财务数据关键指标变化 - 2022年公司净亏损2030万美元，经营活动净现金使用量为1300万美元，截至2022年12月31日累计亏损4.672亿美元[107] - 公司自成立以来一直亏损，预计未来至少十二个月将继续出现净亏损和经营活动负现金流[107] 纳斯达克合规情况 - 2022年5月24日，公司收到纳斯达克通知，因其普通股收盘价连续30个工作日低于每股1美元，不再符合最低出价要求，后获额外180天至2023年5月22日恢复合规[110] - 公司若未能在额外合规期内恢复符合纳斯达克最低出价要求，其普通股将面临摘牌风险，这会对股东产生重大不利影响[110] 股权融资安排 - 2022年9月9日，公司与Canaccord Genuity LLC签订股权分配协议，可不时出售总发行价高达500万美元的普通股[112] - 2022年8月2日，公司与Lincoln Park Capital Fund签订购买协议，对方承诺购买高达5000万美元的普通股，公司不能出售超过5750万股，公司为此支付10万美元初始承诺费并发行492,698股承诺股份[113] - 2022年8月2日，公司与林肯公园签订2022年购买协议，林肯公园承诺最多购买5000万美元普通股，公司需支付初始承诺费为承诺金额的1.5%，若出售超2500万美元普通股，还需支付额外承诺费为剩余承诺金额的2.5%[173] - 2022年9月9日，公司与Canaccord签订分销协议，可不时发行和出售总发行价最多500万美元的普通股[173] 定期贷款情况 - 截至2022年12月31日，公司与Oxford Finance的定期贷款未偿还本金余额为240万美元，需在到期、加速或还款时支付320万美元最终付款费[116] - 定期贷款按三个月LIBOR利率（下限为1.00%）加7.95%的浮动年利率计息，自2021年11月1日起开始按月等额支付本金和应计利息，至2024年6月1日还清[116] 资金需求与运营风险 - 公司未来资金需求取决于临床开发进度和结果等诸多因素，虽已达成一些融资安排，但仍需完成额外融资交易以维持运营[112][114] - 公司若无法获得足够资金，可能需延迟、缩减或取消产品开发活动，甚至无法继续经营[111] 税收属性限制 - 若公司股权价值在三年期间变化超过50%，使用净运营亏损结转和其他预变更税收属性的能力可能受限[118] 产品许可协议 - 2020年3月29日，公司与NanoTx签订独家许可协议，获得铼（186Re）obisbemeda全球开发和商业化权利[123] - 2021年12月31日，公司与UT Health Science Center at San Antonio签订独家许可协议，获得铼 - 188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球（188RNL - BAM）全球开发和商业化权利[123] 销售收入支付条款 - 公司需按低至中个位数的分级百分比向CPRIT支付特定产品销售收入，直至累计支付金额达到赠款金额的400%，之后按0.5%支付[126] 贷款协议限制 - 贷款和担保协议包含多项限制条款，若违反可能导致违约，加速债务到期[117] 市场波动影响 - 全球市场波动和持续低迷可能影响公司业务、流动性和财务状况，限制遵守协议和获取融资的能力[117] 业务成功关键因素 - 公司未来成功很大程度取决于纳米药物平台开发和铼（186Re）obisbemeda、188RNL - BAM商业化能力[118] 战略合作伙伴关系风险 - 公司业务战略依赖战略合作伙伴关系，若无法成功合作，业务将受重大影响[120] 产品监管批准风险 - 公司产品候选药物需获得监管批准才能上市，获批过程漫长、昂贵且不确定[121] 业务战略风险 - 公司当前业务战略风险高，面临缺乏经验、竞争激烈等问题[125] 产品竞争风险 - 公司产品面临竞争，对手可能更快获批产品、获得专利，开发出更优产品，影响公司产品价格、市场份额和经营业绩[129] 产品开发风险 - 产品开发过程漫长昂贵且结果不确定，临床试验可能因多种原因失败或延迟，如未与监管机构达成协议、未获伦理委员会批准等[130][131] - 依赖第三方进行临床试验，若第三方未遵守协议，会影响试验结果，损害公司业务[132][137] - 临床前研究和试验的初步数据不一定能预测后续试验结果，若后续试验无积极结果，会影响产品开发和公司前景[133][134] - 公司资源有限，资源分配决策失误可能导致错过更有前景的产品，损害公司业务和前景[135][136] - 即使临床试验成功，结果也可能不支持产品获批，监管机构可能有不同看法，影响公司业务前景[136] - 依赖第三方制造商，存在无法签约、产能不足、不遵守协议等风险，影响产品临床试验、获批和商业化[137][138][139] - 公司可能难以招募到足够患者参与临床试验，导致试验延迟或无法进行，损害产品商业前景和公司财务状况[140] - 产品候选药物若导致严重不良事件，可能无法获批或获得市场认可，还可能面临各种挑战和监管要求[141][142] - 即使产品获批，不良副作用也可能限制其商业可行性，损害公司声誉和财务前景[142] - 产品和技术获监管批准但未获市场广泛接受，尤其是医生的认可，公司营收将受限[143] - 产品成功商业化取决于医生、患者和医疗界的接受程度，受产品安全性、宣传、便利性等多因素影响[143][144] - 产品开发面临临床数据不佳、监管审批未通过、成本高、竞争等风险，可能对经营和财务状况产生重大负面影响[145] 纳米药物监管风险 - 纳米药物候选产品的全球监管过程漫长且昂贵，无法保证获批，获批后仍需遵守上市后报告要求[146] 监管义务与法规变化风险 - 公司需遵守持续的监管义务和审查，若违规，监管机构可能采取行动，对业务造成重大损害[147][148] - 政府法规变化可能增加开发成本、延长审批时间、限制商业化，不同地区监管标准差异可能导致研究重复和审批延迟[149] - 《药品供应链安全法案》预计在十年内全面实施，《CREATES法案》影响不确定[149] 支付与报销风险 - 产品能否获得第三方支付方的充分覆盖和报销存在不确定性，可能影响产品销售和盈利能力[152] 知识产权法规限制 - 部分授权的知识产权来自政府资助项目，可能受联邦法规限制，影响独家权利和与非美国制造商的合作[153] - 美国政府对政府资助项目产生的知识产权有march - in权利，若公司未按规定披露发明和申请知识产权注册，政府有权获得所有权[154] 孤儿药认定情况 - 美国孤儿药法案规定，影响少于20万美国患者的疾病或开发成本无法从美国销售中收回的药物可获孤儿药认定；欧盟规定影响不超过1万人的疾病适用，获批后美国和欧盟分别有7年和10年市场独占期[155] - 2020年9月，FDA授予铼（186Re）奥比斯贝美达孤儿药和快速通道认定用于治疗GBM患者；2021年11月，授予其快速通道认定用于治疗LM患者[155] 产品责任保险 - 公司为临床试验获得产品责任保险，每次事故和年度累计赔偿限额为1000万美元[162] 供应商依赖风险 - 公司部分组件和原材料依赖单一来源供应商，供应中断可能影响产品制造、开发和商业化，且寻找替代供应商困难、资格认证时间长[156] 战略交易风险 - 公司可能进行战略交易，如收购、资产购买、授权等，可能影响流动性、增加开支、带来整合挑战和管理分散[157][158] 产品制造法规风险 - 产品制造需符合FDA的cGMP、QSRs等法规，不符合规定可能导致多种处罚，影响运营和财务状况[159] 人员依赖风险 - 