核心观点 - Foghorn Therapeutics在2025年第二季度取得多项临床前和临床进展 主要聚焦于SMARCA4突变癌症治疗 特别是非小细胞肺癌领域[1][2] - 公司现金储备达1.987亿美元 预计可支撑运营至2028年[1][18] - 与礼来的战略合作持续推进 FHD-909一期剂量递增试验入组顺利[1][2][4] 研发管线进展 - FHD-909 (LY4050784)一期剂量递增试验在SMARCA4突变癌症患者中入组顺利 非小细胞肺癌为主要目标人群 首例患者于2024年10月给药[1][4] - 临床前数据显示FHD-909与帕博利珠单抗和KRAS抑制剂联用具有协同抗肿瘤活性[1][4] - SMARCA4在高达10%的非小细胞肺癌中存在突变[3] - 选择性CBP降解剂计划2026年提交新药临床试验申请 在ER+乳腺癌中显示鼓舞人心的活性[1][2][11] - 选择性EP300降解剂在多种血液恶性肿瘤中显示强劲抗肿瘤活性 预计2025年第四季度更新进展[2][7][11] - 选择性ARID1B降解剂已实现选择性靶向降解 预计2025年第四季度更新进展 ARID1B在高达5%的实体瘤中具有合成致死作用[2][8][12] 财务表现 - 2025年第二季度合作收入756万美元 较2024年同期的689万美元增长10%[10][21] - 研发费用2180万美元 较2024年同期的2380万美元下降8%[18][21] - 行政费用690万美元 较2024年同期的730万美元下降5%[18][21] - 净亏损1790万美元 较2024年同期的2300万美元改善22%[18][21] - 每股亏损0.28美元 较2024年同期的0.45美元改善[21] - 现金及有价证券从2024年底的2.437亿美元降至1.987亿美元[17][18] 平台技术与合作 - 基因交通控制平台持续推动染色质生物学和降解剂平台发展[9][14] - 与礼来的战略合作包括美国50/50共同开发和商业化协议 涵盖三个发现项目[4][5] - 公司开发出高效力且选择性结合ARID1B的小分子结合剂[12]

公司及行业概述 - **公司**：Foghorn Therapeutics (FHTX) 专注于染色质调控系统（chromatin regulatory system）和BAF复合体的研究，开发针对癌症基因表达调控的小分子药物[3][4] - **核心平台**：结合生物化学、生物物理功能检测和小分子能力（包括酶抑制剂和蛋白质降解技术），专注于高选择性靶点[5] - **临床阶段**： - 与礼来（Eli Lilly）合作推进SMARCA2抑制剂（FHD-909）的I期临床试验，覆盖SMARCA4突变肿瘤患者（包括非小细胞肺癌等）[6][15] - 其他管线：CBP/EP300降解剂（选择性达1000倍）、ARID1B靶向药物，计划2025-2026年提交IND[44][47][51][56] --- 核心观点与论据 **1 SMARCA2/4靶点与临床开发** - **生物学基础**： - 20%的癌症存在BAF复合体突变，50%与染色质调控蛋白相关[4] - SMARCA2/4合成致死关系明确，但SMARCA2抑制剂需克服与SMARCA4的高序列相似性（ATP结合区90%相同）[10][13] - **临床试验设计**： - I期剂量递增阶段纳入所有SMARCA4突变肿瘤（包括非小细胞肺癌），关键入组标准为SMARCA4功能缺失突变（占突变患者的60-70%）[15][19] - 后续扩展队列聚焦非小细胞肺癌（10%患者携带SMARCA4突变），目标响应率10-20%（对比多西他赛二线治疗的13%）[25][26] - **联合治疗潜力**： - 临床前数据显示与KRAS抑制剂、化疗、PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）协同作用[24][38] - 预计2026年启动联合疗法试验[41] **2 