纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物制药行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc. 纪要提到的核心观点和论据 公司整体表现 - 核心观点：2021年公司执行情况良好，虽股价被低估，但业绩出色且发展前景乐观 [4] - 论据：2月第三种疗法AMONDYS获批，三种疗法EXONDYS、AMONDYS和VYONDYS表现良好，上调全年营收指引至5.6 - 5.7亿美元，自2017年以来营收复合年增长率超40%，且未提价，增长源于产品销售和服务社区 [4] SRP - 9001基因疗法 - 核心观点：与监管机构讨论积极，有望近期启动研究，并将详细讨论研究设计、时间线等内容，同时提供额外功能数据 [5] - 论据：公司目标是在近期启动SRP - 9001研究，届时不仅会更新试验启动和研究设计情况，还会解释设计原因并提供额外功能数据，且将召开会议进行全面讨论 [5] - 核心观点：COVID不会影响研究的患者招募，且招募情况会很乐观 [11] - 论据：在疫情期间的Study 103研究中，原计划招募11名患者，最终招募了32名患者，说明对该研究有很大需求 [11] - 核心观点：额外功能数据来自三项研究，能为9001疗法提供更多背景信息 [13][14] - 论据：Study 101中部分孩子已进行3年研究，更新3年数据很重要；可对Study 102进行额外分析；Study 103中最初的11名孩子已超过6个月观察期，可提供额外见解 [13][14] Phase 2交叉数据 - 核心观点：交叉数据将带来很多有价值的见解，有望纠正之前研究中的问题 [16][18][19] - 论据：交叉数据中一半孩子接受治疗2年，另一半先停药1年再治疗1年；所有交叉组孩子滴定正确；新的对照组将进行年龄和基线匹配，有助于纠正之前研究中6 - 7岁组的问题 [16][18][19] - 核心观点：Phase 2结果不太可能对Phase 3产生重大影响，Phase 3研究设计合理且有信心取得成功 [21] - 论据：Phase 3研究从动力、基线和年龄等方面进行了保守设计，公司对其表现有信心，若Phase 2出现异常情况，在未揭盲时也可对Phase 3进行调整 [21] PPMO疗法 - 核心观点：PPMO疗法有很大潜力，但未得到投资者足够关注 [22][23] - 论据：公司预计销售额达6亿美元，复合年增长率超40%，但投资者对PPMO关注不足；约15% - 17%的孩子因预先存在中和抗体被排除在基因疗法之外，PPMO有机会；不同地区监管和批准情况不同，可能只有一种疗法可用；可能存在联合疗法的机会；RNA技术有降低风险的作用 [23] - 核心观点：在30mg/kg剂量下，PPMO疗法表现良好，若安全则有望在杜氏肌营养不良症治疗中发挥重要作用 [23] - 论据：12周时观察到6%的改善，预计一年可达10%；与EXONDYS相比，12周时外显子跳跃效果好18倍，肌营养不良蛋白增加近一个数量级 [23] - 核心观点：在启动下一项研究前不会有更多数据，目标是在年底前启动关键试验并争取加速批准 [25] - 论据：公司目标是年底前让孩子参与下一项研究，该研究为关键试验，且基于现有关于肌营养不良症的指导，有机会获得加速批准 [25] - 核心观点：PPMO有可能在9001获批前提供肌营养不良蛋白数据以支持加速策略 [26] - 论据：无明确论据，仅表示有可能 [26] - 核心观点：安全数据库大小需与监管机构进一步讨论确定 [28] - 论据：历史上25名患者可能足够，但这是新疗法，监管机构可能有不同要求，预计未来一个月左右确定 [28] 基础业务 - 核心观点：基础业务产品仍有增长空间，对公司价值巨大 [31][32] - 论据：EXONDYS增长时间超预期，虽增速会放缓，但VYONDYS仍处于推广阶段，AMONDYS表现出色；公司通过拓展市场而非提价实现增长；这些疗法每年带来的收入相当于非稀释性融资，投入研发有助于提升公司长期价值和服务患者；目前服务社区的能力是未来推出9001疗法的良好标志 [31][32] 地理扩张 - 核心观点：RNA疗法在欧洲获批有挑战，但PPMO有机会在海外快速扩张 [34] - 论据：EXONDYS在欧洲获批因特定原因失败，需等待更多积极数据；PPMO在12周时达到6%，预计12个月内超10%，EMA曾暗示若能产生5%的肌营养不良蛋白，有条件批准并进行验证性试验更易接受，所以PPMO有海外扩张机会 [34] 肢带型肌营养不良症（Limb - girdles） - 核心观点：有信号表明可使用蛋白质表达作为生物标志物获得加速批准，但需做更多工作 [6][7] - 论据：FDA和EMA书面表示有这种可能性，但需确定蛋白质定量方法的准确性以及何种表达水平能带来临床和功能益处；公司内部还需制定发展计划，预计明年第一季度更新进展 [6][7][37] 其他重要但可能被忽略的内容 - 会议参与者包括Sarepta Therapeutics的首席执行官Doug Ingram、首席财务官Ian Estepan，以及摩根士丹利的生物制药分析师Matthew Harrison [2] - 摩根士丹利的重要披露信息可在其公共网站morganstanley.com/research disclosures上查看 [3]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度净产品收入约1.42亿美元，较去年同期增长近27%，自首款获批疗法推出近五年以来，长期复合年增长率约为20%，疗法依从率保持在90%以上 [21] - 上调2021年全年净产品收入指引至5.65 - 5.75亿美元，中点较去年增长超25% [22] - 2021年第二季度GAAP净亏损8140万美元，2020年同期为1.508亿美元；非GAAP净亏损1.212亿美元，2020年同期为1.17亿美元 [32] - 2021年第二季度成本销售约1950万美元，2020年同期为1330万美元；GAAP研发费用2.396亿美元，2020年同期为1.885亿美元；非GAAP研发费用1.89亿美元，2020年同期为1.604亿美元 [33][34] - 2021年第二季度GAAP销售、一般和行政费用约7230万美元，2020年同期为7370万美元；非GAAP销售、一般和行政费用5400万美元，2020年同期为5510万美元 [35][36] - 2021年第二季度其他费用净额1620万美元，2020年同期为1240万美元 [36] - 2021年4月出售优先审评券获得1.02亿美元收益 [37] - 截至2021年6月30日，公司拥有约17.4亿美元现金、现金等价物和投资 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 PMO外显子跳跃业务 - 2021年第二季度净产品收入1.418亿美元，2020年同期为1.113亿美元，主要因产品需求增加和AMONDYS 45的推出 [30] - EXONDYS 51收入超1.12亿美元，较2020年第二季度增长约8%，该市场已成熟，未来增长主要来自新诊断患者 [43] - VYONDYS 53收入超2200万美元，较2021年第一季度增长近30%，受竞争影响小，后续增长将更温和 [44][45] - AMONDYS 45首季收入近700万美元，表现超预期，新患者启动表单速度与EXONDYS 51相当，患者用药时间更短 [46][47] RNA业务（PPMO SRP - 5051） - MOMENTUM研究30mg/kg剂量组显示，第12周外显子跳跃率约为11%，与20mg/kg剂量组相比，外显子跳跃率有超四倍的剂量依赖性增加，与当前标准治疗相比增加18倍 [52][53] - 30mg/kg剂量组肌营养不良蛋白表达均值超6.5%，较20mg/kg剂量组增加超100% [54] 基因治疗业务 - SRP - 9001的Study 103结果证实了商业代表性材料的特性，平均每个细胞核有3.87个载体基因组拷贝，微肌营养不良蛋白表达良好，安全性与临床制造工艺一致 [57] - SRP - 9003在治疗肢体带型肌营养不良症2E型的研究中，显示出持续的蛋白表达和功能改善，支持rh74载体的差异化安全性 [62][63] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司拥有多平台基因药物管线，涵盖RNA、基因治疗和基因编辑，致力于推进多个项目以治疗杜氏肌营养不良症和肢体带型肌营养不良症等罕见病 [8] - 计划在2021年9月启动SRP - 9001的Study 301试验，2022年第一季度公布Study 102第二阶段的一年和两年功能结果 [11][13] - 针对肢体带型肌营养不良症，公司将与FDA和EMA就临床和监管途径达成一致，推进整个LGMD糖蛋白平台的发展 [14] - 推进PPMO SRP - 5051的关键试验，计划在2021年底前开始Part B试验，并探索其他可从空间阻断中获益的遗传疾病 [16][19] - 公司认为自身在基因治疗领域拥有大量临床数据，对SRP - 9001的成功充满信心，尽管面临竞争，但该项目有望快速招募患者 [76][77] - 公司对CRISPR - Cas9技术进行了大量投资，但目前认为其在全身输注治疗神经肌肉疾病方面仍面临挑战，是一个研究项目，短期内不会对基因治疗构成竞争 [123][124] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临疫情挑战，公司团队仍专注于为患者提供服务，产品收入增长显著，疗法依从率高，显示出产品的价值 [20][21] - 公司在2021年取得了多项进展，包括SRP - 9001的积极结果、AMONDYS 45的获批和推出，以及多个项目的积极临床数据，对未来充满信心 [24][25][26] - 预计2022年将开展多项关键研究，并继续投资于制造规模扩大，以将疗法带给患者 [38] 其他重要信息 - 2021年9月，细胞、组织和基因疗法咨询委员会将讨论腺相关病毒载体基因疗法的毒性风险，公司期待会议并认为共享的经验将有助于推动基因治疗领域的发展 [66] - 公司将在2021年世界肌肉协会年会上分享基因治疗和RNA管线项目的数据 [66] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：请分享Study 301的高级别试验设计，以及Study 102是否定义了预先指定的自然历史对照组？ - Study 301是安慰剂对照、双盲的关键试验，具体细节待后续分享；Study 102团队正在进行自然历史数据集和相关统计工作，统计计划尚未完全锁定 [70][71] 问题2：如果与辉瑞的DMD研究在美国患者招募时间重叠，对招募能力有何影响？ - 公司拥有大量临床数据支持SRP - 9001项目，对其成功充满信心；该项目有巨大需求，预计招募速度会很快 [76][77][78] 问题3：Study 301在美国和国际启动是否有其他限制因素，与监管机构是否还有额外沟通， potency测定是否已达成一致？ - 启动和全球招募该试验还有很多工作要做，但团队有信心完成；与OTAT的会议非常积极，为快速启动试验提供了信心；已就potency测定与监管机构达成一致 [81][82][83] 问题4：PPMO的潜在终点是什么，是否与PMO相似，还有哪些其他适应症可考虑？ - PPMO的终点包括功能终点和肌营养不良蛋白表达，目标是在美国寻求加速批准，在欧洲寻求有条件批准；公司正在探索PPMO在肌肉和肾脏等组织的其他适应症 [86][88] 问题5：如何考虑Study 301全球试验点的启动和招募曲线，特别是在疫情不同地区情况不同的情况下？ - 团队对该试验的招募充满信心，尽管疫情存在不确定性，但过去在疫情期间也能顺利开展全球试验，预计招募情况良好，主要限制因素是试验点的启动和资格认证 [93][94] 问题6：与OTAT的会议是否讨论了基于现有数据对4 - 5岁DMD患者SRP - 9001的批准可能性，以及两个肢体带型肌营养不良症2A型项目如何共存？ - 会议未讨论基于现有数据的加速批准问题，主要围绕Study 301的启动；公司只有一个LGMD2A项目，该项目的临床前数据显示出疗效，增强了公司对其开发的信心 [96][97][99] 问题7：AAV重新给药策略的进展如何，对长期蛋白表达减弱有何看法？ - 公司有多个项目在推进AAV重新给药策略，包括内部项目和与Selecta的合作，旨在解决患者预先存在抗体和重新给药的问题；降低预先存在的中和抗体对整个基因治疗领域很重要，公司筛选出的中和抗体比例相对较低 [103][104][106] 问题8：FDA关于AAV安全性的咨询会议是否会产生新指南，需要修改试验方案？ - 公司与OTAT的会议未涉及该问题，且公司没有临床或临床前数据表明会受到影响；不同的AAV血清型表现不同，公司将根据经验数据设计试验方案 [109][110] 问题9：与FDA就LGMD糖蛋白病的对话中，糖蛋白水平是否足以推动加速批准，是否适用于所有糖蛋白病？ - FDA书面反馈表明，LGMD2E型可以使用蛋白表达水平作为批准依据，理论上适用于所有糖蛋白病；糖蛋白基因可轻松装入AAV，使用蛋白作为替代终点合理，公司还需与FDA和EMA进一步讨论具体计划 [112][113][115] 问题10：OTAT会议上，FDA是否提供了关于构建Study 102自然历史队列的指导，最终是否需要FDA认可自然历史对照组？ - 会议未涉及构建自然历史队列的问题；公司需确保自然历史对照组的统计计划稳健且有意义，不需要FDA的认可 [117][118] 问题11：请提供对基于CRISPR疗法在神经肌肉疾病领域的长期竞争或机会的看法？ - 公司对CRISPR - Cas9技术进行了大量投资，但目前认为其在全身输注治疗神经肌肉疾病方面仍面临挑战，是一个研究项目，短期内不会对基因治疗构成竞争 [123][124] 问题12：如何看待Study 102交叉组的发现，是否会复制基线时的年龄差异和其他因素？ - Study 102第一阶段存在滴定问题和基线不平衡问题，交叉组中滴定问题已解决，基线不平衡问题也会自我纠正；需建立合适的自然历史模型，将治疗效果与自然历史进行比较 [127][128][129] 问题13：从Study 102的分析中能学到什么，可用于提高Study 301的成功概率，能否举例说明？ - Study 102第一阶段提供了大量见解，增强了公司对SRP - 9001项目成功和变革潜力的信心，并为Study 301的设计提供了信息，具体细节待后续分享 [132] 问题14：关于SRP - 9001加速申请的立场如何，考虑到aducanumab的批准，FDA对神经疾病采取了更灵活的方法；辉瑞宣布在非行走患者和2 - 3岁早期症状患者中开展试验，公司近期是否有计划在这些人群中开展研究？ - 公司将考虑在非行走患者中开展试验，Study 103已对非行走患者进行给药；关于加速批准，公司未与监管机构讨论过，Study 301是关键试验，是目前获批的重点 [135][136][137] 问题15：何时能看到Study 103的扩展数据集，在非行走MD老年队列中已给药多少患者？ - 公司将在合适的医学会议上分享Study 103的额外信息；已对一些非行走的杜氏肌营养不良症患者进行了给药，但具体数量未提供 [142] 问题16：肢体带型肌营养不良症2E型有积极的功能数据，为何不基于功能数据申请全面批准，依赖替代终点的途径是否可以避免安慰剂对照研究，或提前与FDA讨论潜在批准？ - 申请批准前需使用商业代表性材料对患者进行给药；该疾病罕见且异质性强，使用替代终点和加速批准途径可更快将疗法带给患者，同时进行后续研究确认临床结果，FDA和EMA在政策层面认同该方法 [145][146]

