纪要涉及的公司 Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司项目组合管理** - 核心观点：公司有明确的项目优先级，聚焦SRP - 9001、肢带型肌营养不良症（limb - girdle）项目和下一代RNA疗法PPMO [6] - 论据：公司通过与外部合作推进早期研究，让早期研究人员专注于管线推进，同时自身聚焦重点项目，未来24个月管线可能有有趣的结果读出 [6][7] 2. **新技术整合与基因编辑** - 核心观点：公司对基因编辑尤其是CRISPR/Cas9的未来潜力感到兴奋，同时有多个项目专注于改进递送方法 [9][10] - 论据：公司在北卡罗来纳州达勒姆市加强基因编辑创新中心建设，该中心由杜克大学的Charlie Gersbach博士领导；公司有九个项目专注于改进递送方法，且有一些有趣的早期结果 [9][10][11] 3. **公司业务拓展方向** - 核心观点：公司将随着时间自然扩张，通过相邻领域逐步拓展业务 [14] - 论据：公司从杜氏肌营养不良症（DMD）业务起步，发展到神经肌肉疾病领域，未来可能拓展到神经和心肌病领域 [14] 4. **DMD基因治疗项目** - 核心观点：Study 102和Study 103为关键研究，为301试验提供了大量见解，公司对301试验有信心 [17][19] - 论据：102研究增加了公司对疗法的信心，虽部分结果受表达水平限制，但仍显示出显著益处；103研究表明公司在制造方面达到领先水平，结果一致，安全性可预测，且为疗法提供了重要信息 [17][19][20] 5. **监管路径与审批** - 核心观点：Study 301是美国及全球获批的基础，应优先启动该研究 [26] - 论据：Study 102中4 - 5岁年龄段儿童在安慰剂对照盲法研究中显著改善，但仍需等待102研究Part 2数据，目前应假设301研究是获批途径 [26][27] 6. **肢带型肌营养不良症2E项目** - 核心观点：公司对2E项目及整个肢带型项目感到兴奋，计划今年启动关键试验 [31][33] - 论据：2E项目高剂量组数据出色，表达率超60%，安全性与DMD项目相似；下一步需完成检测工作并与监管机构讨论路径，期望采用加速审批方法 [31][32][34] 7. **PPMO平台** - 核心观点：PPMO在疗效上表现出色，计划与FDA讨论开展关键试验，采用加速审批途径 [39][41] - 论据：PPMO在30mg/kg剂量下，外显子跳跃能力是现有获批疗法eteplirsen的18倍，肌营养不良蛋白表达量更高，且只需每月给药一次；公司认为Part B研究可基于表达采用加速审批途径，后续跟进功能数据 [39][40][41] 8. **其他项目情况** - 核心观点：MPS IIIA项目因合作伙伴问题处于临床搁置，CMT项目因临床材料问题延迟 [47][48] - 论据：MPS IIIA合作伙伴在输注点发现MRI相关信号异常，需进一步研究；CMT项目因材料制造问题延迟，公司等待材料供应 [47][48] 9. **现有产品增长情况** - 核心观点：EXONDYS 51在美国持续增长但增速放缓，VYONDYS 53和AMONDYS 45表现出色 [52][54] - 论据：EXONDYS 51主要在美国市场，海外市场受限于管理准入计划；VYONDYS 53患者受益且合规率高，竞争对手缺乏吸引力；AMONDYS 45获批后迅速开展首次输注，需求超预期 [52][54][55] 10. **内部制造能力** - 核心观点：公司采用混合模式，成为基因治疗制造中智力差异化方面的专家，未来可能建设自有制造设施但仍需外部合作 [58][60] - 论据：公司在2018年决定不单纯依靠内部建设或第三方制造，而是聚焦过程开发和分析开发；目前公司在这些方面取得显著进展，未来虽可能建设自有设施，但因产能需求大，仍需外部合作 [57][58][60] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在PPMO试验中观察到剂量依赖性低镁血症问题，但该问题与肾功能损害无关联，可通过口服镁剂缓解，公司计划在关键试验中给予预防性口服镁剂 [44][45] - 公司在与FDA的检测工作已完成，对与监管机构的讨论有信心，认为CMC工作和试验方案都很出色 [29] - 公司EXONDYS、AMONDYS和VYONDYS的患者合规率非常高 [53]

纪要涉及的公司 Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 1. **Study 103结果积极** - 核心观点：Study 103结果是里程碑时刻，商业生产工艺材料与临床生产工艺材料在疗效和安全性上几乎相同，为开展Study 301带来良好势头 [5] - 论据：对比102研究安慰剂交叉患者和103研究数据，VCN数量、蛋白质印迹和免疫荧光结果完全相同；纯度、效力、空壳与全壳比例等重要释放测定结果与临床前数据一致 [5][6] 2. **不同年龄段患者表达情况相似** - 核心观点：6 - 7岁和4 - 5岁的患者都能获得非常强劲的表达，不存在年龄差异 [12] - 论据：在101、102研究达到目标剂量时，以及102交叉患者和103研究中，不同年龄段患者都有相似的高表达情况 [12] 3. **解决了Study 102的问题** - 核心观点：解决了Study 102中基线特征和表达预期的问题 [13][14] - 论据：对基线特征进行分层，不会再出现该问题；采用Sarepta滴定法后，在目标剂量下表达更一致 [13][15] 4. **商业级材料与临床级材料可比性高** - 核心观点：商业级材料与临床级材料具有高度可比性，满足FDA要求的可能性大 [20] - 论据：在表达、安全性等方面表现良好，CMC数据和103研究的安全性数据都很出色，且未出现新的安全信号 [20][21] 5. **安全性表现良好** - 核心观点：药物的安全性表现良好，商业供应和临床供应的安全性一致 [24][25] - 论据：超过60名儿童使用SRP - 9001，未出现临床或可比表现的信号；肝酶升高是暂时的，可通过类固醇治疗恢复正常；恶心和呕吐可通过止吐药解决 [24][25] 6. **PPMO项目剂量选择合理** - 核心观点：PPMO项目选择30mg/kg剂量进行Part B研究是合理的 [38] - 论据：从20mg到30mg有明显的外显子跳跃和肌营养不良蛋白产生增加，与非人灵长类动物研究结果一致；继续增加剂量可能无实际益处，且需考虑安全边际和研究时间 [38][39] 7. **PPMO项目安全性可管理** - 核心观点：PPMO项目中出现的严重不良事件（如低镁血症和低钾血症）是可管理和监测的 [42] - 论据：未发现与肾功能或肾损伤的相关性，可通过口服镁补充剂解决；对可能的原因有假设 [42] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. 计划在下次与FDA的会议中审查CMC和103研究结果，获得批准后尽快启动Study 301 [29] 2. 预计明年年初有102 Part 2的41名患者的结果读出，届时将根据数据与FDA讨论可能的方案 [29] 3. Study 103的目标是在广泛年龄范围内使用商业工艺材料积累治疗经验，包括纳入非行走和年龄较大的患者 [33] 4. 