财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，不包括Calyxt的现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.01亿美元，而2020年12月31日为2.44亿美元，主要因9200万美元的净现金流被4500万美元的股权收益和1000万美元的股票期权收益部分抵消 [31][32] - 预计该现金状况足以支持公司独立运营至2023年初 [33] - 2021年前九个月，不包括Calyxt的净亏损为7500万美元，而2020年为2100万美元，主要因收入和其他收入减少3000万美元、研发费用增加3200万美元，部分被净金融收益增加800万美元抵消 [34][35] - 2021年前九个月，包括Calyxt的合并净亏损为8900万美元，合每股2美元，而2020年为4200万美元，合每股0.98美元 [35] - 2021年前九个月，不包括非现金股票薪酬费用的合并调整后净亏损为8000万美元，合每股1.79美元，而2020年为3000万美元，合每股0.72美元 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 临床阶段项目 - BALLI - 01试验评估UCART22治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，将在第63届美国血液学会年会上展示额外初步临床数据，研究仍在进行剂量递增阶段 [9][17][19] - AMELI - 01试验评估UCART123治疗复发或难治性急性髓系白血病，正在进行剂量递增，希望明年某个时候有更多数据分享 [17][68][69] - MELANI - 01试验评估UCART CS1治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，已重新开始剂量递增，希望明年晚些时候展示更多数据 [17][70][71] 临床前项目 - TALGlobin01是用于治疗镰状细胞病的自体基因治疗候选产品，其临床前数据将在ASH会议上展示，显示出高效性和安全性 [21][23] - UCARTMESO是针对间皮素表达实体瘤的同种异体CAR - T细胞候选产品，将在癌症免疫治疗学会年会上展示支持其抗肿瘤活性的初始临床前数据 [10][29] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司于2018年决定将治疗产品的制造内部化，这使其在基因和细胞治疗领域拥有竞争优势，能够独立控制从缓冲液到DNA、mRNA载体及细胞治疗产品的生产过程 [11] - 公司目标是在生产中提供一致性、安全性，缩短交付时间并具备适应性，内部制造有助于消除竞争对手面临的一些障碍 [13][14] - 公司预计在2022年为两个新型UCART产品候选药物UCART20x22和UCARTMESO提交新药申请 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司在各个方面取得显著进展，团队、合作伙伴和利益相关者的努力令人感激和自豪 [7] - TALEN UCART平台使公司处于开发新型CAR - T疗法的前沿，公司将继续利用基因编辑和临床开发专业知识，改善癌症和罕见遗传病患者的生活 [38] - 公司将继续利用基因编辑平台开发新型专有药物，推进强大的产品线进入临床，以满足肿瘤和严重遗传病患者的未满足医疗需求 [39] 其他重要信息 - 公司合作伙伴Allogene将在ASH会议上展示授权的同种异体CAR - T项目的数据 [24] - 公司巴黎的GMP制造工厂已全面投入生产起始材料，罗利的GMP制造工厂设备和系统资格认证已于第三季度成功完成，第二个UCART生产套件设备资格认证按计划进行，预计2022年初开始第三个UCART产品的工程运行 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于UCART22和ASH数据，展示的数据类型及初步成功数据集的内部标准 - 计划展示接受氟达拉滨、环磷酰胺和阿仑单抗淋巴细胞清除方案治疗的首批患者数据，会议上会有更多数据；目前处于剂量递增阶段，对于急性白血病，首个产品的目标标准不会太高 [42][43][44] 问题2: 关于UCARTMESO在SITC会议上展示的数据预览及支持临床开发的关键特征 - UCARTMESO是首个现货型CAR - T产品，敲除了细胞上的TGF - β受体，可避免被TGF - β2的负反馈回路关闭，可能与其他疗法联合使用，对多种癌症有效，是首个三重敲除的CAR - T产品，临床前数据令人鼓舞 [46][48][49] 问题3: 合作伙伴Allogene的临床搁置对公司项目的影响，以及药物产品对染色体易位事件的检测情况；同种异体CAR - T方法的巩固治疗方法对公司项目的适用性 - 公司支持Allogene团队处理情况，相信试验会恢复；染色体畸变在非人类群体中较常见，公司对自身平台有信心，认为不会有风险；巩固治疗研究很有意义，同种异体CAR - T细胞疗法可给予额外剂量，有助于患者达到更深缓解，延长生存期和提高治愈潜力 [52][54][60] 问题4: 其他正在进行的CAR - T项目（UCART123和CS1）的进展情况，以及TALGlobin01项目与现有竞争对手的关键区别 - UCART123治疗复发难治性AML的研究正在进行剂量递增，希望明年有更多数据；UCARTCS1治疗多发性骨髓瘤的研究已重新开始剂量递增，希望明年晚些时候展示更多数据；TALGlobin01通过修复血红蛋白B基因的突变来恢复成人血红蛋白，与多数通过敲除抑制因子来重新激活不同类型血红蛋白的方法不同，具有更高的修复准确性和更低的副作用 [68][70][72] 问题5: CD52淋巴细胞清除方案是否可能是意外结果的原因，以及ASH数据中是否包括有过CD19 CAR - T治疗史的患者 - 阿仑单抗等非内化抗体不太可能诱导染色体畸变；ASH摘要将包括所有患者的既往治疗数据，包括是否接受过CD19治疗，但暂不透露接受过CD19治疗的患者比例 [79][80][81] 问题6: CD19项目中抗原丢失患者能否作为剂量扩展加速批准的生物标志物，以及实体瘤临床开发计划（1期和2期）的情况 - 并非所有对CD19导向疗法复发或无反应的患者都有抗原丢失，比例约为20% - 30%，不认为这是生物标志物，但该群体是公司临床试验扩展阶段的重点关注对象；UCARTMESO项目有机会获得加速批准，但取决于临床数据，公司会制定综合开发计划 [87][90][92] 问题7: 与FDA的持续监管互动情况，监管机构是否有额外产品规格要求 - 公司与FDA的互动大多是保密的，目前未看到显著变化，公司自身试验进展良好 [99][100] 问题8: ASH摘要中BALLI试验三名患者停药的原因，以及UCART20x22与UCART22开发的关联 - 暂不透露患者停药原因，数据将在会议上展示；UCART22因可能被利妥昔单抗失活和杀伤，适用于急性淋巴细胞白血病，而UCART20x22是双靶点CAR - T产品，不会与利妥昔单抗产生问题，适用于淋巴瘤 [102][104][106] 问题9: UCART22 ASH摘要数据中一名患者玻璃减少与CRI的关系，以及TALGlobin01临床前数据与CRISPR和Blues竞争项目的比较，IND申请是否仍按计划进行 - 白血病的反应标准因使用的标准不同而异，难以确定是否为确认的CRI，但数据令人鼓舞；TALGlobin01正在制造中，完成后将开始准备IND申请，具体提交时间未给出指导 [110][111][114] 问题10: ASH摘要中是否已清除2.5mg/kg剂量，以及下一步计划；摘要中绝对计数曲线的情况；对于重度预处理人群，扩展阶段是否以此为目标人群，能否成功完成试验 - 因ASH保密规则，不透露具体展示内容和剂量情况；需查看具体数据后解释绝对计数曲线；认为可以针对重度预处理的年轻白血病患者进行扩展试验，该群体有治愈潜力，公司会制定综合开发计划 [117][118][121] 问题11: 公司对Calyxt的持股情况及短期至中期的货币化计划；展望明年，考虑推进项目IND申请，是否提供现金消耗指导 - 公司认为Calyxt的领导层变更和战略调整将使公司发生重大转变，公司作为股东对其成功有兴趣，需等待新战略实施；公司不提供现金消耗指导，现金可维持到2023年初，公司与UCLA和Allogene有合作，可能获得高达4.1亿美元和30亿美元的收入 [129][130][131]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年8月6日，不包括Calyxt，公司现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.38亿美元，而2020年12月31日为2.44亿美元，差异主要源于5900万美元的运营投资净销售收益，部分被2021年4月公司ATM计划筹集的4600万美元净股权收益和1100万美元的股票期权行使收益所抵消，该现金状况预计可支持公司运营至2023年初 [22] - 截至2021年6月30日，包括Calyxt在内，公司合并现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.57亿美元，而2020年12月31日为2.74亿美元，2021年上半年公司和Calyxt在运营、资本支出和租赁方面使用的净现金流分别为5900万美元和1200万美元 [23] - 