公司产品研发项目情况 - 公司有超40个处于临床前和临床开发不同阶段的项目[80] - SRP - 5051在2017年第四季度开展首次人体单剂量递增研究，2019年开展Study 5051 - 201，2021年5月公布该研究A部分30mg/kg队列结果，2021年将与FDA讨论开展B部分[79] - SRP - 9001在2017年第四季度IND申请获FDA批准并启动1/2a期临床试验，2021年1月公布Study 102第一部分顶线结果和第二部分中期表达结果，预计2022年第一季度公布第二部分更多结果，2021年计划启动关键试验[82] - SRP - 9003在2018年第四季度启动1/2a期试验，2021年3月公布低剂量组24个月功能和表达数据及高剂量组12个月功能数据，2021年预计完成GMP运行并与FDA讨论关键试验[82] 公司商业化产品情况 - 公司商业化三款获FDA批准的产品，EXONDYS 51于2016年9月19日获批，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[78] 公司研发制造能力情况 - 2017年公司在马萨诸塞州安多弗开设工厂，增强研发制造能力，但目前无内部大规模GMP制造能力，与CMO签订供应协议[81] - 公司与Thermo、Catalent和Aldevron合作增强基因治疗制造能力，预计与Thermo和Catalent的合作支持相关项目临床和商业制造能力[85] 公司产品分销情况 - 公司商业产品在美国通过有限网络分销，产品在美外的预商业分销通过与第三方合作，计划在产品获批地区建立商业分销网络[84] 新冠疫情对公司影响情况 - 新冠疫情对公司业务运营、财务状况和业绩产生不同程度影响，预计未来季度仍有影响[89] 公司财务数据关键指标变化 - 收入类 - 2021年第一季度和上半年产品净收入分别为1.41839亿美元和2.66765亿美元，较2020年同期分别增长3049.5万美元（27%）和5497.3万美元（26%）[95] - 2021年第一季度和上半年合作收入分别为2225万美元和4425.5万美元，2020年同期分别为2601.9万美元和3924.5万美元，第一季度下降376.9万美元（14%），上半年增长501万美元（13%）[95] - 2021年第一季度和上半年总收入分别为1.64089亿美元和3.1102亿美元，较2020年同期分别增长2672.6万美元（19%）和5998.3万美元（24%）[95] 公司财务数据关键指标变化 - 成本费用类 - 2021年第一季度和上半年销售成本（不包括许可权摊销）分别为1951.5万美元和4186.1万美元，较2020年同期分别增长617.4万美元（46%）和1589.8万美元（61%）[95] - 2021年第一季度和上半年研发费用分别为2.39622亿美元和4.34771亿美元，较2020年同期分别增长5110万美元（27%）和1.10105亿美元（34%）[95] - 2021年第一季度和上半年销售、一般和行政费用分别为7234.7万美元和1.43478亿美元，2020年同期分别为7368.8万美元和1.56456亿美元，第一季度下降134.1万美元（2%），上半年下降1297.8万美元（8%）[95] - 2021年Q2研发费用为2.39622亿美元，较2020年同期的1.88522亿美元增加5110万美元，增幅27%[105][106] - 2021年上半年研发费用为4.34771亿美元，较2020年同期的3.24666亿美元增加1.10105亿美元，增幅34%[105][108] - 2021年上半年库存成本增加1210万美元，主要因产品需求增加及部分批次产品未达质量标准被核销[105] - 2021年上半年向BioMarin和UWA的特许权使用费增加380万美元，反映产品需求增长[105] - 2021年Q2销售、一般和行政费用为7234.7万美元，较2020年同期的7368.8万美元减少134.1万美元，降幅2%[110] - 2021年上半年销售、一般和行政费用为1.43478亿美元，较2020年同期的1.56456亿美元减少1297.8万美元，降幅8%[110] - 2021年Q2制造费用增加1660万美元，主要因基因治疗项目持续扩大[107] - 2021年上半年制造费用增加4369.4万美元，主要因基因治疗项目持续扩大[108][109] - 2021年Q2前期和里程碑费用增加1890万美元，主要因应计子许可费增加和里程碑成就费用[107] 公司财务数据关键指标变化 - 利润亏损类 - 2021年第一季度和上半年营业亏损分别为1.67574亿美元和3.19439亿美元，较2020年同期分别增长2922.1万美元（21%）和6306万美元（25%）[95] - 2021年第一季度和上半年净亏损分别为8140.5万美元和2.48655亿美元，2020年同期分别为1.5082亿美元和1.68312亿美元，第一季度减少6941.5万美元（46%），上半年增加8034.3万美元（48%）[95] - 2021年第一季度和上半年基本和摊薄后每股净亏损分别为1.02美元和3.12美元，2020年同期分别为1.93美元和2.18美元，第一季度减少0.91美元（47%），上半年增加0.94美元（43%）[95] 公司财务数据关键指标变化 - 其他费用及收益类 - 2021年2月，公司因AMONDYS 45在美国获批，确认与BioMarin的1000万美元和解费用[111] - 2021年2月公司出售优先审评券获得1.02亿美元收益，2020年2 - 3月出售优先审评券获得1.081亿美元净收益[116][117] - 2021年第二季度和上半年其他费用净额分别比2020年同期增加约370万和1180万美元，主要因定期贷款债务利息增加及投资组合变化[115] - 2021年第二季度和上半年所得税收益分别约为40万和50万美元，2020年同期所得税费用分别少于10万和约10万美元[118] 公司财务数据关键指标变化 - 现金流量类 - 截至2021年6月30日，公司有现金、现金等价物和投资约17.366亿美元，其中现金和现金等价物16.973亿美元、短期投资3000万美元、长期受限现金和投资930万美元[87] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为16.973亿美元，较2020年12月31日增加1.946亿美元，增幅13%；短期投资为3000万美元，较2020年12月31日减少4.059亿美元，降幅93%[119] - 2021年上半年经营活动使用现金2.895亿美元，2020年同期提供现金5.202亿美元，主要因净亏损增加和递延收入减少[122][123][124] - 2021年上半年投资活动提供现金4.777亿美元，2020年同期使用现金5190万美元，主要因可供出售证券购买减少[122][127] - 2021年上半年融资活动提供现金641.9万美元，较2020年同期减少3.302亿美元，主要因普通股发行所得和期权行使所得减少[122][127] 公司财务数据关键指标变化 - 合同义务及或有事项类 - 截至2021年6月30日，公司总合同义务和或有事项为27.755亿美元，包括债务、租赁和制造义务[126] - 公司对处于研发阶段的产品候选物可能需支付高达39亿美元的未来里程碑款项，但因里程碑未达成，未记录在财务报表中[129] 公司关键会计政策情况 - 自2021年1月1日起，产品期权估值不再作为关键会计政策，其他关键会计政策和重大估计与2020年年度报告相比无变化[93] 公司引进权利资产情况 - 2017年公司因与BioMarin的和解及许可协议记录了约660万美元的引进权利资产，2016 - 2021年因与UWA的许可协议分别记录了100万、50万和50万美元的引进权利资产[112]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克代码：SRPT）、Pfizer（辉瑞） - 行业：生物医药行业，专注于杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）和肢带型肌营养不良症（limb girdle muscular dystrophy，LGMD）的基因疗法研发 纪要提到的核心观点和论据 公司进展与成果 - **关键项目数据更新**：2021年1月102研究第一部分数据未达 topline，但4 - 5岁队列治疗组效果显著优于非治疗组；2月AMONDYS获批且推广顺利；下一代RNA技术PPMO结果良好，有6.5%的肌营养不良蛋白，外显子跳跃率达18倍，有望开展关键试验；103研究关于杜氏肌营养不良症基因疗法SRP - 9001的结果重要，安全性良好，功效显著，基因组拷贝数达3.85/核，western blot表达约55% [4][5][6][8] - **与FDA的沟通及计划**：准备与FDA在今年夏天进行现场会议，提交CMC、103研究结果和下一阶段试验方案，若顺利将启动301研究；对会议结果有信心，认为方案传统，与FDA无根本分歧 [11][13] - **研究对比与优势**：在探索微肌营养不良蛋白治疗杜氏肌营养不良症方面领先，已给药超65名患者，有明确稳定的安全概况和良好表达，是唯一有安慰剂对照试验结果的公司；与Pfizer相比，安全性更优，未出现补体激活等严重不良事件 [31][33] 技术与方法 - **滴定方法改进**：原第三方制造商Nationwide使用的滴定方法存在差异，新的线性qPCR滴定方法更精确，能确保剂量准确，减少产品释放的变异性，提高表达稳定性 [16][20][22] - **效力测定**：虽曾与FDA在效力测定方法上有分歧，但通过后续沟通改进，对当前效力测定方法有信心，认为已满足FDA要求 [17][18] 未来展望 - **研究时间与预期**：若今年能启动301研究，将快速招募患者，但具体时间取决于FDA批准和各试验点激活速度；预计明年年初公布102研究第二部分41名患者的数据，将是评估疗法效果的重要信息 [29][50] - **非卧床患者研究**：301研究不包括非卧床患者，但已在103研究中给药，后续将尽快开展针对非卧床患者的单独研究，若获批针对非卧床患者的标签，可显著增加可治疗患者群体 [57][59] - **肢带型肌营养不良症项目**：2020年肢带型肌营养不良症项目部分队列取得良好结果，计划在301研究开展后与FDA讨论关键试验，希望采用精简方法，该项目有巨大机会，公司已构建9个相关项目的载体 [69][70] 其他重要但是可能被忽略的内容 - **102研究数据细节**：虽未详细说明102研究中表达低于5%的患者数量，但指出存在个体差异和采样变异性；即使在滴定存在差异的情况下，4 - 5岁患者仍有显著临床益处 [46][48] - **安全性评估**：基于超过65名患者的给药经验，认为出现补体激活等严重不良事件的可能性极低，目前观察到的不良反应主要为恶心、呕吐和肝酶升高，可通过药物控制 [39][41] - **试验站点选择**：计划在全球设立超30个试验点，部分将与Pfizer重叠，认为这不会影响患者招募，前提是Pfizer能解决安全问题 [62][63]

纪要涉及的公司 Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 1. **公司项目组合管理** - 核心观点：公司有明确的项目优先级，聚焦SRP - 9001、肢带型肌营养不良症（limb - girdle）项目和下一代RNA疗法PPMO [6] - 论据：公司通过与外部合作推进早期研究，让早期研究人员专注于管线推进，同时自身聚焦重点项目，未来24个月管线可能有有趣的结果读出 [6][7] 2. **新技术整合与基因编辑** - 核心观点：公司对基因编辑尤其是CRISPR/Cas9的未来潜力感到兴奋，同时有多个项目专注于改进递送方法 [9][10] - 论据：公司在北卡罗来纳州达勒姆市加强基因编辑创新中心建设，该中心由杜克大学的Charlie Gersbach博士领导；公司有九个项目专注于改进递送方法，且有一些有趣的早期结果 [9][10][11] 3. **公司业务拓展方向** - 核心观点：公司将随着时间自然扩张，通过相邻领域逐步拓展业务 [14] - 论据：公司从杜氏肌营养不良症（DMD）业务起步，发展到神经肌肉疾病领域，未来可能拓展到神经和心肌病领域 [14] 4. **DMD基因治疗项目** - 核心观点：Study 102和Study 103为关键研究，为301试验提供了大量见解，公司对301试验有信心 [17][19] - 论据：102研究增加了公司对疗法的信心，虽部分结果受表达水平限制，但仍显示出显著益处；103研究表明公司在制造方面达到领先水平，结果一致，安全性可预测，且为疗法提供了重要信息 [17][19][20] 5. **监管路径与审批** - 核心观点：Study 301是美国及全球获批的基础，应优先启动该研究 [26] - 论据：Study 102中4 - 5岁年龄段儿童在安慰剂对照盲法研究中显著改善，但仍需等待102研究Part 2数据，目前应假设301研究是获批途径 [26][27] 6. **肢带型肌营养不良症2E项目** - 核心观点：公司对2E项目及整个肢带型项目感到兴奋，计划今年启动关键试验 [31][33] - 论据：2E项目高剂量组数据出色，表达率超60%，安全性与DMD项目相似；下一步需完成检测工作并与监管机构讨论路径，期望采用加速审批方法 [31][32][34] 7. **PPMO平台** - 核心观点：PPMO在疗效上表现出色，计划与FDA讨论开展关键试验，采用加速审批途径 [39][41] - 论据：PPMO在30mg/kg剂量下，外显子跳跃能力是现有获批疗法eteplirsen的18倍，肌营养不良蛋白表达量更高，且只需每月给药一次；公司认为Part B研究可基于表达采用加速审批途径，后续跟进功能数据 [39][40][41] 8. **其他项目情况** - 核心观点：MPS IIIA项目因合作伙伴问题处于临床搁置，CMT项目因临床材料问题延迟 [47][48] - 论据：MPS IIIA合作伙伴在输注点发现MRI相关信号异常，需进一步研究；CMT项目因材料制造问题延迟，公司等待材料供应 [47][48] 9. **现有产品增长情况** - 核心观点：EXONDYS 51在美国持续增长但增速放缓，VYONDYS 53和AMONDYS 45表现出色 [52][54] - 论据：EXONDYS 51主要在美国市场，海外市场受限于管理准入计划；VYONDYS 53患者受益且合规率高，竞争对手缺乏吸引力；AMONDYS 45获批后迅速开展首次输注，需求超预期 [52][54][55] 10. **内部制造能力** - 核心观点：公司采用混合模式，成为基因治疗制造中智力差异化方面的专家，未来可能建设自有制造设施但仍需外部合作 [58][60] - 论据：公司在2018年决定不单纯依靠内部建设或第三方制造，而是聚焦过程开发和分析开发；目前公司在这些方面取得显著进展，未来虽可能建设自有设施，但因产能需求大，仍需外部合作 [57][58][60] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司在PPMO试验中观察到剂量依赖性低镁血症问题，但该问题与肾功能损害无关联，可通过口服镁剂缓解，公司计划在关键试验中给予预防性口服镁剂 [44][45] - 公司在与FDA的检测工作已完成，对与监管机构的讨论有信心，认为CMC工作和试验方案都很出色 [29] - 公司EXONDYS、AMONDYS和VYONDYS的患者合规率非常高 [53]

纪要涉及的公司 Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 1. **Study 103结果积极** - 核心观点：Study 103结果是里程碑时刻，商业生产工艺材料与临床生产工艺材料在疗效和安全性上几乎相同，为开展Study 301带来良好势头 [5] - 论据：对比102研究安慰剂交叉患者和103研究数据，VCN数量、蛋白质印迹和免疫荧光结果完全相同；纯度、效力、空壳与全壳比例等重要释放测定结果与临床前数据一致 [5][6] 2. **不同年龄段患者表达情况相似** - 核心观点：6 - 7岁和4 - 5岁的患者都能获得非常强劲的表达，不存在年龄差异 [12] - 论据：在101、102研究达到目标剂量时，以及102交叉患者和103研究中，不同年龄段患者都有相似的高表达情况 [12] 3. **解决了Study 102的问题** - 核心观点：解决了Study 102中基线特征和表达预期的问题 [13][14] - 论据：对基线特征进行分层，不会再出现该问题；采用Sarepta滴定法后，在目标剂量下表达更一致 [13][15] 4. **商业级材料与临床级材料可比性高** - 核心观点：商业级材料与临床级材料具有高度可比性，满足FDA要求的可能性大 [20] - 论据：在表达、安全性等方面表现良好，CMC数据和103研究的安全性数据都很出色，且未出现新的安全信号 [20][21] 5. **安全性表现良好** - 核心观点：药物的安全性表现良好，商业供应和临床供应的安全性一致 [24][25] - 论据：超过60名儿童使用SRP - 9001，未出现临床或可比表现的信号；肝酶升高是暂时的，可通过类固醇治疗恢复正常；恶心和呕吐可通过止吐药解决 [24][25] 6. **PPMO项目剂量选择合理** - 核心观点：PPMO项目选择30mg/kg剂量进行Part B研究是合理的 [38] - 论据：从20mg到30mg有明显的外显子跳跃和肌营养不良蛋白产生增加，与非人灵长类动物研究结果一致；继续增加剂量可能无实际益处，且需考虑安全边际和研究时间 [38][39] 7. **PPMO项目安全性可管理** - 核心观点：PPMO项目中出现的严重不良事件（如低镁血症和低钾血症）是可管理和监测的 [42] - 论据：未发现与肾功能或肾损伤的相关性，可通过口服镁补充剂解决；对可能的原因有假设 [42] 其他重要但是可能被忽略的内容 1. 