财务数据关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司自成立以来累计净亏损1.418亿美元，2019年第一季度净亏损1210万美元，2018年全年净亏损6150万美元，其中包括2170万美元的无形资产减值费用[123] - 截至2019年3月31日，公司现金为2570万美元，短期投资为7950万美元，自成立至该日已通过多种方式筹集约2.142亿美元净现金[122][125] - 2019年第一季度，公司根据股票销售协议出售647,426股普通股，获得净收益490万美元[132] - 2019年第一季度研发费用增至1000万美元，较2018年同期的850万美元增加150万美元，增幅17.3%[151] - 2019年第一季度一般及行政费用增至280万美元，较2018年同期的180万美元增加100万美元，增幅56.2%[152] - 2018年第一季度公司对收购的在研项目确认2170万美元减值损失[153] - 2019年第一季度其他收入净额增至80万美元，较2018年同期的70万美元增加10万美元[154] - 2019年第一季度所得税收益较2018年同期减少450万美元[155] - 截至2019年3月31日，公司现金2570万美元、短期投资7950万美元，累计亏损1.418亿美元[156] - 2019年第一季度经营活动使用现金1090万美元，投资活动提供现金732万美元，融资活动提供现金489.6万美元[158] - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资共计1.052亿美元，未来需大量额外资金[163] - 截至2019年3月31日，公司与硅谷银行的担保定期贷款未偿还本金总额为2500万美元[171] 各条业务线数据关键指标变化 - 2019年第一季度和2018年第一季度的研发费用分别为1001.9万美元和853.9万美元，其中AeroVanc分别为330.4万美元和303.9万美元，Molgradex分别为668.5万美元和478.1万美元，其他分别为3万美元和71.9万美元[134] 业务项目进展 - 2019年第一季度，公司启动了Molgradex治疗囊性纤维化患者非结核分枝杆菌肺部感染的2a期临床研究ENCORE，预计招募约30名患者[126] 业务合作 - 2019年4月26日，公司子公司与供应商签订新供应协议，公司将支付高达500万美元的里程碑付款，并在产品获批后支付低个位数的特许权使用费[128][129] 财务预测 - 公司预计未来研发费用将增加，因为推进产品候选药物的临床试验和寻求监管批准需要更多投资[134] - 公司运营亏损和现金流为负，尚未开始商业运营，未来需要大量额外资金来支持临床开发和商业化活动[122][124][125] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，预计未来费用将随研发和生产活动增加[162] 财务评估与核算方法 - 公司对商誉和收购的在研研发项目进行年度减值测试，采用定性和定量方法评估潜在减值[140][142][143] - 公司根据授予日的估计公允价值确认员工股票奖励的成本，并在归属期内直线摊销[145]

公司概况 - 专注孤儿肺病，主打项目为Molgradex和AeroVanc，后期管线有4项临床研究，包括2项3期和2项2a期[5] - 增长策略为适应症扩展、战略发展合作和产品收购[6] 财务状况 - 截至2018年12月31日，现金及短期投资约1.108亿美元，贷款和担保协议未偿还金额2500万美元，已发行和流通普通股35146096股，完全稀释后为41644630股，资金可支撑至2020年下半年[53] 产品管线及进展 - Molgradex用于aPAP预计2019年第二季度末出顶线结果，2020年上半年可能提交生物制品许可申请，2020年末或2021年初商业推出；用于NTM预计2020年第一季度出顶线结果；用于CF的NTM已宣布研究启动并将进行患者招募[10][56] - AeroVanc用于CF的MRSA正在招募患者，预计2019年第三季度完成招募，2020年第二季度出顶线结果[10][56] - 探索性管线有来自Cardeas Pharma收购的阿米卡星/磷霉素抗生素吸入溶液，预计2019年初宣布初始适应症[10][56] 产品研究情况 - Molgradex治疗aPAP的学术研究显示对氧合和临床症状有显著影响，IMPALA和IMPALA - X研究设计明确了主要和次要终点[19][22] - Molgradex治疗NTM的2a期OPTIMA研究有积极中期结果，药物耐受性良好，预计2020年第一季度出顶线结果；2019年第一季度启动了针对CF患者的新NTM研究ENCORE[39][40][37] - AeroVanc治疗CF的MRSA，在年轻患者中FEV1改善明显，与TOBI研究反应相似，3期研究将聚焦6 - 21岁儿童，以FEV1绝对变化为主要终点[49]

