOwn和安慰剂在各亚组生物标志物上的总体影响相似，相关内容将在正在撰写的生物标志物手稿中详细阐述 [40] 问题: 是否基于神经丝轻链（neurofilament light）和验证的生物标志物申请加速批准；Dr. David Taylor称NurOwn仅使神经丝轻链降低18%，且“neuro bar”显示无效果，“neuro bar”是什么，NurOwn对神经丝轻链是否几乎没有影响；是否有其他生物标志物可用于加速批准；为什么神经丝轻链未达到统计学意义；为什么图表的Y轴不包括零 - 神经丝轻链是ALS及许多其他疾病的重要生物标志物。Dr. Brown正确指出在第20周时，NurOwn治疗组的神经丝轻链值比安慰剂组低82%。从数据来看，NurOwn治疗组的神经丝轻链值从第2周到第20周的最后一次测量持续下降，而安慰剂组在研究结束时的值与基线相似。神经丝轻链未达到统计学意义可能是由于试验长度（最后一次生物标志物测量在第20周而非第28周）、观察到的变异性以及该检测方法相较于其他标志物有更大的变异性。图表Y轴未包括零是因为数据以对数尺度报告，这是分析生物标志物数据的正确方式，因为生物标志物数据通常呈偏态分布，不符合正态分布假设，对数转换可确保统计分析的假设不被违反，且ALS患者的神经丝轻链值通常在4000以上，试验中两组的平均基线分数约为5000，在图表中包含零可能会产生误导 [42][44][46] 问题: 在Dr. Brown关于生物标志物的报告中，讨论了十几种生物标志物，哪些生物标志物可预测与主要或次要终点一致的临床反应 - 公司收集并分析了尚未公开的其他生物标志物，目前正在撰写一份专注于生物标志物的手稿以解决所有分析的生物标志物问题。《肌肉与神经》出版物中通过逐步回归模型确定了对主要终点具有统计学重要性的生物标志物，包括三种炎症生物标志物（MCP - 1、一种未识别的生物标志物和MSR - 1）、一种神经退行性生物标志物（NFL）和一种非常重要的神经保护生物标志物（VEGF）。在评估生物标志物数据与临床终点之间的关系时，始终能看到与临床终点具有统计学相关性的生物标志物涵盖了所有三个重要的ALS途径，NurOwn降低炎症和神经退行性标志物以及增加神经保护标志物的能力似乎对解释观察到的临床反应很重要 [48][49] 问题: 对于扩大使用计划中的患者，是否分析了任何生物标志物数据，结果如何 - 扩大使用计划的第二阶段正在进行中，在试验结束前不会分析生物标志物数据，因为一次性分析所有收集的样本是最佳做法，可避免因批次效应等因素增加结果的噪音 [51] 问题: 能否解释CAFS及其意义 - CAFS是FDA的ALS指南中提及的一个终点，在与FDA讨论试验的临床终点后被添加为试验的次要终点，全称为功能和生存综合评估（Combined Assessment of Function and Survival），由公司的三位主要研究者共同撰写的论文于2013年发表。该终点允许在生存数据的背景下评估临床功能，通过比较每个患者的结果并进行排名，计算每个治疗组的平均排名分数，平均CAFS分数较高的治疗组表示更好的组结局。在补充信息的特定图表（图F3，Panel B）中，对于基线高于25的亚组参与者，NurOwn在每个时间点的CAFS分数都高于安慰剂，且在一些时间点具有统计学差异，表明NurOwn在该亚组的该终点上始终具有更高的分数，意味着更好的临床结局 [53][54] 问题: 能否告知当前扩大使用计划的最后一名患者的最后一次注射的大致日期 - 扩大使用计划的最后一名患者的给药计划在今年9月中旬，公司已收集了两个阶段的扩大使用计划的数据，包括生物标志物数据 [56] 问题: 渐进性MS有什么更新 - 描述NurOwn治疗渐进性MS的2期试验结果的同行评审手稿最近已被一家领先的MS杂志接受发表，即将发布。目前患者治疗选择有限，现有数据表明NurOwn有潜力满足渐进性MS患者未满足的临床需求。公司将继续与领先的MS专家、全球MS倡导团体和监管机构积极对话，以指导NurOwn在该疾病领域的下一步开发计划 [58] 问题: 为什么没有计划进行帕金森病的进一步试验，尽管先前的研究显示所有终点都已达到，是否因为资源不足 - 公司在帕金森病的临床前数据表明NurOwn有潜力解决该疾病的功能障碍和多巴胺能神经元的损失，但目前公司的重点是尽快为ALS患者提供NurOwn，并全面评估NurOwn在渐进性MS开发中的下一步计划，在帕金森病方面积累的经验将为未来的选择提供参考，公司也会密切关注该疾病领域的动态 [60] 问题: 外泌体项目有什么更新，或者产品线是否有其他潜在的补充 - 公司正在扩大临床前外泌体项目，涵盖多种呼吸适应症，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），还将外泌体作为预测剂用于预防化疗引起的肺部并发症，此外，还将探索利用NurOwn、MSC的NDS衍生外泌体的免疫炎症特性的其他炎症适应症 [61][62] 问题: 是什么导致了数据的重新分析，新分析的结果是否影响了提交BLA的决定，是否与FDA分享了新数据，FDA的反应如何 - 在完成BLA文件的常规质量控制过程中发现了统计上的小错误，随后与期刊合作进行更正。公司已与FDA分享了相关内容，但由于尚未提交BLA，目前无法进一步评论，待收到FDA关于BLA提交的反馈后会进行更新 [65] 问题: 有人提到了批次效应，能否详细解释其含义以及对研究或试验的影响 - 分析生物标志物时，如果分小组进行分析，不同批次的检测结果可能会有差异。