财务数据和关键指标变化 - 截至2020年3月31日，不包括Calyxt的现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为3.04亿美元，与2019年12月31日持平，反映了从Servier获得的2800万美元收益和500万欧元增值税，被2900万美元的运营、投资和租赁活动净现金流以及400万美元的外汇不利影响所抵消，该现金状况足以支持独立运营至2022年 [18] - 截至2020年3月31日，包括Calyxt的合并现金、现金等价物、当前金融资产和受限现金为3.51亿美元，而2019年12月31日为3.64亿美元，变化主要反映了Calyxt运营和资本支出活动中使用的1300万美元净现金流 [19] - 2020年第一季度，公司独立净利润为2700万美元，而2019年第一季度净亏损为1000万美元，增加3700万美元主要是由于收入和其他收入显著增加4600万美元，部分被运营费用增加600万美元和财务收益减少300万美元所抵消 [21] - 2020年第一季度，包括Calyxt的合并净利润为2000万美元，每股收益0.47美元，而2019年第一季度亏损1500万美元，每股亏损0.36美元；不包括非现金股票薪酬费用的合并调整后净利润为2400万美元，每股收益0.57美元，而2019年第一季度亏损1100万美元，每股亏损0.26美元 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 临床项目 - 公司正在三项选择性赞助的1期剂量递增研究中招募和治疗患者，分别是研究UCART22治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B - ALL）的B - ALL试验、研究UCARTCS1治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的MELANI试验以及研究UCART123治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）的AMELI试验，计划评估UCART细胞的三到四个剂量水平，每个队列持续约三个月 [10] - 合作伙伴Allogene与Servier合作开发的UCART19（美国称为ALLO - 501）用于非霍奇金淋巴瘤患者，将在5月底的美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布其1期ALPHA研究的初步结果，该研究继续招募患者以优化淋巴细胞清除方案 [13] - 公司授权给Allogene的UCARTBCMA（也称为ALLO - 715）正在1期UNIVERSAL试验中招募患者，Allogene计划在2020年底分享中期数据更新；Servier在COVID - 19大流行高峰期决定暂时停止UCART19临床试验的招募，预计该研究将很快重新开放并进入2期 [14] 细胞制造项目 - 2019年下半年，公司成功完成了所有三个临床项目的一系列生产运行，并将产品运往临床中心，这些产品足以满足正在进行的三项1期研究的剂量递增部分 [15] - 公司正在继续建设位于巴黎和罗利的内部GMP制造设施，巴黎的14000平方英尺制造设施预计2020年投入使用，用于生产UCART临床研究和潜在商业产品的关键原材料和起始材料；罗利的82000平方英尺商业规模制造设施预计2021年投入使用，用于临床供应和监管批准后的商业制造 [16][17] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 2020年是公司的关键一年，公司将推进完全控制和合作伙伴产品候选药物的临床开发，计划在2020年底的科学会议上提供临床试验的中期更新 [24] - 公司在研发方面取得显著进展，创新团队不断开发下一代治疗产品候选药物，计划在未来几年将下一代产品推进到临床开发阶段 [25] - 行业内很多公司都在研究正确的淋巴细胞清除方案，公司是唯一直接比较使用阿仑单抗与环磷酰胺/氟达拉滨（Cy/Flu）联合使用和单独使用Cy/Flu的公司，预计今年将获得有价值的数据 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管处于COVID - 19大流行期间，公司仍保持强劲势头，三项专有同种异体CAR - T细胞产品候选药物的临床开发正在推进并继续招募患者，纽约和巴黎的研发运营以及罗利和巴黎的内部制造基地建设也未停止 [7] - 公司专注于将现金用于临床产品候选药物的开发以及在2020年完成巴黎和罗利先进制造设施的建设 [23] 其他重要信息 - 公司与Servier的许可开发和商业化协议进行了修订，授予Servier扩大的全球独家许可，以开发和商业化所有针对CD19的下一代同种异体CAR - T细胞产品，包括UCART19、ALLO - 501和ALLO501A；公司在2020年第一季度收到并确认了2800万美元的预付款，并重新获得了最初协议涵盖的五个未披露同种异体CAR - T细胞靶点的独家控制权，确认了过去收到的与这些靶点相关的1900万美元预付款和里程碑付款作为2020年第一季度的收入 [20][21] - 公司获得了美国关于CRISPR编辑T细胞疗法的专利，该专利于2013年3月提交，公司认为该专利具有很强的可执行性，并将保护其知识产权，同时公司在许可方面持开放态度，愿意与第三方公司合作 [66][67] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 完成剂量递增后如何评估进入剂量扩展的剂量，以及数据公布时在T细胞扩增、持久性窗口和肿瘤活性方面的预期 - 