行业与公司 * 行业为小核酸药物（包括ASO和siRNA）的原料、中间体及CDMO（合同研发生产组织）领域[1][2][3] * 提及的国内小核酸CDMO企业包括和荃药业 凯莱英 赵伟生物 博腾股份 通用生物[15][16] * 提及的全球领先小核酸CDMO企业包括Alice Belgium Agent Biotech Sermon XT[3][16] * 提及的原材料头部厂商包括兆威 昭维 比赛诺[5][7] 核心观点与论据：成本构成与价值分布 * 小核酸药物API（活性药物成分）占销售终端成本的13%-14% 制剂部分占20% 高成本主要源于商业化GMP体系支撑而非原材料本身[1][2] * 小核酸药物生产的关键原材料成本占比为：单体（如亚磷酰胺）占总成本的30%-40% 溶剂试剂约占30% 递送系统（如GalNAc）约占6%[1][5] * 产品类型显著影响成本 ASO为单链结构相对简单便宜 生产一克ASO约需20克单体 siRNA为双链结构更复杂 生产一克siRNA API需30-40克单体和约100升乙腈 用量约为ASO的两倍[2][8][10] * 材料价格差异大 国内单体价格在1.5万至2万元每公斤 国际大厂供应商价格可达4万元每公斤 RNA小核酸单体价格高于DNA单体 特殊修饰单体价格可能达到4万元甚至更高[5][6] * 载体L96市场价格在40-50万元/公斤 头部厂商如兆威价格可达70万元/公斤[7] * 临床阶段是成本关键影响因素 临床早期对CMC要求低成本较低 临床三期后材料要求和质量控制标准显著提高 成本随之上升[3][6][14] 核心观点与论据：生产技术与供应链 * 小核酸API主流生产技术为固相合成法 工艺成熟 即使增加修饰或新递送系统 基本生产流程保持不变[3][13][17] * 不同化学修饰会影响合成收率 需要重新摸索工艺以优化[11] * API生产中的核心单体 载体 耦合试剂及关键溶剂等关键原料不可轻易变更 重大变更需做补充研究并报FDA批准 中等变更需做3批工艺验证[12] * 小型CDMO厂商可能以低价（如每克2000元人民币甚至更低）吸引客户 但产品质量和一致性控制可能无法保证 尤其难以满足临床后期的高要求[3][13] * 中美关系紧张下 中国小核酸CDMO行业面临的是体系升级（如通过FDA审计）的结构性机会 中国具备规模化生产和降低成本优势 有望成为全球第二供应商[18] * 中国小型生物技术公司对CDMO服务需求强烈 国内CDMO企业（如和荃药业 凯莱英）大部分订单来自国内处于临床前或初期阶段的生物技术公司[15][18] 其他重要内容 * 以英夫利兰为例 其商业化后年API需求接近200公斤 2024年销售额达到7亿美元 表明头部CDMO企业面临巨大的产能压力[16] * 溶剂中乙腈用量最大 占总溶剂费用18%至20%[5]

行业与公司 * 行业为小核酸药物行业[1] * 涉及的公司包括跨国公司诺华、赛诺菲、Alnylam、Ionis、辉瑞、罗氏、礼来、默沙东、诺和诺德等[1][3][10] 以及中国本土供应商[3] 核心观点与论据 **市场前景与规模** * 小核酸药物市场规模潜力巨大 长期可达千亿美元级别[1][2] 全球市场规模从2019年的27亿美元增长到2024年的51亿美元[1][6] 预计未来几年将以接近26%的复合年增长率持续增长 到2035年达到400亿美元[1][6] * 2025年是发展的关键年份 多款重磅药物进入临床三期 将进入新药获批密集期[1][7] 适应症涵盖心脑血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、减重及肿瘤等多个领域[1][7] * 2025年开始 小核酸药物在高血脂治疗中的地位将从后线转向一线 标志着高血脂治疗进入新纪元[2] **药物优势** * 小核酸药物具备精准靶向基因根源 直接调控基因表达 从源头上阻止致病蛋白产生[5] * 靶点广泛 可以针对传统不可成药的靶点 如非编码RNA、突变基因等[5] * 具备长效治疗优势 通过化学修饰提高稳定性和半衰期 非常适合慢病管理 例如治疗PCSK9的Incretin仅需半年皮下注射一次[5] * 研发周期短、开发效率高 可以通过理性设计进行模块化设计 缩短早期研发时间并降低重复开发成本[5] * 适合联合治疗及个性化医疗[5] **竞争格局与公司策略** * 诺华、赛诺菲等跨国公司将在商业化中占据主导地位 凭借专利、销售渠道和产品布局优势[1][3] 其产业链具有较强排他性 能长期维持稳定毛利率[1][3] * 诺华采取早期投资与合作 突破递送系统瓶颈 产品开发与上市 广泛布局与并购整合等策略推动领域发展[14] * 其他大型跨国公司如辉瑞、罗氏、礼来等也通过频繁交易强势介入该领域[10] **产业链投资机遇与挑战** * 小核酸药物生产制造成本较高 占终端销售额约20% 为制造环节带来可观的投资机遇[1][8] * 中国在固相合成和单体生产方面具有优势 将是全球主要的小分子原料及中间体供应地 相关企业将享有较长时间的高毛利率[1][8] * 生产面临挑战包括生产通量有限、高成本、供应链依赖中国以及工业化要求高[1][9] 原材料成本占比大 例如雅丽嘉单体在物料成本中接近40%[9] 其他重要内容 * 截至目前 共有23款小核酸药物获批 主要集中在罕见病领域 近年来逐步向慢病和代谢疾病领域扩展[5][6] * 小核酸固相合成法采用亚磷酰三酯法 包括脱保护、偶联、氧化、加帽四个步骤的循环[11][12] * 中国本土供应商进入跨国公司供应链门槛较高 传统原料药企业基本失去了新增机会 只有头部企业才能获得长期溢价[3][4]