树突状细胞迁移与抗肿瘤免疫机制 - 树突状细胞（DC）作为抗原呈递细胞，通过从肿瘤微环境（TME）迁移至肿瘤引流淋巴结（tdLN）激活肿瘤特异性T细胞应答，对抗肿瘤免疫循环至关重要[2] - 肿瘤进展中，迁移型常规树突状细胞（mig-cDC）数量在tdLN中逐渐下降，导致T细胞激活和输送受损，促进免疫逃逸[4][11] - 研究发现PDE5-cGMP信号轴是调控树突状细胞迁移的关键，晚期肿瘤中cGMP合成被破坏，降低迁移能力[4][11] PDE5抑制剂的治疗潜力 - 西地那非（PDE5抑制剂）通过抑制cGMP降解恢复树突状细胞迁移能力，增强抗肿瘤T细胞反应[12] - 西地那非与抗PD-1单抗联用可发挥协同抗肿瘤效果，且作用机制依赖树突状细胞而非直接作用于肿瘤细胞[12][19] - 临床观察到的西地那非抗肿瘤效应可能源于其对树突状细胞迁移的免疫调节作用，而非此前认为的诱导肿瘤细胞凋亡[14] 肿瘤微环境对免疫逃逸的影响 - 紊乱的TME干扰树突状细胞迁移所需的生化/物理信号（如NO、细胞因子、基质硬度），导致间隙迁移能力受损[10][11] - NOS2-NO-sGC-PDE5信号轴通过维持cGMP水平决定树突状细胞迁移能力，晚期肿瘤中sGC下调导致cGMP水平下降[13][11] - 增强树突状细胞迁移能力为以DC为中心的免疫疗法提供了新方向，例如靶向PDE5-cGMP通路[15]

白细胞介素-15（IL-15）与抗癌机制 - 白细胞介素-15（IL-15）是一种能够促进自然杀伤细胞（NK细胞）生成的细胞因子，有效保护人体免受癌症侵害 [1] - 癌细胞进化出抑制NK细胞等免疫细胞的策略，导致免疫逃逸，研究人员尝试使用IL-15受体激动剂激活免疫细胞，但毒性过大限制了临床开发 [2] UBE2F基因与NK细胞敏感性 - oNKo-innate公司与澳大利亚莫纳什大学合作研究发现，关闭NK细胞中的UBE2F基因可显著提高NK细胞对低剂量IL-15的敏感性，增强其抗癌功能 [2] - 全基因组CRISPR筛选揭示依赖泛素的IL-15R降解是抑制IL-15R信号转导的主要机制 [4] - UBE2F对于CUL5的泛素样化和激活是必需的，其缺失抑制了CRL5活性，从而增强NK细胞对IL-15的反应性 [5][6] 临床前模型与潜在治疗应用 - 小鼠模型研究显示UBE2F缺失可增强小鼠NK细胞和CAR-NK细胞对原发性和转移性肿瘤的体内抗肿瘤免疫能力 [6] - UBE2F作为一种酶，可能被小分子药物抑制，已有阻断UBE2F的药物在骨髓增生异常综合征患者身上进行试验 [7] - 研究团队有信心发现更多具有更优安全性的特异性抑制剂，在免疫疗法效果不佳的环境中测试 [7]