目前不会提供确定参数的具体细节，开发阶段主要关注细胞的最佳安全性、最佳转化数据和最佳活性，会综合考虑这些参数来确定进入2期和3期扩展的剂量 [28] - 到年底会有包括上述参数的数据，有望了解持久性窗口情况，从而确定是否需要调整淋巴细胞清除方案以决定重新给药的方式 [29][30] 问题2: BALLI和AMELI研究进入剂量扩展的标准、试验中的细胞剂量范围以及期望看到的结果 - BALLI试验中，剂量水平1为每公斤10万个细胞，剂量水平2为每公斤100万个细胞，剂量水平3为每公斤500万个细胞；选择最佳剂量时会考虑活性、安全性和所有综合转化数据 [34] - 这两项白血病研究的监管批准门槛相对不高，主要关注能否实现持久的完全缓解 [35] 问题3: ALLO - 501A研究在ASCO的数据情况，ALLO - 647与阿仑单抗的差异以及设计阿仑单抗队列的依据 - 关于Allogene如何确定使用其专有抗CD52抗体与阿仑单抗的问题，应由Allogene进行评论，预计剂量差异不大，学习其研究数据有助于公司项目的推进 [39] - 公司正在研究添加和不添加阿仑单抗的情况，以找到与UCART细胞最适合的最佳淋巴细胞清除方案 [40] 问题4: 巴黎和美国制造设施完成后的产能 - 设施的产能取决于最终确定的剂量，巴黎设施将为UCART生产提供起始材料，罗利设施的UCART制造能力具有灵活性，结合现有的合同制造组织（CMO）网络，公司认为有足够的能力满足最终的商业需求 [45] 问题5: 比较CS1 UCART试验和BCMA试验的数据，以及对反应持久性的预期和扩展阶段考虑重新给药的标准 - CS1和BCMA靶点存在显著差异，CS1血液中可溶性蛋白较少，表达于多种免疫细胞，其淋巴细胞清除深度和CAR行为与BCMA不同；BCMA空间竞争激烈，CS1为公司提供了不同的机会 [50][55] - 扩展阶段的目的是探索特定适应症、特定人群细分以及重新给药和不同淋巴细胞清除方案等，以找到最佳前进方式，在复发/难治性疾病领域，出色的数据可能推动试验向监管批准迈进 [57] 问题6: 三项正在进行的研究的剂量递增进展以及阿仑单抗的使用情况 - 三项研究均已完成第一个剂量水平，正在探索第二个剂量水平，试验设计为三个剂量水平，其中一个为四个剂量水平 [60] - 公司正在研究添加和不添加阿仑单抗的情况，已修改UCART22试验以添加阿仑单抗，未来可能对AML研究也进行同样操作；由于没有CD52敲除，CS1不能使用阿仑单抗，但CS1自身可能会增加淋巴细胞清除作用 [61][62] 问题7: Servier协议修订后返还的五个靶点是否有合作伙伴的相关工作可利用 - 公司对这些靶点进行了大量临床前工作，目前不想披露靶点信息，未来会展示相关临床数据 [64] 问题8: 美国CRISPR编辑T细胞疗法专利的范围和可执行性 - 该专利于2013年3月提交，公司认为具有很强的可执行性，类似于曾与默克的专利情况；公司在许可方面持开放态度，但会保护其知识产权 [66][67] 问题9: 对竞争对手使用B2M敲除方法的看法以及公司是否会评估该方法 - 公司曾在CD52和B2M两种技术之间进行权衡，选择CD52是因为担心NK细胞攻击；公司考虑用HLA - E替代β - 2微球蛋白来阻断NK细胞，有相关科学数据支持，未来可能会在临床中应用 [69][70] - 目前有关于CD19的不同试验正在进行，包括单独使用环磷酰胺/氟达拉滨、联合阿仑单抗以及使用β - 2微球蛋白的试验，预计年底美国血液学会（ASH）会议上会有数据公布，有助于比较不同方法 [71] 问题10: 到年底是否能获得剂量水平3或4的数据 - 1期研究的时间框架更多取决于监管指南规定的患者安全观察期，而不是招募速度；8月摘要截止，预计摘要中不会有超过剂量水平2的信息，但12月有可能通过其他形式展示更高级别的剂量数据 [76][77] 问题11: 在队列扩展前能否了解阿仑单抗的增量效益 - 在剂量递增部分会设置使用阿仑单抗的组，但在扩展阶段可能会继续调整给药方式和剂量 [78][79] 问题12: 公司是否考虑超越CAR - T进入其他基因编辑细胞方法治疗罕见病 - 公司正在进行CAR - T和肿瘤学之外的工作，研发和临床前团队正在为下一代产品做准备，但目前公司将主要精力集中在CAR - T的临床、监管和制造方面，未来会进行相关展示 [80][81] 问题13: 如何看待COVID - 19大流行对淋巴细胞清除方案的影响以及研究站点和研究人员的应对措施 - 公司需要继续推进项目以造福患有罕见、无法治愈癌症的患者，确保未来有新的治疗方法；不同研究站点根据各自机构的要求确保患者安全，目前未发现这是一个问题 [83][84] 问题14: CRISPR与TALEN用于CAR - T细胞的优缺点以及选择标准 - 2013年初公司开始在T细胞中使用CRISPR，当时该技术效果良好，但在敲除和同源重组方面存在困难，尤其是一侧同源重组时；公司随后更多地关注TALEN，目前在研发中使用CRISPR进行快速筛选和组合尝试，希望该技术能提高安全性 [85][86][87] 问题15: 从UCART19试验中计划学习哪些不明确的内容，以及细胞动力学与当前产品记忆细胞表型的关系及其对持久性与淋巴细胞清除的影响 - 在同种异体领域，需要了解淋巴细胞清除的程度和T细胞水平，以实现对癌细胞的强烈急性攻击；公司技术的优势在于可以根据需要重新给药，因此不需要非常持久的淋巴细胞清除，具体情况取决于疾病类型 [90][91] - 公司密切监测生产的每个小瓶中记忆细胞的组成，将其作为质量控制的重要部分；公司花费时间确保细胞生产的可重复性，通过深入的转化研究了解注入患者体内的细胞行为，以提高生产的一致性 [94][95][96]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，不包括Calyxt，公司有3.04亿美元现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金，该现金状况足以支持公司独立运营至2022年；2019年净现金余额为5100万美元，其中2019年第四季度有200万美元净流入，主要得益于收到Allogene的500万美元里程碑付款和1500万美元研发税收抵免 [27] - 2019年公司收入和其他收入为1600万美元，其中第四季度为300万美元；研发费用较2018年增加1200万美元至1800万美元；销售、一般和行政费用较同期减少900万美元至1700万美元；2019年运营亏损为8300万美元，其中第四季度为2700万美元；2019年财务收益为800万美元 [28] - 截至2019年12月31日，合并现金、现金等价物、当期金融资产和受限现金状况为3.64亿美元；2019年归属于Cellectis股东的合并净亏损为1.02亿美元，即每股2.41美元，较2018年增加2300万美元，主要因合并运营亏损增加；剔除非现金股票薪酬费用后，2019年归属于Cellectis股东的合并调整后净亏损为7900万美元，即每股1.86美元 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 临床业务 - 公司3个完全自主控制的同种异体CAR - T细胞产品候选药物（UCARTCS1、UCART22和UCART123）以及3个合作产品候选药物均处于临床开发阶段，其中UCARTCS1、UCART22和UCART123分别处于MELANI - 01、BALLI - 01和AMELI - 01的一期剂量递增试验中，计划在今年下半年分享这些项目的中期数据集 [6] 合作业务 - 公司与Servier签署修订协议，授予其开发和商业化靶向CD19的同种异体CAR - T细胞产品的独家全球许可，公司有权获得2700万美元的额外预付款、高达4.1亿美元的临床前和商业里程碑付款以及许可产品销售的低两位数固定特许权使用费 [9] - 公司与Iovance Biotherapeutics合作，使用TALEN技术开发用于癌症治疗的基因编辑肿瘤浸润淋巴细胞 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 公司将现金支出集中于开发产品候选药物、建设先进制造能力以及加强制造和临床部门 [27] - 公司决定将制造专业知识作为关键战略资产进行全面整合，计划明年使位于北卡罗来纳州罗利的8.2万平方英尺商业规模制造设施投入运营，同时已在巴黎建成1.4万平方英尺的制造设施 [12] 行业竞争 - 细胞治疗领域中，技术诀窍是关键专有资产，且行业呈现整合趋势 [11] - 公司凭借专利和技术优势，在基因编辑细胞治疗领域保持领先地位，如公司团队发表的期刊文章以及在基因编辑领域获得和维持的专利，进一步巩固了其领导地位和竞争优势 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司的关键一年，随着产品候选药物的临床开发推进，公司有望在一系列靶点上展示同种异体CAR - T细胞产品平台的概念验证 [30] - 公司在临床和研发方面取得显著进展，内部制造基地的建设也在按计划进行，有望实现完全独立和掌握基因编辑及细胞治疗的前沿科学知识 [30] 其他重要信息 - 公司在选择CS1、CD22和CD123作为靶点时，参考了独立研究，这些靶点在评估的所有靶点中具有最高治疗潜力，尤其是CD22在B细胞恶性肿瘤中可能比CD19更具潜力 [16] - 公司计划向FDA提交协议修正案，评估在淋巴清除方案中添加阿仑单抗，以指导UCART22疗法在CD22阳性B - ALL中的未来开发 [21] 问答环节所有提问和回答 问题1: 关于UCART22阿仑单抗队列的生物学问题及添加该队列的原因和时机 - 目前很难确定CAR - T治疗的理想窗口，今年将有大量来自公司、合作伙伴及其他公司的数据，现有数据显示CAR治疗持续时间与CAR本身持久性无明显关联，更重要的是CAR的活性深度、杀伤和扩增潜力 [34][35] - 公司看到UCART19使用阿仑单抗的有趣数据，决定进行深入比较研究，计划今年调整给药方式，以确定明年扩展阶段的最佳给药方式；淋巴清除窗口预计在20多天到一个月左右，若实施重新给药策略，可能会延长；不同靶点的情况不同，公司基于UCART22对阿仑单抗的抗性，决定现在提交修正案，预计下半年进行比较研究，以获得关于患者预处理的更深入见解 [36][37][39] 问题2: 欧洲专利局维持的专利的影响及后续步骤，以及是否有可能仅评估阿仑单抗并去除环磷酰胺/氟达拉滨，是否会为UCART123提交类似协议修正案 - 公司在欧洲和美国拥有关于在T细胞中使用CRISPR相关技术编辑基因的专利，欧洲专利虽遭反对但维持不变，这表明公司是在T细胞中使用CRISPR的早期发明者；目前公司因精度、效率和安全原因使用TALEN技术，但认为CRISPR在研究方面有吸引力且存在局限性 [42][44] - 公司先从UCART22开始研究淋巴清除条件，之后会对UCART123进行同样研究，因为每个CAR和靶点的行为不同，需要进行系统评估；优化患者预处理方式有助于产品成功，公司有多种参数可调整，这为其提供了很多机会 [41] 问题3: 关于CS1，若上季度未看到疗效是否会快速进入第二队列，以及ALLO - 501里程碑付款情况 - 公司即将完成第一队列，之后将进入第二队列，但需等待28天以确保无剂量限制性毒性，队列进展按计划进行 [47] - 公司未披露目前收到的ALLO - 