2021年上半年，不包括Calyxt，公司归属于股东的净亏损为4300万美元，而2020年为净收入300万美元，2021年与2020年净结果减少4600万美元，主要是由于收入和其他收入减少2500万美元以及研发费用增加1900万美元 [24] - 2021年上半年，包括Calyxt在内，公司合并归属于股东的净亏损为5200万美元，即每股1.17美元，而2020年为1200万美元，即每股0.29美元；不包括非现金补偿费用，公司合并调整后归属于股东的净亏损为4800万美元，即每股1.08美元，而2020年为400万美元，即每股0.09美元 [25] 各条业务线数据和关键指标变化 临床阶段产品 - 公司在三项由其赞助的1期剂量递增试验中同时招募了患者，涉及三款临床阶段的全资产品候选药物，包括用于复发或难治性B细胞淋巴母细胞白血病的UCART22和BALLI - 01、用于复发或难治性急性髓系白血病的UCART123和AMELI - 01，以及用于复发或难治性多发性骨髓瘤的UCARTCS1和MELANI - 01 [9] - 第二季度，公司在第24届美国基因与细胞治疗学会虚拟年会上展示了MELANI - 01试验中首批入组患者的UCARTCS1初步转化数据，早期初步数据验证了CS1作为多发性骨髓瘤同种异体CAR - T细胞治疗靶点的有效性，观察到UCARTCS1的扩增和持久性，并与相关血清细胞因子变化和抗骨髓瘤活性相关，MELANI - 01试验目前正在剂量水平 - 1（三个计划剂量水平中的第一个）招募患者 [10] 新产品候选药物 - 公司展示了新的肿瘤学产品候选药物，包括用于B细胞恶性肿瘤的首个同种异体双CAR - T细胞候选产品UCART20x22，以及针对间皮素表达实体瘤的UCARTMESO、针对粘蛋白 - 1表达上皮癌的UCARTMUC1和针对肿瘤微环境中癌症相关成纤维细胞（CAFs）的UCARTFAP，公司计划在2022年提交UCART20x22和UCARTMESO的研究性新药申请（IND） [12][13] 基因治疗平台 - 公司推出了用于遗传疾病的HEAL基因组手术平台，宣布了镰状细胞病、溶酶体贮积症和原发性免疫缺陷病的相关项目，其领先产品候选药物TALGlobin01用于治疗镰状细胞病，公司计划在2022年提交TALGlobin01的IND申请 [14][15] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司继续利用其开创性的基因编辑平台开发新型专利药物，以改变严重疾病患者的生活，目前的专利临床阶段项目专注于晚期血液系统恶性肿瘤患者，并继续推进强大的产品线进入临床，以应对其他肿瘤领域，包括实体瘤，并满足严重遗传疾病患者未满足的医疗需求，公司期待在2022年将新型IO和HEAL产品候选药物推进到临床阶段 [27] - 公司历史上有过与辉瑞、Servier等公司的合作，未来仍会考虑与大型公司合作，保持机会主义态度，但也会继续推进自有产品组合，认为这将为公司带来最大价值 [37][38][40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管世界面临挑战，但公司取得了一系列关键里程碑，认为公司正达到一个转折点，进入新的发展阶段，在临床执行和内部产品制造方面表现卓越 [7][8] - 公司对自身技术充满信心，认为TALEN是进行体内基因治疗极其安全有效的技术，随着在体外平台上对技术安全性和有效性的验证，将逐步推进到体内基因治疗 [34] - 公司对未来充满期待，认为2022年下半年将是非常令人兴奋的时期，到今年年底公司将开始产生一系列数据，2022年将有令人兴奋的发展前景 [90] 其他重要信息 - 2021年5月，公司组织了名为Cellectis Innovation Days的虚拟活动，展示了新产品候选药物管线、基因编辑平台、电穿孔技术以及端到端的先进内部制造能力 [11] - 2021年5月，公司与赛诺菲达成合作协议和供应协议，赛诺菲将供应阿仑单抗用于公司某些UCART临床试验的淋巴细胞清除方案，双方同意就商业供应阿仑单抗进行讨论 [16] - 公司巴黎GMP制造工厂的质粒起始材料（DNA基质）制造已全面投入运营，信使RNA已开始生产，预计2021年下半年开始生产病毒载体 [17] - 公司罗利GMP制造工厂成功完成了两次从起始细胞到瓶装药品的UCART培训运行，并已开始首批产品的大规模生产 [18] 问答环节所有提问和回答 问题1: UCART22今年晚些时候的数据是否会在ASH会议上展示，以及将展示何种数据包；HEAL技术是否有考虑向体内系统发展 - 公司目标是在ASH会议上展示UCART22数据，但提交后情况未知，希望在年底前展示部分队列的数据 [31] - 公司目前专注于基因编辑修复基因，HEAL的首批产品基于体外造血干细胞平台，之后会逐步推进到体内基因治疗，认为TALEN是进行体内基因治疗安全有效的技术，待体外平台技术的安全性和有效性得到验证后，将逐步推进到体内 [32][33][34] 问题2: 公司如何考虑长期的合作策略；TALGlobin01产品临床概况与其他β基因编辑或基因治疗项目相比有何差异 - 公司历史上有过成功的合作案例，认为合作有巨大潜力，未来会保持机会主义态度，考虑各种类型的合作，但也会继续推进自有产品组合 [37][38][40] - 与其他治疗镰状细胞病的方法相比，公司认为TALGlobin01采用的是真正的基因编辑方法，即去除血红蛋白B基因中的突变并进行修复，使细胞表现正常，表达正常成人血红蛋白，而其他方法如经典基因治疗是随机插入基因，可能导致表达不一致或产生副作用，另一种方法是破坏BCL11A基因以提高胎儿血红蛋白表达，但未解决根本问题，公司认为自己的技术是该领域的游戏改变者 [42][47][48] 问题3: 公司针对CD20和CD22的双靶点策略的原理是什么，其表达水平与CD19抗原相比如何，是否互补；UCARTCS1项目中观察到的淋巴细胞减少症持续了多久，是否由CS1在多种免疫细胞上的广泛表达引起，未来如何解决该问题 - CD20和CD22都是B细胞恶性肿瘤的有效靶点，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的表达频率与CD19相当甚至更高，采用双靶点策略可以防止抗原逃逸，增加CAR - T细胞与肿瘤细胞的突触，从而促进CAR - T细胞的扩增，该策略可用于广泛的T细胞恶性肿瘤领域 [52][53] - 在UCARTCS1项目中，一名患者出现了淋巴细胞减少症，但目前尚不清楚具体原因，公司已更新方案，降低淋巴细胞清除化疗剂量并监测感染原因，将继续推进项目 [54][55][56] 问题4: 从知识产权保护角度看，公司UCART MK1产品候选药物与Caribou公司类似产品相比情况如何；公司的实体瘤策略中，首先会针对哪些实体瘤开展治疗 - 公司在基因编辑领域历史悠久，自1999年成立以来一直在该领域发展，早在2013年就开始申请相关知识产权，认为自己在该领域有很强的地位和优势，但知识产权问题将在产品商业化时得到解决 [59][60][61] - 公司首个可能进入临床的实体瘤CAR - T产品是针对间皮素的CAR - T，可用于治疗间皮瘤、胰腺癌等多种间皮素表达的肿瘤 [65] 问题5: 请提供UCARTCS1项目的进展情况，包括重新启动研究后入组患者的数量以及何时提高剂量水平；公司是否有望在年底前从Allogene获得里程碑付款，该里程碑的规模如何，将如何入账 - 公司在UCARTCS1项目的临床进展顺利，但未披露具体入组患者数量，重新启动研究后降低了淋巴细胞清除化疗剂量并从特定剂量开始，由于FDA要求较长的安全观察期，剂量递增较慢，但随着数据的积累，未来有望与FDA讨论加快进度 [69][70] - 根据Allogene停止研究的时间，付款可能在2021年底或2022年初进行，但收入将在2021年确认，里程碑规模目前仍为机密信息 [73] 问题6: UCART22和UCARTMESO在临床前和制造方面有哪些差异；公司是否考虑为投资者组织罗利工厂的参观活动，何时可以进行 - UCART22、UCART123和UCART20x22基于相同平台，构建方式相似，主要差异在于质量控制；UCARTMESO是首个实体瘤CAR - T产品，需要额外的第三次敲除，增加了一定的复杂性 [77][78][80] - 公司计划在今年第三或第四季度组织投资者参观罗利制造工厂，届时将向投资者和分析师发送活动日期提醒 [83][84] 问题7: 请提供UCART123试验的入组和给药情况更新，以及何时可以获得该试验的更新数据；对于细胞和基因项目，公司如何考虑淋巴细胞清除和给药问题 - UCART123试验仍处于剂量递增阶段，去年年底开放了包含伊珠单抗的队列，预计明年上半年或下半年初可获得一些数据 [86] - 公司首个实体瘤项目UCART T细胞将采用与血液系统恶性肿瘤项目类似的淋巴细胞清除方案，但不完全相同，目前未披露具体给药情况 [87]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，不包括Calyxt，公司现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.44亿美元，2019年同期为3.04亿美元，主要因2020年第一季度收到Servier的2800万美元收益和2100万美元担保贷款，但被1.02亿美元的运营、投资和租赁融资活动净现金流抵消，该现金状况预计足以支持公司独立运营至2022年末 [43] - 截至2020年12月31日，包括Calyxt，公司合并现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.74亿美元，2019年同期为3.64亿美元，2020年全年公司运营资本支出和其他费用为8600万美元，Calyxt为4400万美元 [44] - 2020年全年，不包括Calyxt，公司归属于股东的净亏损为5400万美元，2019年为7500万美元，净亏损减少2100万美元，主要因收入和其他收入显著增加4400万美元，部分被SG&A费用增加500万美元和财务收益减少1900万美元抵消 [45] - 2020年全年，包括Calyxt，公司合并归属于股东的净亏损为8100万美元，合每股1.91美元，2019年为1.02亿美元，合每股2.41美元；不包括非现金股票薪酬费用的合并调整后净亏损为6700万美元，合每股1.77美元，2019年为7900万美元，合每股1.86美元 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 自有临床项目 - UCART22：截至2020年11月2日数据截止，7名患者入组，5名患者接受治疗，无患者出现剂量限制性毒性等严重不良事件，2名患者在剂量水平1达到完全缓解伴不完全计数恢复，1名患者在剂量水平2骨髓原始细胞显著减少，后续将评估和优化细胞剂量和淋巴细胞清除方案 [26][27][29] - UCARTCS1：收集了首批患者的初步转化数据，计划在2021年上半年分享，该项目曾因患者死亡被FDA暂停，后更新方案恢复，其独特之处在于可避免T细胞自相残杀，且细胞可自行产生淋巴细胞清除作用 [32][33][34] - UCART123：目前正在进行1期剂量递增试验，有FC和FCA两种淋巴细胞清除方案，入组正在进行中，数据将有助于了解CAR T细胞动力学和宿主淋巴细胞恢复情况 [36] 授权的同种异体CAR T细胞开发项目 - Allogene的ALLO - 715项目在复发难治性多发性骨髓瘤中展示了初始数据，目前正在优化细胞剂量和淋巴细胞清除方案，计划今年更新进展；还启动了与SpringWorks Therapeutics合作的联合治疗队列，并计划在2021年上半年提交首个靶向BCMA的TurboCAR ALLO - 605 [18][19] - Allogene的ALLO - 501在22例NHL患者中展示了初始数据，ALLO - 501A ALPHA2试验获得快速通道指定，若数据支持可能进入关键2期试验，Allogene将在2021年下半年评估关键试验的最佳方案 [20][21] - Allogene的ALLO - 316今年将进入临床，评估其在透明细胞肾细胞癌中的疗效，公司有资格获得首例患者给药的里程碑付款 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司在2020年全面进入前三个完全控制的临床项目的临床开发阶段，开发替代CD19和BCMA的靶点，目前三个项目均在进行1期剂量递增试验 [8][9] - 成功建成位于北卡罗来纳州罗利和法国巴黎的内部制造设施，预计到年底实现高度制造独立，这将推动公司在细胞治疗领域领先 [10][11] - 建立了世界级临床专家团队，在七家美国顶级心脏医院建立了广泛临床存在，可接触大量患者进行临床试验 [12] - 任命Jean - Pierre Garnier为董事会主席，其在全球生物制药行业经验丰富 [13] - 在CAR T细胞领域专利数量排名全球第四，20位顶级CAR T细胞发明者中有6位来自公司，被列为研究中排名第一的生物技术公司 [14] - 与Cytovia Therapeutics达成合作，将TALEN基因编辑平台扩展到iPSC衍生的自然杀伤细胞和嵌合抗原受体领域，有资格获得高达7.16亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及净销售的个位数特许权使用费，还获得1500万美元的Cytovia股票股权和未来融资轮次的投资选择权 [15][16] - 与Iovance就基因编辑肿瘤浸润淋巴细胞达成研究合作和独家全球许可协议，显示了TALEN平台作为细胞治疗基因编辑解决方案的吸引力和相关性 [17] - 与Allogene和Servier的合作取得进展，进一步提升了同种异体CAR T平台价值，相关项目有丰富临床数据预期，公司有资格获得高额里程碑付款和特许权使用费 [18][23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年虽面临挑战，但公司实现了关键里程碑，对团队、合作伙伴和利益相关者的努力表示感激和自豪，致力于为癌症患者提供治疗选择 [7] - 公司认为其专有的细胞和基因治疗平台、内部制造设施和广泛的临床管线将引领癌症治疗和细胞治疗的范式转变，使公司处于该领域前沿 [50] 其他重要信息 - 公司计划在2021年提交新药研究申请（IND）并启动针对其他肿瘤适应症和遗传疾病的新临床试验 [37] 问答环节所有的提问和回答 问题1：公司对CAR NK领域的投资，Cytovia技术与公司TALEN方法结合与其他公司的差异，以及CAR NK细胞产品在肿瘤适应症中的长期定位 - 公司认为Cytovia是iPSC衍生NK细胞领域的优质合作伙伴，通过添加TALEN基因编辑可带来显著改变，该合作更多是一种投资，公司有股权而非前期现金支付，公司仍专注于现货型CAR T细胞治疗 [52][53] - 公司专注于T细胞，Cytovia专注于NK细胞，公司认为T细胞领域的成功前景良好，而NK细胞方面Cytovia是最佳合作伙伴，且T细胞是更复杂的组合，有公司的专业知识 [55][56] 问题2：Cytovia合作的初始靶点情况，以及谁负责制造；CS1项目FDA关注内容和方案修改情况 - Cytovia负责NK细胞项目的制造，公司提供基因编辑技术，靶点因公司为私人公司暂未披露，包含实体和液体肿瘤靶点 [60] - CS1项目此前因剂量水平2的患者死亡被暂停，公司计划尽快分享首批患者数据并提供重新开放研究的详细信息 [61] 问题3：新项目进入临床的时间表，包括遗传疾病项目和自然杀伤iPSC细胞项目 - 公司将在2021年更多谈论新IND的时间表，目前最大重点是现有CAR T项目的临床开发，预计有有趣的数据流出，新IND申请将在12个月内进行，更多信息将在二、三季度公布 [63][64] 问题4：公司巴黎和罗利设施在原材料供应方面的情况，以及自主性；UCART123患者选择和剂量递增方案是否改变 - 公司2018年决定建设制造工厂，2020年已可生产DNA、质粒、mRNA等，罗利工厂今年将投入运营，公司可内部制造CAR T所需的所有原材料，这是公司的重要优势 [68] - UCART123目前在添加阿仑单抗的预处理周期的剂量水平2给药，有两个研究组并行，评估使用阿仑单抗与否，患者选择会考虑耐受性，公司有强大医疗团队确保合适患者入组 [70][71][72] 问题5：UCART22细胞扩增和持久性的相关性分析含义，是否会决定调整淋巴细胞清除方案；公司对Calyxt的持股情况及是否考虑出售 - 相关性分析是指将淋巴细胞恢复、T、NK、B细胞亚群与UCART细胞扩增数据和疗效相关联，以确定是否调整预处理方案，目前数据未分享 [75] - 公司是Calyxt的大股东，看好其发展前景，暂无出售计划 [74] 问题6：2021年新IND的数量，遗传疾病项目的方向；CAR NK合作的靶点情况 - 公司将在2021年二季度提供未披露项目的更多信息，目前认为这些项目有巨大差异化技术 [77] - CAR NK合作靶点由Cytovia披露，目前暂无信息，公司对合作很兴奋 [78] 问题7：骨髓瘤项目临床暂停解除后何时重新给药；三个项目年底是否有足够临床数据决定进入关键队列 - 临床暂停解除后已开始下游活动，预计很快重新给药患者 [82] - 目前计划根据数据情况提供有意义的数据包，UCART22进展最快，有可能考虑进入关键队列，但需视数据情况而定 [83] 问题8：UCART22是否有宿主免疫靶向的直接证据，是否确定靶向细胞；阿仑单抗抑制宿主免疫恢复的效果、变异性和持续时间 - 公司正在进行相关研究，查看细胞恢复和哪些细胞靶向异体CAR T细胞，但数据未分享，关键是确保宿主免疫恢复时间足够让UCART细胞发挥作用，阿仑单抗的使用需平衡安全性和有效性 [87] - 阿仑单抗在移植预处理中的使用经验表明，淋巴细胞清除通常持续约6周，但具体时间需根据数据决定 [88] 问题9：根据现有数据，公司如何考虑跨试验重新给药；CS1试验是否计划招募对BCMA疗法耐药的患者 - 公司所有试验不排除对BCMA或CD19等疗法耐药的患者，这是公司项目的独特之处，可增加成功机会；同种异体CAR T细胞可重新给药，公司正在研究，有数据后会分享 [91] 问题10：何时能从Servier和Allogene听到关于UCART19（ALLO - 501）的更多计划 - UCART19已更名为ALLO - 501，新的UCART19版本ALLO - 501A将在2021年二季度的医学会议上更新，两家公司计划在年底联合启动2期研究，该项目有望在未来18 - 24个月获得首个产品批准 [93][94][95] 问题11：TALEN产品进入实体肿瘤临床的时间，以及Iovance和Cytovia合作项目的进展时间 - 公司认为实体肿瘤是细胞治疗的下一个前沿领域，新IND将涉及实体肿瘤靶点，公司先在液体肿瘤中降低技术风险，现在扩展到实体肿瘤 [98] 问题12：从Cytovia合作角度，公司应对实体肿瘤的策略，选择细胞类型的思路 - 公司认为目前无法确定哪种细胞类型是解决实体肿瘤的最佳选择，公司拥有强大的基因编辑平台，可尝试多种方法，关键是聚焦公司资源，目前公司专注于当前业务 [103][104][105]