公司运营和发展依赖吸引、保留和激励关键人员，尤其依赖首席执行官Marc Hedrick，人员流失可能导致产品开发延迟和合作失败[159][160] 产品责任索赔风险 - 产品候选药物临床使用面临产品责任索赔风险，索赔可能导致多种不利后果，保险可能不足以覆盖损失[161][162] 患者信息保护风险 - 临床试验中获取的患者健康信息受多项法律法规保护，违反规定可能导致声誉受损和重大责任[163][164][165] 欧盟GDPR罚款规定 - 欧盟GDPR对违规公司最高罚款2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[166] 环境法规风险 - 公司及其合作者需遵守环境法律法规，违规可能面临重大责任和高额成本[167] 知识产权保护风险 - 公司成功部分取决于保护知识产权，专利保护存在不确定性，如申请可能不获批、有支配性专利等[167] - 美国专利法律解释和制度有变化，最高法院判决趋势对专利不利，增加公司获取和维持专利难度[169] - 公司可能无法保护商业秘密，员工可能泄露信息，执法成本高且结果不可预测[170] - 公司可能面临员工使用前雇主商业秘密的索赔，诉讼会产生高额成本并分散管理精力[170] - 专利和知识产权相关诉讼或程序会使公司产生高额成本，可能无法保护产品候选和技术权利[171] - 竞争对手或第三方可能侵犯公司专利，诉讼可能导致专利无效或解释范围变窄[171] - 若公司被诉侵犯第三方知识产权，诉讼成本高，不利结果会对业务产生重大不利影响[172] - 公司商业成功部分取决于避免侵犯他人专利，可能面临第三方诉讼，法院可能下令停止活动并赔偿损失[172] 股份发行与流通情况 - 公司宪章允许发行最多1亿股普通股和最多500万股优先股，无需股东批准[173] - 截至2022年12月31日，公司有33601373股普通股流通在外[173] 大股东限制规定 - 特拉华州普通公司法第203条规定，拥有公司普通股15%或以上投票权的大股东，在一定条件下，在规定时间内不得与公司合并或联合[181] 股息政策 - 公司目前不打算支付普通股现金股息，过去也从未支付过，且与牛津的贷款和担保协议禁止发放现金股息[181] 普通股价格波动风险 - 公司普通股市场价格可能波动剧烈，受经营业绩、临床试验结果、分析师建议等多种因素影响[174][175] 证券发行影响 - 未来公司可能发行债务和股权证券或可转换为股权的证券，这些证券在分配和清算时可能优先于普通股，影响普通股价值[177] 反收购条款影响 - 公司宪章文件包含反收购条款，可能阻止股东认为有利的合并、收购或控制权变更[178] 信息技术安全风险 - 信息技术安全威胁和计算机犯罪可能影响公司系统、网络和产品，进而影响声誉、竞争力和经营业绩[182]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，现金及现金等价物为2030万美元，而2021年12月31日为1840万美元 [34] - 2022年前九个月经营活动使用的现金为1070万美元，而去年同期为770万美元 [35] - 2022年第三季度报告的赠款收入为7.3万美元，全部与CPRIT有关 [36] - 2022年第三季度总运营费用为520万美元，2021年第三季度为350万美元，增长主要归因于开发和生产cGMP质量药品材料的CMC相关活动，以及为未来临床试验开发合成对照臂平台的费用 [36] - 利息费用从2021年第三季度的23.2万美元降至2022年第三季度的17.3万美元，反映了公司牛津债务自2021年11月开始的持续本金偿还 [37] - 2022年第三季度净亏损为520万美元，即每股0.19美元，2021年第三季度净亏损为370万美元，即每股0.28美元 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 复发性胶质母细胞瘤（GBM）项目 - 2022年9月，公司ReSPECT 1期试验结果在巴黎欧洲肿瘤内科学会会议上公布，21名患者接受了1至22 mCi辐射和0.6至8.8毫升剂量，平均治疗肿瘤为8.3毫升，患者平均复发1.7次，预后因素较差 [6] - 肿瘤平均吸收辐射剂量为271 Gy，全身暴露可忽略不计，无剂量限制性毒性，总体安全性良好 [7] - 吸收剂量大于100 Gy的12名患者，中位和平均总生存期分别为129.7周和106.4周，4名患者仍存活；吸收剂量小于100 Gy的9名患者，中位和平均总生存期分别为22.3周和24.6周，无患者存活 [8][9] - 推荐的2期剂量为22.3 mCi/8.8毫升，用于肿瘤体积达20毫升的患者 [11] 软脑膜转移瘤（LM）项目 - 2022年第三季度，公司获得德克萨斯癌症预防与研究机构（CPRIT）1760万美元产品开发研究资助，将覆盖该项目三年大部分开发成本，包括资助多达150名入组患者 [19] - 2022年第三季度启动ReSPECT LM剂量递增试验2期队列入组，剂量是1期队列的两倍，预计2022年底完成2期队列入组，2023年第一季度末完成3期队列入组 [27] - 1期队列中，186铼双-BMEDA成功给药，无剂量限制性毒性，独立数据监测委员会批准进入2期队列 [28] 儿科脑癌项目 - 公司有望在2022年第四季度提交186铼双-BMEDA用于儿科脑肿瘤的研究性新药申请 [30] 新型放射性栓塞微粒技术（188RNL - BAM）项目 - 已完成技术转让阶段和关键CMC可行性研究，有望在年底前提交预IND会议申请并举行会议 [31] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划在2022年底前在美国推进GBM项目进入2期，继续剂量递增至8期队列，目标是达到剂量限制性毒性或最大实际剂量 [24][25] - LM项目将继续进行剂量递增试验，完成2期和3期队列入组，探索多剂量治疗策略 [27][51] - 儿科脑癌项目按计划提交IND申请，开展1期剂量探索和疗效研究 [30] - 188RNL - BAM项目将专注于开发作为肝癌下一代放射性栓塞疗法 [32] - 行业方面，癌症治疗领域竞争激烈，公司通过推进临床试验、获得FDA指导和资助等方式提升竞争力 [12][19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在本季度取得显著进展，GBM项目1期试验结果积极，为后续2期试验奠定基础 [6][10] - CPRIT的1760万美元资助增强了公司资产负债表，延长了预期现金跑道，支持LM项目开发 [19][21] - 公司有信心利用现有现金、承诺赠款资金和现有可自由支配资金来源确保现金跑道至2025年 [34] 其他重要信息 - 公司已完成cGMP 186RNL生产的所有关键制造目标，支持2022年及以后的正在进行和计划中的临床试验 [14][22] - 世界卫生组织已批准186铼双-BMEDA作为186RNL的通用名称，未来IND和NDA提交及品牌开发将使用该名称 [23] - 公司计划在11月坦帕举行的神经肿瘤学会年会和教育日会议上展示ReSPECT GBM试验、LM试验和即将开展的儿科脑癌试验的更新数据 [43] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何解读LM患者脑脊液肿瘤细胞计数下降情况，临时下降是否有潜在益处 - 公司认为能检查肿瘤标志物是LM适应症的优势，即使最低剂量也能使所有患者肿瘤细胞计数显著下降，且效果持续约一个月，与GBM患者情况相似 [48][49] - 