CBP/EP300降解剂进展** - **开发策略**： - CBP降解剂：针对EP300突变肿瘤（如胃癌、膀胱癌）或联合CDK4/6抑制剂（ER+乳腺癌）[44][45] - EP300降解剂：聚焦多发性骨髓瘤（CellCentric双抑制剂已显示70%响应率），但需解决血液学毒性（如血小板减少）[49][50] - **时间表**： - CBP计划2025年提交IND，EP300落后6-9个月[47][51] **3 其他管线与里程碑** - **ARID1B**：合成致死靶点，2025年下半年公布数据[57] - **关键催化剂**： - 2025年底至2026年：SMARCA2抑制剂I期数据、CBP/EP300 IND申报、潜在礼来合作靶点披露[54][56] --- 重要但易忽略的细节 - **患者分层**：SMARCA4突变非小细胞肺癌患者中，30%伴随KRAS突变，预后极差（中位PFS仅数月）[21][22] - **检测可行性**：SMARCA4突变检测已纳入Foundation Medicine等主流基因 panel[27][28] - **安全性差异**：SMARCA2/4双抑制剂因毒性（肌无力、皮疹）被终止，而选择性抑制剂（FHD-909）临床前治疗窗更优[34][36] - **竞争格局**：Prelude Therapeutics的SMARCA2降解剂验证了靶点，但分子设计可能欠佳[29][32] --- 数据引用 - **突变频率**：SMARCA4突变占非小细胞肺癌10%（其中60-70%为功能缺失）[19] - **疗效基准**：多西他赛二线治疗响应率13%（中位PFS 3.7个月），三线治疗响应率<10%[25][26] - **联合治疗**：临床前数据显示KRAS抑制剂+SMARCA2抑制剂协同作用[38]

公司动态 - 公司管理层将参与多个重要行业会议包括Evercore Biotech Diamonds in the Rough Virtual Event、TD Cowen's 6th Annual Oncology Innovation Summit、Jefferies Global Healthcare Conference 2025和Goldman Sachs 46th Annual Global Healthcare Conference 2025 [1] - 公司将在2025年5月27日和28日举行两场虚拟炉边谈话由总裁兼首席执行官Adrian Gottschalk主持 [4] - 公司将于2025年6月5日在纽约和6月11日在迈阿密举行现场演讲同样由Adrian Gottschalk主持 [4] 业务与技术 - 公司专注于开发通过纠正异常基因表达来治疗严重疾病的新型药物 [1] - 公司拥有专有的Gene Traffic Control®平台用于系统研究、识别和验证染色质调控系统中的潜在药物靶点 [3] - 公司目前主要聚焦于肿瘤学领域并拥有广泛的产品管线 [1][3] 投资者关系 - 公司演讲的网络直播可在其官网投资者关系板块的"Events & Presentations"中获取并将保留30天 [2] - 管理层还将参与一对一会议 [4]

财务数据关键指标变化 - 公司2025年第一季度净亏损1880万美元，2024年全年净亏损8660万美元，累计亏损达5.77亿美元[83] - 公司2025年第一季度合作收入为595.2万美元，较2024年同期的505万美元增长17.9%，主要得益于与礼来合作项目的进展[107][108] - 研发费用从2024年第一季度的2553.4万美元下降至2162.6万美元，降幅15.3%，主要因FHD-286项目终止减少253.5万美元支出[109] - 行政费用从771万美元降至723.9万美元，降幅6.1%，主要因专业咨询费用减少40.7万美元[111] - 净亏损从2501.6万美元收窄至1883.4万美元，改善24.7%，主要受益于运营费用减少和利息收入增加[107] - 其他净收入从317.8万美元增至407.9万美元，增幅28.3%，主要来自转租收入和证券利息收入增长[112] 