产品管线进展 - 公司预计2021年第二季度公布5051 - 201研究A部分30mg/kg下一组的结果，2022年第一季度公布SRP - 9001 - 102研究第2部分的额外结果，2021年第二季度报告SRP - 9001 - 103研究的生物标志物和安全性结果，2021年完成SRP - 9003的GMP运行，并在2021年寻求美国食品药品监督管理局确认启动SRP - 9003的关键试验[11] - SRP - 5051于2017年Q4开展首次人体单剂量递增试验，2019年开展多剂量递增研究，预计2021年Q2公布30mg/kg剂量组结果[38] - SRP - 9001的IND申请于2017年Q4获批并开展1/2a期临床试验，2021年1月公布Study 102部分结果，预计2022年Q1公布更多结果[40] - SRP - 9003于2018年Q4开展1/2a期试验，预计2021年完成GMP运行并寻求FDA确认开展关键试验[43] - 公司产品管线包含超40个处于不同发现、临床前和临床开发阶段的项目[24] - 公司正在进行EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的多项临床试验，以验证和描述其临床益处[32][34][36] - 公司的AAV - 9 / 迷你肌营养不良蛋白基因转移候选产品PF - 06939926/BMB - D001于2018年1月启动1期临床试验，2019年6月公布1b期临床数据，2021年1月宣布3期CIFFREO研究首次给药[164] 商业化产品情况 - 公司有三款商业产品EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45分别于2016年9月19日、2019年12月12日、2021年2月25日获FDA加速批准[17][18][19] - 公司三款治疗DMD的商业化产品获批，EXONDYS 51可治疗约13%的DMD患者，VYONDYS 53和AMONDYS 45可分别治疗达8%的DMD患者[32][33][35] - EXONDYS 51于2016年9月19日获FDA批准，VYONDYS 53于2019年12月12日获批，AMONDYS 45于2021年2月25日获批[31][33][35] - 截至年报日期，EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45仅在美国获FDA批准销售，EXONDYS 51还在以色列获批准[120] 公司经营风险 - 公司高度依赖产品在美国的商业成功，可能无法实现产品销售预期、盈利和正向现金流[14] - 公司产品EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45虽获FDA加速批准，但面临后续审批后开发和监管要求[14] - 公司面临报销政策不确定性，若政策不利，可能阻碍产品和候选产品的商业成功[14] - 公司产品可能不被患者、支付方或医疗服务提供者广泛采用，影响盈利能力和未来业务前景[14] - 公司开展多项合作，交易若执行可能增加资本需求、稀释股东权益、产生债务或承担或有负债[14] - 公司开发新型基因疗法候选产品，若无法证明其安全性和有效性或成功商业化，业务将受重大损害[14] - 公司自成立以来一直存在经营亏损，可能无法实现或维持盈利[15] - 公司可能在短期内继续因运营、研发和潜在业务发展活动产生运营亏损[175] 财务数据关键指标变化 - 2018 - 2020年公司产品销售净收入分别为3.01亿美元、3.808亿美元和4.559亿美元[36] - 2020年2月，罗氏和罗氏金融向公司支付约12亿美元的预付款，其中罗氏支付7.5亿美元现金，罗氏金融以每股158.59美元的价格购买2522227股公司普通股，总价约4亿美元[60] - 2018年5月3日，公司向Myonexus支付6000万美元购买认股权证；2019年4月4日，公司支付约1.738亿美元完成对Myonexus的收购[68] - 2017年7月17日，公司与BioMarin签订许可协议，需支付1500万美元的预付款[71] - 2017年7月17日，公司向BioMarin支付2000万美元的和解协议预付款[76] - 2020年2月，公司向罗氏金融私募发行2522227股普通股，总价约4亿美元，每股158.59美元，公允价值为3.163亿美元[66] - 截至2020年12月31日，公司约有19.478亿美元的现金、现金等价物和投资，包括15.026亿美元现金和现金等价物、4.359亿美元短期投资和930万美元长期受限现金投资[176][430] - 假设所有期限的市场利率出现10个基点的不利变动，2020年和2019年公司利率敏感工具的公允价值预计分别损失约20万美元和10万美元[430] 合作协议情况 - 公司有资格就SRP - 9001获得高达17亿美元的监管和销售里程碑付款[60] - 罗氏将按SRP - 9001净销售额的中两位数百分比向公司支付特许权使用费[61] - BioMarin有资格就每个被产品靶向的抗肌萎缩蛋白基因外显子（外显子51除外）从公司获得高达2000万美元的指定监管里程碑付款，以及eteplirsen获得EMA监管批准后额外的1000万美元里程碑付款[71] - 产品销售额达到6.5亿美元时，BioMarin可从公司获得1500万美元[71] - BioMarin可按产品和国家，在特定地理市场获得净销售额4% - 8%的特许权使用费[71] - 公司与西澳大学的许可协议规定，基于EXONDYS 51等产品的开发和监管里程碑需支付至多600万美元，截至2020年12月31日已支付370万美元；达成销售里程碑需支付至多2000万美元；还需按低个位数百分比支付专利产品净销售特许权使用费[77] - 公司与Genethon的协议中，为获得商业化权利支付了2800万美元预付款，可能需支付至多2.363亿美元的开发、监管和销售里程碑款项[85] - 