汇率变动对公司收入的影响 - 若2020年美元兑欧元平均汇率升值10%，公司合作收入将增加490万欧元[1069] 公司美元计价资产情况 - 截至2020年12月31日，公司以美元计价的现金及现金等价物和有价证券达1.198亿美元，以美元计价的当前金融资产为2710万美元[1071] 公司净外汇损失情况 - 2020财年公司净外汇损失为1050万美元[1072] 大宗商品期货价格变动对财务状况的影响 - 截至2020年12月31日，大宗商品期货市场价格上涨10%，Calyxt财务状况将减少90万美元；下跌10%，Calyxt财务状况将增加90万美元[1075] 服务费用情况 - 发行美国存托股份（ADS）、取消ADS、现金股息或其他现金分配、ADS分配、非ADS证券分配、ADS服务等服务费用最高为每ADS 5美分[1081] 存托机构报销情况 - 2020年，花旗银行作为存托机构向公司报销了35.3万美元[1087]

财务数据和关键指标变化 - Cellectis截至2020年9月30日，不包括Calyxt的现金、现金等价物、流动金融资产和受限现金为2.78亿美元，相比2019年12月31日的3.04亿美元有所减少，主要受经营、投资和租赁融资活动等净现金流量影响[28] - 2020年前九个月Cellectis不包括Calyxt的净亏损为2100万美元，相比2019年的4600万美元有所减少，主要受收入和其他收入显著增加影响，部分被研发费用增加和财务收益减少所抵消[29] - Cellectis包括Calyxt的综合净亏损在2020年前九个月为4200万美元（每股0.98美元），相比2019年的6500万美元（每股1.52美元）减少，不包括非现金股票补偿费用的综合调整后净亏损在2020年前九个月为3000万美元（每股0.72美元），相比2019年的4800万美元（每股1.12美元）减少[30] 各条业务线数据和关键指标变化 - 在BALLI - 01研究中，截至2020年7月1日，6名患者入组，5名接受UCART22输注，在剂量水平1（10万细胞/千克）的3名患者中有2名达到完全缓解（CR）或不完全血液学恢复的CR（CRi），剂量水平2（100万细胞/千克）的2名患者中有1名骨髓原始细胞显著减少，UCART22总体耐受性良好[19][21][22] - 在AMELI - 01研究中，UCART123的1期剂量递增试验，患者接受淋巴清除后接受UCART123，前两个剂量水平已通过安全审查，无剂量限制毒性，正在进行下一剂量水平的入组，第三季度已启动同时剂量递增队列评估[26][27] - 公司的UCARTCS1在MELANI - 01研究中的复发/难治性多发性骨髓瘤患者处于第一个剂量队列，但目前处于临床搁置状态，已回应FDA问题等待下一步进展[10][11] 各个市场数据和关键指标变化 - 文档未涉及，无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将定期更新主要的同种异体CAR - T细胞项目（如B - ALL中的UCART22和AML中的UCART123）的临床里程碑数据[9] - 公司拥有强大的现金状况以支撑到2022年的一系列临床里程碑，并且认为合作伙伴项目的进展会增加预期里程碑收入的成功可能性，可能从与Servier的CD19靶向合作中获得高达4.1亿美元的里程碑付款，从直接授权给Allogene的15个靶点中的每个靶点获得高达1.85亿美元的里程碑付款等[36] - 公司在基因编辑领域拥有强大的知识产权，从20世纪90年代初就开始在该领域拥有多项专利技术，如CRISPR在T细胞中的应用等，这些技术有助于推动公司的同种异体CAR - T细胞项目成功[33][34][35] - 公司的内部制造站点在欧洲和美国分别将于2020年和2021年开始生产，这是公司成为独立基因和细胞疗法制造巨头的重要里程碑，并且在CAR - T细胞制造方面有高质量、高产量等优势[16][107] - 在行业竞争方面，公司是同种异体CAR - T细胞领域的先驱，一些技术被其他公司效仿，公司通过提供替代CD19或BCMA等热门靶点的方案，以及拥有强大的合作伙伴（如Allogene）来体现自身竞争优势[71][72][79] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2020年对各方面都带来挑战，但公司已适应新环境，对公司在临床开发、生产制造、知识产权等方面取得的进展感到自豪[16][32] - 公司对未来的临床数据更新充满期待，如在加入alemtuzumab的治疗队列中的数据，这些数据将有助于进一步评估产品的疗效和持久性等[58] 其他重要信息 - 公司的子被许可方Allogene Therapeutics有多项临床进展，如在ASH会议上有多项研究数据展示，包括针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的ALLO - 715研究等，Allogene还将在未来提交更多的IND申请并扩大临床开发[12][14][15] 问答环节所有的提问和回答 问题：关于UCART22，在剂量水平1和2未看到清晰的剂量反应，为何剂量水平1、2的CR率较高，添加alemtuzumab的原因，以及ASH会议上会展示多少患者数据 - 回答：目前处于早期阶段难以判断是否有剂量反应，alemtuzumab的添加是基于B - cell NHL以及合作伙伴的数据，认为其有助于提高患者成功的机会，ASH会议的数据目前无法披露[38][40][41][42] 问题：BALLI - 01试验中剂量水平2的患者骨髓原始细胞减少，是否还有机会达到CR或CRi - 回答：由于白血病的特性，患者可能需要进一步治疗，该患者有反应，后续会继续关注相关数据[47] 问题：达到CRi的患者在入组时是否仍为CD22阳性，对之前CD22靶向治疗失败的患者使用UCART22成功的预期如何 - 回答：入组患者需要有显著的CD22表达，对于之前CD22靶向治疗失败的患者，由于他们仍表达CD22，预期有较好的活性[48][49] 问题：BALLI - 011试验探索三个剂量水平，而AMELI - 01试验测试四个剂量水平的原因 - 回答：在UCART123项目中，基于剂量递增有三个剂量，但第二个和第三个剂量之间有一个拆分，所以有四个剂量水平[52] 问题：在ASH会议上UCART22的疗效评估标准，是否会进行重复给药，哪些患者会接受再治疗 - 回答：对于已经失败CD19定向治疗的患者，FDA批准的单臂试验中CR率在30% - 35%范围且MRD阴性可作为较低的批准标准，公司正在积极探索重复给药的方式和适用患者[66][67][68] 问题：如何借鉴其他同种异体CAR - T公司的数据优化试验设计 - 回答：公司是很多技术的先驱者，在试验设计上从过去五年的临床经验中学习，正在优化淋巴细胞清除，alemtuzumab试验正在进行，CS1有不同的作用机制，已经在低剂量下看到较好的结果[71][73] 问题：添加alemtuzumab对UCART22和UCART123的疗效提升、安全性影响如何，公司临床和商业制造的整合情况，未来12 - 24个月合作伙伴的具体里程碑 - 回答：alemtuzumab应能使淋巴细胞清除更深更持久，有利于细胞扩张，但无法量化对疗效的提升，公司制造目前进展顺利，巴黎站点即将生产，罗利站点建设也在按计划进行，对于CD19联盟可获得高达4.1亿美元的里程碑付款及低双位数的全球销售版税，对于授权给Allogene的15个靶点每个可获得高达1.85亿美元的里程碑付款及高单位数的全球销售版税[83][84][85][86] 问题：UCART22和UCART19试验结果不同的潜在原因，是否与制造改进有关 - 回答：目前患者数量少难以得出结论，但公司一直在改进制造，alemtuzumab的添加对CAR的持久性有帮助，公司对早期结果感到兴奋并期待后续数据[93][94][95][96] 问题：alemtuzumab的剂量是否可以根据患者情况个性化 - 回答：这是一个很好的想法，但由于监管机构将淋巴细胞清除方案和剂量视为整体治疗，实施起来有挑战，但确实需要在整个领域进行探索[101][102][103] 问题：UCART22和UCART19在制造方面的差异，正在招募的剂量水平2加上alemtuzumab的剂量及剂量策略 - 回答：UCART19自2016年由合作伙伴制造，公司在CAR - T细胞制造方面有很多优势，剂量水平1为10万细胞/千克，剂量水平2为100万细胞/千克，alemtuzumab的剂量为60毫克，基于文献研究和专家意见确定，后续可能根据情况调整[106][107][110][111] 问题：鉴于在B - ALL中的结果，对在DLBCL中使用CD22 CAR - Ts的看法，潜伏病毒再激活对试验的影响 - 回答：CD22在B - cell NHL和ALL中高度表达，在DLBCL中有应用意义，潜伏病毒再激活是需要关注的问题，公司在试验中已纳入对潜伏病毒感染的监测和管理[116][117][118][119] 问题：是否有接受治疗患者的CD22表达水平信息，CD22表达水平与反应是否相关，从生物学角度看CD22靶向策略是否优于CD19靶向策略 - 回答：目前试验要求患者有一定的CD22表达水平才能入组，但尚未进行相关性研究，CD22是一个重要的靶点，对于CD19治疗失败的患者是很好的机会[123]