目前不确定肿瘤细胞标志物的实际意义，正在与主要研究者合作研究其他肿瘤标志物和辐射损伤证据 [49] - 有患者临床症状显著改善，但肿瘤细胞计数下降最少，后续将继续进行剂量递增试验，观察不同剂量效果，最终注册试验终点需与FDA讨论确定，多剂量治疗可能更有意义 [50][51] 问题2：ReSPECT LM试验是否可能获得广泛的LM标签，还是会受原发肿瘤类型限制 - 公司表示FDA通常希望有疾病特异性适应症，乳腺癌和肺癌是导致软脑膜转移最常见病因，公司会重点关注这两类，但也会根据试验结果与FDA讨论其他肿瘤类型的潜在益处 [52][53] 问题3：SNOA会议可能会有什么新内容 - 公司认为不会有变革性消息，主要是提供增量消息，目的是向神经肿瘤学界宣传，吸引新试验点加入GBM、LM和儿科脑癌试验，与研究者深入交流数据 [56] 问题4：现有现金是否包括所有三项临床试验成本 - 公司表示包括，GBM项目由NIH资助，LM项目2期有资金支持，儿科脑癌项目预计入组缓慢，管理层将继续寻找非稀释性资金来源 [62][63] 问题5：还有哪些其他赠款机会 - 公司表示一方面与学术合作者开发研究新型生物标志物等方面的赠款，另一方面继续争取CPRIT赠款，此外NIH、能源部等也有机会，新加入的临床运营总监将助力相关工作 [64][65] 问题6：重复给药是在即将进行的2期研究中尝试，还是在当前1期研究的单独队列中，或者开展新研究 - 公司表示将开展单独研究，协议已获FDA批准，目的是探索多剂量安全性，让FDA放心，2期研究将作为单剂量试验推进 [69][72] 问题7：LM研究中倾向于哪种特定适应症 - 公司表示乳腺癌和肺癌是软脑膜转移最主要人群，其次是胃肠道、头颈部和黑色素瘤，目前计划前9名患者为所有类型，之后限制为乳腺癌和肺癌 [74][75] 问题8：GBM研究中，有多大比例患者有大肿瘤或复杂形态肿瘤，难以单剂量治疗 - 公司表示当前2期试验将肿瘤体积保守限制在20立方厘米，约占所有胶质母细胞瘤病例的三分之二到四分之三，复杂形态肿瘤占比几乎为个位数，但即使常规肿瘤也可能从额外给药中获益，公司有再治疗和多剂量治疗方案 [81][82] 问题9：LM研究是否会在3期队列后继续单剂量递增，再尝试多剂量给药，还是同时进行 - 公司计划在完成3期队列后向FDA汇报，之后继续单剂量递增直至出现剂量限制性毒性，再增加多剂量治疗，具体将根据数据和FDA反馈调整 [83][84] 问题10：多剂量给药节奏是否会因患者而异 - 公司认为给药节奏不会仅基于细胞计数，还会考虑临床症状，有症状改善但细胞计数变化不大的患者，以及无症状且细胞计数为零的患者，都可能进行再治疗，增加诊断指标确定给药节奏很重要 [85][87]

公司业务合作与资助 - 公司获美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元资助，用于186RNL复发性胶质母细胞瘤的临床开发，计划招募多达55名患者，目前1期临床试验已治疗24名患者，2期尚未启动[107][108] - 公司获德州癌症预防与研究机构1760万美元产品开发研究赠款，用于支持ReSPECT - LM临床试验至2期[123][131][150] - 2022年9月19日，公司与CPRIT签订合同，CPRIT为Rhenium - 186 NanoLiposome开发提供约三分之二资金，合同有效期三年，提前终止可能需偿还资金及不超5%的年息[161] 疾病数据情况 - 美国每年诊断出13100例GBM病例，约10000名患者死于该疾病，原发性胶质母细胞瘤平均预期寿命少于24个月，1年生存率为40.8%，5年生存率仅为6.8%，超90%的原发性GBM患者会出现肿瘤复发[113] - LM发病率呈上升趋势，美国每年约110000人受影响，占晚期癌症患者的5%，平均1年生存率仅为7%[119] - 公司计划研究186RNL用于治疗两种儿童脑癌，北美每年约360 - 400名儿童被诊断为高级别胶质瘤，5年生存率约20%；美国每年约250名儿童被诊断为室管膜瘤，II级患儿5年生存率71%，III级为57%[126][127] 产品特性与试验数据 - 186RNL辐射吸收剂量可能比常用的EBRT高20倍，EBRT最大吸收剂量受正常组织毒性限制[115] - ReSPECT - GBM试验评估23名复发性GBM成年患者，接受治疗性吸收辐射剂量（>100 Gray）的患者中位总生存期为22.9个月，接受亚治疗性吸收辐射剂量（<100 Gray）的患者为5.6个月[119] - ReSPECT - GBM试验中，单程序最大平均吸收辐射剂量达740 Gray，在5期及以后的队列中，82%的患者接受了>100 Gray的治疗性辐射剂量[119] 产品审批情况 - 186RNL用于治疗GBM在2020年9月获FDA孤儿药和快速通道指定[116] - 186RNL用于治疗LM在2021年10月获FDA IND申请批准，同年11月获快速通道指定[121] 公司地理位置 - 公司总部和制造设施位于得克萨斯州，毗邻世界级癌症机构和研究人员[105] 临床试验进展 - 公司在2022年第一季度治疗了ReSPECT - LM 1期临床试验的首位患者，并在第二季度完成了第一个队列[121] 财务收入情况 - 2022年9月30日止三个月和九个月，公司确认赠款收入7.3万美元，用于186RNL治疗LM患者的开发[137] 研发费用情况 - 2022年9月30日止三个月，研发费用为294.5万美元，较2021年同期增加160万美元；九个月研发费用为756万美元，较2021年同期增加400万美元[138] - 公司预计2022年研发支出将因186RNL™疗法和188RNL - BAM的开发成本而增加[141] 一般及行政费用情况 - 2022年9月30日止三个月，一般及行政费用为222.2万美元，较2021年同期增加约30万美元；九个月为665.3万美元，较2021年同期增加180万美元[142] 股份支付费用情况 - 2022年9月30日止三个月，股份支付费用为12.9万美元，九个月为47.6万美元[144] 利息收支与债务偿还情况 - 2022年9月30日止三个月，利息收入4.8万美元，利息费用17.3万美元；九个月利息收入7.4万美元，利息费用55.2万美元，较2021年同期减少主要因偿还债务本金，三个月偿还40万美元，九个月偿还120万美元[146] - 公司预计2022年利息费用将因2021年11月1日开始的定期债务本金偿还而减少[147] 公司资金状况 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为2026.6万美元，流动资产为2087.9万美元，流动负债为742万美元，营运资金为1345.9万美元[148] 股权协议与发行情况 - 2022年9月9日，公司与Canaccord签订最高500万美元的股权分销协议，10月1日至文件提交日发行100万股，净收益约60万美元[151] - 2022年8月2日，公司与Lincoln Park签订最高5000万美元的购买协议，支付12.5万美元初始承诺费并发行492,698股承诺股份，8月17日至9月30日发行400万股，净收益约330万美元[152][153][155] - 2022年1月14日，公司与Canaccord签订最高500万美元的股权分销协议，截至9月30日的九个月发行6,902,279股，净收益约480万美元，协议已终止[156] - 2020年10月23日，公司与Canaccord签订最高1000万美元的股权分销协议，2021年发行2,179,193股，净收益630万美元，协议已终止[157] - 2020年9月30日，公司与Lincoln