公司与StrideBio的协议中，StrideBio获得4690万美元预付款，其中2940万美元为公司普通股，其余为现金；公司有扩展合作的选择权，需支付至多4250万美元的前期选择权费用[87] - 2015年12月，公司与全国儿童医院达成独家许可协议，获得其GALGT2基因疗法项目的独家权利[80] - 2016年12月，公司与全国儿童医院达成独家选择权协议，可获得其微肌营养不良蛋白基因疗法项目的独家权利；2018年10月行使选择权并达成独家许可协议[81] - 2017年10月，公司与杜克大学达成赞助研究和独家选择权协议，获得CRISPR/Cas9技术相关知识产权和技术的独家许可选择权[84] 专利与排他期情况 - 公司与西澳大学许可协议下已发布专利的最晚到期日期为2030年11月（不包括可能的延期）[78] - 美国专利及多数外国专利一般自最早常规申请提交日起20年有效，美国部分专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但自产品批准日起总计不超过14年[92] - 公司eteplirsen在美国和欧洲有多组专利，美国专利到期日从2021年5月4日至2034年3月14日不等，欧洲专利到期日主要为2021年9月21日和2025年6月28日[94][95] - 2019年9月19日，FDA批准EXONDYS 51（eteplirsen），授予其新化学实体（NCE） exclusivity至2021年9月19日，孤儿药 exclusivity至2023年9月19日[96] - VYONDYS 53（golodirsen）获FDA批准，NCE排他期至2024年12月12日，孤儿药排他期至2026年12月12日[99] - AMONDYS 45（casimersen）获FDA批准，NCE排他期至2026年2月25日，孤儿药排他期至2028年2月25日[101] - 公司拥有的eteplirsen、casimersen和golodirsen相关专利及申请，若获批至少到2038年到期[102] - 公司拥有的PMO - 基平台技术相关专利及申请，若获批至少到2038年到期[103] - 美国FDA一般给予新化学实体（NCE）5年监管数据独占期，竞争对手4年时可提交仿制药简略新药申请（ANDA），新生物制品给予12年市场独占期[132] - 若申办者开展儿科研究，FDA可提供6个月儿科独占期，可叠加至之前授予的独占期[133] - 美国FDA批准的孤儿药一般有7年独占期，欧盟孤儿药最多有12年市场独占期[134][135] - 创新药品按集中程序获批后，有8年数据保护/独占期和10年营销保护/独占期，最长可延至11年[127] - 欧盟孤儿药需治疗患病率不超万分之五的疾病，获批后最多有10年市场独占期，完成规定可延至12年[135] 法规与监管情况 - 美国IND在FDA收到约30天后生效，除非FDA有担忧或疑问[108] - 美国药品获批前需进行临床前试验、提交IND、开展人体临床试验、提交营销申请、接受FDA对生产设施和临床试验点的检查及审核等步骤[110] - 临床前试验包括产品化学、药理学、毒性和配方的实验室评估以及动物研究[108] - 临床试验分三个开发阶段，获批后可能有第四阶段[111] - 公司新药在美国申请营销批准需向FDA提交临床前和临床试验结果等资料，标准申请初始审查时间为10个月，优先申请为6个月，若提供额外信息或澄清，审查时间可延长3个月[112] - 1期临床试验通常涉及少于100名受试者，2期涉及几十到几百名患者，3期针对非孤儿药涉及几百到几千名患者，孤儿药患者较少，4期在FDA批准产品上市后进行[112] - 公司可申请药物候选产品为“快速通道产品”，如eteplirsen在2007年获此地位，获批后FDA可提前开始滚动审查[113] - 2012年FDASIA修订快速通道和加速批准途径标准，加速批准药物需治疗严重疾病且有显著优势，获批后通常需进行4期临床试验[114] - 若药物候选产品比现有疗法有显著优势，可获优先审查，审查时间为6个月[116] - 公司eteplirsen于2016年11月向EMA提交营销授权申请，2018年CHMP给出否定意见，2019年公司寻求EMA科学建议[119] - 欧盟新的临床试验法规预计2021年年中实施，实施后将取代现有指令，简化和规范临床试验审批[122] - 公司在欧盟申请药品营销授权，通过集中程序时，CHMP评估时间为210天，实际通常更长，EC决策时间为67天[123] - 特殊情况下MAA可加速评估，CHMP审查时间减至150天，EC决策时间不变[125] - 违反联邦反回扣法规，每次违规最高罚款104,330美元及三倍非法报酬[140] - 联邦虚假索赔法违规，每项虚假索赔罚款11,665 - 23,331美元，外加最多三倍联邦政府损失[141] - 2018年美国“尝试权法案”允许符合条件患者获取完成一期临床试验的研究性新药[136] - 2020年1月1日生效的加州消费者隐私法案（CCPA）赋予加州消费者多项数据权利[145] - 公司可能受职业安全与健康法、有毒物质控制法等法规监管[138] - 若公司或合作伙伴、服务提供商的隐私或数据安全措施不符合GDPR要求，可能面临高达2000万欧元或上一财年全球总营业额4%的罚款（以较高者为准）[146] - 2011年《预算控制法》修订后，2013年起对医保（非医疗补助）提供商的支付削减2%，该规定持续至2030年（2020年5月1日至2021年3月31日除外）[156] 行业竞争情况 - 2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Nippon Shinyaku的VILTEPSO用于治疗可进行外显子53跳跃疗法的DMD患者[160] - 2020年8月13日，FDA批准Nippon Shinyaku的VILTEPSO注射剂用于可进行外显子53跳跃疗法的DMD患者[160] - 2019年12月16日，Wave Life Sciences宣布停止针对DMD（外显子51适用患者）的suvodirsen开发[161] - Wave Life Sciences计划在2021年提交外显子53跳跃候选产品WVE - N531的临床试验申请[161] - 2018年4月，Daiichi Sankyo公布其外显子45跳跃寡核苷酸候选药物DS - 5141b的1/2期临床试验的顶线结果，并将继续开发该药物[162] - 2017年12月，Solid Biosciences的DMD微肌营养不良蛋白基因转移候选产品SGT - 001开始2期临床研究[163] - 2018年10月，FDA授予SGT - 001快速通道指定[163] - 2020年1月9日，Solid Biosciences宣布因FDA对SGT - 001临床试验实施临床搁置，正在进行分析以解决问题并恢复给药，近期已获批准恢复给药[163] 公司员工情况 - 截至2020年12月31日，公司全球有866名员工，其中461人拥有高级学位，494人直接从事研发活动，372人负责销售、总务和行政[170] - 2017 - 2018年女性占公司员工总数的51%，2019年增至54%，截至2020年12月31日为55%；2017年女性在总监及以上领导职位中占比35%，2018年为36%，2019年为44%，截至2020年12月31日为47%；截至2020年12月31日，女性在董事会中占比28.6%[171] - 2017 - 2018年公司员工中种族/族裔多元化比例为23%，2019年为26%，截至2020年12月31日为29%；截至2020年12月31日，公司执行委员会中基于性别和族裔的多元化比例为44%[172] - 公司在2020年推出领导力发展计划ELEVATE[173] 公司基本信息 - 公司于1980年7月22日在俄勒冈州注册成立，2013年6月6日在特拉华州重新注册[174] - 公司普通股在纳斯达克全球精选市场交易，股票代码为“SRPT

业绩总结 - 公司预计2021年收入指导为5.37亿至5.47亿美元[5] - 2021年第四季度收入为1.226亿美元（未经审计）[42] - 2020年PMO业务收入为4.56亿美元，预计2021年收入在5.37亿至5.47亿美元之间[42] - 2020年12月31日公司现金余额为19亿美元[43] 用户数据 - SRP-9001治疗组在48周时的NSAA评分较基线提高1.7分，统计显著性为P=0.0090[17] - 4至5岁组SRP-9001治疗患者的NSAA评分较基线提高4.3分，而安慰剂组为1.9分，统计显著性为P=0.0172[21] - 6至7岁组SRP-9001治疗患者的NSAA评分在基线时为19.6，显著低于安慰剂组的24.0，差异为-4.4[25] - SRP-9003治疗组在18个月内NSAD评分平均提高5.7分[50] - SRP-9003治疗组在6个月内NSAD评分平均提高3.7分[54] 新产品和新技术研发 - SRP-9001在12周时的微肌营养蛋白表达平均为28.1%[13] - SRP-9001治疗组在48周时的微肌营养蛋白表达与安慰剂组相比，表现出在所有时间点的分离[17] - 公司正在推进SRP-5051的临床开发，并计划在2021年第二季度报告生物标志物和安全性结果[5] - 公司预计在未来将继续扩展基因编辑项目和中心[5] - 公司计划在2021年2月25日提交AMONDYS 45的PDUFA日期[5] 负面信息 - 治疗组85%的患者出现了与治疗相关的不良事件，而安慰剂组为43%[30] - 治疗组中60%（12/20）患者出现呕吐，而安慰剂组为19%（4/21）[30] - 在与治疗相关的不良事件中，82%为轻度或中度[30] - 治疗组中有4例严重不良事件（SAE），安慰剂组有1例[30] 市场扩张和其他新策略 - Sarepta Therapeutics在2021年J.P. Morgan Healthcare Conference上展示了其品牌和产品[70]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物医药行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc. 纪要提到的核心观点和论据 SRP - 9001基因疗法研究102结果 - **研究概况**：研究102是针对4 - 7岁杜氏肌营养不良症患者的双盲安慰剂对照试验，共41名患者，第1部分治疗组和安慰剂组随机1:1分配，上周公布了第1部分48周时间点数据，第2部分患者将交叉治疗，所有患者将在未来几天完成交叉 [4][5]。 - **表达相关指标**：在所有表达相关标志物上达到统计学显著性，载体基因组拷贝数为1.56，蛋白质印迹表达为正常的28.1%，免疫荧光测量也达到统计学显著性，但低于研究101；原因是材料供应商原滴定方法导致批次间差异和整体平均表达降低；采用新的线性qPCR滴定方法后，研究102交叉治疗的前11名患者微肌营养不良蛋白表达为正常的51.7%，接近研究101的53.7%，每个细胞核的基因组拷贝数为2.62 [7][9]。 - **功能结果**：主要功能指标是48周时北星行走评估（NSAA）的变化，整体上从基线到48周与安慰剂相比未达到统计学显著性；但在4 - 5岁年龄组中，基线功能特征相似，SRP - 9001达到统计学显著性（P值0.017），48周时改善4.3分；而6 - 7岁年龄组中，治疗组和安慰剂组基线功能特征差异巨大，NSAA基线差异达4.4分（P值0.0046），导致整体主要功能分析未达到统计学显著性 [11][14][15]。 - **安全性**：研究102显示该疗法安全性有差异，无新的安全信号，未观察到临床补体激活，目前约55名患者接受治疗，对疗法安全性的信心增强 [18]。 未来研究计划 - 继续推进研究102，年底对所有41名患者进行功能读数。 - 研究103已招募并给药11名患者，评估商业工艺材料，下季度有生物标志物和安全性读数数据。 - 利用研究102第1部分的独特见解完善研究103，年中完成该研究 [20][21]。 RNA业务 - 目前有两种RNA疗法EXONDYS 51和VYONDYS 53获批，第三种潜在疗法AMONDYS 45的PDUFA日期为下个月，若获批将立即推出。 - 2020年第四季度收入为1.226亿美元，同比增长22.6%，全年收入为4.56亿美元，同比增长19.7%；今年包括AMONDYS的收入指引范围为5.37 - 5.47亿美元，约比去年增长19%，截至2020年12月31日，资产负债表上约有190万美元现金 [22]。 - 正在研发下一代PMO（肽偶联PMO或PPMO），去年第四季度展示了SRP - 5051在20mg/kg剂量下的早期结果，令人鼓舞，将继续剂量递增至3mg/kg并有望达到40mg/kg，之后决定SRP - 5051的关键试验 [23]。 基因疗法其他项目 - 除SRP - 9001外，最先进的项目是LGMD组合，其中SRP - 9003用于治疗LGMD2E神经肌肉疾病，2020年低剂量和高剂量队列研究的安全性、表达和功能结果令人印象深刻，今年将与相关机构会面，确定LGMD2E的开发和监管途径，并应用于所有LGMD项目 [24][25]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - **统计方法选择**：研究设计时选择MMRM方法来解释数据变化和处理缺失数据的可能性，关于ANCOVA方法，将在未来几周和几个月进行额外分析以更好理解数据集 [32]。 - **年龄匹配控制**：将利用研究102的经验，确保在未来研究（如SRP - 9001研究301和LGMD项目）中解决基线特征不平衡问题，可能按基线功能特征进行分层 [42][45]。 - **微肌营养不良蛋白表达与功能相关性**：目前未进行深入分析，但认为如果解决基线特征问题，该疗法在未来研究中会显示出活性组与安慰剂组的显著差异 [47]。 - **研究102第2部分阳性结果定义**：仍在思考具体定义，有预先指定的分析，包括与自然史队列对比、预先指定的轨迹分析等，最后一名患者最后一个数据点将在第四季度出现，年底完成相关分析 [52][53]。 - **滴定方法差异**：研究102第1部分和第2部分使用的蛋白质印迹方法相同，但第2部分采用了更精确的线性qPCR滴定方法，应用于所有交叉治疗患者和研究103的患者，提高了表达水平 [56][59]。

研发进展 - SRP-5051的组织半衰期约为8天，组织暴露量比Eteplirsen高出约7倍[29] - 在非人类灵长类动物(NHP)中，SRP-5051的单次给药可导致外显子跳过的剂量依赖性增加，且效果可维持至少28天[31] - SRP-5051在NHP中的当前无观察到不良反应的剂量(NOAEL)为40 mg/kg，且在60 mg/kg的毒理学研究中未发现不良反应[34] - PPMO技术通过肽的结合显著提高了细胞渗透性，可能导致更高效的给药和更大的患者获益[19] - SRP-5051在20 mg/kg剂量下的肌肉药物浓度比Eteplirsen高出约3.8倍[61] - SRP-5051在12周时的外显子跳跃水平显著高于Eteplirsen在24周时的水平[84] - SRP-5051的12周肌肉浓度在10 mg/kg和20 mg/kg组中均高于Eteplirsen的30 mg/kg组[81] - SRP-5051的非临床毒理学数据支持高于40 mg/kg的剂量[92] 临床试验 - 预计在2021年第二季度将获得30 mg/kg组的数据，并在2021年第一季度开始40 mg/kg组的研究[3] - SRP-5051的临床开发计划包括多个研究阶段，旨在评估其安全性和药代动力学[45] - SRP-5051的剂量递增试验已完成30 mg/kg组的患者招募，所有患者已开始用药[94] - 一旦确定最大耐受剂量（MTD），将启动MOMENTUM研究的B部分[94] - 预计将在2021年第一季度开始40 mg/kg组的试验[94] 安全性与患者特征 - SRP-5051的安全性良好，未观察到与肾脏相关的信号[90] - 4 mg/kg组中有2例治疗相关不良事件（TEAE），10 mg/kg组中有3例与研究药物相关的TEAE[90] - SRP-5051的患者基线特征显示，20 mg/kg组的平均体重为32.2 kg，年龄为9.8岁[79] 市场潜力 - DMD在全球影响约1/3500-5000的男性，通常在3到5岁时开始显现肌肉无力[8] - 将利用SRP-5051临床研究的经验，指导其他外显子PPMO的开发[94]

纪要涉及的行业或者公司 - 行业：生物医药行业，专注于杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy）治疗药物研发 [6] - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT），一家致力于开发治疗罕见病药物的公司 [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品背景与研发目的 - 杜氏肌营养不良症是一种罕见的致命神经肌肉遗传疾病，由肌营养不良蛋白缺失引起，患者通常在青少年时期失去行走能力，20多岁死亡 [6] - Sarepta的PMO平台已推出EXONDYS 51和VYONDYS 53两款获批药物，即将有第三款AMONDYS 45获批，这些药物能增加外显子跳跃和肌营养不良蛋白表达，但PMO进入细胞浓度有限 [7][8][9] - 研发PPMO（SRP - 5051）旨在安全地将更多PMO送入细胞，增加细胞摄取，提高外显子跳跃和肌营养不良蛋白产量 [9] 临床前研究结果 - 细胞穿透肽（CPP）能增强SRP - 5051在杜氏肌营养不良症患者来源的肌管中的细胞摄取，与eteplirsen相比呈浓度依赖性增加 [11] - SRP - 5051组织半衰期约8天，组织暴露量比eteplirsen高7倍，支持每月给药 [12] - 单次给药实验显示，SRP - 5051在非人类灵长类动物中呈剂量依赖性增加外显子跳跃，药效持续至少28天，目前无观察到不良反应水平（NOAEL）为40毫克/千克，且在60毫克/千克非人类灵长类动物和80毫克/千克幼年大鼠的毒理学研究中未发现不良反应 [13] - 健康非人类灵长类动物中，更高的组织暴露导致更高的外显子跳跃，剂量从20毫克/千克增加到30毫克/千克，外显子跳跃增加近10倍 [14] 临床研究结果 - **健康人类志愿者研究**：单次20毫克/千克剂量的SRP - 5051在健康人类志愿者和非人类灵长类动物中的浓度相当；与eteplirsen相比，SRP - 5051在健康人类受试者中呈剂量依赖性驱动更高的肌肉浓度，证明细胞穿透肽与PMO结合可增加细胞穿透 [18] - **杜氏肌营养不良症患者单剂量递增研究**：该研究支持了MOMENTUM研究的启动 [19] - **MOMENTUM研究**： - 研究分为两部分，A部分评估安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）；B部分评估在MTD下给药的效果 [20] - 10毫克/千克和20毫克/千克每月剂量的SRP - 5051肌肉浓度分别比eteplirsen高4倍和2倍，20毫克/千克组肌肉浓度看似较低可能是由于COVID - 19导致活检延迟，实际组织浓度可能被低估 [23][25] - 20毫克/千克剂量组在12周时外显子跳跃比eteplirsen组在24周时增加1.6倍，肌营养不良蛋白表达增加近5倍 [26] - 各剂量组不良事件发生率相似，无不良事件导致研究药物停用，未观察到肾脏安全信号，治疗突发不良事件与研究药物无关，且无剂量依赖性 [27] 未来计划 - 继续剂量递增以确定最大耐受剂量，预计2021年第二季度获得30毫克/千克组数据，2021年第一季度开始40毫克/千克组给药 [29] - 确定MTD后开始MOMENTUM研究B部分，有望成为该项目的关键试验 [34] - 利用SRP - 5051的研究经验，加速其他外显子跳跃类药物的开发，以惠及更多杜氏肌营养不良症患者 [35] - 正在进行PPMO与基因疗法联合使用的临床前研究，预计明年下半年有相关观点 [102] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 研究中纳入了非行走能力患者，且通过校正肌肉含量排除脂肪组织影响，确保结果不受影响，同时体现了对非行走能力患者参与临床试验的重视 [54][57] - 研究中使用数字滴式PCR（ddPCR）测量外显子跳跃，确保eteplirsen和SRP - 5051数据比较的一致性和准确性 [46][47] - 截至12周，CK水平基本稳定或有轻微降低，未出现显著升高 [88] - 从非临床数据集来看，外显子与肌营养不良蛋白的相关性约为2 - 2.5比1，但在临床环境中因数据集小，难以建立紧密关联，且两者之间的机制相互作用复杂，仍需更多研究 [99]

纪要涉及的行业和公司 - 行业：罕见病基因治疗行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 公司定位与愿景 - 公司是专注于基因药物治疗罕见病的公司，目标是为患者带来更好生活。全球有7000种罕见病，80%为单基因突变，是基因药物干预的理想对象，但目前仅5%的罕见病有治疗方法，且多为姑息疗法 [2]。 - 公司当前聚焦神经肌肉和神经系统罕见病，主要疗法针对杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）和肢带型肌营养不良症（limb - girdles） [3][4]。 技术平台与项目进展 1. **RNA编辑平台**：通过编辑信使RNA使DMD患儿产生抗肌萎缩蛋白（dystrophin），该技术20年前是科幻概念，如今公司对此平台充满期待 [4]。 2. **基因治疗平台**：拥有27个基因治疗项目，可能是最大且最有价值的基因治疗平台和管线，主要针对DMD和肢带型肌营养不良症。公司还有基因编辑创新中心，专注于CRISPR - Cas9技术 [5]。 3. **已获批疗法**：有2种疗法获批用于DMD特定亚群，若顺利，明年2月将有第3种疗法获批，可治疗约8%的患儿，使可治疗患儿比例达30% [5]。 4. **PPMO项目（5051）** - **技术原理**：基于Morpholino和寡核苷酸技术，通过编辑信使RNA产生抗肌萎缩蛋白，但第一代PMO疗法为中性电荷分子，在体内循环约4小时，进入细胞效率低。PPMO使用带正电荷的专有肽，可将PMO带入肌肉细胞，增加外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白产生 [8][9][10]。 - **试验进展**：处于多剂量递增试验阶段，已能给到20mg/kg的剂量，本月晚些时候将首次更新安全性、实验室结果、组织暴露和外显子跳跃等数据，这将是PPMO比现有获批DMD疗法更显著改善的概念验证的第一步 [10][11][12]。 - **价值与前景**：PPMO对DMD治疗有重要价值，即使基因治疗成功，PPMO也有应用空间，如作为基因治疗的预处理、为因中和抗体无法接受基因治疗的患儿提供治疗、在基因治疗不可及地区使用，且长期来看可能与基因治疗结合使用。若PPMO成功，还可应用于其他可从类固醇阻断中获益的罕见病 [18][20][22]。 5. **SRP - 9001基因治疗项目** - **目标与策略**：今年初确定3个目标，即证明疗法有效、安全且耐受性好，以及商业生产过程与临床试验材料表现一致。为此开展了Study 102（41名患者的双盲安慰剂对照试验，明年第一季度有结果）和计划开展Study 301（全球多中心、多地区、安慰剂对照试验） [24][25][27]。 - **试验调整**：因担心疫情影响，将Study 301拆分为Study 301和Study 103。Study 103是10名患者的开放标签试验，用于验证商业材料，已获FDA认可，预计明年上半年有结果。Study 301将在明年尽早开展 [27][28][31]。 - **表达变异性**：在前期4名患者的概念验证研究中，观察到表达存在变异性，但均在治疗有效范围内。变异性主要源于患者个体差异和活检取样差异，而非疗法或制造问题。希望在Study 103中看到与Study 102相同范围的变异性和相似的安全信号 [35][36][39]。 - **数据提交策略**：倾向在获得Study 102和Study 103的数据后，再与FDA讨论后续路径 [41][42]。 - **非行走患者研究**：计划明年尽早开展非行走患者的研究，目标是使疗法获批时标签不局限于特定年龄组，所有年龄段患者均可适用 [44]。 - **Study 102试验设计**：试验启动时效力超过90%。通过排除特定表型患者、限制患者年龄在4 - 7岁、平衡不同年龄段患者在治疗组和安慰剂组的分布以及设置数据上限和下限等方式，尽可能减少试验中的变异性 [50][51][54]。 安全性与制造能力 1. **安全性**：公司使用的rh74衣壳与常用的AAV9衣壳相比，可能具有更好的安全性和向性。rh74在体内循环时间短，不穿过血脑屏障，可减少与AAV9相关的一些风险，如补体介导的非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和神经毒性 [62][63][64]。 2. **制造能力**：对当前制造能力有信心，若疗法获批，即使单独推出，也能满足美国及部分美国以外地区患者的需求。未来与合作伙伴罗氏可拓展全球市场，如中国，但需重新考虑制造问题 [69][70]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 患者参与活检试验非常勇敢，活检对患者尤其是DMD患儿来说是非常痛苦且有风险的操作，因为他们需要保留宝贵的肌肉 [37]。 - 在公布Phase I研究2年数据更新时，公司避免过度积极更新数据，以免造成试验失去平衡或有营销之嫌，需等待双盲安慰剂对照试验结果 [46]。 - 公司在设计Study 102试验时，利用自身丰富的患者数据，对不同年龄段患者的病情发展特点有深入了解，从而优化试验设计 [55]。 - 公司在与FDA沟通制造效力测定方法问题时，迅速采取行动，通过非正式会议解决问题，避免了可能的长时间延误 [29][30][31]。

纪要涉及的公司和行业 - **公司**：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT）[1] - **行业**：生物医药行业，专注于基因治疗和RNA疗法，针对杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）等罕见病 [4] 核心观点和论据 公司战略 - **核心观点**：公司有广泛战略，旨在为杜氏肌营养不良症及其他罕见病患者带来疗法并改变其生活，在RNA和基因治疗领域发力，目标成为遗传医学领域的全球领导者 [4][6] - **论据**：公司拥有超40个RNA和基因治疗项目；在RNA疗法方面，专注杜氏肌营养不良症，有基于PMO技术的两种获批疗法，预计明年初有第三种疗法；正在构建基因治疗引擎，有多个支柱，包括丰富的管线和强大的制造能力；今年完成22笔交易，其中20笔在疫情期间完成 [4][5][6] SRP - 9001基因疗法 - **核心观点**：SRP - 9001基因疗法前景乐观，有望为杜氏肌营养不良症患者带来变革性治疗 [9] - **论据**：该疗法研发设计时间长，基于大量动物模型显示其不仅潜在安全且具变革性；Study 101试验中，四名患者的微肌营养不良蛋白表达水平接近正常，基因组拷贝数为每个细胞核3.3个，耐受性良好，且患者在所有功能终点上较基线有显著改善，优于自然病史预期 [9][11][12] 研发和监管路径 - **核心观点**：公司需完成多项研究以支持SRP - 9001的注册申请，包括用商业材料给药、验证商业材料性能等，且审批路径在美国可能是数据驱动，在欧洲可能是协议驱动 [17][18][31][33] - **论据**：Study 102是一项双盲、安慰剂对照试验，预计明年初有结果；公司计划开展约70名患者的全球301研究，但需先进行103研究验证商业材料的表达和安全性；9月因效力释放测定方法遭监管机构质疑，后通过会议解决问题，确定先进行103研究，待有数据读出后再启动301研究；欧洲可能要求完成301研究作为批准前提，而美国监管机构可能更依据数据进行审查 [12][17][18][22][24][26][27][31][33] 数据要求 - **核心观点**：为向FDA申请批准，需证明疗法能产生功能性益处、商业验证产品与临床材料表现一致，且疗法安全耐受性良好 [39][40][41][42] - **论据**：需在安慰剂对照试验中证明患者在接受治疗一年后有统计学上的显著功能改善；疗法总体安全且耐受性良好，目前在临床和临床前模型中均未出现严重问题；需证明商业材料的表现符合CMC预期 [40][41][42] 其他项目 - **PPMO疗法** - **核心观点**：PPMO疗法有望提高PMO疗法的细胞穿透性和疗效，预计年底前有20mg/kg剂量范围的更新数据 [49] - **论据**：PPMO通过肽将PMO带入细胞，公司已给药至30mg/kg，目标是尽可能高剂量给药，观察安全信号，20mg/kg剂量下安全性良好 [49][50] - **SOP 9003（肢带型肌营养不良症项目）** - **核心观点**：该项目需完成所有分析工作后与监管机构讨论开发路径，预计2021年进行相关讨论 [46][48] - **论据**：目前处于GMP领域，分析工作需到明年完成；该项目使用天然全长蛋白，需证明有强大的表达水平；肢带型肌营养不良症是超罕见疾病，目前无相关疗法，应采取精简实用的方法使疗法惠及患者 [46][47] 其他重要但可能被忽略的内容 - 公司在基因治疗制造方面投入大量精力、资本和专业知识，致力于打造最具重要意义的基因治疗产能 [6] - SRP - 9001和ZOLGENSMA项目有诸多相似之处，均出自全国儿童医院，都从HYPERStack起步并过渡到商业iCELLis单元，ZOLGENSMA的方法对公司有一定参考价值 [36][37] - 在Study 101和102试验中，未观察到与补体相关的严重问题，如血小板减少、肾脏损伤等，在肢带型肌营养不良症试验中同样未出现这些问题 [44]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度净产品收入为1.214亿美元，较2019年同期的9900万美元增长近23%，主要因产品需求增加 [28][42] - 2020年第三季度确认合作收入2250万美元，与罗氏的合作安排有关；罗氏协议下的共同开发成本为1690万美元，作为运营费用的抵减项 [43] - GAAP基础下，2020年第三季度净亏损1.965亿美元，合每股基本和摊薄亏损2.50美元；2019年同期净亏损1.263亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.70美元 [44] - 非GAAP基础下，2020年第三季度净亏损1.115亿美元，合每股基本和摊薄亏损1.42美元；2019年同期净亏损8440万美元，合每股基本和摊薄亏损1.14美元 [44] - 2020年第三季度销售成本约为1500万美元，2019年同期为1300万美元，增长主要因产品需求增加 [45] - GAAP基础下，2020年第三季度研发费用为1.904亿美元，2019年同期为1.339亿美元，同比增加5650万美元，主要因基因治疗项目持续扩大导致制造成本增加4250万美元 [46] - 非GAAP基础下，2020年第三季度研发费用为1.599亿美元，2019年同期为1.105亿美元，增加4940万美元，主要因基因治疗持续扩大 [46] - 2020年和2019年第三季度销售、一般及行政费用均约为7540万美元；非GAAP基础下，2020年第三季度为5720万美元，2019年同期为5960万美元，减少240万美元，主要因专业服务费用减少 [47] - GAAP基础下，2020年第三季度其他费用净额为1430万美元，2019年同期为250万美元，不利变化主要因2019年12月签订的债务融资产生的利息费用 [47] - 截至2020年9月30日，公司拥有约18亿美元现金、现金等价物和投资 [48] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - SRP - 9001基因疗法在小型概念验证研究Study 101中表现积极，基因被有效递送至目标肌肉，蛋白表达接近正常水平，儿童功能持续改善 [10] - 随机双盲安慰剂对照试验Study 102的最后一次一年期访视将于12月进行，公司计划于2021年第一季度公布结果 [11] - 公司开发了SRP - 9001的商业生产工艺并建立了制造能力，预计在疗法有效的情况下可推出商业产品 [12] - 原计划开展70名患者的双盲安慰剂对照试验Study 301，因新冠疫情改为开展更精简的开放标签商业材料验证研究Study 103，预计年底前开始，目标是验证商业工艺材料在微肌营养不良蛋白表达和安全性方面的性能 [14][15][18] - SRP - 9001治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的2年功能结果显示，治疗后患者的北极星行走评估（NSAA）平均提高7.0分，较治疗后1年增加1.5分 [52] - SRP - 9003治疗肢带型肌营养不良症2E（LGMD2E）的18个月和6个月功能数据显示，患者在各功能指标上均有改善，公司将推进高剂量队列的临床开发 [54][55] RNA业务 - PMO产品线的EXONDYS和VYONDYS第三季度净产品收入为1.214亿美元，较去年同期增长近23% [28] - 公司第三款DMD疗法casimersen（商品名AMONDYS 45）的新药申请已获FDA受理，PDUFA日期为2021年2月25日，审查进展顺利 [30] - 下一代PMO（PPMO）候选药物SRP - 5051的多剂量递增研究MOMENTUM正在进行，已开始30毫克/千克队列的给药，今年将公布20毫克/千克队列的安全性、全身暴露和外显子跳跃数据 [31][63] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为DMD和LGMD患者提供治疗方案，继续推进基因治疗和RNA平台的研发 [7][27] - 计划在2021年开展R&D Day，更新基因治疗和RNA产品线的进展 [26] - 考虑开展针对老年和非行走患者的研究，以及设计和提议其他研究供FDA审查 [19] - 继续构建基因治疗平台，收集技术以改进和增强基因治疗，拥有生物制药领域最大的高潜力基因治疗候选产品管线之一 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管新冠疫情带来外部环境的不确定性，但公司团队仍能为DMD患者提供治疗，产品需求受疫情影响较小 [27] - 多数支付方在疫情期间对DMD患者的授权和重新授权表现出灵活性，有助于确保患者的治疗供应 [29] - 公司对SRP - 9001和SRP - 9003的临床结果感到满意，认为这些疗法具有良好的耐受性和持久的功能益处 [21][24][56] - 对PPMO技术的潜力充满信心，认为如果能安全达到足够高的剂量，有望显著增加肌营养不良蛋白的产生 [34][36] 其他重要信息 - 公司在2020年世界肌肉协会大会上展示了16张海报，涵盖RNA和基因治疗平台的数据 [50] - EXONDYS 51的上市后承诺研究MISSION已完成剂量递增部分的第1部分招募，公司正在与监管机构讨论研究时间表 [60] - 公司与美国陆军传染病医学研究所（USAMRIID）合作，计划开展PPMO技术治疗COVID - 19的体内概念验证研究 [61] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 预计从10人临床试验中看到什么结果？数据是否足以显示其效果？对微肌营养不良蛋白测量的置信区间上下限是多少？ - 10名患者足以获得所需数据，Study 103旨在验证商业材料在表达和安全性方面的性能，与原计划的Study 301的中期分析目的相同 [72][73] - 2021年初将有Study 102的疗效和安全性结果，以及Study 103的商业验证结果，之后将与FDA讨论下一步计划 [74] 问题2: Study 103是否替代特定效力测定？