一次性分析所有生物标志物样本可以降低这种变异性，因此最佳做法是尽量减少批次数量并同时分析所有生物标志物 [68] 问题: 是申请无限制批准还是亚组批准 - 公司仍在与FDA讨论这些问题，需尊重这一过程，待从FDA获得关于此次提交的明确反馈后，将向社区更新相关信息 [71] 问题: 3期关键随机双盲安慰剂对照研究中患者必须是快速进展者，能否量化快速进展者的标准；在更新后的《肌肉与神经》预先指定的次要终点中，NurOwn患者在ALSFRS上的进展平均比安慰剂少2分，在某些情况下差异高达2.86分，能否量化这些反应的幅度；这些3期数据和结果的意义和幅度如何，对ALS患者及其治疗神经科医生来说，与开始从事该领域时相比，这是多大的一个里程碑 - 未选择的ALS人群的平均下降速度约为每月1分，选择快速进展者是为了确保研究人群更具同质性和可预测的下降速度。主要终点是每月变化1.25分，在研究期间这可能导致患者之间出现几分的差异，即使是1 - 2分的差异对于ALS患者来说也可能意味着能否独立进食、进出轮椅或接受日常支持性护理的区别，例如ALSFRS - R评分1分的变化可导致生活质量提高7%。从研究开始到结束，NurOwn与安慰剂之间2分或更多的差异在临床上对ALS患者非常有意义，从医生的经验来看，这些变化令人鼓舞，对于ALS社区来说是期待已久的 [75][76][77] 问题: 能否详细谈谈预先指定的次要终点P值，患者和投资者应如何看待这些更新后的P值；能否解释行业黄金标准0.05；在3期试验中，预先指定的次要终点更新后的P值低至0.016，范围在0.016 - 0.05之间并成功达到终点，这些P值对患者和投资者意味着什么，以及它们与许多患者报告的积极结果和NurOwn治疗的真实世界证据有何关联 - 预先指定的分析在临床研究中非常重要，这些分析在试验数据观察之前确定，为从试验中得出结论提供了客观性和更高的严谨性。P值为0.05或更低通常用于衡量减少试验中假阳性风险的标准，但在像ALS这样的严重疾病中，寻找有效治疗时需要平衡益处和风险，这将是监管提交的核心内容。公司透明地公布了各种分析，强调了预先指定和事后分析的区别，当观察到在广泛研究且有信心测量疾病进展的ALSFRS - R范围内的临床终点，以及生物标志物数据朝着预期方向变化且安慰剂组保持稳定时，这些数据相互支持，让公司对试验结果有信心 [82][83][84] 问题: 3期试验中所有参与者的脑脊液（CSF）显示，NurOwn治疗后与神经炎症和神经退行性相关的生物标志物从基线有显著改善，而安慰剂组保持不变，能否谈谈3期试验中观察到的生物标志物的生物学反应和影响，以及患者和投资者应如何看待这些具有统计学意义的生物标志物与ALSFRS - R的统计学显著正向变化之间的相关性，它们如何共同证明NurOwn的作用机制和有效性 - 公司有关于NurOwn作用机制的假设，并在研究中得到了证实。生物标志物数据和

公司人员与设施情况 - 公司目前在美国和以色列共雇佣43名员工[79] - 公司目前在以色列耶路撒冷哈达萨医疗中心和特拉维夫索拉斯基医疗中心租赁两个GMP生产设施，产能提升超一倍[79] NurOwn治疗ALS临床试验数据 - 2020年11月17日公布美国3期ALS试验顶线数据，在ALSFRS - R基线总分35的早期疾病亚组中，NurOwn组主要终点应答率为34.6%，安慰剂组为15.6%；从基线到第28周ALSFRS - R总分平均变化，NurOwn组为 - 1.77，安慰剂组为 - 3.78，NurOwn组改善2.01分[82] - 3期ALS临床试验中，NurOwn®治疗组主要疗效终点达到预期35%的假设，32.6%的参与者达到主要终点，安慰剂组为27.7%（p=0.453）；次要疗效终点NurOwn®为 -5.52，安慰剂组为 -5.88，差值为0.36（p=0.693）[112] - 疾病早期基于ALSFRS - R基线得分大于35的预定义亚组中，NurOwn®主要终点响应者比例为34.6%，安慰剂组为15.6%（p=0.288）；从基线到第28周ALSFRS - R总得分平均变化NurOwn®为 -1.77，安慰剂组为 -3.78，改善2.01分[118] - 对基线ALSFRS - R>25的参与者进行事后分析，NurOwn®主要终点响应率为34.7%，安慰剂组为20.5%，p=0.053[118] - 2020年11月17日，公布3期ALS试验顶线数据，NurOwn®耐受性良好，但未达统计学显著结果[110] NurOwn治疗PMS临床试验数据 - 2021年3月24日公布2期PMS试验顶线数据，20名入组患者中18人接受治疗，16人（80%）完成研究；NurOwn治疗患者中T25FW和9 - HPT从基线到28周改善25%的比例分别为14%和13%，匹配历史对照组为0%；38%的患者MSWS - 12从基线到第28周至少改善10分；47%的患者LCLA在28周内至少改善8个字母；67%的患者SDMT至少改善3分；T25FW较基线平均改善10%，9 - HPT优势手较基线改善4.8%，匹配历史对照组分别恶化1.8%和1.4%；MSWS - 12较基线改善6%[83] - 2021年3月24日，公司公布NurOwn®治疗PMS的2期研究积极顶线数据，20名患者入组，18名接受治疗，16名（80%）完成研究[139] - NurOwn®治疗患者中，14%和13%的患者在定时T25FW和9 - HPT（综合平均）从基线到28周有预设的25%改善，而CLIMB登记处预设匹配历史对照中9 - HPT（综合平均）改善为0%[140] - 38%的NurOwn®治疗患者在MSWS - 12中从基线到28周至少有10分的改善[140] - 47%的NurOwn®治疗患者在LCLA双眼1.25%视觉功能测试中28周内至少有8个字母的改善，27%的患者在LCLA双眼2.5%测试中有同样改善[140] - 67%的NurOwn®治疗患者在SDMT认知处理测量中至少有3分的改善[141] 公司知识产权与合作相关 - 2021年6月15日公司宣布扩大知识产权组合，获得多个主要市场的专利和申请批准[83] - 公司全资子公司Brainstorm Cell Therapeutics Ltd.