Park签订最高2500万美元的购买协议，2021年发行5,685,186股，总收益1250万美元，2022年第一季度发行5,665,000股，净收益约700万美元，协议已终止[158] 现金流量情况 - 截至2022年9月30日的九个月，经营活动净现金使用量为1073.8万美元，2021年同期为765.6万美元；投资活动净现金使用量为74.8万美元，2021年同期为8.4万美元；融资活动净现金提供量为1335.2万美元，2021年同期为2067.4万美元[160] - 截至2022年9月30日的九个月，经营活动现金使用增加主要因研发支出增加；投资活动现金使用主要是UTHSA在研研发资产付款25万美元及固定资产和无形资产购买49.8万美元；融资活动现金提供主要是普通股销售1460万美元[164][165][166] 公司债务情况 - 公司需向Oxford偿还定期贷款本金和利息约600万美元，还款截止日期为2024年6月1日[163] 公司财务评估方法 - 公司每年第四季度对商誉进行减值测试，使用期权定价模型估计负债分类认股权证的公允价值[170][171]

研发背景 - 外照射放疗生存时间与总剂量相关，但治疗窗口受正常组织损伤限制，瘤内β发射体可拓宽窗口[4] - 90%的复发位于原肿瘤边缘2cm内，局部增敏治疗有吸引力[5] 产品特性 - 铼 - 186纳米脂质体是含独特放射性同位素的专有纳米化合物，铼 - 186具双能量发射等特点[10][12] - 药物为BMEDA螯合铼 - 186封装于脂质体，铼 - 186半衰期89小时，纳米脂质体直径80 - 130nm[15][16] 临床研究 - 多中心、序贯队列、开放标签研究，评估186RNL安全性、耐受性和分布[25] - 入组标准含无贝伐珠单抗治疗史等，23名受试者中男性15人（65%），女性8人（35%）[27][29] 治疗案例 - 案例01 - 014肿瘤体积6.5mL，覆盖率>90%，吸收剂量419Gy，患者存活>950天[33][35] - 案例01 - 017肿瘤体积18.8mL，覆盖率87%，吸收剂量336Gy[40] 研究结果 - 无剂量限制毒性，多数不良事件为轻度或中度，仅头皮不适与治疗有关[48] - 治疗剂量（>100Gy）较亚治疗剂量有显著总生存期获益，5 - 7队列80%患者达治疗剂量[53][59]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为1810万美元，而2021年12月31日为1840万美元，代表有18 - 20个月的现金储备 [31] - 2022年6月30日运营活动使用的现金为650万美元，2021年同期为540万美元 [32] - 2022年第二季度总运营费用为510万美元，2021年第二季度为260万美元，主要因CMC相关活动的一次性开发支出增加、第三方专业服务和咨询费用增加以及法律、IP和其他一般公司费用增加 [32][33] - 2022年第二季度利息费用从2021年第二季度的22.9万美元降至18.1万美元，反映公司牛津债务自2021年11月开始持续偿还本金 [35] - 2022年第二季度净亏损为530万美元，即每股0.24美元，2021年第二季度净亏损为280万美元，即每股0.25美元 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 Rhenium - 188 NanoLiposome Development Program - 2022年7月，公司完成与Piramal Pharma Solutions的技术转让，并启动186RNL药物中间体的cGMP生产，中间体药物产品正在进行稳定性测试，预计符合FDA用于后期临床试验甚至商业化的纳米脂质体药物产品制造指南 [8] - 公司预计在2022年下半年按时获得GMP药物，用于成人复发性胶质母细胞瘤、软脑膜转移瘤及所有未来疾病靶点的正在进行和计划中的2期临床试验 [9] GBM项目 - 该试验正在招募患者，是一项针对复发性胶质母细胞瘤的1/2期多中心序贯队列开放标签体积和剂量递增研究，目前在很大程度上由美国国立卫生研究院和国家癌症研究所资助 [10][11] - 截至2022年7月，试验已评估23名复发性GBM成年患者，分七个剂量递增队列，单次给药后未观察到剂量限制性毒性，在平均吸收辐射剂量大于100 Gy的患者中观察到有前景的疗效信号 [12] - 最新数据显示，接受大于100 Gy剂量的患者中位总生存期较接受小于100 Gy剂量的患者有两年的改善，大于100 Gy剂量亚组患者的中位总生存期为130周，优于近期类似患者接受单药贝伐珠单抗治疗的真实世界数据（约32周） [13] 软脑膜转移瘤（LM）开发项目 - 该试验是一项多中心1/2期剂量递增研究，旨在确定186RNL在LM中的最大耐受剂量、安全性和有效性 [21] - 2022年第二季度，公司按时完成ReSPECT LN 1/2期剂量递增试验1队列的招募，186RNL在该初始队列中成功给药，无剂量限制性毒性，独立的数据安全监测委员会已批准推进2队列的计划 [25] 188RNL BAM技术 - 公司已完成技术转让阶段，有望在年底前完成关键CMC可行性活动和某些IND启用的临床前研究，并计划今年与FDA进行IND前会议 [28] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司认为186RNL最佳临床开发路径应至少采用三管齐下的方法：继续当前1/2期试验以探索进一步剂量递增并优化给药和剂量参数；探索序贯给药；将合适的队列剂量和体积作为推荐的2期剂量用于治疗中小肿瘤患者 [16] - 公司计划将188RNL BAM技术初步开发为不可切除肝癌的下一代生物可吸收放射性栓塞疗法，以解决现有放射性栓塞技术存在的问题 [29][30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为2022年公司在各方面都取得显著进展，对团队在药物制造和临床开发等关键领域的表现满意，对186RNL药物在胶质母细胞瘤和软脑膜转移瘤两个活跃临床适应症中的表现感到兴奋 [6][7] - 公司与FDA的互动良好，周转和沟通正常，未受疫情明显影响 [52] 其他重要信息 - 公司预计在2022年剩余时间内实现多个关键里程碑，包括在相关会议上展示ReSPECT - LM 1队列数据和ReSPECT - GBM 1期数据、报告两次FDA会议纪要、实现GMP 186RNL制造能力目标、提交ReSPECT - PBC试验方案以及188 BAM的IND前提交 [38][39][40] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 请详细说明BAM项目的作用机制以及它在体内的不同行为如何实现对实体器官癌症的靶向治疗 - 目前数据仅为临床前数据，该产品与市场上用于放射性栓塞的永久性玻璃或聚合物产品不同，具有生物可吸收性，公司仍在确定其生物可吸收曲线和时间 [44] - 其原理是先识别肿瘤，栓塞肿瘤周围区域以将肿瘤纳入辐射递送区域，辐射完全释放且衰变后，身体会吸收该物质并重新建立灌注，以便必要时进行再次治疗 [45] 问题: ReSPECT - LM试验1队列有多少患者？招募是否按计划进行？进行2队列可能面临哪些挑战 - FDA要求在第一队列第一名患者和下一队列第一名患者之间有三个月的间隔，新队列第一名患者和第二名患者之间有30天的延迟，但第二名和第三名患者可较快招募，理想情况下，到年底可招募前九名患者 [48][49] - 试验设计中，届时将根据安全性数据向FDA提交数据收集修订方案，并为患者提供再次治疗的机会，若安全情况良好，计划增加试验地点并扩大治疗剂量范围 [50][51] 问题: 与FDA互动的时间表如何？