临床试验与产品开发 - Cellectis在2020年进行6项临床试验，其中3项由Cellectis赞助，3项为合作试验[2] - UCART19的临床试验中，整体反应率为63%，完全反应率为37%[11] - UCART123在急性髓性白血病中的CD123表达率超过90%[14] - UCART22在急性淋巴细胞白血病中，CD22在超过95%的B-ALL细胞中表达[16] - UCARTCS1在多发性骨髓瘤中，CS1在恶性细胞上的高表达率为>95%[19] - UCARTBCMA的临床开发项目已获得独家许可，针对多发性骨髓瘤的治疗[8] - Cellectis目前有5个产品候选者已通过美国FDA的临床试验清关[1] - UCARTCS1的临床试验目前处于暂停状态，首位患者于2019年第四季度给药[29] - UCART22和UCART123的临床试验正在进行中，均于2019年第四季度开始给药[29] - Cellectis在2020年预计提供完成剂量队列的临床数据[29] 技术与研发 - Cellectis的TALEN®基因编辑技术具有96.8%的基因敲除效率和超过65%的基因插入效率[22] - Cellectis在北卡罗来纳州的设施将用于GMP和商业规模的UCART制造[29] 财务状况 - 截至2020年6月30日，Cellectis的现金余额约为2.82亿美元，预计可支持运营至2022年[27] - Cellectis的现金流延续至2022财年，现金余额为3500万美元[27] - Cellectis在2020年6月30日的股权占比为6.56%[6] 合作与市场扩张 - Cellectis与行业领导者的合作潜在里程碑支付高达32亿美元，外加销售的高单数字版税[5] - Cellectis在巴黎和北卡罗来纳州的设施正在建设中，预计2020年巴黎设施投入使用，2021年北卡罗来纳州设施投入使用[26] - Cellectis的产品候选者包括UCART19和UCARTBCMA，分别与Servier和Allogene进行联合临床开发[29] 风险与挑战 - Cellectis的所有产品候选药物均面临成功开发和商业化的风险[1]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，不包括Calyxt的现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为2.82亿美元，2019年12月31日为3.04亿美元，减少主要因运营、投资和租赁融资活动净现金流4800万美元及外汇不利影响300万美元，不过收到Servier的2800万美元款项部分抵消了减少 [23] - 截至2020年6月30日，包括Calyxt的现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为3.17亿美元，2019年12月31日为3.64亿美元，变化主要反映了Cellectis和Calyxt在运营、资本支出和租赁融资活动中分别使用的2000万美元和2600万美元净现金流 [24] - 2020年上半年，Cellectis独立净收入为300万美元，2019年上半年净亏损3700万美元，增加4000万美元主要因收入和其他收入增加2600万美元、SG&A费用减少100万美元，部分被研发费用增加400万美元和财务收益减少400万美元抵消 [25] - 2020年上半年，包括Calyxt的合并净亏损为1200万美元，合每股0.29美元，2019年上半年为4900万美元，合每股1.50美元；排除非现金股票薪酬费用后，2020年上半年合并调整后净亏损为400万美元，合每股0.09美元，2019年上半年为3900万美元，合每股0.91美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 授权项目 - UCART19（Allo - 501）在6月ASCO会议上公布非霍奇金淋巴瘤患者I期剂量递增数据，未接受过CAR - T细胞治疗的亚组患者完全缓解率44%，总体缓解率75%，无移植物抗宿主病（GVHD），安全性良好 [8] - UCARTBCMA（Allo - 715）在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中顺利进入I期剂量递增试验 [9] 自有项目 - UCART22用于复发/难治性B - 急性淋巴细胞白血病（BLL）的BALLI - 01试验和UCART123用于复发/难治性急性髓系白血病（AML）的AMELI - 01试验患者入组进展顺利，分别于去年12月和今年1月给药第一名患者后，目前均处于I期剂量递增的第二剂量水平 [11][12] - UCARTCS1用于复发/难治性多发性骨髓瘤的MELANI - 01试验于7月初暂停，因一名患者在剂量限制毒性（DLT）观察期死亡，公司正与FDA合作解决问题，希望恢复试验 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划在今年第四季度的相关科学会议上对一个自有项目进行早期中期数据更新，后续定期在相关科学会议上公布自有临床数据 [13] - 公司专注于在临床开发产品候选管线，并在2020年完成巴黎和罗利先进制造设施的建设，目标是到明年年中实现完全的制造独立，以巩固在异基因CAR - T细胞领域的领先地位 [27][30] - 行业竞争方面，基因治疗、逆转录病毒载体、基因编辑、细胞治疗和免疫肿瘤学领域竞争激烈，公司需提升临床和生产能力 [98] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年第二季度公司进展显著，合作伙伴Allogene和Servier在推进公司领先授权候选药物UCART19和UCARTBCMA的开发方面取得出色进展，这将为公司带来可观的里程碑和特许权使用费收入 [7][10] - 公司对自有项目的进展感到满意，尽管UCARTCS1试验暂停，但整体临床项目健康，团队专业且有韧性，资金充足，有信心实现下一个里程碑，对自有和授权临床项目的未来充满期待 [11][31][32] 其他重要信息 - 公司宣布Steve Doares博士从百健加入，担任美国制造基地高级副总裁和北卡罗来纳州罗利制造工厂负责人；Leopold Bertea博士于2020年5月加入，担任欧洲技术运营高级副总裁，两人将共同领导公司技术运营，接替8月6日离职的Bill Montes [27][29][30] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于阿仑单抗预处理，最早何时能判断是否为最佳预处理方法？若成为异基因CAR - T治疗标准护理，公司如何利用CD52敲除的知识产权？ - 公司已向FDA提交协议修正案，希望年底前有一个项目的数据更新，但具体时间取决于协议变更在各站点和FDA的审批进度 [34] - 公司是CAR - T细胞中CD52敲除及同时使用阿仑单抗概念的发明者和专利持有者，该专利有潜力成为标准，但也有其他替代方法，公司希望积极利用知识产权，为医疗需求提供更多选择 [36][38] 问题2: UCARTCS1患者不良事件中，是否与细胞因子释放综合征有关？是否与产品自身预处理有关？能否排除患者因素？ - 目前仍在收集该患者的所有数据和信息，尚未披露细节，患者死亡发生在28天的DLT观察期接近尾声时，待解除暂停并制定计划后会分享相关信息 [39][40] 问题3: 为何在安全事件发生前就决定扩大UCARTCS1剂量水平一的入组？未来是否有必要探索更多剂量？ - 剂量水平一的起始剂量考虑到UCARTCS1对表达CS1的患者T细胞有靶向作用，所以略高于其他产品 [43] - 随着剂量递增收集到的数据显示，剂量水平一可能有支持进一步扩大入组的数据，但不排除探索其他剂量水平 [45] 问题4: 将基于阿仑单抗的淋巴细胞清除方案纳入另外两个试验产品CAR时，协议修正案计划如何评估阿仑单抗的剂量和给药方式？ - 目前处于I期试验，是一个探索过程，关键是平衡阿仑单抗带来的深度选择性T细胞耗竭与安全性，避免患者因免疫过度抑制而面临感染风险 [48] - 综合Allogene、Servier的数据以及异基因细胞移植的既往数据，公司对最佳剂量和安全给药方式有一定了解，会据此快速推进，而不是尝试多种给药方式 [49] 问题5: 自上次宣布UCARTCS1暂停后一个月，与FDA有何沟通？FDA的要求是什么？何时能向FDA提交资料？今年第四季度可能看到哪些项目的数据？ - 公司正在与FDA讨论，FDA支持项目推进，公司会确保以合理方式保障患者安全，但目前不便透露FDA具体要求 [52] - 公司有三个试验有有趣的数据可分享，计划年底开始发布部分数据，后续定期在科学会议上更新，具体哪个项目先公布数据暂不透露 [54][55][57] 问题6: UCARTCS1第一剂量水平中，接受利妥昔单抗的患者情况如何？为何研究者给药？CD22 CAR是否根据患者既往对CD19 CAR的反应限制入组？CD22和CD123 CAR试验中是否测试不同剂量的阿仑单抗？ - 目前未披露UCARTCS1研究中患者的详细信息，正在评估相关情况，待信息完整后会披露并做出决策 [61] - 既往接受过CD19 CAR治疗的患者有资格参加CD22试验，但不是入组的必要条件 [63] 问题7: 从Allogene的ALLO - 501数据中，对公司自身项目有何启示？ - ALLO - 501的数据对公司整个管线有积极影响，验证了公司的基因编辑、构建体和CAR - T细胞治疗方法，在安全性、预处理等方面有借鉴意义 [65][66] - 对于相同适应症和疾病类型的CAR - T，如针对B细胞恶性肿瘤的UCART19和UCART22有一定关联，但对于新靶点则关联性不大 [67][68] 问题8: UCART22专注于B - ALL，是否考虑扩展到非霍奇金淋巴瘤？ - CD19是过度拥挤的靶点，很多患者在接受CD19治疗后复发，CD22有很高的未满足医疗需求，公司认为专注于此有优势 [70][71] 问题9: Allogene开发无利妥昔单抗安全开关的ALLO - 501A，公司是否有类似计划？ - 公司有能力随时生产无利妥昔单抗安全开关的产品，Allogene的需求触发了一笔较大的前期里程碑付款，但公司尚未披露相关项目，所有选项都在考虑范围内 [75] 问题10: UCARTCS1患者是否有心血管基础疾病或风险？尸检分析进展如何？ - 目前未披露更多患者信息，希望在收集完整数据后以连贯一致的方式呈现 [78] - 暂不评论尸检信息和临床信息的接收时间，待有完整计划后会向FDA提交并公布信息 [79] 问题11: 在Allogene研究中，难治性自体CAR - T患者对UCART22的CD19人群无反应或有耐药性，公司如何借鉴这些经验？Calyxt是否有战略变化，是否专注于优化基于人才的技术？ - Calyxt正在向轻资产商业模式转型，与合作伙伴共同开发产品以获取前期和里程碑费用，此前已证明有能力开发和商业化基因编辑农产品 [82][84] - Allogene探索对部分缓解患者进行再治疗，公司认为异基因概念适合重复给药，对此感到兴奋；对于接受过自体CAR - T治疗的患者，公司认为由于自身项目针对不同靶点，预计不会出现反应问题 [85][88] 问题12: 公司表示明年年中巴黎和罗利的制造设施将投入使用，目前三个项目的进展如何？从临床试验级材料向商业级材料的过渡如何进行？未来新药申请（NDA）的CMC部分是否已有清晰规划？ - 公司制造工厂一开始就按照生产关键和商业CAR - T的标准建设，生产的产品为商业级，同时也用于临床供应，并非分两步进行 [92] - 公司计划提前内部制定满足FDA CMC部分要求的程序，为可能的成功做好准备 [94] 问题13: 过去三年公司将一个产品推进到临床，目前有三个在临床，未来是否希望保持每年一个项目进入临床的目标？ - 由于行业竞争激烈，公司需要提升临床和生产能力，计划在明年产能全面提升后，在2021年研发日公布公司独特的创新成果，并开始提交新的研究性新药申请（IND） [98][99][101] 问题14: 公司候选药物在自体CAR - T治疗后如何使用？有哪些安全问题？ - 公司认为在自体CAR - T治疗后使用候选药物没有问题，虽然患者之前接受过类似的淋巴细胞清除治疗，但到参加公司研究时，自体CAR - T可能已不存在，不过仍需关注这一领域 [104][106]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年3月31日，不包括Calyxt的现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为3.04亿美元，与2019年12月31日持平，反映了从Servier获得的2800万美元收益和500万欧元增值税，被2900万美元的运营、投资和租赁活动净现金流以及400万美元的外汇不利影响所抵消，该现金状况足以支持独立运营至2022年 [18] - 截至2020年3月31日，包括Calyxt的合并现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为3.51亿美元，而2019年12月31日为3.64亿美元，变化主要反映了Calyxt运营和资本支出活动中使用的1300万美元净现金流 [19] - 2020年第一季度，公司独立净利润为2700万美元，而2019年第一季度净亏损为1000万美元，增加3700万美元主要是由于收入和其他收入显著增加4600万美元，部分被运营费用增加600万美元和财务收益减少300万美元所抵消 [21] - 2020年第一季度，包括Calyxt的合并净利润为2000万美元，每股收益0.47美元，而2019年第一季度亏损1500万美元，每股亏损0.36美元；不包括非现金股票薪酬费用的合并调整后净利润为2400万美元，每股收益0.57美元，而2019年第一季度亏损1100万美元，每股亏损0.26美元 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 临床项目 - 公司正在三项选择性赞助的1期剂量递增研究中招募和治疗患者，分别是研究UCART22治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）的B - ALL试验、研究UCARTCS1治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的MELANI试验以及研究UCART123治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）的AMELI试验，计划评估UCART细胞的三到四个剂量水平，每个队列持续约三个月 [10] - 合作伙伴Allogene与Servier合作开发的UCART19（美国称为ALLO - 501）用于非霍奇金淋巴瘤患者，将在5月底的美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布其1期ALPHA研究的初步结果，该研究继续招募患者以优化淋巴细胞清除方案 [13] - 公司授权给Allogene的UCARTBCMA（也称为ALLO - 715）正在1期UNIVERSAL试验中招募患者，Allogene计划在2020年底分享中期数据更新；Servier在COVID - 19大流行高峰期决定暂时停止UCART19临床试验的招募，预计该研究将很快重新开放并进入2期 [14] 细胞制造项目 - 2019年下半年，公司成功完成了所有三个临床项目的一系列生产运行，并将产品运往临床中心，这些产品足以满足正在进行的三项1期研究的剂量递增部分 [15] - 公司正在继续建设位于巴黎和罗利的内部GMP制造设施，巴黎的14000平方英尺制造设施预计2020年投入使用，用于生产UCART临床研究和潜在商业产品的关键原材料和起始材料；罗利的82000平方英尺商业规模制造设施预计2021年投入使用，用于临床供应和监管批准后的商业制造 [16][17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2020年是公司的关键一年，公司将推进完全控制和合作伙伴产品候选药物的临床开发，计划在2020年底的科学会议上提供临床试验的中期更新 [24] - 公司在研发方面取得显著进展，创新团队不断开发下一代治疗产品候选药物，计划在未来几年将下一代产品推进到临床开发阶段 [25] - 行业内很多公司都在研究正确的淋巴细胞清除方案，公司是唯一直接比较使用阿仑单抗与环磷酰胺/氟达拉滨（Cy/Flu）联合使用和单独使用Cy/Flu的公司，预计今年将获得有价值的数据 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管处于COVID - 19大流行期间，公司仍保持强劲势头，三项专有同种异体CAR - T细胞产品候选药物的临床开发正在推进并继续招募患者，纽约和巴黎的研发运营以及罗利和巴黎的内部制造基地建设也未停止 [7] - 公司专注于将现金用于临床产品候选药物的开发以及在2020年完成巴黎和罗利先进制造设施的建设 [23] 其他重要信息 - 公司与Servier的许可开发和商业化协议进行了修订，授予Servier扩大的全球独家许可，以开发和商业化所有针对CD19的下一代同种异体CAR - T细胞产品，包括UCART19、ALLO - 501和ALLO501A；公司在2020年第一季度收到并确认了2800万美元的预付款，并重新获得了最初协议涵盖的五个未披露同种异体CAR - T细胞靶点的独家控制权，确认了过去收到的与这些靶点相关的1900万美元预付款和里程碑付款作为2020年第一季度的收入 [20][21] - 公司获得了美国关于CRISPR编辑T细胞疗法的专利，该专利于2013年3月提交，公司认为该专利具有很强的可执行性，并将保护其知识产权，同时公司在许可方面持开放态度，愿意与第三方公司合作 [66][67] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 完成剂量递增后如何评估进入剂量扩展的剂量，以及数据公布时在T细胞扩增、持久性窗口和肿瘤活性方面的预期 - 目前不会提供确定参数的具体细节，开发阶段主要关注细胞的最佳安全性、最佳转化数据和最佳活性，会综合考虑这些参数来确定进入2期和3期扩展的剂量 [28] - 到年底会有包括上述参数的数据，有望了解持久性窗口情况，从而确定是否需要调整淋巴细胞清除方案以决定重新给药的方式 [29][30] 问题2: BALLI和AMELI研究进入剂量扩展的标准、试验中的细胞剂量范围以及期望看到的结果 - BALLI试验中，剂量水平1为每公斤10万个细胞，剂量水平2为每公斤100万个细胞，剂量水平3为每公斤500万个细胞；选择最佳剂量时会考虑活性、安全性和所有综合转化数据 [34] - 这两项白血病研究的监管批准门槛相对不高，主要关注能否实现持久的完全缓解 [35] 问题3: ALLO - 501A研究在ASCO的数据情况，ALLO - 647与阿仑单抗的差异以及设计阿仑单抗队列的依据 - 关于Allogene如何确定使用其专有抗CD52抗体与阿仑单抗的问题，应由Allogene进行评论，预计剂量差异不大，学习其研究数据有助于公司项目的推进 [39] - 公司正在研究添加和不添加阿仑单抗的情况，以找到与UCART细胞最适合的最佳淋巴细胞清除方案 [40] 问题4: 巴黎和美国制造设施完成后的产能 - 