501里程碑付款的确切金额，该产品可用于多种适应症，合作伙伴正在大力推进，公司相信该产品最终会上市并为公司带来一系列里程碑付款，UCART19相关靶点的里程碑付款预计为4.1亿美元；2020年3月公司将收到2700万美元的预付款，特许权使用费率约为10%且为固定费率 [49][50] 问题4: AbbVie的CS1 ADC失败对靶点本身的影响及对UCARTCS1方法的影响，以及扩大GMP设施后是否会向合作伙伴供应 - CAR - T和ADC是不同方法，CAR - T找到靶点后更具潜力，但公司会密切关注ADC疗法；公司仍认为CS1是多发性骨髓瘤的重要靶点，尤其是在患者接受BCMA疗法后进展的情况下 [52][53] - 双特异性抗体在结合T细胞时存在问题，而单克隆抗体通过ADCC诱导杀伤不存在此问题，这可能是AbbVie的双特异性CS1 ADC失败的原因 [54] - 目前公司计划仅利用内部制造能力满足自身和Allogene的需求，暂不向Servier等其他合作伙伴供应，因为公司有多个CAR - T产品处于试验阶段，若试验成功，现有产能可能仅够满足自身产品线需求 [55] 问题5: 与Iovance合作协议的结构和预期里程碑 - 公司对与Iovance的合作感到兴奋，该合作已进行一年多，最初是研究协议，后转变为全面合作；公司将在接近IND时分享更多细节和经济条款 [57] 问题6: 正在进行的3种产品的剂量寻找研究情况，如何确定安全性与活性的平衡以及重新给药的可能性 - 确定剂量是个难题，不同专家对此看法不一，产品可能有嵌入毒性，且增加剂量不一定能增加效果，存在一个有效阈值；公司将通过剂量递增和预处理方式来确定最佳毒性与效率的平衡，不同靶点情况不同，目前难以直接确定剂量 [60][61][62] - 一期试验的主要终点是确保安全，公司从低剂量开始，寻找安全、有效且能观察到CAR扩增的剂量，目前采取谨慎方法，快速推进剂量递增，优化淋巴清除，确定合适剂量，但目前还为时尚早 [63] 问题7: 在每个适应症中需要多少患者才能确定二期剂量，二期试验的设计以及讨论注册试验计划的时间 - 每个队列的患者数量可能为2 - 4名，采用mTPI患者设计方法；UCART123可能有四个剂量水平，UCART22和CS1有三个剂量水平；通常一期试验每个剂量队列招募三名患者，然后扩展三名；找到合适剂量后将进入扩展阶段，并同时开始规划注册试验，以获取更多安全数据 [65] - 注册方法尚未最终确定，需等待正在进行的研究提供更多数据；根据近期FDA批准情况，若特定产品在选定人群中显示出非常活跃的反应，可能采用单臂研究获得批准，否则需进行对照研究，这将与FDA和EMA进行讨论 [67] 问题8: 阿仑单抗的测试剂量情况，不同适应症的预期剂量，患者招募速度，预计数据公布时间以及剂量的细胞类型 - 公司首次使用阿仑单抗将采用单剂量，这只是对当前淋巴清除方案的轻微修改，未来若需进行额外研究将采用不同方法；阿仑单抗的最佳剂量尚未明确，未来可能在不使用化疗的情况下使用 [68] - 不同适应症（B - ALL和AML）的阿仑单抗剂量和给药方案可能不同，且不会在CS1产品中使用阿仑单抗 [69] - 每个队列通常需要约三个月，第一个患者给药后需等待28天，之后招募第二和第三个患者速度会稍快，同时需评估所有数据 [70] - 公司希望在年底前公布数据 [71] - 剂量指的是每千克的CAR阳性细胞数量 [71] 问题9: Servier协议中返回的5个靶点情况及公司计划，Servier返回靶点的理由，UCART22患者的基线特征、是否限制基线原始细胞计数，UCART123新老版本剂量对比及淋巴清除方案情况 - 公司尚未披露这5个靶点的具体信息，但计划在未来几年将其中一些靶点推进到临床试验阶段，这些靶点涵盖液体和实体肿瘤，具有一定的概念验证潜力 [72] - 协议于2014年2月签署，经过6年，双方认为是时候推动其中一两个靶点进入临床试验，这是谈判的一部分 [74] - UCART22目前是成人试验，计划明年进行儿科试验；试验要求患者原始细胞上CD22表达至少达到90%，招募的是对其他治疗方案无效、即使失去CD19仍保留CD22表达的患者；不排除曾接受CD19 CAR治疗失败的患者，UCART22有望满足这部分患者的未满足医疗需求 [76][77][79] - UCART123新版本的起始剂量与旧版本停止时的剂量相同，为每千克25万个细胞，第二个队列预计将恢复到2017年的初始起始剂量每千克62.5万个细胞，还有另外两个剂量水平分别为每千克300万个和550万个细胞；淋巴清除方案与旧版本基本相同 [81][82] 问题10: 阿仑单抗可比性研究的起始剂量，高剂量队列是否需要分剂量给药，重新给药的方案及年底是否可能看到重新给药的患者 - 对于阿仑单抗研究，每个剂量水平需先确保该剂量本身安全，然后可选择相同剂量加阿仑单抗或下一剂量水平；目前不计划在高剂量队列进行分剂量给药，认为初始高剂量结合良好的淋巴清除可能更有利于抑制肿瘤，但不同靶点情况可能不同 [84] - 公司有可能在与FDA、研究人员协商后对UCART123进行重新给药，但目前产品仍处于早期开发阶段，今年不太可能有大量重新给药情况 [85] 问题11: UCART22和CS1的制造是否会有类似UCART123的变化，各产品患者招募和队列之间的时间间隔，2020年研发和运营费用的预期 - 公司自2014年以来一直在进行CAR - T的GMP生产，积累了大量专业知识；2018年下半年建立了非常稳定的生产工艺，目前正专注于将临床供应工艺转化为商业供应工艺；巴黎的制造工厂今年将投入使用，罗利的工厂明年投入使用，公司有信心为产品的商业版本做好准备 [88] - UCART123患者一和患者二之间间隔28天，患者二和患者三之间间隔15天，队列结束会议在28天后举行，之后可开始下一剂量水平；CS1和UCART22患者一和患者二之间间隔28天，完成28天后可立即招募两名患者，速度比UCART123稍快 [89] - 公司超过80%的总运营费用用于研发，结构较为精简；不提供具体指导，但预计2020年研发费用将从扣除非现金股票薪酬费用后的7000万美元增加到1 - 1.1亿美元，销售、一般和行政费用将保持精简 [91] 问题12: 年底数据读出的预期标准，是否有可能看到CS1、22和123三种产品的数据 - 公司预计能够展示所有三种产品的数据，希望在年底前保持透明并展示现有数据，但目前难以确定能完成多少个队列 [93] 问题13: 使用阿仑单抗的理由，是否基于FDA建议，123的新制造工艺是否用于22或CS1，22剂量从第一水平到第二水平的跳跃原因及未来是否会在试验中使用其他方式 - 使用阿仑单抗不是基于FDA的建议，而是公司为了进行全面研究，分析患者预处理和给药方式；一些公司的数据表明，不使用阿仑单抗也可能实现肿瘤反应和扩增，公司今年将全面研究各种预处理和给药方式，以确定患者在扩展阶段的最佳预处理和给药方式 [96][97] - 22和CS1的制造工艺与123相同 [98] - 22的剂量递增策略与UCART19相同，因为它们针对的是相同类型的适应症；目前不计划在今年将UCART22与其他药物联合使用，需先证明产品本身的安全性和有效性，但未来可能会进行探索 [101][102]

业绩总结 - Cellectis在2020年有6个临床试验正在进行，其中3个由Cellectis赞助，3个为合作试验[2] - Cellectis的现金及现金等价物截至2019年12月31日为3.04亿美元，预计可支持运营至2022年[30] 用户数据 - Cellectis的UCART产品线针对多种癌症，预计在2020年新病例数量为48,300例（急性淋巴细胞白血病）、19,940例（急性髓性白血病）和30,000例（多发性骨髓瘤）[10] - UCART19的临床试验显示，最佳淋巴耗竭下的完全缓解/完全缓解不完全率为82%[14] 新产品和新技术研发 - Cellectis的TALEN®基因编辑技术在基因敲除效率上达到96.8%[18] - UCARTCS1、UCART22和UCART123的临床试验均在进行中，UCART123于2019年第三季度获得FDA的新IND[32] - UCART19（ALLO-501）和UCARTBCMA（ALLO-715）正在进行的临床试验，UCART19的首位患者于2019年上半年给药[32] 市场扩张和并购 - Cellectis与行业领导者的合作潜在里程碑支付高达32亿美元，外加销售的高单数字版税[5] - 巴黎和北卡罗来纳州的GMP商业规模UCART制造设施正在建设中，预计2020年完成[32] - Cellectis的生产设施预计在2021年投入运营，面积为82,000平方英尺，专注于临床和商业UCART产品候选者的生产[29] 未来展望 - 预计在2020年提供已完成剂量队列的临床数据，并在相关科学会议上发布[32] - Cellectis的所有产品候选者均已通过美国FDA的3个临床试验的清关[26] 负面信息 - 截至2019年12月31日，Cellectis拥有6.57%的股份[6] - Cellectis的使命是开发异体CAR T细胞，自2012年开始致力于此项工作[2]

汇率对公司收入的影响 - 若2019年美元兑欧元平均汇率高10%，公司合作收入将增加0.5百万欧元[1174] 公司金融资产情况 - 截至2019年12月31日，公司以美元计价的现金及现金等价物和有价证券达2.146亿美元，以美元计价的当前金融资产为0.204亿美元[1176] 公司净外汇收益 - 2019财年公司净外汇收益为380万美元[1177] 大宗商品期货价格对财务状况的影响 - 截至2019年12月31日，大宗商品期货市场价格上涨10%，Calyxt财务状况将减少88万美元；价格下降10%，Calyxt财务状况将增加72.7万美元[1181] ADS持有人费用情况 - 作为美国存托股份（ADS）持有人，发行、取消ADS及各项服务费用最高为每ADS 5美分[1186] 存托机构报销情况 - 2018年，花旗银行作为存托机构向公司报销了15.1万美元[1192]

业绩总结 - UCART19在CALM研究中，82%的完全缓解/临床缓解率，67%的总体完全缓解/临床缓解率[17] - UCART产品候选药物的临床试验包括UCART19、UCART123和UCART22，均在进行中[10] - UCART产品的制造过程可实现每批次100个以上的剂量，具有可扩展性[4] 用户数据 - UCART123针对急性髓性白血病（AML），每年美国有30,000例新发病例，欧洲有19,520例[18] - UCART22针对急性淋巴细胞白血病（ALL），每年美国有74,680例新发病例，欧洲有115,118例[22] - 在美国，每年多发性骨髓瘤（MM）的发病率为48,297例，欧洲为30,770例[26] 未来展望 - UCART产品的开发里程碑可达11亿美元，销售里程碑可达28亿美元[8] - UCART产品的临床试验设计包括剂量递增阶段，预计在2020年完成[20] - UCART产品候选者中，UCART19和UCART22的第一阶段临床试验预计在2019年启动[32] 新产品和新技术研发 - UCART19的临床试验中，14%的患者出现3-4级细胞因子释放综合症，0%出现3-4级神经毒性[17] - UCART22在小鼠模型中显示出显著的生存率提高，生存率达到63%[25] - Cellectis在基因编辑技术方面拥有超过25年的专利组合，涵盖了基因插入和修正的能力[33] 市场扩张和并购 - Cellectis计划在巴黎和北卡罗来纳州建立两座现代化工厂，以确保生产自主性[39] - Cellectis与Servier的合作可能带来高达39亿美元的里程碑付款和版税[41] 负面信息 - UCART19的临床试验中，14%的患者出现3-4级细胞因子释放综合症，0%出现3-4级神经毒性[17] 其他新策略和有价值的信息 - Cellectis的现金储备为4.25亿美元，预计可支持运营至2021年[44] - UCARTCS1的剂量递增阶段将招募最多18名复发/难治性MM患者，预计在MD Anderson开始[28] - UCART123的第一阶段临床试验正在进行中，针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）[43]