不确定Study 103的具体招募时间，但有信心如果尽快启动，招募将很迅速 [36]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度产品收入约1.25亿美元，较去年同期增长近25% [8] - 2021年第一季度PMO外显子跳跃业务的净产品总收入为1.249亿美元，而2020年同期为1.004亿美元 [29] - 2021年第一季度EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的净产品销售额分别为1.072亿美元、1750万美元和20万美元 [29] - 重申2021年RNA业务的销售指引为5.37 - 5.47亿美元 [30] - 2021年第一季度确认合作收入2200万美元，而2020年同期为1320万美元 [31] - 2021年第一季度GAAP净亏损为1.673亿美元，2020年同期为1750万美元 [32] - 2021年第一季度非GAAP净亏损为1.225亿美元，2020年同期为7980万美元 [32] - 2021年第一季度销售成本约为2230万美元，2020年同期为1260万美元 [33] - 2021年第一季度GAAP研发费用为1.951亿美元，2020年同期为1.361亿美元 [34] - 2021年第一季度非GAAP研发费用为1.735亿美元，2020年同期为1.142亿美元 [34] - 2021年第一季度GAAP销售、一般和行政费用约为7110万美元，2020年同期为8280万美元 [35] - 2021年第一季度非GAAP销售、一般和行政费用为5150万美元，2020年同期为5450万美元 [36] - 2021年第一季度其他费用净额为1550万美元，2020年同期为740万美元 [36] - 截至2021年3月31日，公司拥有约17亿美元的现金、现金等价物和投资 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 PMO外显子跳跃业务 - 2021年第一季度净产品总收入为1.249亿美元，较2020年同期增长 [29] - 2021年第一季度EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的净产品销售额分别为1.072亿美元、1750万美元和20万美元 [29] 基因治疗业务 - SRP - 9001在Study 102 Part 1中微肌营养不良蛋白水平为28.1% [21] - SRP - 9003在治疗LGMD2E的研究中，低剂量队列24个月时肌肉中β - 肌聚糖平均表达为54%，高剂量队列1年时NSAD平均评分较基线改善4分 [55] 各个市场数据和关键指标变化 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是为美国近30%的杜氏肌营养不良症儿童提供治疗，并理论上为80%以上的患者构建治疗方案，同时将美国批准的和未来的RNA疗法推广到美国以外的儿童 [10] - 对于SRP - 5051，若能在后续试验中安全确认肌营养不良蛋白水平，将改变RNA平台，不仅在美国，在国际上也将扩大可接受治疗的患者群体，并评估其他疾病领域的应用 [16] - 对于SRP - 9001，目标是使Study 301成为关键试验，若成功将在美国寻求加速批准，同时与美国以外的卫生部就PPMO疗法的临床路径进行沟通 [18] - 对于SRP - 9003和其他LGMD项目，计划与相关部门制定高效可行的批准路径，目标是在年底前启动关键试验 [25] - 公司将继续在多平台的深度管线中开展治疗罕见病的工作，包括新的和增强的递送方式、解决基因治疗重新给药问题以及为已有中和抗体的患者给药，同时基因编辑创新中心的工作也在继续推进 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司团队在商业执行方面表现出色，自2016年第四季度推出产品以来实现了连续18个季度的增长，尽管面临疫情挑战，但仍能通过现场团队和总部团队的完美执行以及患者和更大的DMD社区的决心和承诺实现增长 [39] - 公司对SRP - 5051的结果感到满意，其每月一次30mg/kg的剂量能提供有临床意义的肌营养不良蛋白水平，与上市的第一代PMO药物相比，效力显著提高，且安全性可控 [54] - 公司认为SRP - 9003在治疗LGMD2E方面表现出良好的安全性、耐受性和持久性，结果进一步强化了其安全性和耐受性特征 [55] 其他重要信息 - 2021年2月25日，FDA批准AMONDYS 45用于治疗8%以上具有外显子45可治疗突变的杜氏肌营养不良症儿童，公司在获批后一周内为首位商业患者给药 [9] - 公司在MOMENTUM试验A部分中，SRP - 5051每月一次30mg/kg剂量与EXONDYS 51每周一次给药相比，外显子跳跃增加18倍，肌营养不良蛋白增加超过400%，且剂量暴露仅为12%，时间约为一半 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于Study 301的效价测定，是否所有效价测定矩阵都已获批，在给药前是否还需额外工作 - 公司需与相关部门就Study 301进行会议讨论，目前对效价测定、支持数据和CMC情况感到满意，但需整合所有工作并与部门进行积极讨论和对话，目标是在获得103数据后于年中进行会议，之后尽快启动试验 [60][62] 问题2: Study 301启动的剩余关键因素是什么 - 一是获取Study 103的数据，预计本季度获得；二是从Study 102 Part 1中获取足够见解以完善Study 301的协议，此工作已完成；之后需与部门开会并获得同意，即可启动下一项研究 [65][66] 问题3: 如果今年夏天启动Study 301，是否有望在年底前完成招募 - 公司希望尽快与部门开会并启动试验，招募时间部分取决于研究终点，目前仍在完善。公司有更多站点，预计能快速招募，目标是在年底或明年初完成。公司已治疗更多患者，拥有更多治疗信息，明年初将有Study 102 Part 2的大量数据读出 [69][71][75] 问题4: 30mg/kg组肌肉活检从最后一次给药到活检的平均时间是多少，活检时间差异是否会影响剂量反应比较 - 活检存在一些延迟，但不认为会影响比较，公司对看到的剂量依赖性效应和结果的稳健性有信心 [79] 问题5: Study 103患者是否收集了基线功能数据，是否计划评估或报告这些患者的功能变化 - 会对Study 103的患者进行功能测量，但由于是开放标签研究且时间点较早，本季度公布结果时将提供表达和安全性数据，不会立即报告功能数据 [87] 问题6: 如何考虑对除2E型以外的其他肢带型肌营养不良症进行研究，是否可以进行篮子试验 - 公司正在考虑多种方法，包括篮子试验，但前提是先与部门讨论2E型肢带型肌营养不良症的路径，该讨论将为其他疗法的高效路径讨论设定框架。公司认为SRP - 9003数据良好，有机会与部门就开发计划进行讨论 [91][92][95] 问题7: 对于SRP - 5051的全球研究，如果有安慰剂组，招募是否会有挑战 - 认为招募不会有重大挑战，因为杜氏肌营养不良症是致命疾病，患者愿意接受安慰剂对照试验。PPMOs可能改变公司在全球的治疗格局，若在后续试验中得到证实，有望在全球范围内推广该疗法 [98][99][102] 问题8: 在Study 102 Part 1中，肌营养不良蛋白表达与功能是否存在阈值关系，是否有兴趣基于4 - 5岁儿童向FDA提交申请 - 表达与功能存在关联，在Study 102 Part 1中，若基线特征合适，28.1%的肌营养不良蛋白表达本应与显著的功能益处相关。公司计划以Study 301作为美国获批的基本途径，需与部门沟通CMC和协议，获得同意后启动试验，若成功有望提交生物制品许可申请 [106][107][109] 问题9: 是否已完成Study 103中额外4 - 5岁儿童的招募，是否需要等待这些数据才能与FDA讨论III期计划 - 会议将基于最初的11名患者，虽更新协议添加了额外患者，但不确定是否已全部给药，不会等待这些患者的结果再与FDA开会，会议预计在年中获得103数据后进行 [111][113] 问题10: 在Study 103中，能期待看到怎样的个体患者表达水平 - 尚未确定具体呈现方式，主要关注表达数据（包括western和其他）和安全性数据，这些将反映疗法的性能和商业工艺材料的情况 [115] 问题11: 除DMD外，PPMO平台还可应用于哪些适应症，是否可以并行开展 - 有许多严重疾病可能受益于该技术，但公司暂不讨论具体疾病。