计划在下次与FDA的会议中审查CMC和103研究结果，获得批准后尽快启动Study 301 [29] 2. 预计明年年初有102 Part 2的41名患者的结果读出，届时将根据数据与FDA讨论可能的方案 [29] 3. Study 103的目标是在广泛年龄范围内使用商业工艺材料积累治疗经验，包括纳入非行走和年龄较大的患者 [33] 4. 不确定Study 103的具体招募时间，但有信心如果尽快启动，招募将很迅速 [36]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度产品收入约1.25亿美元，较去年同期增长近25% [8] - 2021年第一季度PMO外显子跳跃业务的净产品总收入为1.249亿美元，而2020年同期为1.004亿美元 [29] - 2021年第一季度EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的净产品销售额分别为1.072亿美元、1750万美元和20万美元 [29] - 重申2021年RNA业务的销售指引为5.37 - 5.47亿美元 [30] - 2021年第一季度确认合作收入2200万美元，而2020年同期为1320万美元 [31] - 2021年第一季度GAAP净亏损为1.673亿美元，2020年同期为1750万美元 [32] - 2021年第一季度非GAAP净亏损为1.225亿美元，2020年同期为7980万美元 [32] - 2021年第一季度销售成本约为2230万美元，2020年同期为1260万美元 [33] - 2021年第一季度GAAP研发费用为1.951亿美元，2020年同期为1.361亿美元 [34] - 2021年第一季度非GAAP研发费用为1.735亿美元，2020年同期为1.142亿美元 [34] - 2021年第一季度GAAP销售、一般和行政费用约为7110万美元，2020年同期为8280万美元 [35] - 2021年第一季度非GAAP销售、一般和行政费用为5150万美元，2020年同期为5450万美元 [36] - 2021年第一季度其他费用净额为1550万美元，2020年同期为740万美元 [36] - 截至2021年3月31日，公司拥有约17亿美元的现金、现金等价物和投资 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 PMO外显子跳跃业务 - 2021年第一季度净产品总收入为1.249亿美元，较2020年同期增长 [29] - 2021年第一季度EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的净产品销售额分别为1.072亿美元、1750万美元和20万美元 [29] 基因治疗业务 - SRP - 9001在Study 102 Part 1中微肌营养不良蛋白水平为28.1% [21] - SRP - 9003在治疗LGMD2E的研究中，低剂量队列24个月时肌肉中β - 肌聚糖平均表达为54%，高剂量队列1年时NSAD平均评分较基线改善4分 [55] 各个市场数据和关键指标变化 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是为美国近30%的杜氏肌营养不良症儿童提供治疗，并理论上为80%以上的患者构建治疗方案，同时将美国批准的和未来的RNA疗法推广到美国以外的儿童 [10] - 对于SRP - 5051，若能在后续试验中安全确认肌营养不良蛋白水平，将改变RNA平台，不仅在美国，在国际上也将扩大可接受治疗的患者群体，并评估其他疾病领域的应用 [16] - 对于SRP - 9001，目标是使Study 301成为关键试验，若成功将在美国寻求加速批准，同时与美国以外的卫生部就PPMO疗法的临床路径进行沟通 [18] - 对于SRP - 9003和其他LGMD项目，计划与相关部门制定高效可行的批准路径，目标是在年底前启动关键试验 [25] - 公司将继续在多平台的深度管线中开展治疗罕见病的工作，包括新的和增强的递送方式、解决基因治疗重新给药问题以及为已有中和抗体的患者给药，同时基因编辑创新中心的工作也在继续推进 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司团队在商业执行方面表现出色，自2016年第四季度推出产品以来实现了连续18个季度的增长，尽管面临疫情挑战，但仍能通过现场团队和总部团队的完美执行以及患者和更大的DMD社区的决心和承诺实现增长 [39] - 公司对SRP - 5051的结果感到满意，其每月一次30mg/kg的剂量能提供有临床意义的肌营养不良蛋白水平，与上市的第一代PMO药物相比，效力显著提高，且安全性可控 [54] - 公司认为SRP - 9003在治疗LGMD2E方面表现出良好的安全性、耐受性和持久性，结果进一步强化了其安全性和耐受性特征 [55] 其他重要信息 - 2021年2月25日，FDA批准AMONDYS 45用于治疗8%以上具有外显子45可治疗突变的杜氏肌营养不良症儿童，公司在获批后一周内为首位商业患者给药 [9] - 公司在MOMENTUM试验A部分中，SRP - 5051每月一次30mg/kg剂量与EXONDYS 51每周一次给药相比，外显子跳跃增加18倍，肌营养不良蛋白增加超过400%，且剂量暴露仅为12%，时间约为一半 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于Study 301的效价测定，是否所有效价测定矩阵都已获批，在给药前是否还需额外工作 - 公司需与相关部门就Study 301进行会议讨论，目前对效价测定、支持数据和CMC情况感到满意，但需整合所有工作并与部门进行积极讨论和对话，目标是在获得103数据后于年中进行会议，之后尽快启动试验 [60][62] 问题2: Study 301启动的剩余关键因素是什么 - 一是获取Study 103的数据，预计本季度获得；二是从Study 102 Part 1中获取足够见解以完善Study 301的协议，此工作已完成；之后需与部门开会并获得同意，即可启动下一项研究 [65][66] 问题3: 如果今年夏天启动Study 301，是否有望在年底前完成招募 - 公司希望尽快与部门开会并启动试验，招募时间部分取决于研究终点，目前仍在完善。公司有更多站点，预计能快速招募，目标是在年底或明年初完成。公司已治疗更多患者，拥有更多治疗信息，明年初将有Study 102 Part 2的大量数据读出 [69][71][75] 问题4: 30mg/kg组肌肉活检从最后一次给药到活检的平均时间是多少，活检时间差异是否会影响剂量反应比较 - 活检存在一些延迟，但不认为会影响比较，公司对看到的剂量依赖性效应和结果的稳健性有信心 [79] 问题5: Study 103患者是否收集了基线功能数据，是否计划评估或报告这些患者的功能变化 - 会对Study 103的患者进行功能测量，但由于是开放标签研究且时间点较早，本季度公布结果时将提供表达和安全性数据，不会立即报告功能数据 [87] 问题6: 如何考虑对除2E型以外的其他肢带型肌营养不良症进行研究，是否可以进行篮子试验 - 公司正在考虑多种方法，包括篮子试验，但前提是先与部门讨论2E型肢带型肌营养不良症的路径，该讨论将为其他疗法的高效路径讨论设定框架。公司认为SRP - 9003数据良好，有机会与部门就开发计划进行讨论 [91][92][95] 问题7: 对于SRP - 5051的全球研究，如果有安慰剂组，招募是否会有挑战 - 认为招募不会有重大挑战，因为杜氏肌营养不良症是致命疾病，患者愿意接受安慰剂对照试验。PPMOs可能改变公司在全球的治疗格局，若在后续试验中得到证实，有望在全球范围内推广该疗法 [98][99][102] 问题8: 在Study 102 Part 1中，肌营养不良蛋白表达与功能是否存在阈值关系，是否有兴趣基于4 - 5岁儿童向FDA提交申请 - 表达与功能存在关联，在Study 102 Part 1中，若基线特征合适，28.1%的肌营养不良蛋白表达本应与显著的功能益处相关。