设施的产能取决于最终确定的剂量，巴黎设施将为UCART生产提供起始材料，罗利设施的UCART制造能力具有灵活性，结合现有的合同制造组织（CMO）网络，公司认为有足够的能力满足最终的商业需求 [45] 问题5: 比较CS1 UCART试验和BCMA试验的数据，以及对反应持久性的预期和扩展阶段考虑重新给药的标准 - CS1和BCMA靶点存在显著差异，CS1血液中可溶性蛋白较少，表达于多种免疫细胞，其淋巴细胞清除深度和CAR行为与BCMA不同；BCMA空间竞争激烈，CS1为公司提供了不同的机会 [50][55] - 扩展阶段的目的是探索特定适应症、特定人群细分以及重新给药和不同淋巴细胞清除方案等，以找到最佳前进方式，在复发/难治性疾病领域，出色的数据可能推动试验向监管批准迈进 [57] 问题6: 三项正在进行的研究的剂量递增进展以及阿仑单抗的使用情况 - 三项研究均已完成第一个剂量水平，正在探索第二个剂量水平，试验设计为三个剂量水平，其中一个为四个剂量水平 [60] - 公司正在研究添加和不添加阿仑单抗的情况，已修改UCART22试验以添加阿仑单抗，未来可能对AML研究也进行同样操作；由于没有CD52敲除，CS1不能使用阿仑单抗，但CS1自身可能会增加淋巴细胞清除作用 [61][62] 问题7: Servier协议修订后返还的五个靶点是否有合作伙伴的相关工作可利用 - 公司对这些靶点进行了大量临床前工作，目前不想披露靶点信息，未来会展示相关临床数据 [64] 问题8: 美国CRISPR编辑T细胞疗法专利的范围和可执行性 - 该专利于2013年3月提交，公司认为具有很强的可执行性，类似于曾与默克的专利情况；公司在许可方面持开放态度，但会保护其知识产权 [66][67] 问题9: 对竞争对手使用B2M敲除方法的看法以及公司是否会评估该方法 - 公司曾在CD52和B2M两种技术之间进行权衡，选择CD52是因为担心NK细胞攻击；公司考虑用HLA - E替代β - 2微球蛋白来阻断NK细胞，有相关科学数据支持，未来可能会在临床中应用 [69][70] - 目前有关于CD19的不同试验正在进行，包括单独使用环磷酰胺/氟达拉滨、联合阿仑单抗以及使用β - 2微球蛋白的试验，预计年底美国血液学会（ASH）会议上会有数据公布，有助于比较不同方法 [71] 问题10: 到年底是否能获得剂量水平3或4的数据 - 1期研究的时间框架更多取决于监管指南规定的患者安全观察期，而不是招募速度；8月摘要截止，预计摘要中不会有超过剂量水平2的信息，但12月有可能通过其他形式展示更高级别的剂量数据 [76][77] 问题11: 在队列扩展前能否了解阿仑单抗的增量效益 - 在剂量递增部分会设置使用阿仑单抗的组，但在扩展阶段可能会继续调整给药方式和剂量 [78][79] 问题12: 公司是否考虑超越CAR - T进入其他基因编辑细胞方法治疗罕见病 - 公司正在进行CAR - T和肿瘤学之外的工作，研发和临床前团队正在为下一代产品做准备，但目前公司将主要精力集中在CAR - T的临床、监管和制造方面，未来会进行相关展示 [80][81] 问题13: 如何看待COVID - 19大流行对淋巴细胞清除方案的影响以及研究站点和研究人员的应对措施 - 公司需要继续推进项目以造福患有罕见、无法治愈癌症的患者，确保未来有新的治疗方法；不同研究站点根据各自机构的要求确保患者安全，目前未发现这是一个问题 [83][84] 问题14: CRISPR与TALEN用于CAR - T细胞的优缺点以及选择标准 - 2013年初公司开始在T细胞中使用CRISPR，当时该技术效果良好，但在敲除和同源重组方面存在困难，尤其是一侧同源重组时；公司随后更多地关注TALEN，目前在研发中使用CRISPR进行快速筛选和组合尝试，希望该技术能提高安全性 [85][86][87] 问题15: 从UCART19试验中计划学习哪些不明确的内容，以及细胞动力学与当前产品记忆细胞表型的关系及其对持久性与淋巴细胞清除的影响 - 在同种异体领域，需要了解淋巴细胞清除的程度和T细胞水平，以实现对癌细胞的强烈急性攻击；公司技术的优势在于可以根据需要重新给药，因此不需要非常持久的淋巴细胞清除，具体情况取决于疾病类型 [90][91] - 公司密切监测生产的每个小瓶中记忆细胞的组成，将其作为质量控制的重要部分；公司花费时间确保细胞生产的可重复性，通过深入的转化研究了解注入患者体内的细胞行为，以提高生产的一致性 [94][95][96]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，不包括Calyxt，公司有3.04亿美元现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金，该现金状况足以支持公司独立运营至2022年；2019年净现金余额为5100万美元，其中2019年第四季度有200万美元净流入，主要得益于收到Allogene的500万美元里程碑付款和1500万美元研发税收抵免 [27] - 2019年公司收入和其他收入为1600万美元，其中第四季度为300万美元；研发费用较2018年增加1200万美元至1800万美元；销售、一般和行政费用较同期减少900万美元至1700万美元；2019年运营亏损为8300万美元，其中第四季度为2700万美元；2019年财务收益为800万美元 [28] - 截至2019年12月31日，合并现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金状况为3.64亿美元；2019年归属于Cellectis股东的合并净亏损为1.02亿美元，即每股2.41美元，较2018年增加2300万美元，主要因合并运营亏损增加；剔除非现金股票薪酬费用后，2019年归属于Cellectis股东的合并调整后净亏损为7900万美元，即每股1.86美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 临床业务 - 公司3个完全自主控制的同种异体CAR - T细胞产品候选药物（UCARTCS1、UCART22和UCART123）以及3个合作产品候选药物均处于临床开发阶段，其中UCARTCS1、UCART22和UCART123分别处于MELANI - 01、BALLI - 01和AMELI - 01的一期剂量递增试验中，计划在今年下半年分享这些项目的中期数据集 [6] 合作业务 - 公司与Servier签署修订协议，授予其开发和商业化靶向CD19的同种异体CAR - T细胞产品的独家全球许可，公司有权获得2700万美元的额外预付款、高达4.1亿美元的临床前和商业里程碑付款以及许可产品销售的低两位数固定特许权使用费 [9] - 公司与Iovance Biotherapeutics合作，使用TALEN技术开发用于癌症治疗的基因编辑肿瘤浸润淋巴细胞 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 公司将现金支出集中于开发产品候选药物、建设先进制造能力以及加强制造和临床部门 [27] - 公司决定将制造专业知识作为关键战略资产进行全面整合，计划明年使位于北卡罗来纳州罗利的8.2万平方英尺商业规模制造设施投入运营，同时已在巴黎建成1.4万平方英尺的制造设施 [12] 行业竞争 - 细胞治疗领域中，技术诀窍是关键专有资产，且行业呈现整合趋势 [11] - 公司凭借专利和技术优势，在基因编辑细胞治疗领域保持领先地位，如公司团队发表的期刊文章以及在基因编辑领域获得和维持的专利，进一步巩固了其领导地位和竞争优势 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司的关键一年，随着产品候选药物的临床开发推进，公司有望在一系列靶点上展示同种异体CAR - T细胞产品平台的概念验证 [30] - 公司在临床和研发方面取得显著进展，内部制造基地的建设也在按计划进行，有望实现完全独立和掌握基因编辑及细胞治疗的前沿科学知识 [30] 其他重要信息 - 公司在选择CS1、CD22和CD123作为靶点时，参考了独立研究，这些靶点在评估的所有靶点中具有最高治疗潜力，尤其是CD22在B细胞恶性肿瘤中可能比CD19更具潜力 [16] - 公司计划向FDA提交协议修正案，评估在淋巴清除方案中添加阿仑单抗，以指导UCART22疗法在CD22阳性B - ALL中的未来开发 [21] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于UCART22阿仑单抗队列的生物学问题及添加该队列的原因和时机 - 目前很难确定CAR - T治疗的理想窗口，今年将有大量来自公司、合作伙伴及其他公司的数据，现有数据显示CAR治疗持续时间与CAR本身持久性无明显关联，更重要的是CAR的活性深度、杀伤和扩增潜力 [34][35] - 公司看到UCART19使用阿仑单抗的有趣数据，决定进行深入比较研究，计划今年调整给药方式，以确定明年扩展阶段的最佳给药方式；淋巴清除窗口预计在20多天到一个月左右，若实施重新给药策略，可能会延长；不同靶点的情况不同，公司基于UCART22对阿仑单抗的抗性，决定现在提交修正案，预计下半年进行比较研究，以获得关于患者预处理的更深入见解 [36][37][39] 问题2: 欧洲专利局维持的专利的影响及后续步骤，以及是否有可能仅评估阿仑单抗并去除环磷酰胺/氟达拉滨，是否会为UCART123提交类似协议修正案 - 公司在欧洲和美国拥有关于在T细胞中使用CRISPR相关技术编辑基因的专利，欧洲专利虽遭反对但维持不变，这表明公司是在T细胞中使用CRISPR的早期发明者；目前公司因精度、效率和安全原因使用TALEN技术，但认为CRISPR在研究方面有吸引力且存在局限性 [42][44] - 