近期目标是通过部门审批并启动SRP - 5051的B部分；中期机会是针对其他外显子；长期机会包括扩大治疗区域和探索其他疾病状态，但目前尚未确定下一步行动 [118][120][122] 问题12: 为什么PPMO平台去欧洲选择独自开展，而基因治疗产品仍有合作伙伴，独自开展与合作的考虑是什么 - 公司需与合作伙伴罗氏就RNA技术在欧洲的事宜进行讨论，但首要目标是为全球儿童开发疗法，无论通过自身、罗氏还是其他方式，都会确保患者获得治疗 [124] 问题13: 根据Study 102 Part A的见解，Study 301的规模、纳入/排除标准如何，是否会有中期分析 - 公司构建了相关协议，但在与部门讨论并获得意见之前，暂不对外讨论，将在会议后或接近启动试验时分享相关信息 [128] 问题14: 在LGMD基因治疗项目的NDA会议队列1中，肌营养不良蛋白表达随时间增加，但BCM和蛋白质强度下降，如何看待这一情况，是否过度解读VCN数据或测量方法有变化 - 认为可能过度解读，通过多种测量方法评估β - 肌聚糖表达，结果均在范围内，未发现显著下降，对两年的耐久性和结果感到满意 [132] 问题15: 如果每个DMD基因治疗赞助商都可能遇到与公司克服的效价测定类似问题，公司有何优势 - 公司去年与部门就效价测定和期望进行了对话，这对公司有益，公司基于这些讨论构建并改进了效价测定，对数据包有信心。但仍需与部门开会讨论CMC和协议，若Study 103数据良好，有望在今年在美国和全球开始给药 [136][137][138]

公司商业化产品情况 - 公司商业化三款获FDA批准产品，EXONDYS 51于2016年9月19日获批，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[74] 公司研发管线情况 - 公司管线包含超40个处于临床前和临床开发不同阶段的项目[76] 公司各产品临床研究进展 - 2017年第四季度，公司启动SRP - 5051治疗DMD的首次人体单剂量递增研究，2019年启动Study 5051 - 201，2020年12月公布该研究A部分10mg/kg和20mg/kg剂量组临床结果的中期分析，2021年5月公布30mg/kg剂量组结果[75] - 2017年第四季度，SRP - 9001的研究性新药申请获FDA批准并启动1/2a期临床试验，2021年1月公布Study 102第1部分的主要结果和第2部分的中期表达结果，预计2022年第一季度公布Study 102第2部分更多结果，预计2021年第二季度公布Study 103的表达和安全结果[78] - 2018年第四季度启动SRP - 9003的1/2a期试验，2019年2月公布低剂量组两个月活检阳性数据，10月公布该组九个月功能阳性数据，2020年6月公布高剂量组60天安全和表达结果及低剂量组一年功能数据，9月公布高剂量组六个月功能数据和低剂量组18个月功能数据，预计2021年完成SRP - 9003的GMP运行并寻求FDA确认启动关键试验[78] 公司研发制造能力情况 - 2017年公司在马萨诸塞州安多弗开设工厂，增强研发制造能力，但目前无内部大规模GMP制造能力，已与CMO签订供应协议[77] - 公司为商业DMD项目与现有CMO合作将产品产能从中型扩大到大型，认为当前CMO网络能满足要求并可按需扩产，还将评估与更多供应商的合作[78] - 公司与赛默飞世尔科技、卡塔伦特和阿尔德夫隆合作增强基因治疗制造能力，预计与赛默飞和卡塔伦特的合作支持DMD和LGMD基因治疗项目的临床和商业制造能力[80] 公司产品分销情况 - 公司商业产品在美国通过有限的家庭输液专业药房供应商和专业经销商分销，产品在国外通过EAP与第三方分销商和服务提供商合作分销，计划在产品获批地区建立商业分销网络[79] 公司财务资金状况 - 截至2021年3月31日，公司有现金、现金等价物和投资约17.471亿美元，包括现金和现金等价物14.818亿美元、短期投资2.56亿美元、长期受限现金和投资9300万美元，认为足以支持至少未来十二个月的运营计划[82] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为14.81836亿美元，较2020年12月31日减少2081.2万美元，降幅1%[112] - 截至2021年3月31日，公司总借款为10.9111亿美元，较2020年12月31日增加9861.7万美元，增幅10%[112] - 截至2021年3月31日，公司总合同义务及或有事项为28.14573亿美元，其中1年内到期6.97709亿美元，1 - 3年到期7.91519亿美元，3 - 5年到期11.31556亿美元，5年以上到期1937.89万美元[119] - 公司可能需为处于研发阶段的产品候选项目支付高达39亿美元的未来开发、监管、商业及前期特许权使用费和销售里程碑付款[121] - 截至2021年3月31日，公司约有17.471亿美元的现金、现金等价物和投资，包括14.818亿美元现金及现金等价物、2.56亿美元短期投资和930万美元长期受限现金及投资[123] 公司2021年第一季度营收情况 - 2021年第一季度产品净收入为1.24926亿美元，较2020年同期的1.00448亿美元增加2447.8万美元，增幅24%[93] - 2021年第一季度合作收入为2200.5万美元，较2020年同期的1322.6万美元增加877.9万美元，增幅66%[93] - 2021年第一季度总营收为1.46931亿美元，较2020年同期的1.13674亿美元增加3325.7万美元，增幅29%[93] 公司2021年第一季度成本费用情况 - 2021年第一季度销售成本（不包括许可权摊销）为2234.6万美元，较2020年同期的1262.2万美元增加972.4万美元，增幅77%[93] - 2021年第一季度研发费用为1.95149亿美元，较2020年同期的1.36144亿美元增加5900.5万美元，增幅43%[93][101][102][103] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用为7113.1万美元，较2020年同期的8276.8万美元减少1163.7万美元，降幅14%[93][104][105] - 2021年2月公司确认与BioMarin的1000万美元和解费用，2020年同期无此费用[105] - 2021年和2020年第一季度公司记录的许可权摊销约为20万美元[106] - 2021年第一季度其他净费用较2020年同期增加约810万美元，因采用ASU 2020 - 06，利息费用减少540万美元[108] 公司2021年第一季度损益情况 - 2021年第一季度运营亏损为1.51865亿美元，较2020年同期的1.18026亿美元增加3383.9万美元，增幅29%[93] - 2021年第一季度净亏损为1.6725亿美元，较2020年同期的1749.2万美元增加1.49758亿美元[93] - 2021年第一季度净亏损增加4170万美元，主要因研发费用增加[116] 公司优先审评券出售情况 - 2021年2月公司以1.02亿美元出售优先审评券，交易于4月13日完成[109] - 2020年2月公司出售优先审评券，净收益1.081亿美元[110] 公司所得税情况 - 2021年第一季度所得税收益约为10万美元，2020年第一季度所得税费用约为10万美元[111] 公司现金流情况 - 