公司计划以Study 301作为美国获批的基本途径，需与部门沟通CMC和协议，获得同意后启动试验，若成功有望提交生物制品许可申请 [106][107][109] 问题9: 是否已完成Study 103中额外4 - 5岁儿童的招募，是否需要等待这些数据才能与FDA讨论III期计划 - 会议将基于最初的11名患者，虽更新协议添加了额外患者，但不确定是否已全部给药，不会等待这些患者的结果再与FDA开会，会议预计在年中获得103数据后进行 [111][113] 问题10: 在Study 103中，能期待看到怎样的个体患者表达水平 - 尚未确定具体呈现方式，主要关注表达数据（包括western和其他）和安全性数据，这些将反映疗法的性能和商业工艺材料的情况 [115] 问题11: 除DMD外，PPMO平台还可应用于哪些适应症，是否可以并行开展 - 有许多严重疾病可能受益于该技术，但公司暂不讨论具体疾病。近期目标是通过部门审批并启动SRP - 5051的B部分；中期机会是针对其他外显子；长期机会包括扩大治疗区域和探索其他疾病状态，但目前尚未确定下一步行动 [118][120][122] 问题12: 为什么PPMO平台去欧洲选择独自开展，而基因治疗产品仍有合作伙伴，独自开展与合作的考虑是什么 - 公司需与合作伙伴罗氏就RNA技术在欧洲的事宜进行讨论，但首要目标是为全球儿童开发疗法，无论通过自身、罗氏还是其他方式，都会确保患者获得治疗 [124] 问题13: 根据Study 102 Part A的见解，Study 301的规模、纳入/排除标准如何，是否会有中期分析 - 公司构建了相关协议，但在与部门讨论并获得意见之前，暂不对外讨论，将在会议后或接近启动试验时分享相关信息 [128] 问题14: 在LGMD基因治疗项目的NDA会议队列1中，肌营养不良蛋白表达随时间增加，但BCM和蛋白质强度下降，如何看待这一情况，是否过度解读VCN数据或测量方法有变化 - 认为可能过度解读，通过多种测量方法评估β - 肌聚糖表达，结果均在范围内，未发现显著下降，对两年的耐久性和结果感到满意 [132] 问题15: 如果每个DMD基因治疗赞助商都可能遇到与公司克服的效价测定类似问题，公司有何优势 - 公司去年与部门就效价测定和期望进行了对话，这对公司有益，公司基于这些讨论构建并改进了效价测定，对数据包有信心。但仍需与部门开会讨论CMC和协议，若Study 103数据良好，有望在今年在美国和全球开始给药 [136][137][138]

公司商业化产品情况 - 公司商业化三款获FDA批准产品，EXONDYS 51于2016年9月19日获批，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[74] 公司研发管线情况 - 公司管线包含超40个处于临床前和临床开发不同阶段的项目[76] 公司各产品临床研究进展 - 2017年第四季度，公司启动SRP - 5051治疗DMD的首次人体单剂量递增研究，2019年启动Study 5051 - 201，2020年12月公布该研究A部分10mg/kg和20mg/kg剂量组临床结果的中期分析，2021年5月公布30mg/kg剂量组结果[75] - 2017年第四季度，SRP - 9001的研究性新药申请获FDA批准并启动1/2a期临床试验，2021年1月公布Study 102第1部分的主要结果和第2部分的中期表达结果，预计2022年第一季度公布Study 102第2部分更多结果，预计2021年第二季度公布Study 103的表达和安全结果[78] - 2018年第四季度启动SRP - 9003的1/2a期试验，2019年2月公布低剂量组两个月活检阳性数据，10月公布该组九个月功能阳性数据，2020年6月公布高剂量组60天安全和表达结果及低剂量组一年功能数据，9月公布高剂量组六个月功能数据和低剂量组18个月功能数据，预计2021年完成SRP - 9003的GMP运行并寻求FDA确认启动关键试验[78] 公司研发制造能力情况 - 2017年公司在马萨诸塞州安多弗开设工厂，增强研发制造能力，但目前无内部大规模GMP制造能力，已与CMO签订供应协议[77] - 公司为商业DMD项目与现有CMO合作将产品产能从中型扩大到大型，认为当前CMO网络能满足要求并可按需扩产，还将评估与更多供应商的合作[78] - 公司与赛默飞世尔科技、卡塔伦特和阿尔德夫隆合作增强基因治疗制造能力，预计与赛默飞和卡塔伦特的合作支持DMD和LGMD基因治疗项目的临床和商业制造能力[80] 公司产品分销情况 - 公司商业产品在美国通过有限的家庭输液专业药房供应商和专业经销商分销，产品在国外通过EAP与第三方分销商和服务提供商合作分销，计划在产品获批地区建立商业分销网络[79] 公司财务资金状况 - 截至2021年3月31日，公司有现金、现金等价物和投资约17.471亿美元，包括现金和现金等价物14.818亿美元、短期投资2.56亿美元、长期受限现金和投资9300万美元，认为足以支持至少未来十二个月的运营计划[82] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为14.81836亿美元，较2020年12月31日减少2081.2万美元，降幅1%[112] - 截至2021年3月31日，公司总借款为10.9111亿美元，较2020年12月31日增加9861.7万美元，增幅10%[112] - 截至2021年3月31日，公司总合同义务及或有事项为28.14573亿美元，其中1年内到期6.97709亿美元，1 - 3年到期7.91519亿美元，3 - 5年到期11.31556亿美元，5年以上到期1937.89万美元[119] - 公司可能需为处于研发阶段的产品候选项目支付高达39亿美元的未来开发、监管、商业及前期特许权使用费和销售里程碑付款[121] - 截至2021年3月31日，公司约有17.471亿美元的现金、现金等价物和投资，包括14.818亿美元现金及现金等价物、2.56亿美元短期投资和930万美元长期受限现金及投资[123] 公司2021年第一季度营收情况 - 2021年第一季度产品净收入为1.24926亿美元，较2020年同期的1.00448亿美元增加2447.8万美元，增幅24%[93] - 2021年第一季度合作收入为2200.5万美元，较2020年同期的1322.6万美元增加877.9万美元，增幅66%[93] - 2021年第一季度总营收为1.46931亿美元，较2020年同期的1.13674亿美元增加3325.7万美元，增幅29%[93] 公司2021年第一季度成本费用情况 - 2021年第一季度销售成本（不包括许可权摊销）为2234.6万美元，较2020年同期的1262.2万美元增加972.4万美元，增幅77%[93] - 2021年第一季度研发费用为1.95149亿美元，较2020年同期的1.36144亿美元增加5900.5万美元，增幅43%[93][101][102][103] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用为7113.1万美元，较2020年同期的8276.8万美元减少1163.7万美元，降幅14%[93][104][105] - 2021年2月公司确认与BioMarin的1000万美元和解费用，2020年同期无此费用[105] - 2021年和2020年第一季度公司记录的许可权摊销约为20万美元[106] - 2021年第一季度其他净费用较2020年同期增加约810万美元，因采用ASU 2020 - 06，利息费用减少540万美元[108] 公司2021年第一季度损益情况 - 2021年第一季度运营亏损为1.51865亿美元，较2020年同期的1.18026亿美元增加3383.9万美元，增幅29%[93] - 2021年第一季度净亏损为1.6725亿美元，较2020年同期的1749.2万美元增加1.49758亿美元[93] - 2021年第一季度净亏损增加4170万美元，主要因研发费用增加[116] 公司优先审评券出售情况 - 2021年2月公司以1.02亿美元出售优先审评券，交易于4月13日完成[109] - 2020年2月公司出售优先审评券，净收益1.081亿美元[110] 公司所得税情况 - 