财务数据和关键指标变化 - 2018年第四季度净亏损1050万美元，合每股0.29美元，2017年同期净亏损650万美元，合每股0.23美元 [33] - 2018年第四季度研发费用为990万美元，2017年同期为640万美元；2018年第四季度一般及行政费用为330万美元，2017年同期为280万美元 [33] - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.108亿美元；2018年第四季度初，公司有大约2450万美元的长期债务 [34] - 2018年全年净亏损6150万美元，合每股1.85美元，2017年全年净亏损2980万美元，合每股1.76美元 [34] - 2018年全年研发费用为3720万美元，较2017年的1850万美元增加1870万美元，增幅101%；2018年全年一般及行政费用为1070万美元，较2017年的1110万美元减少40万美元，降幅4% [35][36] - 2018年第一季度，公司确认了2170万美元的在研研发项目减值损失，减少相关递延所得税负债460万美元，并记录了所得税收益 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 Molgradex治疗aPAP项目 - 关键3期IMPALA研究预计在2019年第二季度末公布结果，若结果积极，将在2020年上半年提交生物制品许可申请（BLA），预计2020年晚些时候或2021年初推出产品 [11] - IMPALA研究在全球18个国家进行，共招募了139名患者，双盲安慰剂对照疗效期为24周，随后是24周的开放标签期 [19] - 开放标签扩展研究IMPALA - X中，21名符合条件的患者中有20名在去年年底入组，患者保留率近100% [13] Molgradex治疗NTM肺部感染项目 - OPTIMA 2期开放标签研究的中期分析显示，早期微生物数据有令人鼓舞的疗效信号，与临床体征和症状改善相关，药物安全性和耐受性良好 [27] - 研究时长从24周延长至48周，最终结果预计在2020年第一季度公布 [27][28] - 即将启动针对囊性纤维化和慢性NTM肺部感染患者的2期开放标签研究，本月开始，主要终点是NTM痰培养转阴 [29] AeroVanc项目 - 关键3期AVAIL研究于2017年9月启动，目前在美国和加拿大的70多个地点进行 [30] - 目前已招募146名患者，目标是200名，预计2019年第三季度完成招募，2020年第二季度公布顶线数据 [30][31] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司通过适应症扩展和产品收购构建项目组合，目标是通过可持续增长增加股东价值，成为孤儿肺病行业的领先公司 [9] - 针对IMPALA研究结果积极的预期，公司已开始商业准备工作，包括招聘管理职位和启动关键商业工作流程 [14] - Molgradex有孤儿药地位带来的7年市场独占权，还有可能获得12年的生物制品独占权，且有专有细胞库和独家雾化器供应提供市场保护 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2019年将是执行之年，期待IMPALA研究结果，并在监管、制造和商业方面全力推进 [39][40] - 公司相信有足够资金支持Molgradex和AeroVanc的数据公布，资金可维持到2020年下半年 [37] 其他重要信息 - 公司与PAP基金会合作，将支持其创建更全面的患者登记系统，以获取准确患者信息，便于产品推出时定位市场 [50][51] 问答环节所有提问和回答 问题1: 如何提高AVAIL研究的招募速度，成人队列是否有中期分析机会 - 没有中期分析的可能性，成人队列不是研究关键子集；提高招募速度可增加研究地点、加强与地点的联系、让关键意见领袖参与等，公司正在采取这些措施，预计夏季招募情况会改善 [43][44][45] 问题2: 囊性纤维化NTM研究是否有中期分析机会 - 目前该研究没有中期分析机会 [46] 问题3: 阿米卡星/磷霉素项目有何进展和时间安排 - 公司内部已决定该项目的首个适应症，不久将公布相关信息 [48] 问题4: 与PAP基金会的合作及患者登记系统情况，如何扩大登记系统 - 目前PAP基金会的患者登记系统处于起步阶段，公司将支持其创建更全面的登记系统；该合作对了解患者治疗地点、参与医生等信息很重要，未来几个月和季度相关工作将加强 [50][51] 问题5: IMPALA研究数据公布后到2020年上半年提交BLA之间有哪些限制步骤 - 需要与FDA就申报进行沟通，参加预BLA会议，且要完成IMPALA研究的开放标签部分，该部分为期6个月，预计在第四季度完成 [53] 问题6: Molgradex治疗NTM项目最终数据集需要满足什么条件才能推进项目 - 需要达到根除效果，即痰培养转阴，如果能保持目前的转阴率，项目将进一步推进 [56] 问题7: 如果Molgradex治疗NTM项目进入完整2期，如何设计试验 - 试验设计很大程度取决于最终数据，希望了解哪些患者反应最佳，再设计对照研究；OPTIMA研究中有两组患者，可能会发展成两个独立项目，目前确定后续研究设计还太早 [57] 问题8: Molgradex治疗aPAP项目推出时，美国已确定的患者数量 - 公司目前未公布具体患者数量，确定患者数量、交易位置和地点是商业准备的关键活动，预计在顶线结果公布后会详细说明 [58][59] 问题9: NTM CF 2期研究是否会包括MAC和脓肿患者 - 研究将包括MAC和脓肿患者，在囊性纤维化患者中，脓肿患者比例更高，有已发表的病例报告显示脓肿患者可得到良好治疗 [63] 问题10: AVAIL研究中有多少患者从两臂转入开放标签扩展臂，转入情况如何 - 按方案所有患者都会转入开放标签部分，与IMPALA - X不同，AVAIL没有单独的扩展研究；目前没有转入患者数量和转入情况的最新信息 [64][66] 问题11: 公司剂量比TESARO研究高三倍的结论如何得出 - TESARO研究前三个月剂量约为公司剂量的一半，后三个月约为公司剂量的八分之一，累计约为公司剂量的三分之一；此外，公司使用的PARI eFlow雾化器能使药物肺部沉积量提高约两倍，所以公司在剂量上有明显优势 [69][70] 问题12: IMPALA - X只有20名患者入组，为何公司对此数据感到鼓舞 - IMPALA研究只有约一半国家参与扩展研究，日本未参与；且所有患者都已在研究中一年，至少接受了六个月的药物治疗，如果患者认为药物无效，不会继续参加扩展研究 [71] 问题13: 能否评价Molgradex在IMPALA研究中的安全性 - 由于研究处于盲态，无法提供太多信息；研究期间定期召开数据安全监测委员会（DSMB）会议，每次都获得继续研究的许可；药物提前停药率较低，表明总体安全性和耐受性不是主要问题 [72]

疾病患者人数及特征 - 美国约有2200名PAP患者，绝大多数为aPAP患者[15] - 美国受NTM肺部感染影响的人数最多达8万人，常见类型为MAC和MABSC [19] - 美国约有30000人受CF影响，MRSA感染患病率约为26% [26] - PAP在美国影响多达每百万人中的7人，在日本患病率相似[28] - 美国约有80000人受NTM肺部感染影响，常见类型为MAC和MABSC[46] - 2017年数据显示CF患者中MRSA肺部感染患病率为26%，持续感染与更差临床结果相关[62] 研究进展及结果 - IMPALA研究于2018年10月完成139名患者入组，预计2019年Q2末公布顶线结果[16] - OPTIMA研究将持续时间从24周延长至48周，预计2020年第一季度公布最终结果[22] - Molgradex用于CF合并慢性NTM肺部感染患者的2a期研究预计2019年Q1启动[23] - AeroVanc的AVAIL研究预计招募约200名患者（150名≤21岁，50名＞21岁），预计2019年第三季度完成患者招募，2020年第二季度公布主要结果[27] - 超过80名aPAP患者接受吸入GM - CSF治疗的结果显示有积极影响[33] - 超过100名主要患有癌症的患者接受高达4000µg/天剂量的吸入性沙格司亭治疗，高剂量时最常报告的毒性是肺毒性[34] - Molgradex的IMPALA研究在18个国家进行，原样本量90名患者，为使两个关键次要终点均达到90%效力，样本量增至135名患者[40] - IMPALA研究预计2019年第二季度末公布主要结果，2018年3月启动IMPALA - X开放标签扩展研究[42] - Molgradex的1期研究在42名健康成年志愿者中进行，药物总体耐受性良好[43] - 单次递增剂量（SAD）研究中，Molgradex吸入后两小时达到血清峰值浓度，总全身暴露量（AUC last）为13 - 138 pg•h/mL，最大浓度（Cmax）为9.1 - 41 pg/mL [44] - OPTIMA研究招募32名持续性NTM肺部感染患者，2018年第一季度启动，原计划24周治疗和12周随访，后延长至48周治疗和12周随访，预计2020年第一季度出最终结果[49][52][59] - OPTIMA研究中期分析针对14名完成24周治疗且至少有16周培养结果的患者，10人感染MAC，4人感染MABSC[55] - 10名MAC感染患者中，4人在第24周痰涂片持续转阴，3人在第16周和第20周痰培养阴性，4名MABSC感染患者未观察到痰涂片或痰培养转换[56] - 32名患者中，6人（19%）出现严重不良事件，1人自杀死亡与治疗无关，多数严重不良事件为肺部恶化或NTM感染加重住院，1例可能与治疗相关[57] - 