2021年第一季度经营活动现金使用为1.804亿美元，2020年同期为提供6.278亿美元，变化为-8.08161亿美元，降幅129%[114][115] - 2021年第一季度投资活动现金提供为1.567亿美元，2020年同期为使用1770万美元，变化为1.74346亿美元[114][117] - 2021年第一季度融资活动现金提供为289.3万美元，2020年同期为3.19022亿美元，变化为-3.16129亿美元，降幅99%[114][117] - 2021年第一季度现金及现金等价物减少2081.2万美元，2020年同期为增加9.29132亿美元，变化为-9.49944亿美元，降幅102%[114] 公司递延收入情况 - 2021年第一季度递延收入净减少8.424亿美元，主要因与罗氏的合作安排[116] 新冠疫情影响情况 - 新冠疫情对公司业务运营、财务状况和业绩产生不同程度影响，预计未来季度仍将持续[84] 公司关键会计政策情况 - 自2021年1月1日起，产品期权估值不再作为关键会计政策，其他关键会计政策和重大估计与2020年年报相比无变化[91] 公司利率敏感工具情况 - 假设市场利率不利变动10个基点，公司利率敏感工具的公允价值损失估计小于10万美元[123]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT）[1] - 行业：医疗保健行业，专注于杜氏肌营养不良症（DMD）等疾病的基因治疗研究 [3] 纪要提到的核心观点和论据 DMD基因疗法2期102研究结果及原因 - **未达主要终点原因**：因年龄组间基线严重失衡，未按基线锁定分层，6 - 7岁组基线特征P值为0.004，仅千分之四概率出现，且严重患者在治疗组，轻度患者在安慰剂组，导致出现三个患者群体，使达到主要终点不可能 [3][5] - **积极结果**：4 - 5岁年龄组基线正确时，16名儿童在48周内NSAA达到统计学显著意义（P = 0.017），且有临床意义的益处，为DMD历史首次 [6] 研究后续进展和数据预期 - **102研究交叉试验**：到摩根大通会议时所有儿童已给药，研究仍处于盲态，今年年底完成最后患者最后访视，预计明年年初获得有趣数据，部分儿童接受治疗两年，部分接受48周治疗并有一年观察期 [8][9] - **103研究**：研究商业化代表性材料和工艺，关注表达和安全性，第一队列数据预计第二季度获得；扩大研究规模以平衡4 - 5岁和6 - 7岁患者，不影响数据发布和后续研究 [22][23] 安全性和耐受性 - 研究仍盲态，总体安全状况稳定，与102研究第一部分所见一致，有肝酶升高情况，但无特别令人担忧问题和临床补体表现 [11] 疗法临床意义和FDA批准可能性 - **临床意义**：有投资者认为若疗法有临床意义，基线失衡不影响，但公司认为短期内不同年龄组病情进展差异大，无法在短时间内得出统计学显著差异，不能以此否定疗法效果 [13][15] - **FDA批准**：公司认为应假设下一项研究是美国及全球获批基础，但会与FDA沟通并展示4 - 5岁患者数据 [19] 与竞争对手基因疗法比较 - 公司对自身疗法有信心，认为在安全性、表达和功能方面有差异化，研究101和102已证实概念验证，而其他使用微肌营养不良蛋白的公司如辉瑞基本复制102研究，公司可根据102研究结果调整301研究，预计今年启动 [25][27] 标签适应症和市场限制 - 公司认为严格入口标准是为在短时间内看到疗法益处，确保患者群体匹配，不应影响标签，目标是获得与数据和微肌营养不良蛋白作用机制一致的最广泛标签 [36][37] 疗法对老年患者效果 - 从作用机制看，公司有信心微肌营养不良蛋白对所有年龄段患者有益，只要有肌肉组织就能受益，但对于老年非行走患者，需确保给药和安全状况 [44][45] 肢带型肌营养不良症研究 - 102研究结果再次确认对肢带型2E型这种罕见病进行传统安慰剂对照试验可能有误，公司将与FDA讨论更精简的开发途径 [48][49] 公司管线和基因编辑 - **管线重点**：今年公司将聚焦AMONDYS、EXONDYS、VYONDYS、9001、9003等项目 [51] - **基因编辑**：公司对基因编辑概念兴奋，在北卡罗来纳州达勒姆有基因编辑创新中心，由世界领先的CRISPR/Cas9和基因编辑应用于神经肌肉领域专家Charlie Gersbach博士领导，认为基因编辑虽比基因疗法稍远，但未来有潜力，目前需研究是否使用病毒衣壳等问题 [53][54] 重新给药和相关技术 - 公司受合作伙伴数据推动对重新给药和相关技术感兴趣，有两种方法，一是与疗法共同给药以隐藏基因疗法避免中和抗体，二是与合作伙伴合作消除中和抗体；内部也有相关方法，且认为解决中和抗体问题对基因疗法重要，行业有信心解决重新给药问题 [56][57] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 103研究下一批患者尚未给药，第一批11名患者数据预计第三季度获得 [29][30] - 与FDA关于3期研究设计的讨论将在完成102研究第一部分分析和获得103研究前11名患者表达和安全数据后进行，投资者将在试验启动前后得知相关信息，公司目标是今年年中左右启动研究，年底前完成所有患者给药 [33][34] - MDA会议上关于102研究无重要新数据，更详细技能提升数据可能明年年初获得，目前公司用这些数据为301研究提供信息 [40][42]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度产品收入达1.226亿美元，较上年同期增长22.5%；全年产品收入4.559亿美元，较上年增长近20%；2021年指导收入在5.37亿 - 5.47亿美元之间 [12] - 2020年第四季度净产品收入为1.226亿美元，2019年同期为1.001亿美元，增长主要源于产品需求增加 [32] - 2020年第四季度确认合作收入2250万美元，与和罗氏的合作安排有关，该协议下可报销的共同开发条款总额为3420万美元 [33] - 2020年第四季度GAAP净亏损1.893亿美元，2019年为2.357亿美元；非GAAP净亏损1.451亿美元，2019年为1.169亿美元 [33][34] - 2020年第四季度销售成本约2240万美元，2019年同期为1560万美元，增长主要因向BioMarin Pharmaceuticals和西澳大利亚大学的特许权使用费增加 [35] - 2020年第四季度GAAP研发费用为2.072亿美元，2019年为2.231亿美元，同比减少1590万美元；非GAAP研发费用为1.808亿美元，2019年为1.354亿美元，增加4540万美元，主要因基因治疗项目持续扩大 [36][37] - 2020年第四季度GAAP销售、一般和行政费用约8600万美元，2019年为8140万美元，增加460万美元；非GAAP费用为6520万美元，2019年为6580万美元，减少60万美元 [38][39] - 2020年第四季度其他费用和净额为1780万美元，2019年为480万美元，增加主要因公司债务融资的利息费用、利息收入减少和投资组合投资折扣摊销 [39] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和投资约190万美元 [39] - 公司出售罕见儿科疾病优先审评券（PRV）获得1.02亿美元，预计交易将在满足所有监管条件后的下一季度完成 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA平台 - 2021年2月25日，美国食品药品监督管理局批准AMONDYS 45（通用名casimersen）用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）患者，可治疗约8%的DMD患者，三种RNA疗法合计可治疗近三分之一的DMD患者 [13] - 2020年第四季度，多剂量递增研究中SRP - 5051的10mg/kg和20mg/kg队列公布初步积极结果，预计2021年第二季度公布30mg/kg队列结果 [14] 基因治疗平台 - SRP - 9001研究102的第一部分结果显示，主要功能终点未达统计学意义，但次要终点获得宝贵见解和有力概念验证 [15] - 4 - 5岁年龄组中，治疗组与安慰剂组基线特征匹配，治疗显示出统计学显著和临床有意义的益处 [18] - 研究103已完成首批11名患者的入组和给药，将增加4 - 5岁患者以平衡年龄分布，不影响首批11名患者结果在第二季度的评估和报告 [20] - SRP - 9003在2020年概念验证研究中取得积极结果，计划在2021年3月的MDA临床和科学会议上更新结果，目标是与FDA就开发路径达成一致并启动关键试验 [25] - 2021年将完成SRP - 9004和SRP - 9005的毒理学研究，并启动SRP - 6004的概念验证研究 [25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进基因治疗、RNA和基因编辑研究，由首席科学官Louise Rodino - Klapac领导 [26] - 公司目标是利用RNA PMO技术构建可治疗超80% DMD患者的疗法 [13] - 对于SRP - 9001，公司将完成研究102评估，更新试验方案，与监管部门讨论并争取在2021年年中启动新试验，目标是该试验支持美国及全球的批准 [21] - 公司在DMD治疗领域保持领先地位，通过持续为患者提供治疗和执行既定目标，应对COVID - 19大流行带来的挑战 [40] - 公司推出AMONDYS 45后，将为约8%的DMD患者提供治疗，目前共服务约30%的DMD患者 [43] - 公司认为基因治疗目前更接近商业化，基因编辑是令人兴奋的研究项目，但距离商业化还有一定时间 [86][90] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是充满挑战的一年，公司商业团队、医学事务和供应链部门共同应对挑战，确保患者安全和治疗可及性 [11] - 公司拥有强大团队、19亿美元现金及强劲收入，有资源和能力推进项目，实现为患者提供有效疗法的使命 [28] - 公司对SRP - 9001项目充满信心，尽管主要功能终点未达统计学意义，但从研究中获得的见解将有助于优化后续试验，提高成功概率 [19] - 公司对RNA平台的发展前景乐观，认为有机会为更多DMD患者提供治疗，实现可观收入增长 [108][109] 其他重要信息 - 2021年3月15 - 18日，MDA临床和科学会议将以虚拟形式举行，公司计划举办两场专题讨论会并展示10篇摘要，包括3篇讲台报告 [50] - ESSENCE研究是一项安慰剂对照验证性试验，旨在支持VYONDYS 53和AMONDYS 45的批准，预计2024年获得数据 [54] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: SRP - 9001数据对肢带型肌营养不良症项目的信心及核心监管终点的看法 - 公司对SRP - 9003的信心增强，因其与SRP - 9001使用相同衣壳和启动子，且已治疗超50名患者，安全性和表达情况良好 [65] - 公司将基于研究102的见解制定SRP - 9001的临床监管策略，目标是在2021年年中启动新试验，若成功，该试验将支持美国及全球的批准 [66][67] 问题: 对SRP - 9001研究102数据的进一步见解及对301设计的调整 - 研究102为公司提供大量见解，有助于优化下一项试验，但公司将在协议设计完成并获监管部门认可后再分享细节 [70] - 研究102的结果增强了公司对疗法的信心，且年底将获得第二部分结果，这将提供更多见解 [71] 问题: 基因编辑组合的更新时间 - 公司建立了基因编辑创新中心，由Charlie Gersbach领导，并与Genevant等建立合作关系，将继续探索最佳基因编辑递送技术 [76][77] 问题: 是否考虑提前揭开研究102的盲态，以及对301入组的信心 - 公司目前不打算提前揭开盲态，因为研究102第一部分的结果已为设计301提供足够见解，且维持盲态可在年底获得重要数据 [80] - 公司对301的入组有信心，认为DMD患者需求大，医生和研究人员对与公司合作感兴趣，主要挑战是完善协议并获得监管部门批准 [81] 问题: 扩大研究103以平衡年龄分布的理由和目标 - 研究103使用商业代表性材料，旨在测试表达、安全性和工艺相似性，增加4 - 5岁患者是为平衡年龄分布，不会延迟首批11名患者结果的评估和报告，也不会影响301的启动 [83] 问题: 基因编辑与基于AAV的基因治疗的比较及商业化顺序 - 公司认为基因治疗目前更接近商业化，基因编辑虽令人兴奋，但距离商业化还有一定时间，且两者在技术挑战和治疗方式上存在差异 [85][90] 问题: 研究102中交叉患者高VCN但微肌营养不良蛋白表达与研究101相似的原因，以及首批患者与交叉患者的剂量差异 - 不应过度解读载体基因组拷贝数差异，研究101和研究102第二部分在表达和载体基因组拷贝数方面处于目标范围内 [93] - 研究102第一部分部分批次滴定低于目标，交叉患者使用线性滴定，达到目标滴定和剂量 [94] 问题: 研究102交叉时是否与FDA就预设自然病史患者群体进行统计分析达成一致，以及治疗方案是否一致 - 允许患者使用标准治疗，交叉情况在试验开始时已预设，可在揭盲前更新 [96] 问题: 肢带型肌营养不良症项目的积极数据是否适用于其他项目 - 积极数据虽不一定从严格监管角度适用，但增强了公司对构建体和结果的信心，且不同项目在衣壳和启动子方面存在共性 [99][100] - 公司计划在获得GMP材料后与监管部门讨论肢带型肌营养不良症的开发路径，该讨论将为其他项目提供参考 [101] 问题: EXONDYS的市场渗透情况、销售启动情况、AMONDYS的上市预期及三种药物的市场机会 - EXONDYS预计在2021年底进入增长平缓期，后续增长依赖新患者筛查和海外批准 [104] - VYONDYS受疫情影响上市有所放缓，但仍有增长空间 [105][106] - AMONDYS上市轨迹可能与EXONDYS相似，患者需求旺盛 [107] - RNA平台有潜力使公司收入达到十亿美元级别，若能打开海外市场，规模将更大，且有机会为超80%的DMD患者提供治疗 [108][109] 问题: 如何评估研究102交叉数据，以及期望看到的结果 - 公司将比较患者与自然病史的情况，分析患者在无治疗干预和治疗后的轨迹变化，并使用预设的自然病史数据集进行预测 [111] 问题: 下一个获批的PMO或PPMO候选药物，以及是否开始40mg/kg队列给药 - 公司将根据PPMO的30mg/kg数据决定后续开发方向，若数据良好，将优先开发PPMO；第二季度将公布30mg/kg数据 [114] 问题: ESSENCE研究是否盲态至144周，以及如何保持试验完整性 - 研究是盲态的，预计2024年获得144周的六分钟步行数据 [116][119] - 为保持试验完整性，公司将招募范围转移至无商业可用疗法的地区，降低患者退出试验的风险 [117][118] 问题: 根据建模，PPMO更高剂量队列的肌营养不良蛋白表达水平预期 - 公司目前未知，需评估患者活检数据，虽动物模型显示在合适剂量下肌营养不良蛋白表达可能大幅增加，但动物数据与人类数据的相关性存在风险 [121][122] 问题: SRP - 5051的40mg/kg队列是否仍按计划在第一季度末启动 - 公司将在看到30mg/kg数据后决定40mg/kg队列的推进，以及关键试验路径和剂量范围 [125] 问题: β - 肌聚糖试验的关键数据预期时间 - 公司需与监管部门讨论确定β - 肌聚糖的开发路径，该疾病患者群体罕见，且基因递送产生天然蛋白，开发路径可能与SRP - 9001不同 [127][129] 问题: PPMO的20mg/kg队列中活检延迟问题是否仍存在 - COVID - 19未导致30mg/kg队列的活检时间超出窗口，不会影响数据解读 [133][134] 问题: PPMO和其他PMO的监管路径，以及未来是否可能进行多PPMO的单一试验 - 公司认为PMO和PPMO的监管路径相似，可利用肌营养不良蛋白作为替代终点，采用加速批准途径 [137][138] - 公司计划在积累足够经验后，对约30%的罕见外显子患者进行篮子研究 [139] 问题: 与罗氏协议中17亿美元潜在里程碑的临床和商业部分比例 - 公司未披露里程碑的具体细节，这些里程碑主要与监管和商业成就有关 [141][142]