2021年第一季度所得税收益约为10万美元，2020年第一季度所得税费用约为10万美元[111] 公司现金流情况 - 2021年第一季度经营活动现金使用为1.804亿美元，2020年同期为提供6.278亿美元，变化为-8.08161亿美元，降幅129%[114][115] - 2021年第一季度投资活动现金提供为1.567亿美元，2020年同期为使用1770万美元，变化为1.74346亿美元[114][117] - 2021年第一季度融资活动现金提供为289.3万美元，2020年同期为3.19022亿美元，变化为-3.16129亿美元，降幅99%[114][117] - 2021年第一季度现金及现金等价物减少2081.2万美元，2020年同期为增加9.29132亿美元，变化为-9.49944亿美元，降幅102%[114] 公司递延收入情况 - 2021年第一季度递延收入净减少8.424亿美元，主要因与罗氏的合作安排[116] 新冠疫情影响情况 - 新冠疫情对公司业务运营、财务状况和业绩产生不同程度影响，预计未来季度仍将持续[84] 公司关键会计政策情况 - 自2021年1月1日起，产品期权估值不再作为关键会计政策，其他关键会计政策和重大估计与2020年年报相比无变化[91] 公司利率敏感工具情况 - 假设市场利率不利变动10个基点，公司利率敏感工具的公允价值损失估计小于10万美元[123]

纪要涉及的公司和行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT）[1] - 行业：医疗保健行业，专注于杜氏肌营养不良症（DMD）等疾病的基因治疗研究 [3] 纪要提到的核心观点和论据 DMD基因疗法2期102研究结果及原因 - **未达主要终点原因**：因年龄组间基线严重失衡，未按基线锁定分层，6 - 7岁组基线特征P值为0.004，仅千分之四概率出现，且严重患者在治疗组，轻度患者在安慰剂组，导致出现三个患者群体，使达到主要终点不可能 [3][5] - **积极结果**：4 - 5岁年龄组基线正确时，16名儿童在48周内NSAA达到统计学显著意义（P = 0.017），且有临床意义的益处，为DMD历史首次 [6] 研究后续进展和数据预期 - **102研究交叉试验**：到摩根大通会议时所有儿童已给药，研究仍处于盲态，今年年底完成最后患者最后访视，预计明年年初获得有趣数据，部分儿童接受治疗两年，部分接受48周治疗并有一年观察期 [8][9] - **103研究**：研究商业化代表性材料和工艺，关注表达和安全性，第一队列数据预计第二季度获得；扩大研究规模以平衡4 - 5岁和6 - 7岁患者，不影响数据发布和后续研究 [22][23] 安全性和耐受性 - 研究仍盲态，总体安全状况稳定，与102研究第一部分所见一致，有肝酶升高情况，但无特别令人担忧问题和临床补体表现 [11] 疗法临床意义和FDA批准可能性 - **临床意义**：有投资者认为若疗法有临床意义，基线失衡不影响，但公司认为短期内不同年龄组病情进展差异大，无法在短时间内得出统计学显著差异，不能以此否定疗法效果 [13][15] - **FDA批准**：公司认为应假设下一项研究是美国及全球获批基础，但会与FDA沟通并展示4 - 5岁患者数据 [19] 与竞争对手基因疗法比较 - 公司对自身疗法有信心，认为在安全性、表达和功能方面有差异化，研究101和102已证实概念验证，而其他使用微肌营养不良蛋白的公司如辉瑞基本复制102研究，公司可根据102研究结果调整301研究，预计今年启动 [25][27] 标签适应症和市场限制 - 公司认为严格入口标准是为在短时间内看到疗法益处，确保患者群体匹配，不应影响标签，目标是获得与数据和微肌营养不良蛋白作用机制一致的最广泛标签 [36][37] 疗法对老年患者效果 - 从作用机制看，公司有信心微肌营养不良蛋白对所有年龄段患者有益，只要有肌肉组织就能受益，但对于老年非行走患者，需确保给药和安全状况 [44][45] 肢带型肌营养不良症研究 - 102研究结果再次确认对肢带型2E型这种罕见病进行传统安慰剂对照试验可能有误，公司将与FDA讨论更精简的开发途径 [48][49] 公司管线和基因编辑 - **管线重点**：今年公司将聚焦AMONDYS、EXONDYS、VYONDYS、9001、9003等项目 [51] - **基因编辑**：公司对基因编辑概念兴奋，在北卡罗来纳州达勒姆有基因编辑创新中心，由世界领先的CRISPR/Cas9和基因编辑应用于神经肌肉领域专家Charlie Gersbach博士领导，认为基因编辑虽比基因疗法稍远，但未来有潜力，目前需研究是否使用病毒衣壳等问题 [53][54] 重新给药和相关技术 - 公司受合作伙伴数据推动对重新给药和相关技术感兴趣，有两种方法，一是与疗法共同给药以隐藏基因疗法避免中和抗体，二是与合作伙伴合作消除中和抗体；内部也有相关方法，且认为解决中和抗体问题对基因疗法重要，行业有信心解决重新给药问题 [56][57] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 103研究下一批患者尚未给药，第一批11名患者数据预计第三季度获得 [29][30] - 与FDA关于3期研究设计的讨论将在完成102研究第一部分分析和获得103研究前11名患者表达和安全数据后进行，投资者将在试验启动前后得知相关信息，公司目标是今年年中左右启动研究，年底前完成所有患者给药 [33][34] - MDA会议上关于102研究无重要新数据，更详细技能提升数据可能明年年初获得，目前公司用这些数据为301研究提供信息 [40][42]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度产品收入达1.226亿美元，较上年同期增长22.5%；全年产品收入4.559亿美元，较上年增长近20%；2021年指导收入在5.37亿 - 5.47亿美元之间 [12] - 2020年第四季度净产品收入为1.226亿美元，2019年同期为1.001亿美元，增长主要源于产品需求增加 [32] - 2020年第四季度确认合作收入2250万美元，与和罗氏的合作安排有关，该协议下可报销的共同开发条款总额为3420万美元 [33] - 2020年第四季度GAAP净亏损1.893亿美元，2019年为2.357亿美元；非GAAP净亏损1.451亿美元，2019年为1.169亿美元 [33][34] - 2020年第四季度销售成本约2240万美元，2019年同期为1560万美元，增长主要因向BioMarin Pharmaceuticals和西澳大利亚大学的特许权使用费增加 [35] - 2020年第四季度GAAP研发费用为2.072亿美元，2019年为2.231亿美元，同比减少1590万美元；非GAAP研发费用为1.808亿美元，2019年为1.354亿美元，增加4540万美元，主要因基因治疗项目持续扩大 [36][37] - 2020年第四季度GAAP销售、一般和行政费用约8600万美元，2019年为8140万美元，增加460万美元；非GAAP费用为6520万美元，2019年为6580万美元，减少60万美元 [38][39] - 2020年第四季度其他费用和净额为1780万美元，2019年为480万美元，增加主要因公司债务融资的利息费用、利息收入减少和投资组合投资折扣摊销 [39] - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和投资约190万美元 [39] - 公司出售罕见儿科疾病优先审评券（PRV）获得1.02亿美元，预计交易将在满足所有监管条件后的下一季度完成 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 RNA平台 - 2021年2月25日，美国食品药品监督管理局批准AMONDYS 45（通用名casimersen）用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）患者，可治疗约8%的DMD患者，三种RNA疗法合计可治疗近三分之一的DMD患者 [13] - 2020年第四季度，多剂量递增研究中SRP - 5051的10mg/kg和20mg/kg队列公布初步积极结果，预计2021年第二季度公布30mg/kg队列结果 [14] 基因治疗平台 - SRP - 