9名患者（28%）报告大多为轻度、可能与治疗相关的呼吸道不良事件，3名患者（9%）因不良事件停药[57] - 17名患者（53%）血嗜酸性粒细胞水平升高，通常在第4周达到峰值，后续下降或趋于平稳[58] - AVAIL研究目前招募约200名患者，其中150名年龄≤21岁，50名年龄＞21岁[74] - 预计AVAIL患者招募在2019年第三季度完成，顶线结果在2020年第二季度公布[77] - 一期单剂量递增研究中，AeroVanc所有剂量的平均绝对生物利用度为49%（标准差8%）[78] - 80mg剂量的AeroVanc给药后平均最大血药浓度（Cmax）为618ng/mL，约为250mg静脉注射万古霉素剂量调整后Cmax的五分之一[78] - 80mg剂量的AeroVanc给药后，三名受试者的给药后第一秒用力呼气容积（FEV1）降低7% - 11%[79] - 二期临床研究招募87名患者，32mg和64mg剂量组合并后，与安慰剂组相比，MRSA菌落形成单位（CFU）从基线减少 - 0.52 log10 CFU/mL和 - 0.06 log10 CFU/mL（p = 0.0312）[81] - 二期临床研究中，基线时所有菌株对万古霉素敏感，最低抑菌浓度（MIC）值为1µg/mL，MIC50和MIC90均为0.5µg/mL[83] - 二期临床研究中，多次给药后第8天和第29天，两个剂量组患者痰液中万古霉素峰浓度和谷浓度均远高于公认的MIC水平（平均谷浓度/MIC比＞35）[84] 药物排他权及专利情况 - Molgradex治疗aPAP在美国和欧盟分别获7年和10年排他权[14] - AeroVanc治疗CF合并持续性MRSA肺部感染在美国获7年排他权和额外5年排他权[24] - AeroVanc的物质组成专利2032年前不会到期[24] - 公司拥有Molgradex和AeroVanc在美国及除日本外其他主要市场的独家权利[98] - 公司拥有六项已发布的专利和额外待决的专利申请，用于AeroVanc的专有配方[165] - 美国专利号9,572,774的“干粉万古霉素组合物及相关方法”专利，为AeroVanc项目在美国提供关键知识产权保护，不早于2032年到期[165] - 加拿大专利申请号2,836,643获批后，将为AeroVanc在加拿大提供保护至2032年[165] - 截至2019年3月12日，AeroVanc在美国、加拿大、澳大利亚、中国、日本、新西兰和新加坡已发布专利[165] - Molgradex在大多数欧洲国家是注册商标，有美国以外已发布的专利（美国正在审查中）和一项国际专利申请，用于治疗NTM肺部感染[166] 公司目标及业务合作 - 公司目标是通过开发和商业化孤儿肺病疗法成为该领域领导者[12] - 公司与Plastiape S.p.A.于2012年9月签订AeroVanc供应协议，2016年6月修订，Plastiape将独家供应干粉吸入器，单价随采购量增加而降低[99] - 公司与Xellia Pharmaceuticals ApS于2016年9月签订AeroVanc的活性药物成分供应协议，公司有义务从其采购所有所需API，价格在AeroVanc商业推出后降低[100] - 公司子公司前身Serendex与PARI Pharma GmbH于2014年11月签订Molgradex许可与合作协议，公司拥有全球独家许可商业化eFlow雾化器，用于特定药物肺部递送，2018年修订协议增加NTM肺部感染适应症[102][103] - 根据PARI供应协议，公司在欧洲经济区营销批准后前五年需采购所有设备及配件，之后采购80%，在其他地区在PARI特许权使用期内采购所有需求，采购量达到一定数量价格降低[108] - 公司与GEMA Biotech S.A.签订Molgradex的API供应与许可协议，需支付每小瓶1克API商定价格，成功开发等后支付个位数百分比的年度净销售特许权使用费，有60万美元和200万美元的里程碑承诺，转移生产后特许权使用费降低[109][110][112] - 公司与Nobelpharma Co., Ltd.签订许可协议，Nobelpharma获得Molgradex在日本独家销售权，将支付总计1050万美元里程碑付款和35%的销售特许权使用费，公司需资助最高约80万美元的外部成本[113][114] - 公司与Mayo Foundation协议规定，使用特定知识产权文件需支付里程碑付款，Molgradex治疗NTM净销售特许权使用费为0.5%（文件公布后）和0.25%（公布前或未公布）[115] 药物审批流程及监管 - 美国FDA药物上市前需完成临床前测试、提交IND、获得IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA等一系列流程，过程需大量时间、精力和资金[117] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能有第四阶段，各阶段有不同目的，且不一定能成功完成或支持FDA批准[120][123] - 