产品管线进展 - 公司预计2021年第二季度公布5051 - 201研究A部分30mg/kg下一组的结果，2022年第一季度公布SRP - 9001 - 102研究第2部分的额外结果，2021年第二季度报告SRP - 9001 - 103研究的生物标志物和安全性结果，2021年完成SRP - 9003的GMP运行，并在2021年寻求美国食品药品监督管理局确认启动SRP - 9003的关键试验[11] - SRP - 5051于2017年Q4开展首次人体单剂量递增试验，2019年开展多剂量递增研究，预计2021年Q2公布30mg/kg剂量组结果[38] - SRP - 9001的IND申请于2017年Q4获批并开展1/2a期临床试验，2021年1月公布Study 102部分结果，预计2022年Q1公布更多结果[40] - SRP - 9003于2018年Q4开展1/2a期试验，预计2021年完成GMP运行并寻求FDA确认开展关键试验[43] - 公司产品管线包含超40个处于不同发现、临床前和临床开发阶段的项目[24] - 公司正在进行EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的多项临床试验，以验证和描述其临床益处[32][34][36] - 公司的AAV - 9 / 迷你肌营养不良蛋白基因转移候选产品PF - 06939926/BMB - D001于2018年1月启动1期临床试验，2019年6月公布1b期临床数据，2021年1月宣布3期CIFFREO研究首次给药[164] 商业化产品情况 - 公司有三款商业产品EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45分别于2016年9月19日、2019年12月12日、2021年2月25日获FDA加速批准[17][18][19] - 公司三款治疗DMD的商业化产品获批，EXONDYS 51可治疗约13%的DMD患者，VYONDYS 53和AMONDYS 45可分别治疗达8%的DMD患者[32][33][35] - EXONDYS 51于2016年9月19日获FDA批准，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[31][33][35] - 截至年报日期，EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45仅在美国获FDA批准销售，EXONDYS 51还在以色列获批准[120] 公司经营风险 - 公司高度依赖产品在美国的商业成功，可能无法实现产品销售预期、盈利和正向现金流[14] - 公司产品EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45虽获FDA加速批准，但面临后续审批后开发和监管要求[14] - 公司面临报销政策不确定性，若政策不利，可能阻碍产品和候选产品的商业成功[14] - 公司产品可能不被患者、支付方或医疗服务提供者广泛采用，影响盈利能力和未来业务前景[14] - 公司开展多项合作，交易若执行可能增加资本需求、稀释股东权益、产生债务或承担或有负债[14] - 公司开发新型基因疗法候选产品，若无法证明其安全性和有效性或成功商业化，业务将受重大损害[14] - 公司自成立以来一直存在经营亏损，可能无法实现或维持盈利[15] - 公司可能在短期内继续因运营、研发和潜在业务发展活动产生运营亏损[175] 财务数据关键指标变化 - 2018 - 2020年公司产品销售净收入分别为3.01亿美元、3.808亿美元和4.559亿美元[36] - 2020年2月，罗氏和罗氏金融向公司支付约12亿美元的预付款，其中罗氏支付7.5亿美元现金，罗氏金融以每股158.59美元的价格购买2522227股公司普通股，总价约4亿美元[60] - 2018年5月3日，公司向Myonexus支付6000万美元购买认股权证；2019年4月4日，公司支付约1.738亿美元完成对Myonexus的收购[68] - 2017年7月17日，公司与BioMarin签订许可协议，需支付1500万美元的预付款[71] - 2017年7月17日，公司向BioMarin支付2000万美元的和解协议预付款[76] - 2020年2月，公司向罗氏金融私募发行2522227股普通股，总价约4亿美元，每股158.59美元，公允价值为3.163亿美元[66] - 截至2020年12月31日，公司约有19.478亿美元的现金、现金等价物和投资，包括15.026亿美元现金和现金等价物、4.359亿美元短期投资和930万美元长期受限现金投资[176][430] - 假设所有期限的市场利率出现10个基点的不利变动，2020年和2019年公司利率敏感工具的公允价值预计分别损失约20万美元和10万美元[430] 合作协议情况 - 公司有资格就SRP - 9001获得高达17亿美元的监管和销售里程碑付款[60] - 罗氏将按SRP - 9001净销售额的中两位数百分比向公司支付特许权使用费[61] - BioMarin有资格就每个被产品靶向的抗肌萎缩蛋白基因外显子（外显子51除外）从公司获得高达2000万美元的指定监管里程碑付款，以及eteplirsen获得EMA监管批准后额外的1000万美元里程碑付款[71] - 产品销售额达到6.5亿美元时，BioMarin可从公司获得1500万美元[71] - BioMarin可按产品和国家，在特定地理市场获得净销售额4% - 8%的特许权使用费[71] - 公司与西澳大学的许可协议规定，基于EXONDYS 51等产品的开发和监管里程碑需支付至多600万美元，截至2020年12月31日已支付370万美元；达成销售里程碑需支付至多2000万美元；还需按低个位数百分比支付专利产品净销售特许权使用费[77] - 公司与Genethon的协议中，为获得商业化权利支付了2800万美元预付款，可能需支付至多2.363亿美元的开发、监管和销售里程碑款项[85] - 公司与StrideBio的协议中，StrideBio获得4690万美元预付款，其中2940万美元为公司普通股，其余为现金；公司有扩展合作的选择权，需支付至多4250万美元的前期选择权费用[87] - 2015年12月，公司与全国儿童医院达成独家许可协议，获得其GALGT2基因疗法项目的独家权利[80] - 2016年12月，公司与全国儿童医院达成独家选择权协议，可获得其微肌营养不良蛋白基因疗法项目的独家权利；2018年10月行使选择权并达成独家许可协议[81] - 2017年10月，公司与杜克大学达成赞助研究和独家选择权协议，获得CRISPR/Cas9技术相关知识产权和技术的独家许可选择权[84] 专利与排他期情况 - 公司与西澳大学许可协议下已发布专利的最晚到期日期为2030年11月（不包括可能的延期）[78] - 