通过与Ramot的许可协议获得NurOwn技术的独家商业化权利[77] - NurOwn获得FDA快速通道指定以及FDA和欧洲药品管理局授予的ALS孤儿药地位[78] - 公司拥有27项已授予专利和23项专利申请，专利保护覆盖美国、加拿大、欧洲、以色列、巴西等国家和地区[154] 公司生产与销售相关 - 2021年7月27日公司位于特拉维夫索拉斯基医疗中心的三个洁净室获以色列卫生部GMP认证，产能提升超一倍[83] - 2021年8月9日公司与代理商签订修订和重述分销协议，可不时出售普通股，总发行价最高达1亿美元[83] - 2021年12月7日公司完成NurOwn®制造技术向Catalent的转让[85] NurOwn治疗ALS其他试验情况 - NurOwn®治疗ALS获美国FDA快速通道指定及美欧孤儿药资格[96] - 公司完成两项NurOwn®治疗ALS的1/2期和2期开放标签试验，12名患者参与1期试验，14名患者参与2期剂量递增研究，显示安全性和初步疗效[97,98] - 2016年1月两项1/2期和2期开放标签试验结果发表，显示移植后疾病进展减慢[99] - NurOwn®治疗ALS的2期美国随机试验中48名患者按3:1随机分组接受治疗或安慰剂[100] - 2期美国随机试验结果于2019年12月发表，显示NurOwn®移植耐受性良好，无因不良事件停药和死亡情况[101,102] - 2期美国随机试验中NurOwn®达到多个次要疗效终点，ALS功能评级量表反应率更高[103] - 预先指定的反应者分析显示，NurOwn®治疗组更多参与者治疗后ALSFRS - R斜率较治疗前改善100%[104] 公司临床项目进展 - NurOwn已完成3期ALS和2期PMS临床试验，2020年6月24日宣布开展针对AD的新临床项目，2022年8月15日宣布决定向FDA提交NurOwn治疗ALS的生物制品许可申请[76] - 公司宣布向FDA提交NurOwn®治疗ALS的生物制品许可申请（BLA）[88,96] - 2022年8月15日，宣布向FDA提交NurOwn®治疗ALS的BLA申请[116] 公司临床试验其他情况 - 2019年10月，3期临床试验完成快速进展患者群体入组[109] - 2021年2月9日，公布与FDA C类会议关于NurOwn®未来制造计划的反馈[110][128] - 2021年2月22日，公布FDA对NurOwn® ALS临床开发计划的反馈，现有临床数据未达支持BLA的实质性证据门槛，但不排除提交BLA[110][129] - 截至2022年6月30日，Catalent休斯顿工厂为EAP制造的NurOwn®已治疗7名参与者[124] - 2021年，10名完成3期研究的符合条件患者参加EAP，8名患者完成全部三次治疗，2名患者接受两次治疗后撤回同意，无严重不良事件[133] 公司收益与赠款情况 - 2019年第一季度至2022年第二季度，公司通过HE途径招募并治疗了12名ALS患者，已获得340万美元的总收益[135] - 公司从加州再生医学研究所获得1591.239万美元的赠款，已全额收到[148] - 截至2022年6月30日，公司从国家多发性硬化症协会获得的49.533万美元赠款中已收到39.6264万美元[145][149] - 公司从以色列创新局获得约150万美元的赠款，截至2022年6月30日已收到130万美元[150] 公司财务数据关键指标变化 - 从成立（2000年9月22日）至2022年6月30日，公司未从运营中产生任何收入[193] - 2022年第二季度运营成本和费用约为759.1万美元，2021年同期为612.1万美元；2022年上半年运营成本和费用约为1306.6万美元，2021年同期为1305万美元[193] - 2022年第二季度研发净支出为511.3万美元，较2021年同期的359.9万美元增加151.4万美元[194] - 2022年上半年研发净支出为772.9万美元，较2021年同期的794万美元减少21.1万美元[196] - 2022年第二季度研发支出增加原因包括EAP和商业准备费用增加141.6万美元、材料等活动费用增加39.1万美元、以色列创新局参与和各项奖励补助减少21.4万美元；部分被股份支付费用和工资成本减少41.7万美元、顾问等成本减少9万美元所抵消[195] - 2022年上半年3期和2期临床试验相关成本从2021年同期的472.8万美元降至360.5万美元，减少112.3万美元；工资等相关费用从327.2万美元降至288.7万美元，减少38.5万美元；股票薪酬等成本增加94.8万美元；以色列创新局参与费用减少34.9万美元[197] - 2022年和2021年第二季度一般及行政费用分别为247.8万美元和252.2万美元，减少4.4万美元，主要因工资和其他成本下降[198] - 2022年和2021年上半年一般及行政费用分别为533.7万美元和511万美元，增加22.7万美元，主要因股票薪酬等成本增加，部分被工资成本下降抵消[199] - 2022年和2021年第二季度财务费用分别为55万美元和14.8万美元，因现金等利息收入和汇率换算[200] - 2022年和2021年上半年财务收入分别为66.5万美元和11.9万美元，因现金等利息收入和汇率换算[201] - 2022年和2021年第二季度净亏损分别为704.1万美元和626.9万美元，每股净亏损分别为0.19美元和0.17美元；加权平均普通股股数分别为3648.62万股和3631.86万股[202] - 