成本和费用 - 研发费用包括外部CRO/CDMO费用、人员成本及实验室材料等，未按项目单独分配[96][97] - 礼来合作项目研发费用增加73.9万美元，主要由于FHD-909的I期剂量递增研究启动[109][110] 业务线表现 - 公司SMARCA2项目与礼来实行50/50成本分摊，相关费用计入研发支出[78][93] - 染色质调控系统与约50%的癌症相关，公司拥有8个以上研发项目[74][76] - 公司产品线潜在覆盖超过50万癌症患者[76] 合作与融资 - 公司与礼来合作获得3亿美元预付款和8000万美元股权投资，其中3780万美元被分配为递延收入[80][89][94] - 截至2025年3月31日，公司仍有2.741亿美元与礼来合作相关的递延收入未确认[94] - 2024年5月公司通过股票发行和预融资权证筹集1.028亿美元净资金[81][82] - 公司可能从礼来合作中获得总计13亿美元的潜在开发和商业化里程碑付款[91] 现金流与资金状况 - 截至2025年3月31日，公司持有现金及等价物2.206亿美元，较2024年5月融资1.028亿美元后资金储备充足[113] - 经营活动现金净流出从2934.5万美元改善至2396.8万美元，主要因运营亏损收窄和递延收入确认减少[115][117] - 投资活动净流入2940.1万美元，主要来自8060万美元证券到期兑付[118] - 公司预计现有资金可维持至少12个月运营，但需持续融资支持FHD-909等临床项目推进[120] 税务与资产 - 公司拥有5.23亿美元联邦净经营亏损结转额度，可抵消未来应税收入[104]

财务数据关键指标变化 - 2025年第一季度合作收入为600万美元，较2024年同期的510万美元增长17.6%[15] - 研发支出为2160万美元，同比下降15.3%（2024年同期为2550万美元），主要因FHD-286项目成本减少250万美元[15] - 行政管理费用为720万美元，同比下降6.5%（2024年同期为770万美元）[19] - 净亏损1880万美元，较2024年同期的2500万美元亏损收窄24.8%[19] - 总负债从2024年12月的3.295亿美元降至2025年3月的3.203亿美元，股东赤字扩大至6165万美元[21] 现金及流动性状况 - 截至2025年3月31日，公司现金及等价物和有价证券为2.206亿美元，预计现金可支撑运营至2027年[1][19] 研发项目进展 - FHD-909（LY4050784）正在进行针对SMARCA4突变癌症（非小细胞肺癌为主）的I期剂量递增试验，SMARCA4在高达10%的非小细胞肺癌中突变[5] - 选择性CBP降解剂项目按计划推进IND启用研究，目标2026年提交IND申请[7] - ARID1B降解剂项目已实现选择性降解，ARID1B在高达5%的实体瘤中具有合成致死作用[11][15] - EP300降解剂项目在多种血液恶性肿瘤中显示抗增殖活性，包括弥漫大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤[14]

核心观点 - FHD-909（LY4050784）作为首创口服SMARCA2选择性抑制剂 在SMARCA4突变癌症的1期剂量递增试验中取得进展 非小细胞肺癌（NSCLC）为主要目标人群[1][7][11] - 临床前数据显示FHD-909与帕博利珠单抗和KRAS抑制剂联用具有协同抗肿瘤活性 支持联合疗法开发[1][2][11] - 公司现金储备2.206亿美元 预计现金可支撑运营至2027年[1][19] - 选择性CBP降解剂计划于2026年提交新药临床试验申请（IND） 选择性EP300降解剂和ARID1B降解剂计划在2025年下半年更新进展[1][12][13] 研发管线进展 - FHD-909 1期试验持续进行患者招募和剂量递增 首例患者于2024年10月给药[11] - 选择性CBP降解剂在ER+乳腺癌中与紫杉醇和CDK4/6抑制剂阿贝西利联用显示协同活性 计划2026年提交IND[9][12] - 