疫情后情况是否恢复正常，是否仍有延迟 - 公司与FDA近期的互动良好，公司管理层、首席医疗官和监管顾问都对沟通的周转和互动情况满意，感觉一切正常 [52] 问题: 与Biocept的合作对LM临床试验有何作用？监管机构如何看待使用其检测来指导治疗？能否作为反应监测的替代终点，还是主要用于收集额外数据支持开发 - 该检测最终用途尚未确定，有潜力作为替代终点，但最终是作为主要终点、次要终点还是其他，有待数据验证 [55] - 目前已通过Biocept检测测量肿瘤细胞/mL并报告结果，在已治疗的三名患者中，单次给药后一个月肿瘤细胞数量显著且持续减少，支持放射性治疗在脑脊液中的生物活性 [57] - 公司还在探索其他肿瘤细胞标志物以及辐射相关损伤标志物，认为该检测有很大潜在用途，甚至可用于指导治疗，如根据多次脑脊液采样数据决定重新给药 [58][59] 问题: 治疗LM与胶质母细胞瘤相比有哪些独特挑战 - 与GBM相比，LM患者较为脆弱，生存期短，部分患者在准备治疗过程中病情恶化，不符合纳入/排除标准，因此关键是压缩时间并确保患者数量多于药物数量，以不影响试验招募进度 [60][61] - 另一方面，LM患者更容易招募，医生对该试验兴趣浓厚，一旦进入更成熟的开发阶段，试验招募可能会很快 [62]

186RNL胶质母细胞瘤临床开发情况 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元资助，用于186RNL复发性胶质母细胞瘤的临床开发，直至完成2期临床试验，计划招募多达55名患者，目前1期临床试验已治疗23名患者，2期尚未启动[92] 胶质母细胞瘤疾病数据 - 美国每年诊断出12900例胶质母细胞瘤（GBM）病例，约10000名患者死于该疾病，原发性胶质母细胞瘤患者平均预期寿命不足24个月，1年生存率为40.8%，5年生存率仅为6.8%，约90%以上原发性GBM患者会出现肿瘤复发[95] 186RNL辐射剂量优势 - ReSPECT - GBM试验中，186RNL可向肿瘤组织输送高达740 Gy的吸收辐射，而目前复发性GBM的EBRT方案通常建议的最大总剂量约为35 Gy，186RNL辐射剂量可达常用EBRT的20倍[98,100] ReSPECT - GBM试验患者吸收剂量数据 - 截至2021年11月，ReSPECT - GBM试验前8个队列22名患者肿瘤体积的中位吸收剂量为267.5 Gy（范围8.9 - 740），肿瘤覆盖率≥75%的患者中位吸收剂量为405 Gy（范围146 - 593），全脑和全身的中位吸收剂量分别为0.55 Gy（范围0.001 - 2.728）和0.09 Gy（范围0.001 - 0.182）[102] 186RNL治疗复发性GBM患者生存期数据 - 22名接受单次186RNL治疗的复发性GBM患者，截至2021年11月，所有患者的平均和中位总生存期分别为48.1周和33.1周，7名患者存活；肿瘤吸收辐射剂量>100 Gy的13名患者平均和中位总生存期分别为64.8周和47.1周，7名患者存活；肿瘤吸收辐射剂量<100 Gy的9名患者平均和中位总生存期分别为23.9周和22.3周[103] 软脑膜转移疾病数据 - 软脑膜转移（LM）在美国每年约发生110000例，占晚期癌症患者的5%，平均1年生存率仅为7%[104] ReSPECT - LM试验情况 - ReSPECT - LM试验基于临床前研究，动物模型对高达1075 Gy的186RNL剂量具有耐受性，且治疗使C6和MDA - 231 LM模型的肿瘤负担显著降低[105] 儿科脑癌疾病数据 - 北美每年约有360 - 400名儿童被诊断出患有高级别胶质瘤（HGG），5年生存率约为20%[109] - 美国每年约有250名儿童被诊断出患有室管膜瘤，II级室管膜瘤患儿的71%和其他情况的57%（文档未明确）[110] 186RNL用于儿科脑癌研究计划 - 公司计划在两项儿科脑癌研究中使用186RNL，分别针对高级别胶质瘤和室管膜瘤[109] - 公司计划在2022年末或2023年初向FDA提交186RNL用于治疗PBC（高级别胶质瘤和室管膜瘤）的IND申请[111] 研发支出预计情况 - 公司预计2022年剩余时间研发支出将增加，主要因186RNL™疗法和188RNL - BAM的开发成本[121] 研发费用对比 - 2022年第二季度研发费用为283.1万美元，2021年同期为110.6万美元，增加170万美元；2022年上半年研发费用为461.5万美元，2021年同期为223.3万美元，增加240万美元[118] 行政及一般费用对比 - 2022年第二季度行政及一般费用为228.9万美元，2021年同期为146.9万美元，增加约80万美元；2022年上半年行政及一般费用为443.1万美元，2021年同期为282.1万美元，增加160万美元[122] 基于股份的薪酬费用对比 - 2022年第二季度基于股份的薪酬费用为16.7万美元，2021年同期为13.8万美元；2022年上半年为34.7万美元，2021年同期为24.5万美元[124] 利息费用对比 - 2022年第二季度利息费用为18.1万美元，2021年同期为22.9万美元；2022年上半年为37.9万美元，2021年同期为47.6万美元，减少因偿还债务本金[126] 公司财务状况数据 - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为1809万美元，流动资产为1888.9万美元，流动负债为697.1万美元，营运资金为1191.8万美元[128] 公司股份发行及收益情况 - 自2022年1月14日，公司根据2022年分销协议发行1293657股，净收益约90万美元；2021年根据2020年分销协议发行2179193股，净收益630万美元；2021年根据2020年购买协议发行5685186股，总收益1250万美元，2022年第一季度发行5665000股，净收益约700万美元[130][131][132] 公司经营、投资、融资活动现金流量对比 - 2022年上半年经营活动净现金使用量为651.6万美元，2021年同期为540.5万美元；投资活动净现金使用量为71.5万美元，2021年同期为8万美元；融资活动净现金流入为692.1万美元，2021年同期为1430万美元[135] 公司融资需求情况 - 公司有持续融资需求，若无法筹集足够资金，将对运营产生重大不利影响[129][133][134][135] 投资活动净现金使用情况 - 2022年上半年投资活动使用的净现金为0.7百万美元，其中0.2百万美元用于从UTHSA购买在研研发资产，0.5百万美元用于购买固定资产和无形资产[139] - 2021年上半年投资活动使用的净现金主要与固定资产购买有关[139] 融资活动净现金提供情况 - 2022年上半年融资活动提供的净现金主要来自普通股销售，扣除发行成本后为7.8百万美元[140] - 2021年上半年融资活动提供的净现金主要来自普通股销售，扣除发行成本后为12.3百万美元，以及认股权证行权所得2.0百万美元[141] 财务报表编制情况 - 编制财务报表需进行估计和假设，实际结果可能与估计有重大差异[142][143] 商誉减值测试情况 - 商誉每年或在出现减值迹象时更频繁地进行减值测试，每年第四季度进行年度减值测试[144] 认股权证公允价值估计方法 - 公司使用期权定价模型估计负债分类认股权证的公允价值[145] 