美国专利及多数外国专利一般自最早常规申请提交日起20年有效，美国部分专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但自产品批准日起总计不超过14年[92] - 公司eteplirsen在美国和欧洲有多组专利，美国专利到期日从2021年5月4日至2034年3月14日不等，欧洲专利到期日主要为2021年9月21日和2025年6月28日[94][95] - 2019年9月19日，FDA批准EXONDYS 51（eteplirsen），授予其新化学实体（NCE） exclusivity至2021年9月19日，孤儿药 exclusivity至2023年9月19日[96] - VYONDYS 53（golodirsen）获FDA批准，NCE排他期至2024年12月12日，孤儿药排他期至2026年12月12日[99] - AMONDYS 45（casimersen）获FDA批准，NCE排他期至2026年2月25日，孤儿药排他期至2028年2月25日[101] - 公司拥有的eteplirsen、casimersen和golodirsen相关专利及申请，若获批至少到2038年到期[102] - 公司拥有的PMO - 基平台技术相关专利及申请，若获批至少到2038年到期[103] - 美国FDA一般给予新化学实体（NCE）5年监管数据独占期，竞争对手4年时可提交仿制药简略新药申请（ANDA），新生物制品给予12年市场独占期[132] - 若申办者开展儿科研究，FDA可提供6个月儿科独占期，可叠加至之前授予的独占期[133] - 美国FDA批准的孤儿药一般有7年独占期，欧盟孤儿药最多有12年市场独占期[134][135] - 创新药品按集中程序获批后，有8年数据保护/独占期和10年营销保护/独占期，最长可延至11年[127] - 欧盟孤儿药需治疗患病率不超万分之五的疾病，获批后最多有10年市场独占期，完成规定可延至12年[135] 法规与监管情况 - 美国IND在FDA收到约30天后生效，除非FDA有担忧或疑问[108] - 美国药品获批前需进行临床前试验、提交IND、开展人体临床试验、提交营销申请、接受FDA对生产设施和临床试验点的检查及审核等步骤[110] - 临床前试验包括产品化学、药理学、毒性和配方的实验室评估以及动物研究[108] - 临床试验分三个开发阶段，获批后可能有第四阶段[111] - 公司新药在美国申请营销批准需向FDA提交临床前和临床试验结果等资料，标准申请初始审查时间为10个月，优先申请为6个月，若提供额外信息或澄清，审查时间可延长3个月[112] - 1期临床试验通常涉及少于100名受试者，2期涉及几十到几百名患者，3期针对非孤儿药涉及几百到几千名患者，孤儿药患者较少，4期在FDA批准产品上市后进行[112] - 公司可申请药物候选产品为“快速通道产品”，如eteplirsen在2007年获此地位，获批后FDA可提前开始滚动审查[113] - 2012年FDASIA修订快速通道和加速批准途径标准，加速批准药物需治疗严重疾病且有显著优势，获批后通常需进行4期临床试验[114] - 若药物候选产品比现有疗法有显著优势，可获优先审查，审查时间为6个月[116] - 公司eteplirsen于2016年11月向EMA提交营销授权申请，2018年CHMP给出否定意见，2019年公司寻求EMA科学建议[119] - 欧盟新的临床试验法规预计2021年年中实施，实施后将取代现有指令，简化和规范临床试验审批[122] - 公司在欧盟申请药品营销授权，通过集中程序时，CHMP评估时间为210天，实际通常更长，EC决策时间为67天[123] - 特殊情况下MAA可加速评估，CHMP审查时间减至150天，EC决策时间不变[125] - 违反联邦反回扣法规，每次违规最高罚款104,330美元及三倍非法报酬[140] - 联邦虚假索赔法违规，每项虚假索赔罚款11,665 - 23,331美元，外加最多三倍联邦政府损失[141] - 2018年美国“尝试权法案”允许符合条件患者获取完成一期临床试验的研究性新药[136] - 2020年1月1日生效的加州消费者隐私法案（CCPA）赋予加州消费者多项数据权利[145] - 公司可能受职业安全与健康法、有毒物质控制法等法规监管[138] - 若公司或合作伙伴、服务提供商的隐私或数据安全措施不符合GDPR要求，可能面临高达2000万欧元或上一财年全球总营业额4%的罚款（以较高者为准）[146] - 2011年《预算控制法》修订后，2013年起对医保（非医疗补助）提供商的支付削减2%，该规定持续至2030年（2020年5月1日至2021年3月31日除外）[156] 行业竞争情况 - 2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Nippon Shinyaku的VILTEPSO用于治疗可进行外显子53跳跃疗法的DMD患者[160] - 2020年8月13日，FDA批准Nippon Shinyaku的VILTEPSO注射剂用于可进行外显子53跳跃疗法的DMD患者[160] - 2019年12月16日，Wave Life Sciences宣布停止针对DMD（外显子51适用患者）的suvodirsen开发[161] - Wave Life Sciences计划在2021年提交外显子53跳跃候选产品WVE - N531的临床试验申请[161] - 2018年4月，Daiichi Sankyo公布其外显子45跳跃寡核苷酸候选药物DS - 5141b的1/2期临床试验的顶线结果，并将继续开发该药物[162] - 2017年12月，Solid Biosciences的DMD微肌营养不良蛋白基因转移候选产品SGT - 001开始2期临床研究[163] - 2018年10月，FDA授予SGT - 001快速通道指定[163] - 2020年1月9日，Solid Biosciences宣布因FDA对SGT - 001临床试验实施临床搁置，正在进行分析以解决问题并恢复给药，近期已获批准恢复给药[163] 公司员工情况 - 截至2020年12月31日，公司全球有866名员工，其中461人拥有高级学位，494人直接从事研发活动，372人负责销售、总务和行政[170] - 2017 - 2018年女性占公司员工总数的51%，2019年增至54%，截至2020年12月31日为55%；2017年女性在总监及以上领导职位中占比35%，2018年为36%，2019年为44%，截至2020年12月31日为47%；截至2020年12月31日，女性在董事会中占比28.6%[171] - 2017 - 2018年公司员工中种族/族裔多元化比例为23%，2019年为26%，截至2020年12月31日为29%；截至2020年12月31日，公司执行委员会中基于性别和族裔的多元化比例为44%[172] - 公司在2020年推出领导力发展计划ELEVATE[173] 公司基本信息 - 公司于1980年7月22日在俄勒冈州注册成立，2013年6月6日在特拉华州重新注册[174] - 公司普通股在纳斯达克全球精选市场交易，股票代码为“SRPT