选择性EP300降解剂在血液系统恶性肿瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤）中显示抗增殖活性 对IMiD耐药细胞系有效[10][18] - 选择性ARID1B降解剂已实现选择性降解 ARID1B是ARID1A突变癌症的合成致死靶点 涉及约5%实体瘤[13][19] 财务数据 - 2025年第一季度合作收入600万美元 同比增长17.6%[19] - 研发费用2160万美元 同比下降15.3%[19] - 净亏损1880万美元 同比收窄24.7%[19][22] - 现金及等价物与有价证券总额2.206亿美元 较2024年末下降9.5%[19][21] 企业动态 - 2025年4月在美国癌症研究协会（AACR）年会展示FHD-909及降解剂项目的临床前数据[3][11] - 2025年5月任命Neil Gallagher博士和Stuart Duty加入董事会[4] - 与礼来公司达成战略合作 共同开发和商业化SMARCA2肿瘤项目（包括抑制剂和降解剂）及三个未公开靶点[8]

公司动态 - 公司管理层将参加2025年5月7日至8日在纽约举行的Citizens Life Sciences Conference [1] - 公司总裁兼首席执行官Adrian Gottschalk将于2025年5月7日美国东部时间上午9:30进行炉边谈话 [2] - 公司管理层还将在2025年5月7日参加一对一会议 [2] 公司业务 - 公司是一家临床阶段生物技术公司 专注于开发通过纠正异常基因表达来治疗严重疾病的新型药物 [1] - 公司最初专注于肿瘤学领域 [1] - 公司拥有Gene Traffic Control®平台和广泛的产品管线 有望改变多种疾病患者的生活 [1] 技术平台 - 公司致力于发现和开发针对染色质调节系统中基因决定依赖性的一类新型药物 [3] - 通过专有的可扩展Gene Traffic Control®平台 公司系统地研究、识别和验证染色质调节系统中的潜在药物靶点 [3] - 公司正在开发多个肿瘤学领域的候选产品 [3]

公司动态 - Foghorn Therapeutics宣布选举Neil Gallagher博士和Stuart Duty加入董事会[1] - 公司CEO Adrian Gottschalk表示两位新董事在生物技术行业拥有数十年深厚经验，将助力推进研发管线[2] - Neil Gallagher博士认为公司有望开发针对多种癌症的高选择性疗法，改变现有治疗模式[2] - Stuart Duty强调公司在小分子开发和选择性蛋白质降解领域的技术领导力[2] 新任董事背景 - Neil Gallagher博士拥有20年以上制药行业经验，现任Syndax Pharmaceuticals研发总裁，曾在艾伯维、安进、诺华等公司担任临床开发要职[3] - Stuart Duty具备30年生物科技领域投融资经验，曾任Guggenheim Securities高级董事总经理，现任Achieve Life Sciences等3家生物医药公司董事[4] 公司业务聚焦 - Foghorn Therapeutics专注于通过染色质调控系统开发新型药物，其Gene Traffic Control平台可系统性识别药物靶点[5] - 当前研发管线集中于肿瘤学领域，致力于解决未满足的临床需求[5]

财务数据和关键指标变化 - 截至2024年12月，公司拥有2.43亿美元现金，现金可支撑至2027年 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 FHD - 909业务线 - FHD - 909是高度选择性的SMARCA2口服抑制剂，对SMARCA2的选择性比SMARCA4高30倍以上，在野生型SMARCA4肺癌模型中无作用，单药在多种SMARCA4突变的非小细胞肺癌模型中有活性，能显著抑制肿瘤生长，在a549模型中表现出色 [15][16][18] - 