9001研究102的第一部分结果显示，主要功能终点未达统计学意义，但次要终点获得宝贵见解和有力概念验证 [15] - 4 - 5岁年龄组中，治疗组与安慰剂组基线特征匹配，治疗显示出统计学显著和临床有意义的益处 [18] - 研究103已完成首批11名患者的入组和给药，将增加4 - 5岁患者以平衡年龄分布，不影响首批11名患者结果在第二季度的评估和报告 [20] - SRP - 9003在2020年概念验证研究中取得积极结果，计划在2021年3月的MDA临床和科学会议上更新结果，目标是与FDA就开发路径达成一致并启动关键试验 [25] - 2021年将完成SRP - 9004和SRP - 9005的毒理学研究，并启动SRP - 6004的概念验证研究 [25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进基因治疗、RNA和基因编辑研究，由首席科学官Louise Rodino - Klapac领导 [26] - 公司目标是利用RNA PMO技术构建可治疗超80% DMD患者的疗法 [13] - 对于SRP - 9001，公司将完成研究102评估，更新试验方案，与监管部门讨论并争取在2021年年中启动新试验，目标是该试验支持美国及全球的批准 [21] - 公司在DMD治疗领域保持领先地位，通过持续为患者提供治疗和执行既定目标，应对COVID - 19大流行带来的挑战 [40] - 公司推出AMONDYS 45后，将为约8%的DMD患者提供治疗，目前共服务约30%的DMD患者 [43] - 公司认为基因治疗目前更接近商业化，基因编辑是令人兴奋的研究项目，但距离商业化还有一定时间 [86][90] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是充满挑战的一年，公司商业团队、医学事务和供应链部门共同应对挑战，确保患者安全和治疗可及性 [11] - 公司拥有强大团队、19亿美元现金及强劲收入，有资源和能力推进项目，实现为患者提供有效疗法的使命 [28] - 公司对SRP - 9001项目充满信心，尽管主要功能终点未达统计学意义，但从研究中获得的见解将有助于优化后续试验，提高成功概率 [19] - 公司对RNA平台的发展前景乐观，认为有机会为更多DMD患者提供治疗，实现可观收入增长 [108][109] 其他重要信息 - 2021年3月15 - 18日，MDA临床和科学会议将以虚拟形式举行，公司计划举办两场专题讨论会并展示10篇摘要，包括3篇讲台报告 [50] - ESSENCE研究是一项安慰剂对照验证性试验，旨在支持VYONDYS 53和AMONDYS 45的批准，预计2024年获得数据 [54] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: SRP - 9001数据对肢带型肌营养不良症项目的信心及核心监管终点的看法 - 公司对SRP - 9003的信心增强，因其与SRP - 9001使用相同衣壳和启动子，且已治疗超50名患者，安全性和表达情况良好 [65] - 公司将基于研究102的见解制定SRP - 9001的临床监管策略，目标是在2021年年中启动新试验，若成功，该试验将支持美国及全球的批准 [66][67] 问题: 对SRP - 9001研究102数据的进一步见解及对301设计的调整 - 研究102为公司提供大量见解，有助于优化下一项试验，但公司将在协议设计完成并获监管部门认可后再分享细节 [70] - 研究102的结果增强了公司对疗法的信心，且年底将获得第二部分结果，这将提供更多见解 [71] 问题: 基因编辑组合的更新时间 - 公司建立了基因编辑创新中心，由Charlie Gersbach领导，并与Genevant等建立合作关系，将继续探索最佳基因编辑递送技术 [76][77] 问题: 是否考虑提前揭开研究102的盲态，以及对301入组的信心 - 公司目前不打算提前揭开盲态，因为研究102第一部分的结果已为设计301提供足够见解，且维持盲态可在年底获得重要数据 [80] - 公司对301的入组有信心，认为DMD患者需求大，医生和研究人员对与公司合作感兴趣，主要挑战是完善协议并获得监管部门批准 [81] 问题: 扩大研究103以平衡年龄分布的理由和目标 - 研究103使用商业代表性材料，旨在测试表达、安全性和工艺相似性，增加4 - 5岁患者是为平衡年龄分布，不会延迟首批11名患者结果的评估和报告，也不会影响301的启动 [83] 问题: 基因编辑与基于AAV的基因治疗的比较及商业化顺序 - 公司认为基因治疗目前更接近商业化，基因编辑虽令人兴奋，但距离商业化还有一定时间，且两者在技术挑战和治疗方式上存在差异 [85][90] 问题: 研究102中交叉患者高VCN但微肌营养不良蛋白表达与研究101相似的原因，以及首批患者与交叉患者的剂量差异 - 不应过度解读载体基因组拷贝数差异，研究101和研究102第二部分在表达和载体基因组拷贝数方面处于目标范围内 [93] - 研究102第一部分部分批次滴定低于目标，交叉患者使用线性滴定，达到目标滴定和剂量 [94] 问题: 研究102交叉时是否与FDA就预设自然病史患者群体进行统计分析达成一致，以及治疗方案是否一致 - 允许患者使用标准治疗，交叉情况在试验开始时已预设，可在揭盲前更新 [96] 问题: 肢带型肌营养不良症项目的积极数据是否适用于其他项目 - 积极数据虽不一定从严格监管角度适用，但增强了公司对构建体和结果的信心，且不同项目在衣壳和启动子方面存在共性 [99][100] - 公司计划在获得GMP材料后与监管部门讨论肢带型肌营养不良症的开发路径，该讨论将为其他项目提供参考 [101] 问题: EXONDYS的市场渗透情况、销售启动情况、AMONDYS的上市预期及三种药物的市场机会 - EXONDYS预计在2021年底进入增长平缓期，后续增长依赖新患者筛查和海外批准 [104] - VYONDYS受疫情影响上市有所放缓，但仍有增长空间 [105][106] - AMONDYS上市轨迹可能与EXONDYS相似，患者需求旺盛 [107] - RNA平台有潜力使公司收入达到十亿美元级别，若能打开海外市场，规模将更大，且有机会为超80%的DMD患者提供治疗 [108][109] 问题: 如何评估研究102交叉数据，以及期望看到的结果 - 公司将比较患者与自然病史的情况，分析患者在无治疗干预和治疗后的轨迹变化，并使用预设的自然病史数据集进行预测 [111] 问题: 下一个获批的PMO或PPMO候选药物，以及是否开始40mg/kg队列给药 - 公司将根据PPMO的30mg/kg数据决定后续开发方向，若数据良好，将优先开发PPMO；第二季度将公布30mg/kg数据 [114] 问题: ESSENCE研究是否盲态至144周，以及如何保持试验完整性 - 研究是盲态的，预计2024年获得144周的六分钟步行数据 [116][119] - 为保持试验完整性，公司将招募范围转移至无商业可用疗法的地区，降低患者退出试验的风险 [117][118] 问题: 根据建模，PPMO更高剂量队列的肌营养不良蛋白表达水平预期 - 公司目前未知，需评估患者活检数据，虽动物模型显示在合适剂量下肌营养不良蛋白表达可能大幅增加，但动物数据与人类数据的相关性存在风险 [121][122] 问题: SRP - 5051的40mg/kg队列是否仍按计划在第一季度末启动 - 公司将在看到30mg/kg数据后决定40mg/kg队列的推进，以及关键试验路径和剂量范围 [125] 问题: β - 肌聚糖试验的关键数据预期时间 - 公司需与监管部门讨论确定β - 肌聚糖的开发路径，该疾病患者群体罕见，且基因递送产生天然蛋白，开发路径可能与SRP - 9001不同 [127][129] 问题: PPMO的20mg/kg队列中活检延迟问题是否仍存在 - COVID - 19未导致30mg/kg队列的活检时间超出窗口，不会影响数据解读 [133][134] 问题: PPMO和其他PMO的监管路径，以及未来是否可能进行多PPMO的单一试验 - 公司认为PMO和PPMO的监管路径相似，可利用肌营养不良蛋白作为替代终点，采用加速批准途径 [137][138] - 公司计划在积累足够经验后，对约30%的罕见外显子患者进行篮子研究 [139] 问题: 与罗氏协议中17亿美元潜在里程碑的临床和商业部分比例 - 公司未披露里程碑的具体细节，这些里程碑主要与监管和商业成就有关 [141][142]