2022年和2021年上半年净亏损分别为1240.1万美元和1293.1万美元，每股净亏损分别为0.34美元和0.36美元；加权平均普通股股数分别为3646.17万股和3605.64万股[203] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期银行存款为1224.4万美元，现有资金加上股票销售和其他融资交易预计至少可满足未来12个月运营现金需求[208] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为982.2万美元，主要用于临床试验成本等[210] - 2022年第二季度投资活动净现金使用量为1.2万美元，用于短期有息银行存款增加和购置财产设备[211] 公司其他研究与展示情况 - 公司积极开展NurOwn®和MSC - NTF衍生外泌体在多种神经退行性疾病、神经退行性眼病和急性呼吸窘迫综合征的临床开发研究[183] - 临床前研究显示气管内给予NurOwn®衍生外泌体可改善小鼠急性呼吸窘迫综合征多个肺部参数，且优于未处理的间充质干细胞衍生外泌体[186] - 公司改进了NurOwn®生产效率和稳定性，在集中洁净室设施生产并分发至临床试验点[191] - 外泌体研究主要聚焦于从骨髓间充质干细胞制造MSC - NTF外泌体，包括开发大规模细胞培养工艺、先进纯化方法等[184][189] - 公司在2021 - 2022年多个会议上展示了NurOwn®相关研究成果，如在2021年ECTRIMS大会上展示2期PMS研究结果，在2022年CMSC会议上展示NurOwn®对视觉结果和炎症脑脊液生物标志物的影响等[169][181] 公司认股权证情况 - 2020年7月15日至24日，公司900,000份认股权证股份被行使，占4,724,868份已发行认股权证股份的约19%，非关联方已发行认股权证股份减少约37%，整体已发行认股权证股份减少约19%[227] 公司资金需求与融资情况 - 公司预计现有现金加上通过ATM计划出售普通股及其他融资交易所得资金，至少在文件提交日期后的十二个月内足以满足预期运营现金需求[229] - 公司预计临床开发和监管活动将持续亏损，导致经营活动现金流为负；若获得BLA批准，商业化NurOwn®治疗ALS及开展其他适应症试验需额外筹集资金[229] - 公司未来需筹集大量额外资金以支持运营，可能采取举债、授权知识产权、出售额外股权或可转换证券等方式，但无法保证能以可接受的条款获得融资[230] - 公司未来资本需求取决于多项因素，包括专利相关成本、商业化活动成本、产品销售收入、第三方资金获取能力等[231] 公司财务编制与控制情况 - 公司合并财务报表按照美国公认会计原则编制，编制过程需进行判断、估计和假设，实际结果可能与估计不同[233] - 公司采用Black - Scholes期权估值模型估计股份支付奖励的公允价值，并在奖励的必要服务期内摊销，模型假设的变化可能对净亏损和每股净亏损产生重大影响[235] - 公司没有对财务状况、经营成果、流动性或资本资源有重大影响的表外安排[236] - 截至季度报告期末，公司披露控制和程序有效，能确保按规定时间记录、处理、汇总和报告信息，并将信息传达给管理层[239] - 2022年第二季度，公司财务报告内部控制没有发生重大影响或可能重大影响内部控制的变化[240]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期银行存款约为1840万美元，而2021年12月31日约为2210万美元 [14] - 2022年第一季度研发净支出为260万美元，2021年同期为430万美元；一般及行政费用为280万美元，2021年同期为260万美元 [15] - 2022年第一季度净亏损为540万美元，合每股亏损0.15美元，2021年同期净亏损为670万美元，合每股亏损0.19美元 [15] 各条业务线数据和关键指标变化 NurOwn技术平台 - 3期试验虽未在主要和次要终点上达到统计学显著性，但预先指定和事后分析显示，NurOwn为疾病不太严重的ALS患者带来了显著临床益处，生物标志物数据也支持这些临床发现 [9] - 公司已在三个科学会议上展示3期试验数据，并将在本月晚些时候的首届ALS药物开发峰会上进行额外的生物标志物展示 [9] 外泌体项目 - 公司高级副总裁Kim Thacker在本月早些时候的国际细胞与基因治疗学会会议上展示了该项目的新临床前数据，这些数据让公司深入了解了NurOwn衍生外泌体卓越疗效背后的生物学机制，该机制似乎与其对巨噬细胞群体的抗炎作用有关 [12][13] 进行性MS项目 - 公司已完成2期研究的额外分析，并计划在6月华盛顿特区的CMSC会议和秋季荷兰的会议上分享这些见解 [20] ALS扩大使用计划（EAP） - 公司继续通过FDA批准的中等规模EAP协议提供额外治疗，并积极收集该计划的临床和生物标志物数据 [22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司最高优先级是为ALS患者提供广泛的NurOwn治疗，持续努力推进这一目标，与ALS专家、临床和患者社区的领导者进行持续互动，以获取反馈并指导具体步骤 [7][8] - 公司在推进NurOwn的同时，通过增加有才华和敬业的人员来实现增长，本周宣布任命Netta Blondheim - Shraga为研发副总裁，Antal Pearl - Lendner为首席法律顾问 [11] - 公司继续开发其专有的平台技术，该技术在多个疾病领域有应用 [12] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对迄今为止收到的反馈感到鼓舞，并将其纳入业务和监管战略 [10] - 公司正在幕后取得切实进展，期待能够分享全面更新 [10] - 公司整个团队正在通过协调努力，尽快满足ALS社区的迫切需求 [10] 其他重要信息 - 公司电话会议包含有关公司及其潜在未来运营和业绩的前瞻性陈述，这些陈述受多种风险和不确定性影响，公司不承担公开更新任何前瞻性陈述的义务 [5][6] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请提供NurOwn在ALS方面的监管状态更新 - 公司继续利用专家反馈，与监管机构合作推进NurOwn，目标是寻求最快捷的途径，让患者获得治疗，同时为利益相关者创造价值 [15] 问题: 近期在科学会议上的展示有何收获 - 公司继续拓宽对NurOwn在ALS和进行性MS中的作用机制的理解，同时为平台技术的增强免疫调节和神经保护提供关键科学见解，这些见解将支持监管活动、提高科学可信度以及为战略合作伙伴关系的内外部讨论提供支持 [18] 问题: 请提供进行性MS项目的更新 - 公司已完成2期研究的额外分析，计划在6月华盛顿特区的CMSC会议和秋季荷兰的会议上分享见解，这些科学展示将支持NurOwn在进行性MS中的持续开发，在2期研究在同行评审期刊上发表后，公司将提供进一步更新 [20] 问题: 请提供ALS扩大使用计划（EAP）的更新 - 公司继续通过FDA批准的中等规模EAP协议提供额外治疗，积极收集该计划的临床和生物标志物数据，并希望在有可用信息时提供进一步更新 [22] 问题: 是否与FDA有进一步会议？如果决定提交生物制品许可申请（BLA），在提交前是否计划与FDA进行额外会议 - 公司与监管机构的对话正在进行，但由于沟通的敏感性和机密性，无法透露具体情况，一切进展顺利，会在合适的时候分享信息 [25] 问题: 外泌体平台除急性肺损伤外，还可考虑哪些潜在适应症 - 公司新任命的研发副总裁有丰富专业知识，将带领团队从科学角度寻找合适适应症、确定合作伙伴，公司正在全面考虑各种可能性，外泌体在行业中越来越热门 [27][29] 问题: 哪些脑脊液生物标志物最具说服力？在较高的ALS功能评分中，是否看到更大的差异 - 公司不认为ALS仅由单一生物标志物驱动，有许多生物标志物支持公司的ALS评分故事，证明治疗有效，部分生物标志物故事已在论文中阐述，还有很多待分享 [32] 问题: NurOwn是否可能对Aaron Gertler论文中确定的其他存在错配错误的基因显示出疗效 - 情况远比单一基因对比复杂，公司的生物标志物数据集为遗传学研究打开了大门，目前生物标志物数据比遗传数据更有帮助，但遗传数据对所见结果有支持作用 [34][35] 问题: NurOwn是否上调表皮生长因子，或者是否有其他生物标志物负责靶向支配横膈膜的膈神经 - 公司无法对EAP开放项目发表评论，但很高兴能为少数患者提供治疗，FDA大力支持该项目，看到了与提问者相同的情况 [37] 问题: 在EAP中，很多人报告注射NurOwn后肌束震颤立即停止，但这在ALSFRS - R评分中未体现，公司如何收集这些数据并提供给FDA以支持患者感受和功能评估 - 行业正在讨论终点和评分问题，评分不能涵盖所有改善情况，公司正在与包括ALSFRS - R评分的编辑或作者在内的许多人交流，希望分享数据以帮助大家更好地理解如何衡量ALS，但目前无法给出最终答案 [39][40] 问题: 请评论NurOwn作用机制相对于其他疗法的优势 - 单一神经保护因子未被证明有效，多个神经保护因子协同作用更好；提供神经保护而不控制疾病炎症可能无效，结合解决神经保护和炎症的治疗更可能有效；公司的治疗技术平台将两种治疗包装在单一递送机制中，生物标志物数据支持这一科学观点 [44][45] 问题: NurOwn在ALSFRS生物标志物、UNC13A和患者报告结果方面与其他ALS疗法相比如何 - 不适合与其他疗法进行比较，但公司数据令人兴奋，在考虑研究的地板效应后，通过传统的ALSFSR量表可看到非常有临床意义的事件，在生物标志物数据方面也有令人兴奋的结果，携带风险等位基因UNC13A的参与者对治疗有不同反应，生物标志物能很好地解释临床反应 [47][48] 问题: 基于过去经验，处于类似后期开发阶段的公司如何考虑外部合作伙伴关系和合作？Brainstorm如何考虑这个问题 - 公司的细胞和基因、外泌体技术以及大量独特的生物标志物数据使其对潜在合作伙伴有吸引力，与潜在合作伙伴的讨论一直是公司战略的一部分，并会考虑未来的合作 [52] 问题: Brainstorm团队或其家人是否曾受ALS影响，这如何影响他们对ALS的看法和紧迫感 - 公司多名高级管理人员有家庭成员患有ALS，因此对解决ALS问题的紧迫感很高 [55] 问题: 基于2期进行性MS试验的成功数据，Brainstorm是否在为3期试验做准备？如有，能否给出时间表 - 公司正在等待2期研究在同行评审期刊上发表，这是做出内部决策的重要步骤，发表后会进行讨论，公司首要任务是推进NurOwn在ALS中的应用，但在MS项目上也得到了科学界的支持，计划在6月至秋季与MS科学界进行广泛科学会议，在2期研究发表前无法做出进一步公开声明 [59][60]