与化疗、KRAS抑制剂、pembrolizumab等联合使用，在不同异种移植模型中效果显著且一致，呈剂量依赖性，高剂量下有肿瘤停滞或消退现象 [19][20] 专有管线项目业务线 - 选择性CBP降解剂项目：在肺癌、膀胱癌和胃癌模型中，CBP降解剂对CBP的选择性达1000倍，单药活性好且不影响血小板水平，新的体外数据显示与Abemaciclib和fulvestrant联用有更深效果 [33][34][37] - 选择性EP300降解剂项目：70%的测试细胞系对其敏感，在多发性骨髓瘤模型中所有细胞系有反应，体内实验有完全消退效果，且不影响血小板水平 [38][39] - 选择性ARED1B降解剂项目：已获得ARED1B的选择性降解，该项目处于早期阶段，后续将提供更详细更新 [41] 各个市场数据和关键指标变化 - 大型基因组研究发现，约5%的人类癌症存在SMARCA4突变，在未知原发性癌症、皮肤癌、肺癌、膀胱癌和子宫内膜癌中患病率最高；非小细胞肺癌中约10%的病例有SMARCA4突变 [11] - 非小细胞肺癌中，SMARCA4突变患者从转移性疾病诊断时起的中位总生存期为8个月，野生型患者为15个月；SMARCA4和KRAS双突变患者比仅KRAS突变患者的缓解率更低、无进展生存期和总生存期更短 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 优先解决非小细胞肺癌中SMARCA4突变患者的未满足医疗需求，FHD - 909有望成为标准一线疗法 [6][28] - 与礼来合作，共同推进FHD - 909的开发，评估其与多种疗法的联合应用潜力 [7][8] - 推进专有管线项目，开发选择性CBP、EP300和ARED1B降解剂，解决癌症治疗难题 [31] 行业竞争 - 众多公司开发SMARCA2抑制剂时，因难以实现对SMARCA4的选择性而受阻，公司认为FHD - 909有潜力成为变革性癌症疗法 [10] - CBP和EP300作为药物研发靶点已有数十年，但实现选择性是挑战，公司开发的选择性降解剂可避免双重用药的血液毒性问题 [32][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司凭借工程化有前景的选择性疗法的记录，有望成为基因调控领域的持久领导者 [42] - 公司资金充足，有能力推进FHD - 909和管线项目，预计2025年及以后能通过差异化、高影响力药物创造显著价值 [42][43] 其他重要信息 - 公司与礼来的合作是行业历史上针对临床前项目签署的最大交易之一，有可观的前期付款和后期参与权益 [7] - 公司的发现平台基于对染色质调节系统的深入理解，为开发选择性疗法提供支持 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：正在进行的1期试验中，回填队列能否富集除NSCLC患者外的其他特征 - 公司在剂量递增过程中，可选择特定剂量水平，用特定适应症和SMARCA4改变来回填这些水平 [45][46] 问题2：对1期试验的沟通计划是怎样的 - 公司会与礼来就临床数据披露时间和方式保持一致，预计剂量递增结束时沟通临床结果，若提前进入扩展或联合阶段也会沟通，但目前无具体时间点 [46][47] 问题3：1期试验是否从有效剂量水平开始，是否会在剂量递增结束前开始联合用药 - 预计首个剂量水平无显著临床疗效，随剂量递增实现疗效；有能力在剂量递增结束前开展联合用药，但可能接近结束时才开始，联合用药伙伴尚未确定 [53][54] 问题4：SMARCA4和KRAS突变共现的频率和适应症 - 大部分数据来自肺癌，SMARCA4改变很少与其他可靶向致癌驱动因子共现，除KRAS外，约四分之一的KRAS突变患者有SMARCA4改变，是联合研究有吸引力的患者群体 [56][57] 问题5：SMARCA4和SMARCA2患者能否通过当前标准面板或下一代测序识别，以及FHD - 909的治疗指数 - SMARCA4改变可用常规FDA批准的面板、NGS面板检测，也可通过免疫组织化学选择患者；在体内模型中，60mg剂量使用给药假期是为纠正啮齿动物中的积累，不影响治疗窗口 [61][62] 问题6：FHD - 909与KRAS抑制剂联合使用的毒性情况，以及1期试验对SMARCA4功能丧失患者的富集程度 - 联合使用有协同活性且剂量可耐受；剂量递增阶段对组织学和SMARCA4改变无限制，后续扩展和回填队列会用特定适应症和功能丧失突变细化 [67][68] 问题7：ARED1B降解剂项目更新能带来什么信息，以及CBP、EP300和ARED1B项目是否有合作意向 - 公司希望有完整故事再披露ARED1B项目；战略合作伙伴关系对公司很重要，但不急于合作，预计未来6 - 24个月可能有更多战略合作伙伴关系 [74][76] 问题8：SMARCA4突变在蛋白质损失和活性缺乏方面的特征 - 在肺癌中，SMARCA4突变发生率为7% - 10%，约一半为功能丧失突变，与蛋白质表达损失有紧密但不完全的相关性 [82] 问题9：剂量扩展阶段能否纳入二线或早期患者，以及即将到来的双特异性数据对联合研究的影响 - 患者需符合标准疗法失败的资格标准，根据适应症不同，可能在二线、三线或四线纳入；未来双特异性药物成为主流后可能成为联合用药伙伴，但目前公司专注于已获批且有肺癌治疗记录的药物 [86][87] 问题10：CBP降解剂的PRISM筛选对其适应症的提示 - 公司对CBP降解剂扩展至EP300突变癌症以外的适应症感到兴奋，体外联合数据显示在ER阳性乳腺癌中有活性，筛选表明可能有更多联合潜力 [89][90]

业绩总结 - FHD-909（LY4050784）是一种首创的选择性SMARCA2抑制剂，具有广泛的潜力来改善SMARCA4突变肿瘤患者的预后[11] - FHD-909在SMARCA4突变的非小细胞肺癌（NSCLC）模型中显示出显著的抗肿瘤活性，单药和联合用药均观察到肿瘤回归[7] - FHD-909的临床试验正在进行中，主要针对SMARCA4突变的癌症患者，NSCLC为主要目标人群[7] 用户数据 - SMARCA4突变在NSCLC中约占10%，在固体肿瘤中约占5%[12][13] - SMARCA4突变患者的临床结果显著较差，整体生存期较短，对免疫检查点抑制剂的反应性较低[15] 新产品和新技术研发 - FHD-909的给药方式为口服，每日两次，周期为28天[57] - FHD-909在第一阶段临床试验中，针对具有SMARCA4突变的晚期实体瘤患者进行剂量递增研究，预计招募约80名患者[58] - FHD-909与标准化疗药物（如顺铂和培美曲塞）联合使用时，显示出显著的抗肿瘤效果，导致肿瘤回归[38][41] - FHD-909与KRAS抑制剂联合使用时，在SMARCA4和KRAS共突变的NSCLC模型中表现出协同活性[45] - FHD-909与pembrolizumab联合使用时，A549 CD34+ HSC人源化非小细胞肺癌模型中显示出显著增强的抗肿瘤活性[53] - FHD-909的选择性CBP降解剂在EP300突变的实体肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性[73] - 选择性EP300降解剂在多发性骨髓瘤模型中显示出完全反应（肿瘤回归）[95] - Foghorn公司首次报告了ARID1B的选择性降解，预计在2025年更新该项目[105] 市场扩张和并购 - 与礼来公司签署的合作协议中，Foghorn获得了8000万美元的普通股投资，并在SMARCA2靶向和另一个未披露项目上实现50/50的美国经济分成[8][9] - FHD-909的开发与礼来公司的合作可能带来高达13亿美元的潜在里程碑付款[10] 负面信息 - FHD-909在体外显示出对SMARCA4突变和野生型细胞系的选择性约为33倍[24][22] - 在与FHD-909联合使用的药物中，评估了多种药物的前临床效果，显示出在无驱动突变的鳞状和非鳞状转移性非小细胞肺癌中具有广泛的应用潜力[63] - Foghorn的研究表明，ARID1A/B突变在多种肿瘤中具有重要的商业机会，尤其是在肿瘤患者中[101]