关键会计政策和估计情况 - 关键会计政策和估计在2021财年的10 - K表格年度报告中讨论，2022年上半年无重大变化[146] 公司运营及股价情况 - 公司经营单一运营部门和报告单位，年内股价波动显著[144] 市场风险披露情况 - 关于市场风险的定量和定性披露不适用[147]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，现金及现金等价物为2120万美元，而2021年12月31日为1840万美元，代表有18至24个月的现金储备 [45] - 2022年第一季度运营活动使用的现金为390万美元，而2021年第一季度为200万美元 [45] - 2022年第一季度总运营费用为390万美元，2021年第一季度为250万美元，约70万美元的增长归因于研发费用，60万美元归因于法律、知识产权和专业费用 [46] - 利息费用从2021年第一季度的24.7万美元降至2022年第一季度的19.8万美元，反映了2021年11月开始的牛津债务本金偿还 [47] - 2022年第一季度净亏损为410万美元，即每股0.19美元，2021年第一季度净亏损为270万美元，即每股0.33美元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 ReSPECT - LM试验 - 第一季度开始招募患有软脑膜转移瘤（LM）的患者进行186RNL的ReSPECT - LM试验，这是一项多中心1/2a期剂量递增研究 [7] - 首位接受单次186RNL给药的患者，药物在脑脊液空间迅速循环，治疗后至少一周通过软脑膜和脑脊液释放辐射，患者无不良事件，治疗两周后循环肿瘤细胞计数减少超过90% [11][12] - 目前有两个活跃站点筛选LM患者，另有六个站点正在加入，有望在2022年底前完成至少前两个队列 [13] 复发性胶质母细胞瘤（GBM）试验 - 该试验是一项双1/2a期多中心序贯队列开放标签体积和剂量递增研究，目前在很大程度上由美国国立卫生研究院和NCI资助 [14] - 已治疗23名患者，186RNL似乎安全且耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性，一般为轻度至中度不良事件，7例严重不良事件均为三级或更低，且大多数被认为与RNL无关 [15][16] - 现在能够可靠地向肿瘤输送超过100戈瑞的吸收辐射剂量，可靠输送100戈瑞剂量的比例能超过80%，有望达到90% [16] - 观察到的中位和平均总生存信号超过了单药贝伐珠单抗的最佳公布率 [17] 儿科脑癌 - 公司目标是获得FDA的研究性新药（IND）批准，以研究186RNL用于儿童脑癌的情况，正在与芝加哥的卢里儿童医院合作，有望在今年晚些时候实现这一里程碑 [43] 188RNL - BAM技术 - 公司从德克萨斯大学获得了一种新型放射性栓塞微粒技术的许可，计划将其作为肝癌的下一代放射性栓塞疗法进行开发 [28][32] - 2022年该项目已完成技术癌症阶段，有望完成关键的CMC可行性研究、IND启用的临床前研究和FDA的IND前会议 [34] 各个市场数据和关键指标变化 - LM在美国的年发病率约为11万患者且呈上升趋势，约5%的癌症患者会被诊断出LM，尸检中这一比例为20%，患者神经功能损害的患病率约为50% [9] - GBM在美国和欧盟每年各影响约1.3万名患者，是最常见和致命的脑癌形式 [15] - 肝癌是一种罕见疾病，年发病率不断上升，五年总生存率仅约20%，全球肝脏原发性和继发性癌症的局部栓塞、化疗栓塞、放射性栓塞的市场机会约为13亿美元 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 复发性胶质母细胞瘤（GBM） - 计划根据肿瘤大小分叉当前的GBM临床开发计划，对于体积约15至20立方厘米的肿瘤，使用队列六的22.3毫居里和8.8立方厘米的剂量作为推荐的2期注册剂量；对于较大肿瘤，继续进行1/2期剂量递增试验 [18][19] - 2022年有两个关键监管里程碑，已提交并要求与FDA进行第一次类型C的CMC会议，以确定GMP 186RNL的CMC包是否足以支持注册试验；计划在第二季度或第三季度进行一次临床重点会议，征求FDA对计划的2期注册试验的反馈 [19][21] - 完成了与Medidata的初步评估阶段，并建立了广泛合作，使用其合成对照臂平台和真实世界数据作为GBM试验的对照 [22] - 本季度打算开展RNL在复发性GBM中的2期多剂量扩展试验，以确定在初始单次给药后使用额外剂量的安全性、可行性和潜在疗效 [26][27] 软脑膜转移瘤（LM） - 除了继续进行ReSPECT - LM试验的患者招募，还将进行多项临床前研究，评估186RNL的多剂量给药和与免疫疗法（如PARP和检查点抑制剂）的联合治疗 [41] 188RNL - BAM技术 - 公司将专注于将该技术开发为肝癌的下一代放射性栓塞疗法，通过阻断供应恶性肿瘤血液的肝动脉段并直接照射肿瘤来提供放疗 [32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管自上次报告季度业绩以来时间间隔较短，但公司对整体进展感到满意，正朝着2022年的几个重要催化剂和里程碑迈进 [7] - 对于GBM的2期注册试验，公司和关键顾问认为，在吸收辐射剂量大于100戈瑞的患者中，潜在的总生存翻倍的安全性和临床疗效信号有可能成为复发性GBM的可批准新药申请（NDA） [36] - 对于LM试验，基于巨大的未满足医疗需求、良好的耐受性、简单的给药方式以及临床站点和肿瘤学家的积极反馈，管理层对患者招募进展持乐观态度 [42] 其他重要信息 - 公司在电话会议和问答环节中会做出前瞻性陈述，这些陈述受风险和不确定性影响，公司建议审查年度报告和季度报告中风险因素部分的相关内容，且不承担更新或修订前瞻性陈述的责任 [3][4] - 2022年公司计划在多个医学会议上提供GBM临床更新，包括6月在温哥华举行的核医学学会会议、8月在多伦多举行的SNOW ASCO赞助的临床试验与脑转移会议等 [38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: FDA会议的时间安排是否已恢复正常，是否仍可能出现延迟？ - 公司无法确定，预计FDA会遵循其公布的会议指导，通常会在三到四周内提供答复，75天内确定会议日期，不预计会议会像疫情早期那样进一步推迟 [58] 问题: 是否会尝试为其他适应症争取额外资金？ - 公司位于德克萨斯州，对获得该州特定的肿瘤相关赠款（CPRIT）感兴趣，CPRIT通常不资助3期试验，但会资助1期到2期试验，公司会继续争取非稀释性资金，若获得批准和资助会进行披露 [59] 问题: RNL在LM治疗中是否会面临药物无法充分渗透到较大实体肿瘤的问题？ - RNL具有一定的穿透特性，平均路径长度约为2毫米，最长可达4毫米，可穿透结节性疾病并作用于线性疾病，相比化疗可能有更好的效果；RNL纳米脂质体设计通过Ommaya分流器给药方便，能在蛛网膜下腔停留超过一周，充分发挥作用 [64][70] 问题: LM治疗中不同的给药方式是否会限制辐射剂量的输送？ - 剂量输送将是剂量递增试验的一部分，下一个队列的给药剂量将翻倍，再下一个队列再次翻倍，预计到年底将体验到当前剂量的四倍，鉴于首位患者的反应和临床前工作，认为给药剂量不会成为问题 [72][73] 问题: 在启动即将到来的GBM 2期研究之前，公司还需要做哪些准备？ - 与Medidata合作开发合成对照臂是重要部分，这有助于最大化招募和随机化方案，降低成本；还需要准备会议包、协议大纲和统计分析计划等，目前这些工作都在进行中 [74][76] 问题: 公司是否会为GBM 2期研究寻求FDA的特殊协议评估（SPA）？ - 鉴于合成对照臂方法、疾病的罕见性、快速通道资格和潜在的突破性疗法，认为SPA可能是多余的，会增加时间和与FDA的互动，公司希望以最快的方式推进药物开发，预计夏季达成协议，第三季度确定，年底启动站点 [78][79] 问题: 关于GBM 2期注册试验的设计细节，包括患者数量？ - 目前无法给出确切信息，一切取决于FDA的意见；预计患者数量在100至200之间，主要终点是总生存；随机化方案可能采用类似3:2:1的方式，其中三个患者接受治疗，两个对照患者来自合成对照臂，一个患者为随机对照；对照可能采用MD偏好的综合治疗方法；预算方面，由于合成对照臂和较小的试验规模，试验成本可能接近1000万美元，之前预计接近2000万美元，1500万美元是一个合理的估计；站点方面，10个站点比较合适；试验预计持续24至36个月，希望接近24个月 [83][88]