业绩总结 - UCART19在复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）患者中的完全缓解/临床缓解率为82%[17] - UCART19的整体完全缓解/临床缓解率为67%[17] - UCART19的临床试验中，14%的患者出现3-4级细胞因子释放综合症，0%出现3-4级神经毒性[17] - Cellectis的现金储备截至2018年12月31日为4.52亿美元，预计可支持运营至2021年[48] 用户数据 - UCART产品候选者中，UCART19和UCART123分别在R/R ALL和R/R AML中进行第一阶段临床试验[45] - UCART22在R/R B-ALL患者中，计划招募最多18名患者进行临床试验[28] - UCARTCS1在R/R多发性骨髓瘤患者中，计划招募最多18名患者进行临床试验[33] 未来展望 - 公司在2019年预计将进行多个临床试验的首次给药，包括UCART22和ALLO-501[11] - UCART22预计在2019年进行第一名患者的给药[45] - UCARTCS1预计在2019年进行第一名患者的给药[45] 新产品和新技术研发 - UCART12和UCART22的临床试验分别针对急性髓性白血病（AML）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）[11] - UCART产品的制造过程已获得美国机构的批准，支持5项临床试验[27] - Cellectis的基因编辑平台（TALEN®）旨在生成最佳的异体CAR T细胞[46] 市场扩张和并购 - 公司正在建设两个制造设施，以确保生产自主性[3] - Cellectis与合作伙伴的潜在里程碑和版税总额可达39亿美元[46] 负面信息 - UCART19的临床试验中，14%的患者出现3-4级细胞因子释放综合症[17] 其他新策略和有价值的信息 - Cellectis在基因编辑和异体CAR T（UCART）技术领域处于行业领先地位[46] - Cellectis拥有约69.5%的CLXT股份，作为2018年12月31日的数据[47] - Cellectis的总部位于法国巴黎和美国纽约，专注于患者需求[48]

业绩总结 - UCART19的开发里程碑潜在价值高达11亿美元，包括280亿美元的开发和销售里程碑[11] - UCART产品线包括15个已授权靶点，潜在的里程碑支付总额为39亿美元[11] - Cellectis集团截至2018年9月30日的现金为4.76亿美元，预计可支持运营至2022年[52] - Cellectis的子公司Calyxt截至2018年9月30日的现金为1.018亿美元[52] - Cellectis集团拥有CLXT约70%的股份，作为2018年9月30日的数据[52] 用户数据 - UCART19在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中的完全缓解率（CR/CRi）为82%[18] - UCART19的临床试验显示，67%的患者达到了总体完全缓解率[18] - UCART产品的临床试验显示，14%的患者出现3-4级细胞因子释放综合症，但无3-4级神经毒性[18] 新产品和新技术研发 - UCART123针对急性髓性白血病（AML）的临床试验正在进行中，预计招募64-144名患者[23] - UCART123的开发针对AML患者，具有高表达的CD123靶点，满足未被满足的医疗需求[25] - UCART22在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中的临床试验设计，目标人群为65岁以下的复发/难治性B-ALL患者，计划招募最多18名患者[29] - UCART22的剂量递增阶段包括三个剂量水平：DL1为1x10^5/kg，DL2为1x10^6/kg，DL3为5x10^6/kg[30] - UCARTCS1在多发性骨髓瘤（MM）患者中的临床试验设计，目标人群为65岁以下的复发/难治性MM患者，计划招募最多18名患者[37] - UCART产品的制造过程高效且可扩展，能够生成100+剂量的CAR T疗法[4] - 公司正在建设两个制造设施，以确保制造自主权，其中一个位于法国巴黎，另一个位于美国东海岸，预计分别在2020年和2021年投入运营[48] - 公司在基因编辑方面采用TALEN®平台，旨在生成最佳的同种异体CAR T细胞[50] 市场扩张和并购 - 公司与行业领导者的合作潜在里程碑高达39亿美元，外加版税[50] 未来展望 - UCART123的第一阶段临床试验预计在2020年扩展，针对复发/难治性急性髓系白血病（AML）[49] - UCART22的临床试验预计在2019年开始首次患者给药，针对复发/难治性ALL[49] - UCARTCS1在多发性骨髓瘤中的IND申请预计在2019年提交[51] - UCARTCLL1正在进行急性髓性白血病的临床前开发[51]