公司人员情况 - 公司在美国和以色列共雇佣43名员工[97] NurOwn®治疗ALS临床试验数据 - 2020年11月17日公布3期ALS试验顶线数据，早期疾病亚组中NurOwn®主要终点响应者比例为34.6%，安慰剂组为15.6%；ALSFRS - R总评分从基线到第28周变化NurOwn®为 - 1.77，安慰剂组为 - 3.78，NurOwn®改善2.01分[100] - 3期ALS试验主要疗效终点假设NurOwn®治疗响应率35%、安慰剂组15%，实际NurOwn®组32.6%、安慰剂组27.7%（p = 0.453）[136] - 3期ALS试验次要疗效终点NurOwn®组ALSFRS - R总得分从基线到第28周平均变化为 - 5.52，安慰剂组为 - 5.88，差值0.36（p = 0.693）[136] - 3期试验疾病早期亚组（ALSFRS - R基线得分大于35）中NurOwn®组主要终点响应者34.6%、安慰剂组15.6%（p = 0.288），ALSFRS - R总得分变化NurOwn®组 - 1.77、安慰剂组 - 3.78（p = 0.198）[137] - 3期试验事后分析（基线ALSFRSR>25）NurOwn®组响应率34.7%、安慰剂组20.5%，p = 0.053 [138] - 2020年11月17日公司公布NurOwn®治疗ALS的3期临床试验顶线数据，试验未达统计学显著结果[134] - 美国2期随机试验中48名患者按3:1随机分组接受NurOwn®或安慰剂治疗，研究达到主要目标且NurOwn®实现多个次要疗效终点[126][127] - 2期随机试验中NurOwn®治疗组在治疗后与治疗前ALSFRS - R斜率对比，更高比例患者实现100%改善和每月1.5点或更大改善[128][129] NurOwn®治疗PMS临床试验数据 - 2021年3月24日公布2期PMS试验顶线数据，20名患者入组，18名接受治疗，16名（80%）完成研究；T25FW和9 - HPT从基线到28周改善25%的患者比例分别为14%和13%，历史对照组为0%；38%患者MSWS - 12从基线到28周至少改善10分；47%患者LCLA至少改善8个字母；67%患者SDMT至少改善3分；NurOwn®治疗患者T25FW较基线改善10%，9 - HPT优势手较基线改善4.8%，历史对照组分别恶化1.8%和1.4%；MSWS - 12较基线改善6%[103] - 2021年3月24日公布的2期PMS试验中，20名患者入组，18人接受治疗，16人（80%）完成研究[159] - 2期PMS试验中，NurOwn®治疗患者T25FW较基线平均改善10%，9 - HPT优势手较基线改善4.8%，而匹配历史对照组分别恶化1.8%和1.4%[162] - 2期PMS试验中，38%的NurOwn®治疗患者MSWS - 12较基线改善至少10分[160] - 2期PMS试验中，47%的NurOwn®治疗患者LCLA双眼1.25%在28周内改善至少8个字母[160] - 2期PMS试验中，67%的NurOwn®治疗患者SDMT改善至少3分[160] 公司知识产权相关 - 2021年6月15日公司扩大IP组合，获得多个主要市场专利和申请批准[104] - 公司NurOwn®技术获美国FDA快速通道指定，在美国和欧洲获孤儿药资格[122] - 公司是27项已授权专利和23项专利申请的唯一被许可人或受让人[169] - 2020 - 2022年期间，公司在美国、加拿大、日本、欧洲、中国香港、巴西和以色列获多项保护NurOwn®的专利[170][171][172][173][174] 公司生产相关 - 2021年7月27日以色列卫生部批准公司在特拉维夫索拉斯基医疗中心租赁的三个洁净室GMP认证，产能翻倍[105] - 2021年12月7日完成NurOwn®制造技术向Catalent转移[111] 公司协议与融资相关 - 2021年8月9日公司与代理商签订新分销协议，可出售最高1亿美元普通股，2021年第四季度未出售[106] - 2021年8月9日公司签订新分销协议，可出售最高1亿美元普通股，但2022年第一季度未出售[206][208][213] - 2020年3月6日公司进行1000万美元注册直接发行，出售125万股普通股，每股购买价8美元[215] - 2020年7月20 - 24日，2018年认股权证持有人行使28万股认股权证，为公司带来196万美元现金收入[216] - 2019年8月2日公司向特定2018年认股权证持有人发行可购买842,000股普通股的认股权证，行权价7美元，到期日为2021年12月31日[218] - 2020年7月15日至7月24日，2019年认股权证持有人行使620,000股认股权证，为公司带来434万美元现金收益[218] - 2020年7月15日至7月24日，公司共行使900,000份认股权证，将非关联方的流通认股权证股份减少约37%，整体流通认股权证股份减少约19%[220] 公司临床试验发表与后续情况 - 2021年12月13日3期临床数据在《肌肉与神经》杂志发表，分析显示NurOwn®对疾病不太晚期参与者有更大治疗效果[112] 公司过往临床试验情况 - 公司在以色列哈达萨医疗中心完成两项NurOwn®治疗ALS的1/2期和2期开放标签临床试验，分别有12名和14名患者参与[123][124] 公司监管审查情况 - 2021年2月22日FDA初步审查认为当时临床数据未达支持生物制品许可申请（BLA）的实质证据门槛，但不排除公司提交BLA [134] 公司治疗收入情况 - 2017 - 2022年Q1，公司通过以色列医院豁免监管途径治疗12名ALS患者，获得340万美元总收入[156] 公司扩展访问计划（EAP）情况 - 2021年，10名完成3期研究的合格患者参加EAP，8人完成全部3次治疗，2人接受2次治疗后退出，无严重不良事件[154] - 截至2022年3月31日，Catalent为EAP生产的NurOwn®已治疗2名患者[146] - 截至2022年5月31日，Catalent休斯顿工厂生产的NurOwn®已治疗2名完成EAP的患者[155] 公司获赠款情况 - 2019年11月14日，公司获得国家多发性硬化症协会495330美元赠款，截至2022年3月31日，已收到396264美元[163] - 公司获加州再生医学研究所（CIRM）1591.239万美元赠款，2017 - 2020年已全额收到[165] - 公司获国家多发性硬化症协会（NMSS）49.533万美元赠款，截至2022年3月31日已收到39.6264万美元，占比约80%[166] - 公司子公司获以色列创新局（IIA）约150万美元赠款，截至2022年3月31日已收到130万美元，占比约87%[166] - 公司获肌萎缩侧索硬化症协会和I AM ALS联合赠款50万美元，截至2022年3月31日已收到20万美元，占比40%[167] 公司研究成果展示情况 - 2020 - 2022年公司多次在行业会议上展示NurOwn®相关研究成果[177][178][179][180][181][182][183][185][186][187] 公司研发方向情况 - 公司积极开展NurOwn®和MSC - NTF衍生外泌体在多种疾病的研发[188] - 临床前研究显示NurOwn®衍生外泌体可改善LPS ARDS小鼠模型肺部参数[190] - 公司外泌体研究聚焦大规模细胞培养、纯化方法、表型和货物量化等方面[191] 公司财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度运营成本和费用约为547.5万美元，较2021年同期的692.9万美元有所下降[197] - 2022年第一季度研发支出净额为261.6万美元，较2021年同期的434.1万美元减少172.5万美元[197] - 2022年第一季度一般及行政费用为285.9万美元，较2021年同期的258.8万美元增加27.1万美元[199] - 2022年第一季度财务收入为11.5万美元，较2021年同期的26.7万美元减少[201] - 2022年第一季度净亏损为536万美元，较2021年同期的666.2万美元有所收窄；每股净亏损为0.15美元，2021年同期为0.19美元[201] - 截至2022年3月31日，现金、现金等价物和短期银行存款共计1839.7万美元[205] - 2022年第一季度经营活动使用的净现金为368.8万美元，投资活动使用的净现金为1.7万美元[205] 公司认股权证情况 - 公司目前流通认股权证股份为3,824,868份，其中2,266,667份由公司关联方持有[220] 公司资金需求与规划情况 - 公司认为现有现金足以满足提交文件后至少十二个月的预期运营现金需求[221] - 公司预计临床开发和监管活动将继续产生亏损，导致经营活动现金流为负[222] - 若获得生物制品许可申请（BLA）批准，公司需筹集额外资金将NurOwn®商业化并开展其他试验[222] - 公司预计未来需筹集大量额外资金，可能采取举债、授权知识产权、出售股权或可转换证券等方式[223] 公司股份支付与表外安排情况 - 公司采用Black - Scholes期权估值模型估计股份支付奖励的公允价值，并在奖励的必要服务期内摊销[228] - 公司没有对财务状况、经营成果等有重大影响的表外安排[229]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和短期银行存款约为2210万美元，而2020年12月31日约为4190万美元 [15] - 2021年全年研发支出净额为1530万美元，2020年为2230万美元 [15] - 剔除IIA参与和其他赠款以及医院豁免监管途径所得款项后，2021年研发费用为1580万美元，2020年为2460万美元 [16] - 2021年和2020年的一般及行政费用分别为930万美元和940万美元 [16] - 2021年全年净亏损为2450万美元，合每股亏损0.68美元，2020年净亏损为3180万美元，合每股亏损1.07美元 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 ALS业务线 - 第四季度，公司在《肌肉与神经杂志》上发表了NurOwn治疗ALS的III期临床数据，结果显示试验在主要或次要终点上未达到统计学显著性，但事后透析显示NurOwn在主要和次要疗效结果以及疾病不太晚期的患者中具有治疗效果 [8] - 2021年第四季度及近期，公司在多个科学会议上进行了展示，包括在MDA临床与科学会议上，教授Merit Cudkowicz展示了基因分析，结果显示携带UNC13基因的患者对NurOwn的反应率明显高于安慰剂组 [9][10] - 在国际ALS/MND研讨会和2021年东北ALS联盟会议上，公司的主要研究人员展示了生物标志物数据，显示NurOwn驱动了一系列脑脊液生物标志物的显著变化，表明该产品在多种疾病途径中的生物活性可能对减缓ALS进展很重要 [11] 制造业务线 - 公司与Catalent合作，为NurOwn提供GMP临床供应，12月宣布向Catalent工厂的技术转让已完成 [12] 扩大准入计划业务线 - FDA要求公司提交协议修正案，为参与原扩大准入计划（EAP）的患者提供额外剂量的NurOwn，符合条件的参与者将有机会总共接受多达9剂NurOwn，这将有助于收集更多数据以更好地了解长期治疗的潜在益处 [13] 专利业务线 - 2月公司在巴西获得了一项涵盖NurOwn制造工艺的新专利，这有助于公司建立广泛的知识产权组合，为NurOwn在南美及全球建立新的商业合作伙伴关系 [14] 进行性MS业务线 - 公司完成了II期研究的额外分析，将在即将召开的科学会议上分享，并在同行评审期刊上发表，相关科学摘要将在5月的CMSC会议上分享，涉及NurOwn治疗与脑脊液炎症生物标志物的定量关系、视觉结果的详细检查以及NurOwn与siponimod的相互作用等方面 [33][34] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司的首要任务是为ALS患者提供广泛使用NurOwn的最佳途径，会考虑监管环境的变化，并关注即将于3月30日举行的FDA咨询委员会会议，该会议可能表明FDA对批准神经退行性疾病药物的方法正在演变 [6][7] - 公司将继续与FDA合作，确定NurOwn的最佳前进道路，目标是尽快为尽可能多的ALS患者提供NurOwn，并为利益相关者创造价值 [20] - 公司致力于推进NurOwn项目，通过在科学会议上展示新数据，增加产品的透明度和可信度，以支持监管活动 [8][9] - 公司正在考虑所有可能的途径，包括向其他司法管辖区申请批准，但会谨慎决策，为各种情况做好准备 [43] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为FDA接受并批准基于II期试验数据的新药申请（NDA）以及召开咨询委员会会议，可能是FDA对批准神经退行性疾病药物方法演变的迹象，这对公司和行业都具有重要意义 [7] - 公司对Catalent在NurOwn制造方面的进展感到满意，认为其具有行业领先的能力 [13] - 公司认为在科学会议上展示的生物标志物和基因数据增加了NurOwn的可信度和科学严谨性，为产品的有效性提供了更多证据，有助于监管路径的推进 [27][29] - 公司表示有足够的现金维持至少一年半的运营，烧钱率较之前下降了约30%，目前资金压力不大 [58] 其他重要信息 - 公司提醒本次电话会议包含前瞻性陈述，这些陈述受多种风险和不确定性影响，公司实际结果可能与电话中陈述的内容有重大差异，且公司无义务公开更新前瞻性陈述 [4][5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 何时打算提交NurOwn治疗ALS的生物制品许可申请（BLA），为何此前未详细分享ALS的监管策略？ - 公司认为在FDA咨询委员会会议前两天详细说明可能适得其反，并非明智的商业决策，公司将继续与FDA合作，确定最佳前进道路，目标是尽快为ALS患者提供NurOwn并为利益相关者创造价值 [19][20] 问题: UNC13A基因是什么，与ALS发病机制有何关联？ - UNC13A基因的单核苷酸多态性与ALS相关，其风险等位基因与TDP - 43的有害影响有直接联系，携带该基因特定等位基因的患者在症状发作年龄、发病类型、呼吸功能、生存时间和认知测试得分等方面存在差异，回顾性分析显示携带该基因C风险等位基因的患者对碳酸锂有反应，在公司的III期试验中，NurOwn治疗的AC基因型参与者对治疗的反应率比安慰剂组高近九倍 [23][24][25] 问题: 在科学会议上展示生物标志物和基因结果有何收获，对监管路径有何帮助？ - 展示的生物标志物数据显示NurOwn可降低神经炎症和神经退行性标志物，增加神经保护标志物，且能准确解释III期试验中的临床反应；基因分析表明NurOwn治疗可能影响携带UNC13A风险等位基因的ALS患者的疾病进展，为未来临床试验的进一步基因表征提供了基础，这些数据增加了公司研究结果的可信度和科学严谨性 [27][28][29] 问题: 如果AMX0035获得FDA批准，对NurOwn的市场机会有何影响？ - 公司认为不宜对AMX0035的获批可能性发表评论，每种疗法应根据其科学数据和证据单独评估，作为ALS社区的一员，公司会为患者有更多治疗选择而庆祝 [31] 问题: 请提供进行性MS项目的最新情况？ - 公司完成了II期研究的额外分析，将在即将召开的科学会议上分享，并在同行评审期刊上发表，相关科学摘要将在5月的CMSC会议上分享，涉及NurOwn治疗与脑脊液炎症生物标志物的定量关系、视觉结果的详细检查以及NurOwn与siponimod的相互作用等方面 [33][34] 问题: FDA是否联系公司要求进行最新的扩大准入计划（EAP）？ - 是的，FDA要求并授权公司为完成EAP的参与者延长给药期，允许每两个月额外给予三剂NurOwn [36] 问题: 公司是否在积极从EAP中收集可用数据？ - 是的，公司正在积极按照EAP协议收集临床和生物标志物信息 [37] 问题: III期结果公布后，是否收到医生、患者倡导组织的额外反馈？ - 公司正在与许多利益相关者沟通，收到了非常积极的反馈和强烈建议，但由于处于敏感时期，暂不适合公开分享 [41] 问题: 是否考虑向其他司法管辖区申请批准？ - 公司正在考虑所有途径，会谨慎学习其他公司的经验，为各种情况做好准备，决策后会公布 [43] 问题: 除了通过FDA的扩大准入计划，目前是否有其他人接受NurOwn治疗？ - 目前只有参与EAP的患者接受NurOwn治疗，Catalent工厂正在为成功生产做大量准备工作 [45] 问题: Merit Cudkowicz提到的对UNC13A的确认是怎么回事？ - 这是她参与的一次采访中的讨论内容，主要围绕如何利用基因见解和进一步研究来理解临床试验结果的影响，并为未来试验提供参考，公司计划利用现有基因材料进行额外的临床前实验，以确认试验结果 [47] 问题: 上次电话会议说要与ALS相关人员会面并立即提交BLA，是否会面，为何未提交？ - 公司正在与包括ALS患者在内的许多利益相关者会面，但由于目前监管活动较多，暂不适合分享BLA提交的具体策略，目的是为了让项目有更好的机会，更快地为患者提供治疗 [50] 问题: Mr. Ness是否有计划加入董事会或公司团队？ - 公司无法代表Mr. Ness发表评论，会将问题转达给他 [55] 问题: 过去一年资产消耗约47%，根据当前计划，对未来资本和现金状况有何看法？ - 公司有高达1亿美元的股权销售协议（ATM），但目前未使用，公司有足够现金维持至少一年半的运营，烧钱率较之前下降了约30%，主要原因是目前没有正在进行的临床试验，资金压力不大 [58]