双硫死亡的发现与机制 - 2023年2月甘波谊教授团队在《Nature Cell Biology》首次鉴定了一种新型细胞死亡类型——双硫死亡（Disulfidptosis），由SLC7A11蛋白高表达的细胞在葡萄糖饥饿条件下触发 [1] - 临床前模型显示葡萄糖转运体抑制剂可选择性诱导SLC7A11高表达癌细胞发生双硫死亡，抑制肿瘤生长且对正常组织无显著毒性 [1] - 双硫死亡由细胞内二硫化物异常积累驱动，最初发现于癌细胞中 [11] 双硫死亡在抗肿瘤免疫中的新作用 - 2025年6月邹强团队研究发现乳酸脱氢酶B（LDHB）促进肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的双硫死亡和耗竭，导致抗肿瘤免疫功能受损 [2][6] - SLC7A11介导的胱氨酸摄取诱导CD8⁺ T细胞双硫死亡，在T细胞耗竭发展中起关键作用 [6] - LDHB通过与G6PD相互作用限制其活性，导致NADPH耗竭从而引发双硫死亡 [6] 分子机制与治疗潜力 - STAT3调控LDHB表达，进而限制G6PD活性并介导CD8⁺ T细胞双硫死亡 [7] - T细胞中LDHB缺失可阻止双硫死亡依赖的CD8⁺ T细胞耗竭，增强抗肿瘤免疫 [6] - 研究揭示了双硫死亡与铁死亡在驱动CD8⁺ T细胞耗竭中的不同作用，提示靶向LDHB可能是癌症免疫治疗新策略 [9] 研究意义与扩展 - 邹强团队研究扩展了双硫死亡的生物学认知，揭示了其在抗肿瘤免疫中的新作用 [11] - 《Nature Cell Biology》同期配发甘波谊教授评论文章《双硫死亡遇上抗肿瘤免疫》，强调该发现的学术价值 [10]

卡介苗（BCG）的免疫治疗作用 - 卡介苗是一种由减毒牛分枝杆菌悬浮液制成的活菌疫苗，用于预防肺结核，并具有增强巨噬细胞活性和杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能，可作为治疗膀胱癌的免疫疗法[1] - 当通过静脉注射给药时，卡介苗会重新编程骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPC），从而对感染产生异源性保护作用[1] 卡介苗对造血干细胞/祖细胞（HSPC）的重编程作用 - 膀胱内给药卡介苗可定植于骨髓，在小鼠和人类中能重新编程造血干细胞/祖细胞（HSPC），改变并增强髓系造血[3] - 经卡介苗重编程的HSPC通过生成中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞来增强抗肿瘤免疫，这些免疫细胞能广泛重塑肿瘤微环境，驱动T细胞依赖性抗肿瘤反应，并与免疫检查点阻断疗法（抗PD-1单抗）发挥协同作用[3] 研究的核心发现 - 膀胱内给药卡介苗可全身性重编程造血干细胞/祖细胞（HSPC）[4] - HSPC的重编程依赖于INFγ，并增强髓系细胞的抗原呈递功能[4] - 重编程的髓系细胞增加了T细胞浸润，并与PD-1阻断发挥协同抗癌作用[4] - BCG处理的HSPC产生的中性粒细胞能够抵抗促肿瘤转化[4] 研究结论 - 膀胱内给药的卡介苗通过造血作用发挥全身性作用，突显了造血干细胞/祖细胞（HSPC）重编程在增强T细胞依赖性肿瘤免疫的先天驱动因素方面的广泛潜力[6]

免疫检查点阻断疗法研究进展 - 基于PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断疗法改变了癌症治疗格局 但总体应答率不足30% 需识别更多调节T细胞功能的免疫检查点 [2] - 研究发现肿瘤细胞表达的PILRα通过与T细胞表面蛋白CD99相互作用 抑制抗肿瘤免疫 阻断该相互作用可显著增强T细胞抗肿瘤应答并抑制肿瘤生长 [2] - 抗PILRα抗体与抗PD-1抗体联合使用表现出协同肿瘤抑制作用 [2] PILRα的作用机制 - PILRα通过靶向T细胞表面抗原CD99抑制T细胞的活化、增殖和效应功能 抑制ZAP70/NFAT/IL-2/JAK/STAT信号转导 [3] - 茎区内的O-糖基化丝氨酸和苏氨酸残基簇对PILRα与CD99的相互作用至关重要 [3] PILRα的临床意义 - PILRα在多种人类癌症中高表达 并预示着不良预后 [4] - PILRα是一种具有临床癌症免疫治疗潜力的免疫检查点 [5]