财务数据关键指标变化 - 2014 - 2018年公司营收和其他收入分别为35151千美元、62565千美元、56444千美元、33715千美元、21432千美元[35] - 2014 - 2018年公司净收入（亏损）分别为 - 1292千美元、 - 22606千美元、 - 67255千美元、 - 103683千美元、 - 88333千美元[35] - 截至2014 - 2018年，公司总资产分别为167077千美元、371314千美元、331432千美元、332882千美元、500840千美元[38] - 2018年公司在后续股权发行中筹集了1.905亿美元的总收益[47] - 2018年公司根据主要合作协议获得了470万美元的付款[47] - 2018年Calyxt在后续发行中筹集了6090万美元的总收益[47] - 2018年公司研发费用为7660万美元，其中包括1810万美元的非现金股票薪酬费用[47] - 截至2018年12月31日，公司拥有约4.519亿美元的现金及现金等价物和当前金融资产，预计现有资金可支持运营至2021年，但完成产品开发等可能需额外资金[54] 股权结构情况 - 截至2018年12月31日，公司拥有Calyxt, Inc. 69.5%的股份[44] 临床研究情况 - 公司目前有两个正在美国进行的临床研究，针对产品候选物UCART123[44] - 公司目前赞助五项临床研究，Servier或其 sublicense人赞助三项临床研究，多项治疗产品候选仍处于发现或临床前概念验证阶段[61] - 2018年12月ASH会议上，Servier公布UCART19临床研究结果，接受淋巴清除方案的患者中82%（14/17）在第28或42天达到完全缓解或血细胞未完全恢复的完全缓解，所有治疗患者中67%（14/21）达到完全缓解或血细胞未完全恢复的完全缓解[66] - 在接受治疗的患者中，71%的缓解患者显示微小残留病阴性，细胞因子释放综合征发生率为14%（3/21），长期血细胞减少发生率为29%（6/21），病毒感染发生率为24%（5/21），未出现移植物抗宿主病和神经系统严重不良事件[66] - 公司进行或管理潜在治疗产品临床试验的经验有限，依赖第三方进行临床开发活动，可能面临进度和质量问题[68] - 公司临床研究可能遭遇重大延误，如2017年UCART123临床研究被暂停，2018年制造事件影响UCART123和UCART22临床研究进展[69][70] - 临床前和临床试验数据可能有不同解读，可能延迟、限制或阻碍监管批准，临床研究可能因中期结果模糊或负面而延迟或终止[73][74] - 临床研究结果不一定能预测后续试验结果，全球大量研发中的药物和生物制品只有小部分获监管批准，更少的能商业化，仅少数能获广泛接受[77] - 公司或其合作伙伴可能难以招募患者进行临床试验，导致试验延迟或无法进行[127] - 患者招募速度和数量影响临床研究进度，若不足可能导致成本增加、产品推进延迟甚至终止临床研究[128,134] - 临床研究面临竞争，可能减少可招募患者数量和类型[129] 业务收入现状 - 公司尚未从生物制药产品销售中获得任何收入，Calyxt也未从其植物产品销售中获得显著收入[44] 未来运营预期 - 公司预计在可预见的未来继续产生重大费用和运营亏损，近期亏损和现金使用量将增加[50] - 公司净亏损可能季度和年度波动较大，运营结果可能低于分析师或投资者预期，导致美国存托股票价格下跌[51] - 公司可能需要筹集额外资金，但筹集能力有限，若无法及时获得资金，可能需缩减、延迟或停止研发或商业化项目[52][55] 行业竞争情况 - 2017年8月诺华获FDA批准商业化首个CAR T细胞疗法，同年10月Kite Pharma获FDA批准商业化首个用于治疗特定淋巴瘤的CAR T细胞疗法[82] - 公司面临来自生物技术和制药公司的激烈竞争，对手资源和经验更丰富，可能先于或更成功地发现、开发、获批或商业化产品[104] - 公司面临来自生物科技、制药等多领域的激烈竞争，包括基因编辑、CAR - T细胞、细胞疗法等领域的公司[105][107] - 若竞争对手获得孤儿药产品排他权，公司相同产品候选药物可能7年内无法获批同一适应症[110] 产品开发与商业化风险 - 公司业务主要依赖CAR T细胞免疫疗法候选产品的临床开发、监管批准和商业化，但可能无法开发出获批或商业化的产品[99] - 公司候选治疗产品需大量额外临床开发、测试和监管批准才能商业化，满足监管要求成本高、耗时长、不确定且可能意外延迟[100] - 全球大量研发中的药物只有小部分成功完成监管审批流程，更少的能商业化，公司尚未销售过任何产品[101] - 公司预计美国基因疗法产品营销批准需提交生物制品许可申请，欧盟需获得营销授权，通过涉及EMA的集中程序颁发[100] - 公司专注于CAR T细胞免疫疗法产品开发，处于UCART候选产品平台早期开发阶段，未来可能面临开发问题导致延迟或成本增加[80] - 公司产品候选药物获批可能因多种原因被延迟、限制或拒绝，如临床试验设计、数据不足等[114] - 公司部分产品候选药物获批后可能先用于晚期或罕见病治疗，市场规模可能受限[116][117] - 公司产品候选药物制造过程复杂，成本高，易受多种因素影响，如原材料供应、设备故障等[120] - 公司目前依靠第三方合同制造组织生产，扩大生产规模存在成本超支等风险[121] - 公司计划建立自己的制造设施，但缺乏相关经验，可能面临成本超支、监管延迟等问题[122] - 基因编辑技术的负面公众舆论和监管审查可能损害公司产品候选药物的公众认知和业务发展[125][126] - 