公司先从UCART22开始研究淋巴清除条件，之后会对UCART123进行同样研究，因为每个CAR和靶点的行为不同，需要进行系统评估；优化患者预处理方式有助于产品成功，公司有多种参数可调整，这为其提供了很多机会 [41] 问题3: 关于CS1，若上季度未看到疗效是否会快速进入第二队列，以及ALLO - 501里程碑付款情况 - 公司即将完成第一队列，之后将进入第二队列，但需等待28天以确保无剂量限制性毒性，队列进展按计划进行 [47] - 公司未披露目前收到的ALLO - 501里程碑付款的确切金额，该产品可用于多种适应症，合作伙伴正在大力推进，公司相信该产品最终会上市并为公司带来一系列里程碑付款，UCART19相关靶点的里程碑付款预计为4.1亿美元；2020年3月公司将收到2700万美元的预付款，特许权使用费率约为10%且为固定费率 [49][50] 问题4: AbbVie的CS1 ADC失败对靶点本身的影响及对UCARTCS1方法的影响，以及扩大GMP设施后是否会向合作伙伴供应 - CAR - T和ADC是不同方法，CAR - T找到靶点后更具潜力，但公司会密切关注ADC疗法；公司仍认为CS1是多发性骨髓瘤的重要靶点，尤其是在患者接受BCMA疗法后进展的情况下 [52][53] - 双特异性抗体在结合T细胞时存在问题，而单克隆抗体通过ADCC诱导杀伤不存在此问题，这可能是AbbVie的双特异性CS1 ADC失败的原因 [54] - 目前公司计划仅利用内部制造能力满足自身和Allogene的需求，暂不向Servier等其他合作伙伴供应，因为公司有多个CAR - T产品处于试验阶段，若试验成功，现有产能可能仅够满足自身产品线需求 [55] 问题5: 与Iovance合作协议的结构和预期里程碑 - 公司对与Iovance的合作感到兴奋，该合作已进行一年多，最初是研究协议，后转变为全面合作；公司将在接近IND时分享更多细节和经济条款 [57] 问题6: 正在进行的3种产品的剂量寻找研究情况，如何确定安全性与活性的平衡以及重新给药的可能性 - 确定剂量是个难题，不同专家对此看法不一，产品可能有嵌入毒性，且增加剂量不一定能增加效果，存在一个有效阈值；公司将通过剂量递增和预处理方式来确定最佳毒性与效率的平衡，不同靶点情况不同，目前难以直接确定剂量 [60][61][62] - 一期试验的主要终点是确保安全，公司从低剂量开始，寻找安全、有效且能观察到CAR扩增的剂量，目前采取谨慎方法，快速推进剂量递增，优化淋巴清除，确定合适剂量，但目前还为时尚早 [63] 问题7: 在每个适应症中需要多少患者才能确定二期剂量，二期试验的设计以及讨论注册试验计划的时间 - 每个队列的患者数量可能为2 - 4名，采用mTPI患者设计方法；UCART123可能有四个剂量水平，UCART22和CS1有三个剂量水平；通常一期试验每个剂量队列招募三名患者，然后扩展三名；找到合适剂量后将进入扩展阶段，并同时开始规划注册试验，以获取更多安全数据 [65] - 注册方法尚未最终确定，需等待正在进行的研究提供更多数据；根据近期FDA批准情况，若特定产品在选定人群中显示出非常活跃的反应，可能采用单臂研究获得批准，否则需进行对照研究，这将与FDA和EMA进行讨论 [67] 问题8: 阿仑单抗的测试剂量情况，不同适应症的预期剂量，患者招募速度，预计数据公布时间以及剂量的细胞类型 - 公司首次使用阿仑单抗将采用单剂量，这只是对当前淋巴清除方案的轻微修改，未来若需进行额外研究将采用不同方法；阿仑单抗的最佳剂量尚未明确，未来可能在不使用化疗的情况下使用 [68] - 不同适应症（B - ALL和AML）的阿仑单抗剂量和给药方案可能不同，且不会在CS1产品中使用阿仑单抗 [69] - 每个队列通常需要约三个月，第一个患者给药后需等待28天，之后招募第二和第三个患者速度会稍快，同时需评估所有数据 [70] - 公司希望在年底前公布数据 [71] - 剂量指的是每千克的CAR阳性细胞数量 [71] 问题9: Servier协议中返回的5个靶点情况及公司计划，Servier返回靶点的理由，UCART22患者的基线特征、是否限制基线原始细胞计数，UCART123新老版本剂量对比及淋巴清除方案情况 - 公司尚未披露这5个靶点的具体信息，但计划在未来几年将其中一些靶点推进到临床试验阶段，这些靶点涵盖液体和实体肿瘤，具有一定的概念验证潜力 [72] - 协议于2014年2月签署，经过6年，双方认为是时候推动其中一两个靶点进入临床试验，这是谈判的一部分 [74] - UCART22目前是成人试验，计划明年进行儿科试验；试验要求患者原始细胞上CD22表达至少达到90%，招募的是对其他治疗方案无效、即使失去CD19仍保留CD22表达的患者；不排除曾接受CD19 CAR治疗失败的患者，UCART22有望满足这部分患者的未满足医疗需求 [76][77][79] - UCART123新版本的起始剂量与旧版本停止时的剂量相同，为每千克25万个细胞，第二个队列预计将恢复到2017年的初始起始剂量每千克62.5万个细胞，还有另外两个剂量水平分别为每千克300万个和550万个细胞；淋巴清除方案与旧版本基本相同 [81][82] 问题10: 阿仑单抗可比性研究的起始剂量，高剂量队列是否需要分剂量给药，重新给药的方案及年底是否可能看到重新给药的患者 - 对于阿仑单抗研究，每个剂量水平需先确保该剂量本身安全，然后可选择相同剂量加阿仑单抗或下一剂量水平；目前不计划在高剂量队列进行分剂量给药，认为初始高剂量结合良好的淋巴清除可能更有利于抑制肿瘤，但不同靶点情况可能不同 [84] - 公司有可能在与FDA、研究人员协商后对UCART123进行重新给药，但目前产品仍处于早期开发阶段，今年不太可能有大量重新给药情况 [85] 问题11: UCART22和CS1的制造是否会有类似UCART123的变化，各产品患者招募和队列之间的时间间隔，2020年研发和运营费用的预期 - 公司自2014年以来一直在进行CAR - T的GMP生产，积累了大量专业知识；2018年下半年建立了非常稳定的生产工艺，目前正专注于将临床供应工艺转化为商业供应工艺；巴黎的制造工厂今年将投入使用，罗利的工厂明年投入使用，公司有信心为产品的商业版本做好准备 [88] - UCART123患者一和患者二之间间隔28天，患者二和患者三之间间隔15天，队列结束会议在28天后举行，之后可开始下一剂量水平；CS1和UCART22患者一和患者二之间间隔28天，完成28天后可立即招募两名患者，速度比UCART123稍快 [89] - 公司超过80%的总运营费用用于研发，结构较为精简；不提供具体指导，但预计2020年研发费用将从扣除非现金股票薪酬费用后的7000万美元增加到1 - 1.1亿美元，销售、一般和行政费用将保持精简 [91] 问题12: 年底数据读出的预期标准，是否有可能看到CS1、22和123三种产品的数据 - 公司预计能够展示所有三种产品的数据，希望在年底前保持透明并展示现有数据，但目前难以确定能完成多少个队列 [93] 问题13: 使用阿仑单抗的理由，是否基于FDA建议，123的新制造工艺是否用于22或CS1，22剂量从第一水平到第二水平的跳跃原因及未来是否会在试验中使用其他方式 - 使用阿仑单抗不是基于FDA的建议，而是公司为了进行全面研究，分析患者预处理和给药方式；一些公司的数据表明，不使用阿仑单抗也可能实现肿瘤反应和扩增，公司今年将全面研究各种预处理和给药方式，以确定患者在扩展阶段的最佳预处理和给药方式 [96][97] - 22和CS1的制造工艺与123相同 [98] - 22的剂量递增策略与UCART19相同，因为它们针对的是相同类型的适应症；目前不计划在今年将UCART22与其他药物联合使用，需先证明产品本身的安全性和有效性，但未来可能会进行探索 [101][102]

业绩总结 - Cellectis在2020年有6个临床试验正在进行，其中3个由Cellectis赞助，3个为合作试验[2] - Cellectis的现金及现金等价物截至2019年12月31日为3.04亿美元，预计可支持运营至2022年[30] 用户数据 - Cellectis的UCART产品线针对多种癌症，预计在2020年新病例数量为48,300例（急性淋巴细胞白血病）、19,940例（急性髓性白血病）和30,000例（多发性骨髓瘤）[10] - UCART19的临床试验显示，最佳淋巴耗竭下的完全缓解/完全缓解不完全率为82%[14] 新产品和新技术研发 - Cellectis的TALEN®基因编辑技术在基因敲除效率上达到96.8%[18] - UCARTCS1、UCART22和UCART123的临床试验均在进行中，UCART123于2019年第三季度获得FDA的新IND[32] - UCART19（ALLO-501）和UCARTBCMA（ALLO-715）正在进行的临床试验，UCART19的首位患者于2019年上半年给药[32] 市场扩张和并购 - Cellectis与行业领导者的合作潜在里程碑支付高达32亿美元，外加销售的高单数字版税[5] - 巴黎和北卡罗来纳州的GMP商业规模UCART制造设施正在建设中，预计2020年完成[32] - Cellectis的生产设施预计在2021年投入运营，面积为82,000平方英尺，专注于临床和商业UCART产品候选者的生产[29] 未来展望 - 预计在2020年提供已完成剂量队列的临床数据，并在相关科学会议上发布[32] - Cellectis的所有产品候选者均已通过美国FDA的3个临床试验的清关[26] 负面信息 - 截至2019年12月31日，Cellectis拥有6.57%的股份[6] - Cellectis的使命是开发异体CAR T细胞，自2012年开始致力于此项工作[2]