公司临床试验进展 - 公司获得美国国立卫生研究院/国家癌症研究所300万美元资助，用于186RNL复发性胶质母细胞瘤的临床开发，直至完成2期临床试验，计划招募多达55名患者，目前1期临床试验已治疗23名患者，2期尚未启动[89] - 公司目前正在进行ReSPECT - GBM和ReSPECT - LM临床试验，预计在2022年末或2023年初为ReSPECT - PBC临床试验寻求FDA的IND批准[90] - 公司计划在2022年末或2023年初向FDA提交186RNL治疗PBC（高级别胶质瘤和室管膜瘤）的IND申请[108] 疾病数据情况 - 美国每年诊断出12900例GBM病例，约10000名患者死于该疾病，原发性胶质母细胞瘤患者平均预期寿命少于24个月，1年生存率为40.8%，5年生存率仅为6.8%，约90%以上原发性GBM患者会出现肿瘤复发[92] - 美国每年约有110000人发生LM，占晚期癌症患者的5%，平均1年生存率仅为7%[101] - 北美每年约有360 - 400名儿童被诊断出患有HGG，5年生存率约为20%[106] - 美国每年约有250名儿童被诊断出患有室管膜瘤，II级室管膜瘤患儿的71%和某情况（未明确）的57%（此处原文表述不完整）[107] 试验效果数据 - ReSPECT - GBM试验中，公司已能向肿瘤组织输送高达740 Gy的吸收辐射，而目前复发性GBM的EBRT方案通常建议的最大总剂量约为35 Gy，186RNL辐射剂量可达常用EBRT的20倍[95] - 截至2021年11月，ReSPECT - GBM试验中22名复发性GBM患者单次使用186RNL后，所有患者的平均和中位总生存期分别为48.1周和33.1周，7名患者存活；13名肿瘤吸收辐射剂量>100 Gy的患者平均和中位总生存期分别为64.8周和47.1周，7名患者存活；9名肿瘤吸收辐射剂量<100 Gy的患者平均和中位总生存期分别为23.9周和22.3周[100] - ReSPECT - LM试验基于临床前研究，动物模型对高达1075 Gy的186RNL剂量具有耐受性且无明显毒性，治疗使肿瘤负担显著降低[102] 产品获批情况 - 2020年9月，FDA授予186RNL治疗胶质母细胞瘤的孤儿药和快速通道指定；2021年11月，FDA授予186RNL治疗软脑膜转移瘤的快速通道指定[96][103] 公司费用支出 - 公司与Medidata签订为期6个月的SOW，支付145万美元管理服务费，若FDA批准使用SCA，还需支付15万美元[112] - 2022年第一季度研发费用为178.5万美元，较2021年同期增加70万美元，主要因186RNL开发成本增加50万美元等[115][116] - 2022年第一季度行政费用为214.1万美元，较2021年同期增加约80万美元，主要因法律等专业费用增加60万美元和人事费用增加20万美元[118] - 2022年第一季度基于股票的薪酬费用为18万美元，较2021年同期增加，主要因股票期权授予增加和授予日公允价值提高[120] - 2022年第一季度利息费用减少，主要因2021年偿还债务本金30万美元和2022年第一季度偿还40万美元[121] 公司资金情况 - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为2123.9万美元，预计可支持未来至少12个月运营[123] - 自2022年1月14日，公司根据2022年分销协议发行1022610股，净收益约70万美元[125] - 2022年第一季度经营活动净现金使用为390万美元，较2021年同期增加，主要因研发活动支出增加[133] - 2022年第一季度融资活动净现金流入为729.2万美元，主要来自普通股销售[135] 公司会计政策 - 商誉每年进行减值审查，若存在减值迹象则更频繁审查，减值测试于每年第四季度进行[139] - 公司使用期权定价模型估计负债分类认股权证的公允价值[140] - 潜在现金结算不受公司控制的认股权证作为负债核算，公允价值变动计入运营费用[140] - 公司关键会计政策和估计在2021年12月31日财年的10 - K年度报告中讨论，2022年3月31日止三个月无重大变化[141] 市场风险披露 - 关于市场风险的定量和定性披露不适用[142]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为1840万美元，而2020年12月31日为830万美元 [38] - 2021年12月31日止12个月，经营活动所用现金为1030万美元，2020年为840万美元 [38] - 2021年全年研发费用为530万美元，2020年为270万美元，主要因持续将RNL开发至GMP标准 [39] - 2021年一般及行政费用为690万美元，2020年为640万美元，主要因新专利申请、BAM交易相关专业费用等增加 [40] - 2021年利息费用从2020年的130万美元降至90.7万美元，因2020年偿还500万美元本金，2021年偿还30万美元本金 [41] - 2021年净亏损为1340万美元，2020年净亏损为820万美元，排除2020年第一季度认股权证收益230万美元，净亏损变化反映研发和一般及行政费用增加 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 RNL业务 - 在ReSPECT - GBM试验中，186 RNL通过对流增强递送可行，剂量至少达31.2毫居里、体积达12.3毫升，未观察到递送失败，肿瘤平均吸收辐射剂量达276戈瑞，且与剂量递增相关，可成功递送高达740戈瑞辐射剂量 [11] - 试验中关键药物递送参数增加与更好的药物递送结果和改善的总体生存率相关，186 RNL耐受性良好，无剂量限制毒性，安全状况可接受，无导致死亡或因不良事件停药的情况，患者体内放置多达四个导管安全 [13] - 吸收辐射剂量大于100戈瑞的患者总体生存率增加，试验后几个队列（五至八队列）中，12名患者中有9名（82%）接受了100戈瑞或更高治疗剂量，整个23名复发性GBM治疗受试者的平均和中位总体生存期分别为38周和50周，7名患者仍存活 [15] - 接受至少100戈瑞辐射最小治疗剂量的初始五个队列患者，中位和平均总体生存期分别为82周和88周，2名患者仍存活，优于近期一项近700名复发性GBM患者接受贝伐单抗单药治疗的32周总体生存期 [17][18] BAM业务 - 