是否仍需进行Study 301？ - 公司已与FDA就Study 103的效力测定方法达成共识，可启动该研究 [80] - Study 103能获得Study 301中期分析所需信息，但Study 301仍有必要，它是一项全球研究，可提供额外的确认证据，公司将在获得Study 102和Study 103结果后与FDA讨论监管和开发途径 [81][82] 问题3: 是否期望FDA对LGMD的SRP - 9003提供类似的灵活支持以简化关键试验？ - 公司需完成GMP材料的生产和分析工作，之后与FDA讨论SRP - 9003的下一次试验和关键试验，预计明年初提供最新情况 [85] 问题4: Study 103是否有其他部分关注更多功能指标？FDA是否对在监管讨论前看到这些指标感兴趣？ - Study 103是开放标签研究，目标是获得与Study 301中期分析相同的信息，主要关注商业材料的表达和安全性验证，研究有长期安全随访，但主要目标是快速获得关键信息 [87] 问题5: 批准的标准是什么？Study 102加Study 103是否足够？FDA是否已批准效力测定？开展Study 301是否需要另一个效力测定？ - FDA已批准Study 103的效力测定方法，公司将在获得Study 102和Study 103结果后与FDA讨论批准途径，目前无法确定具体要求 [91] - 开展其他研究时可能使用与Study 103相同或更新的效力测定方法 [92] 问题6: 原计划用于Study 301的研究地点是否表明该试验执行有挑战？对这些地点收集和评估Study 102数据的能力有何看法？ - 研究地点未表示执行有挑战，且积极性高，公司决定开展Study 103是为了在疫情期间更高效地获得商业材料验证信息 [94] - 公司对Study 102的进展有信心，团队和研究人员表现出色，预计12月完成最后一次患者访视，2021年第一季度公布结果 [96] 问题7: FDA是否认可8 - 10名患者足以证明商业产品和临床产品的可比性？为何不并行或尽快启动Study 301？ - 公司未与FDA讨论支持生物制品许可申请（BLA）的证据充分性问题 [99] - 开展Study 103是为了在疫情期间以最精简的方式获得所需信息，降低项目和患者风险，且可能从Study 103中获得信息以优化Study 301的设计，公司与FDA达成共识，在获得Study 103数据后启动Study 301 [99][100] 问题8: FDA对用于启动Study 103的效力数据的批准是针对研究启动还是最终批准？使用开放标签而非安慰剂对照的商业规模材料安全性和表达数据寻求批准的潜在风险差异如何？ - 公司有信心启动Study 103，开放标签和安慰剂对照在表达和安全性评估上差异不大，公司将在适当时候与FDA讨论批准途径 [104] 问题9: FDA有何保证表明Study 103的10名患者足以捕捉商业产品的潜在差异和安全性？是否有足够的临床产品开展Study 301？ - 公司有足够材料开展Study 103、Study 301和非行走患者研究，决策研究规模是公司的决定，10名患者的规模与Study 301的中期分析相当，公司对研究规模有信心 [107][108] 问题10: Study 103是否有特定数据限制Study 301的启动？在非新冠环境下，能否在FDA批准效力测定后启动Study 301？ - 开展Study 103是因新冠疫情，公司与FDA达成共识，在获得Study 103数据后启动Study 301，这样可集中获取商业材料验证信息，并可能从Study 103中获得信息以优化Study 301的设计 [113] 问题11: 对MOMENTUM试验年底读出结果的期望是什么？是否因外显子跳跃未达预期而进行剂量递增？ - 公司尚未获得20毫克/千克的数据，希望在该剂量下看到PPMO与PMO相比有额外的外显子跳跃 [116][117] - 剂量递增的目标是在出现剂量限制性毒性前达到最高安全剂量，以实现最大的外显子跳跃和肌营养不良蛋白产生，公司对作用机制有信心 [117] 问题12: 剂量递增过程中是否收集肌营养不良蛋白表达数据？何时能分享这些数据？ - 公司将在12周时更新20毫克/千克剂量下的外显子跳跃和组织暴露数据，目前不关注肌营养不良蛋白表达，因为12周时间太早，肌营养不良蛋白会随时间积累 [124][125] 问题13: 公司在DMD的下一代基因组医学方法上的长期战略是什么？ - 公司除了基因疗法、PMO和PPMO外，还在进行基因编辑研究，拥有基因编辑创新中心，未来可能考虑多种疗法的组合，以优化DMD患者的治疗方案 [128][130] 问题14: FDA的讨论是否表明仅靠积极的Study 102和桥接研究结果不足以支持批准？盲态的Study 102数据是否对Study 103的设计和规模有影响？ - Study 101为Study 102和Study 103提供了信息，公司未与FDA讨论BLA所需数据，目前的方法与原计划基本相同，Study 103能更快获得商业材料验证信息 [133][134] 问题15: 针对老年和非行走男孩的额外研究是与Study 301分开还是作为其队列添加？ - 目前设想针对非行走患者的研究是单独进行的 [138] 问题16: 最初计划向FDA提交Study 102结果和Study 301中期读出结果时，FDA是否确认这些足以构成BLA提交的基础，还是仅足以开始潜在提交的讨论？ - 公司一直计划在获得数据后与FDA讨论BLA所需证据水平，目前不会进行理论讨论 [140] 问题17: Study 103是否限制与FDA就LGMD 2E试验使用商业材料进行讨论？是否有效力测定的借鉴作用？ - Study 103不限制与FDA就LGMD 2E试验的讨论，与FDA关于效力测定方法的讨论将为LGMD 2E的研究提供借鉴，开展讨论的关键是完成GMP材料的释放 [142] 问题18: Study 103是否为单中心研究？ - 最终研究地点数量将在研究执行过程中确定，公司为应对疫情建立了灵活性，以确保研究能够快速招募和执行 [146]