业绩总结 - 公司预计2021年收入指导为5.37亿至5.47亿美元[5] - 2021年第四季度收入为1.226亿美元（未经审计）[42] - 2020年PMO业务收入为4.56亿美元，预计2021年收入在5.37亿至5.47亿美元之间[42] - 2020年12月31日公司现金余额为19亿美元[43] 用户数据 - SRP-9001治疗组在48周时的NSAA评分较基线提高1.7分，统计显著性为P=0.0090[17] - 4至5岁组SRP-9001治疗患者的NSAA评分较基线提高4.3分，而安慰剂组为1.9分，统计显著性为P=0.0172[21] - 6至7岁组SRP-9001治疗患者的NSAA评分在基线时为19.6，显著低于安慰剂组的24.0，差异为-4.4[25] - SRP-9003治疗组在18个月内NSAD评分平均提高5.7分[50] - SRP-9003治疗组在6个月内NSAD评分平均提高3.7分[54] 新产品和新技术研发 - SRP-9001在12周时的微肌营养蛋白表达平均为28.1%[13] - SRP-9001治疗组在48周时的微肌营养蛋白表达与安慰剂组相比，表现出在所有时间点的分离[17] - 公司正在推进SRP-5051的临床开发，并计划在2021年第二季度报告生物标志物和安全性结果[5] - 公司预计在未来将继续扩展基因编辑项目和中心[5] - 公司计划在2021年2月25日提交AMONDYS 45的PDUFA日期[5] 负面信息 - 治疗组85%的患者出现了与治疗相关的不良事件，而安慰剂组为43%[30] - 治疗组中60%（12/20）患者出现呕吐，而安慰剂组为19%（4/21）[30] - 在与治疗相关的不良事件中，82%为轻度或中度[30] - 治疗组中有4例严重不良事件（SAE），安慰剂组有1例[30] 市场扩张和其他新策略 - Sarepta Therapeutics在2021年J.P. Morgan Healthcare Conference上展示了其品牌和产品[70]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物医药行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc. 纪要提到的核心观点和论据 SRP - 9001基因疗法研究102结果 - **研究概况**：研究102是针对4 - 7岁杜氏肌营养不良症患者的双盲安慰剂对照试验，共41名患者，第1部分治疗组和安慰剂组随机1:1分配，上周公布了第1部分48周时间点数据，第2部分患者将交叉治疗，所有患者将在未来几天完成交叉 [4][5]。 - **表达相关指标**：在所有表达相关标志物上达到统计学显著性，载体基因组拷贝数为1.56，蛋白质印迹表达为正常的28.1%，免疫荧光测量也达到统计学显著性，但低于研究101；原因是材料供应商原滴定方法导致批次间差异和整体平均表达降低；采用新的线性qPCR滴定方法后，研究102交叉治疗的前11名患者微肌营养不良蛋白表达为正常的51.7%，接近研究101的53.7%，每个细胞核的基因组拷贝数为2.62 [7][9]。 - **功能结果**：主要功能指标是48周时北星行走评估（NSAA）的变化，整体上从基线到48周与安慰剂相比未达到统计学显著性；但在4 - 5岁年龄组中，基线功能特征相似，SRP - 9001达到统计学显著性（P值0.017），48周时改善4.3分；而6 - 7岁年龄组中，治疗组和安慰剂组基线功能特征差异巨大，NSAA基线差异达4.4分（P值0.0046），导致整体主要功能分析未达到统计学显著性 [11][14][15]。 - **安全性**：研究102显示该疗法安全性有差异，无新的安全信号，未观察到临床补体激活，目前约55名患者接受治疗，对疗法安全性的信心增强 [18]。 未来研究计划 - 继续推进研究102，年底对所有41名患者进行功能读数。 - 研究103已招募并给药11名患者，评估商业工艺材料，下季度有生物标志物和安全性读数数据。 - 利用研究102第1部分的独特见解完善研究103，年中完成该研究 [20][21]。 RNA业务 - 目前有两种RNA疗法EXONDYS 51和VYONDYS 53获批，第三种潜在疗法AMONDYS 45的PDUFA日期为下个月，若获批将立即推出。 - 2020年第四季度收入为1.226亿美元，同比增长22.6%，全年收入为4.56亿美元，同比增长19.7%；今年包括AMONDYS的收入指引范围为5.37 - 5.47亿美元，约比去年增长19%，截至2020年12月31日，资产负债表上约有190万美元现金 [22]。 - 正在研发下一代PMO（肽偶联PMO或PPMO），去年第四季度展示了SRP - 5051在20mg/kg剂量下的早期结果，令人鼓舞，将继续剂量递增至3mg/kg并有望达到40mg/kg，之后决定SRP - 5051的关键试验 [23]。 基因疗法其他项目 - 除SRP - 9001外，最先进的项目是LGMD组合，其中SRP - 9003用于治疗LGMD2E神经肌肉疾病，2020年低剂量和高剂量队列研究的安全性、表达和功能结果令人印象深刻，今年将与相关机构会面，确定LGMD2E的开发和监管途径，并应用于所有LGMD项目 [24][25]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - **统计方法选择**：研究设计时选择MMRM方法来解释数据变化和处理缺失数据的可能性，关于ANCOVA方法，将在未来几周和几个月进行额外分析以更好理解数据集 [32]。 - **年龄匹配控制**：将利用研究102的经验，确保在未来研究（如SRP - 9001研究301和LGMD项目）中解决基线特征不平衡问题，可能按基线功能特征进行分层 [42][45]。 - **微肌营养不良蛋白表达与功能相关性**：目前未进行深入分析，但认为如果解决基线特征问题，该疗法在未来研究中会显示出活性组与安慰剂组的显著差异 [47]。 - **研究102第2部分阳性结果定义**：仍在思考具体定义，有预先指定的分析，包括与自然史队列对比、预先指定的轨迹分析等，最后一名患者最后一个数据点将在第四季度出现，年底完成相关分析 [52][53]。 - **滴定方法差异**：研究102第1部分和第2部分使用的蛋白质印迹方法相同，但第2部分采用了更精确的线性qPCR滴定方法，应用于所有交叉治疗患者和研究103的患者，提高了表达水平 [56][59]。

研发进展 - SRP-5051的组织半衰期约为8天，组织暴露量比Eteplirsen高出约7倍[29] - 在非人类灵长类动物(NHP)中，SRP-5051的单次给药可导致外显子跳过的剂量依赖性增加，且效果可维持至少28天[31] - SRP-5051在NHP中的当前无观察到不良反应的剂量(NOAEL)为40 mg/kg，且在60 mg/kg的毒理学研究中未发现不良反应[34] - PPMO技术通过肽的结合显著提高了细胞渗透性，可能导致更高效的给药和更大的患者获益[19] - SRP-5051在20 mg/kg剂量下的肌肉药物浓度比Eteplirsen高出约3.8倍[61] - SRP-5051在12周时的外显子跳跃水平显著高于Eteplirsen在24周时的水平[84] - SRP-5051的12周肌肉浓度在10 mg/kg和20 mg/kg组中均高于Eteplirsen的30 mg/kg组[81] - SRP-5051的非临床毒理学数据支持高于40 mg/kg的剂量[92] 临床试验 - 预计在2021年第二季度将获得30 mg/kg组的数据，并在2021年第一季度开始40 mg/kg组的研究[3] - SRP-5051的临床开发计划包括多个研究阶段，旨在评估其安全性和药代动力学[45] - SRP-5051的剂量递增试验已完成30 mg/kg组的患者招募，所有患者已开始用药[94] - 一旦确定最大耐受剂量（MTD），将启动MOMENTUM研究的B部分[94] - 预计将在2021年第一季度开始40 mg/kg组的试验[94] 安全性与患者特征 - SRP-5051的安全性良好，未观察到与肾脏相关的信号[90] - 4 mg/kg组中有2例治疗相关不良事件（TEAE），10 mg/kg组中有3例与研究药物相关的TEAE[90] - SRP-5051的患者基线特征显示，20 mg/kg组的平均体重为32.2 kg，年龄为9.8岁[79] 市场潜力 - DMD在全球影响约1/3500-5000的男性，通常在3到5岁时开始显现肌肉无力[8] - 将利用SRP-5051临床研究的经验，指导其他外显子PPMO的开发[94]