公司与德克萨斯大学达成协议，获得开发和商业化癌症新型介入疗法的全球独家许可，许可专利包括含纳米脂质体的可生物降解藻酸盐微球（BAM）物质组成专利，治疗有效载荷可包括放射疗法、化学疗法或热疗法 [22] - BAM技术通过标准介入血管技术输送到血管系统，可阻断肿瘤血流并同时长时间递送高剂量细胞毒性化合物，辐射衰变后可被生理代谢并排出体外 [23] - 公司将首先专注开发188 RNL BAM作为肝癌下一代放射栓塞疗法，下一步是进行技术从学术界转移，完成TID启用的CMC和临床前工作 [25] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于成为开发癌症精准靶向放射疗法的全球领导者，继续推进领先的研究性靶向放射治疗药物铼纳米脂质体（RNL）在美国ReSPECT - GBM试验 [7] - 2022年，公司预计在复发性GBM和其他适应症方面实质性推进研究药物186 RNL，计划年中与FDA会面，提议将8.8毫升和22.3毫居里作为推荐的2期剂量，探索潜在的2期关键试验设计，可能采用真实世界数据（合成对照臂）以降低试验成本和促进入组 [28] - 公司计划继续开放1期剂量递增试验，报告先前治疗患者和未来潜在队列数据，考虑探索改进的药物给药参数，已向FDA提交新临床方案，允许治疗先前接受过186 RNL治疗的复发性GBM患者 [29][30] - 2022年公司将审查其他GBM疾病亚型，以扩大186 RNL的使用，186 RNL还将开发用于软脑膜转移和儿童脑癌治疗 [31] - 软脑膜转移试验是多中心、序贯队列、开放标签、单剂量、剂量递增的1期研究，评估单剂186 RNL通过脑室内导管治疗软脑膜转移的最大耐受剂量、最大可行剂量、安全性和有效性，公司已获得FDA对186 RNL治疗软脑膜转移的快速通道指定 [33][34] - 基于2021年临床前IND会议反馈，公司预计今年提交186 RNL治疗儿童脑癌的IND申请并启动1期试验 [35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官Marc Hedrick表示2021年和2022年初取得重大进展，朝着成为癌症精准靶向放射疗法全球领导者的使命迈进，对公司未来发展充满信心 [7] - 首席医疗官Norman LaFrance认为公司专注于放射疗法，为长期增长奠定坚实基础，期待领导其有前景的产品线的开发和扩展 [27] 其他重要信息 - 公司预计2022年年中提供GMP 186 RNL，目前计划2022年第二季度与FDA举行以CMC为重点的会议，年中举行以临床为重点的会议，提出2期临床计划和试验设计 [43][44] - 2022年公司计划继续报告1期数据并提供入组更新，目标是今年完成ReSPECT - 186 RNL LM试验至少初始队列三名患者的入组，提交儿童脑癌试验的IND申请并尽快启动该试验 [46] - 公司计划在2022年完成188 RNL BAM放射栓塞疗法技术的技术转移和其他关键CMC以及FDA IND启用研究 [47] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 医生培训对潜在采用的障碍程度如何，外科医生是否有能力使用该资产？ - 公司首席执行官Marc Hedrick表示有障碍但可解决，神经外科方面利用现有成熟的脑活检技术，常见于有神经外科服务的医院，技术可实现精确递送；病例规划方面，通过临床数据显示，早期只能约40%时间用足够辐射覆盖肿瘤，后期更高剂量和更多参数优化后能达80%以上，有信心提高到90%以上，目前临床阶段病例规划集中进行，未来商业阶段模式待定 [50][52][53] 问题2: 请提供使用合成对照臂的监管先例，以及该试验设计方法的潜在优缺点？ - 首席医疗官Norman LaFrance称真实世界数据和合成对照臂数据与FDA互动已有成功先例，如Celsion的OVATION 1研究和Athena在胶质母细胞瘤中的应用；使用合成对照臂可利用现有数据理解早期单臂试验数据，产生额外数据证明总体生存益处，有助于分析和向FDA证明推进到2期的合理性，可使随机化非1:1，鼓励患者入组，加速开发和商业化并节省成本 [55][56][58] 问题3: 下一次试验的给药策略是什么，剂量是否在100戈瑞或以上及体积是多少，在复发性GBM环境中，总体生存期延长多少被认为有意义？ - Norman LaFrance表示试验分为两部分，1期继续当前剂量递增方案，目前第8队列剂量约为12毫升、31毫居里辐射；2期计划采用之前有6名患者的剂量，即8.8毫升、约21 - 23毫居里，该剂量可治疗约50% - 75%典型复发性GBM，对于小至中等大小肿瘤合适，会继续剂量递增以治疗更大或形态更复杂肿瘤；100戈瑞或以上辐射似乎有治疗效果，临床和临床前数据均显示超过100戈瑞可改善生存 [62][63][66] 问题4: 能否用单臂100名患者的注册研究获得批准，以及关于使用合成对照臂的决策细节和FDA近年在GBM方面的接受情况？ - Marc Hedrick称目前难以确定试验规模，但认为约100名患者规模合适，公司该适应症有指定和快速通道地位，基于数据和相关途径可能是一种选择；合成对照臂可抵消随机化患者总数，Medicina已获FDA批准在3期设计中使用真实世界合成对照臂，FDA在GBM等疾病中对此接受度增加，公司对此更有信心 [68][69][70] 问题5: 尝试对患者重新给药是否在同一1期研究的队列中进行？ - Marc Hedrick表示这是单独协议，不在1期设计框架内，但在IND下，已提交并获FDA批准推进 [74] 问题6: 特别针对哪些患者重新给药，研究的剂量是多少？ - Marc Hedrick指出有两类患者，一类是肿瘤形态不理想、解剖位置具挑战性、剂量测定数据显示有复发风险的患者；另一类是肿瘤覆盖良好、有安全和疗效信号但疾病复发的患者；计划采用第6队列剂量作为最大剂量，可根据复发性肿瘤大小调整 [75][76] 问题7: 如果在重新给药和1期研究中测试更高剂量看到改善结果，是否会推迟2期试验以纳入这些结果，还是对8.8毫升剂量满意？ - Marc Hedrick表示对8.8毫升剂量满意，这取决于肿瘤大小，更高剂量和体积可治疗更大肿瘤，重新给药患者每60天成像，可及时处理复发疾病，所需辐射剂量可能低于首次复发治疗 [77][78] 问题8: BAM产品是否会考虑国际合作在亚洲国家（如中国和日本）进行测试？ - Marc Hedrick表示认同该想法，已有合作意向，但目前技术转移和IND启用研究尚早，预计一年后可公开讨论临床试验计划，认为试验计划会包括亚太地区站点 [80] 问题9: 公司看好BAM产品的理由是什么，它与RNL 186在公司优先级上如何平衡？ - Norman LaFrance称BAM产品递送技术成熟，用于实体器官靶向有效，与公司当前186 RNL技术契合，可增强IP组合，公司内部有相关专业知识；肝癌市场现有产品有不足，BAM产品有差异化改进潜力；下一步需完成技术转移和概念验证CMC体外工作，预计今年晚些时候或明年初进入临床；BAM产品提供微观尺度药物，与186 RNL纳米尺度不同，可积累188同位素相关经验，是现有186技术的合理扩展 [84][85][87]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number 001-34375 PLUS THERAPEUTICS, INC. (previously known as Cytori Therapeutics, Inc.) (Exact name of Registrant as Specified in Its Charter) ...