提交NDA需向FDA支付大量用户费用，获批后还需支付年度产品和机构用户费用，费用通常每年增加，特定情况下可获豁免[124] - FDA在收到新药申请（NDA）60天内审查其完整性，受理后标准审查期为10个月，针对严重或危及生命疾病且未满足医疗需求的申请为6个月，快速通道指定产品若获优先审查目标日期为6个月[125][128] - 测试和审批过程需数年时间，FDA可能不及时或不批准申请，评估后可能发批准信或完整回复信[126] - 产品获批后可能有使用限制，FDA可撤回批准，可能要求进行4期上市后研究和监测[127] - 符合条件的产品候选药物可申请快速通道指定、优先审查和突破性疗法指定，不改变批准标准但可加快流程[128][129][130] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或研发成本无法通过销售收回的药物，获批后有7年排他期，欧盟为10年[132][133][135] - 2012年GAIN法案规定，FDA指定的合格传染病产品（QIDP）获批后额外获得5年排他期，与孤儿药排他期叠加可达12年[138] - FDA需在收到QIDP指定请求60天内做出决定，指定产品获优先审查和快速通道资格[139] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，变更需提前审批，不达标可能被采取多种措施[141][143][144] - FDA严格监管药品营销、标签、广告和推广，禁止推广未批准用途，违规有多种后果[145] - 公司开发产品为组合产品，按主要作用方式确定监管中心，公司产品候选药物含药物和医疗设备组件，由药品评估和研究中心主要监管[146] 政策法规影响 - 未及时准确完整提交支付数据，每年最高面临15万美元民事罚款，“故意不提交”最高面临100万美元罚款[153] - 《平价医疗法案》将制造商在医疗补助药品回扣计划下的法定最低回扣提高，品牌药为平均制造商价格的23.1%，仿制药为13.0%[160] - 《平价医疗法案》规定制造商在医疗保险D部分覆盖缺口期间，需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[160] - 《2011年预算控制法案》自2013年4月1日起，强制要求每年对医疗保险提供商的支付最多削减2%，该规定将持续到2024年[161] - 《2012年美国纳税人救济法案》将政府向医疗服务提供商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[161] - 医疗补助计划扩大资格标准，允许各州为更多个人提供医疗补助，并为收入在联邦贫困线133%及以下的特定个人增加新的强制资格类别[168] - 公共卫生服务药品定价计划扩大了符合折扣条件的实体范围[168] - 成立了以患者为中心的结果研究机构，负责监督、确定优先事项并开展比较临床有效性研究，并为该研究提供资金[168] 公司人员及收购合并情况 - 截至2019年3月13日，公司有33名全职员工和1名兼职员工[176] - 2016年7月15日，公司完成对Serendex Pharmaceuticals的收购，收购价格包括196.54万股普通股和基于特定里程碑的2150万美元或有现金对价[177] - 2017年4月27日，公司与Mast Therapeutics完成合并，合并后Mast原股权持有人持有约23%，公司原股权持有人持有约77%[178] 财务相关情况 - 假设利率变动1%，不会对公司经审计的合并财务报表产生重大影响[391] - 2018年和2017年末，公司未确认任何重大汇率损失，2018年12月31日丹麦克朗兑美元或欧元兑美元汇率变动10%，不会对公司经营成果或财务状况产生重大影响[392] - 截至2018年12月31日，公司与SVB的担保定期贷款未偿还本金总额为2500万美元，贷款利率为《华尔街日报》公布的优惠利率加3.00%[394] - 若利率从2018年12月31日起变动10%，不会对公司投资组合价值或未偿还借款的利息费用义务产生重大影响[394] 市场需求及医生态度 - 美国27%接受调查的CF专家常规使用针对MRSA的抗生素对频繁发作或有其他症状患者进行抑制治疗[65] - AeroVanc是用于治疗CF患者持续性MRSA肺部感染的新型吸入式万古霉素制剂，预计主要用于抑制慢性感染，减少急性发作和静脉治疗需求[69][71] - 94%的美国囊性纤维化（CF）受访医生表示若AeroVanc获FDA批准，会为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染患者开此药[72]