产品候选药物可能因安全问题导致监管审批延迟或受阻，获批后也可能面临诸多负面后果[135,137] - 基因编辑技术的脱靶切割可能导致不良副作用，影响临床试验和监管审批[136] - 若未按预期时间实现里程碑，产品商业化可能延迟，损害公司信誉和业务[140,142] - 即使完成临床试验，产品候选药物也可能因多种原因无法成功商业化[152,153] 合作相关风险 - 公司依赖合作伙伴提供资金和推进产品开发，若合作伙伴不力，将影响收入和业务前景[143,144,145] - 与Allogene和Servier的合作协议有多种终止情形，可能影响公司收入[148,150,151] 监管相关情况 - 获得FDA和外国监管机构批准通常需多年，且审批过程漫长、不可预测[112] - 获批产品需遵守持续的监管要求，包括长期随访观察等，如美国部分基因疗法需随访15年[155] - 若未遵守监管要求，公司可能面临警告、罚款、暂停或撤销审批等处罚[159] - 政府调查可能使公司耗费大量时间和资源，还会产生负面宣传，影响产品商业化和营收[160] - 根据BPCIA，生物类似药申请需在参考产品获批12年后才能获FDA批准，公司产品获批后有12年排他期，但可能因国会行动等缩短[162][163] - 美国FDA或其他司法管辖区批准产品候选物，不保证其他国家或地区监管机构也会批准[165] - 美国孤儿药指定要求疾病患者群体少于20万，获批后有7年排他期；欧盟孤儿药指定要求疾病影响人数不超万分之五，获批后有10年排他期，儿科研究可额外获2年[169][170][171][173] - 公司可能为产品候选物寻求快速通道指定，但不保证获批，获批也不一定加快开发或审批流程[174][175] - 公司可能为产品候选物寻求再生先进疗法（RAT）或突破性疗法指定，获批也不一定加快开发或审批流程[176][180] 市场接受与销售风险 - 即使产品候选物商业化，也可能不被医生、患者或医疗界接受，市场接受程度受多种因素影响[182][183] - 产品责任诉讼可能使公司资源分散、承担巨额负债，降低产品候选物商业潜力[184] - 公司有产品责任保险，但可能不足以弥补损失，未来可能无法以可接受成本获得或维持足够保险[187] - 产品获批后的成功销售部分取决于第三方付款人提供足够的保险覆盖和报销，而获得政府或第三方付款人的覆盖和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程[188][192] - 政府对定价和报销的限制以及医疗付款人的成本控制举措，可能会对公司产品获批后产生收入的能力产生负面影响[193] - 不同国家对生物制药产品的定价和报销要求差异很大，欧盟成员国可限制医保报销药品范围并控制药品价格，历史上欧盟生物制药产品价格普遍低于美国[201] - 公司未来盈利部分取决于能否在全球市场实现产品商业化，但这会面临获得营销授权、遵守各国法规、市场接受度等诸多风险和不确定性[203] 政策法规影响 - 美国ACA法案规定，制造商在Medicaid Drug Rebate Program下支付的法定最低回扣，品牌药提高至平均制造商价格的23.1%，仿制药提高至13.0%；Medicare Part D覆盖缺口折扣计划中，制造商需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[196] - 自2013年4月起，美国Medicare向供应商的付款每年削减2%，该政策将持续至2024年，除非国会采取额外行动[199] - 2013年1月，美国《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，进一步削减了Medicare向多个供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[199] - 立法不确定性可能损害公司或其合作伙伴营销产品和产生收入的能力，医疗付款人和供应商的成本控制措施可能减少产品潜在收入并增加运营成本[200] 合规风险 - 公司需遵守医疗保健法律法规，若业务安排不符合相关法规，可能面临刑事制裁、民事处罚等，影响公司运营[205][207] 第三方依赖风险 - 公司预计继续依赖第三方进行产品制造、质量控制等活动，若第三方表现不佳或终止合作，可能导致产品开发活动延迟[210][211] - 依赖第三方制造商、供应商等存在多种风险，可能导致制造、供应和临床研究延迟或无法获批[213][214] - 产品制造受严格监管，制造设施可能不满足要求或产能有限[215][216] - 若公司或第三方制造商未合规，监管机构可实施制裁，损害公司业务和财务状况[218] - 若一家获批制造商或供应商供应中断，产品商业和临床供应将受重大影响，更换可能导致延迟和成本增加[219] - 临床研究和产品制造所需原材料供应无保障，供应减少或中断时可能难寻替代[221][222] - 原材料制造和测试严格，供应商变更流程可能需进行等效性测试，导致产品开发延迟[224] - 公司或合作伙伴依赖第三方进行临床研究，若表现不佳会损害公司业务[225] - 公司和CRO需遵守监管要求，若未遵守，临床数据可能不可靠，需额外临床试验[227] - 依赖第三方进行的临床试验可能因多种原因延迟、暂停或终止[228] - 若供应商未满足合同要求且无法找到替代，临床研究可能延迟或公司失去潜在收入[220] 脱欧影响 - 英国2016年6月23日公投决定脱欧，2017年3月29日启动脱欧谈判，谈判期最多两年，至2019年3月29日英国若未获欧盟一致同意延期则自动脱欧[91] - 脱欧可能导致英国经济恶化或停滞、欧元与英镑汇率波动、英国通胀上升、法律和监管不确定、影响公司在英临床试验和产品审批、增加在英融资难度[92]