研究核心发现 - 研究首次揭示大脑中缝背核内表达IL-1R1的特定神经元是驱动生病时社交退缩行为的“孤独开关”[2] - 该机制是大脑在接收到免疫信号后的主动行为驱动，而非单纯由身体不适导致的被动反应[2] - 研究成果于2025年11月25日在线发表于Cell期刊，第一作者为麻省理工学院杨柳[2] 关键分子机制 - 行为筛选测试21种细胞因子后发现，只有IL-1β能独特地诱发小鼠的社交退缩行为[8] - IL-1β诱导的社交退缩是特异性行为反应，并非运动能力下降的副产品，因为同样抑制运动的IL-1α不影响社交行为[10] - IL-1β的主要受体IL-1R1在中缝背核高度表达，超过90%的该类神经元是血清素能神经元[12] - 光纤光度法监测显示，IL-1β给药后能迅速且持久地激活IL-1R1⁺神经元钙信号[12] 神经通路验证 - 光遗传学和化学遗传学实验证实因果关系：激活IL-1R1⁺神经元可使健康小鼠出现社交退缩，抑制该神经元则能阻断IL-1β的效应[14] - 基因敲除实验表明，特异性敲除中缝背核神经元中的IL-1R1能完全阻断IL-1β诱导的社交退缩，但不影响其运动抑制效果[15][16] - 该信号通路是社交退缩的必要条件，运动抑制则由其他机制介导[16] 真实环境与应用展望 - 在模拟自然环境的家笼观察系统中，IL-1β处理或激活IL-1R1⁺神经元的小鼠主动远离同伴选择独处，行为在给药后约2小时开始并持续[18] - 真实感染情境如脂多糖模拟细菌感染或沙门氏菌感染，均会诱发依赖IL-1R1的社交退缩[18] - 外周和中枢的IL-1β共同参与形成自我强化循环，小胶质细胞在此过程中发挥关键作用[18] - 发现为理解免疫-神经互动提供新框架，可能有助于解读抑郁症等精神疾病中的社交障碍现象[20]

公司概况 * Medicenna Therapeutics 是一家专注于开发免疫疗法的生物技术公司 在多伦多证券交易所主板和OTCQX上市 股票代码为MDNA[1] * 公司的核心平台是名为"Superkines"的细胞因子技术 该平台于2016年从斯坦福大学获得全球独家授权[2] * 公司于2017年在TSX主板进行首次公开募股 并与默克公司建立了临床合作 将MDNA11与Keytruda联合用药[2] 核心产品管线与进展 * **MDNA11 (IL-2超级激动剂)** * 处于1/2期临床试验阶段 已完成1期 正在进行2期 已有超过100名患者的数据[3][8] * 设计上对IL-2进行工程化改造 使其更安全 能更有效刺激抗癌免疫细胞 并与白蛋白融合以延长在血液中的半衰期 实现每两到三周给药一次[12][13] * 与已获批的IL-2药物Prolucan相比 MDNA11安全性更高 无需在重症监护室进行治疗[10][17] * 在已对检查点抑制剂（如Keytruda）治疗无效的晚期患者中 单药治疗显示出30%的肿瘤缩小率（客观缓解率） 若计入肿瘤停止生长等临床获益率则达到约60%[11][14][32] * 展示了持久的疗效 例如一例胰腺癌患者在停用MDNA11近两年后（自2023年12月起）肿瘤未复发[16][17] * 与Keytruda联用 在对Keytruda无效的子宫内膜癌患者中 有半数出现应答[18] * 计划在2025年12月于英国的一次主要癌症会议上公布最新数据[6][27] * **MDNA113 (抗PD-1/IL-2双特异性融合蛋白)** * 是一种将检查点抑制剂与IL-2融合的双特异性分子（BiSKITs™）[21] * 利用已过专利的检查点抑制剂（Keytruda或Opdivo）与MDNA11中的IL-2部分融合 并通过IL-13进行"掩蔽" 使其在肿瘤微环境被特异性激活[23][24] * 公司提及 武田制药与Innovent于2025年10月22日宣布了一项价值112亿美元的合作 涉及类似的抗PD-1/IL-2融合分子 其中预付款达12亿美元[5][22][41] * 预计在2025年底获得非人灵长类动物数据 并于2026年进入临床[7][23] * **Bizaxofusp (MDNA55 脑癌药物)** * 针对胶质母细胞瘤 已准备好进行3期临床试验 公司正在寻求合作伙伴以引入非稀释性资本[5][7] * 已与FDA就3期试验设计达成协议[3] * 在已接受手术、放疗和默克药物Temodar治疗失败的患者中 显示出将患者生存期延长约7至8个月的效果 而Temodar仅能延长生存期10周[25] * 脑癌药物市场机会估计可达40亿美元[26] 市场机会与竞争优势 * **巨大的市场潜力**：默克的Keytruda年销售额近300亿美元 但约有66%的患者对其无应答 这为后续疗法创造了巨大市场[11][29] * **显著的估值差距**：公司当前估值约为6000万美元（美国）/8000万加元 而拥有类似疗效（30%应答率）的公司如Iovance和Replimune 估值是公司的10倍或以上[18][19] * **竞争优势**：与竞争对手相比 MDNA11具有更好的安全性（无需住院 无治疗相关死亡）和更低的潜在治疗成本（对比Iovance疗法每人55万美元）[19][28] * **多靶点机会**：MDNA11在黑色素瘤（年患者7,000-10,000名）、MSI-H肿瘤（机会比黑色素瘤大三倍）、TMB-H肿瘤（机会比黑色素瘤大十倍）等多个适应症中显示出潜力[20][21] 财务状况与公司治理 * 公司现金跑道可持续至2026年第三季度 当前消耗率约为每月400-500万加元[26][40] * 公司最大的机构股东是ARA Capital 其在2024年通过PIPE投资了2000万美元[3][26] * 内部人士持有公司23%的股份 表明管理层有重大利益关联[26] 近期催化剂与风险 * **关键数据读出**：2025年12月将公布MDNA11的最新临床数据 这被认为是下一个重要的价值拐点[6][27][40] * **监管路径**：计划在概念验证后与FDA会晤 探讨基于单臂2期试验（类似Iovance的获批路径）寻求加速批准的可能性[27][28] * **合作机会**：寻求为脑癌药物bizaxofusp寻找合作伙伴[7] * **历史失败背景**：脑癌治疗领域在过去30年有大量失败案例 包括大型药企的Keytruda和Opdivo试验 这可能影响合作伙伴的信心[38]

日本免疫学研究成就 - 日本在免疫学领域已有三位诺贝尔奖得主，包括1987年的利根川进、2018年的本庶佑以及2025年的坂口志文 [1] - 研究体内入侵病原体的免疫机制被视为日本的"家传技艺"，研究者队伍雄厚，不断产出引领世界的优秀成果 [1] - 免疫研究在全球范围内于1970年代蓬勃发展，基因操作技术的出现使复杂多样的免疫机制成为研究热点，日本研究者勇于挑战并取得世界级成果 [7] 坂口志文的研究贡献 - 坂口志文发现去除特定免疫细胞反而会激活免疫反应，进而引发自身免疫疾病，其研究陆续发表了成为调节性T细胞证据的重要成果并获得世界认可 [3] - 其研究揭示了调节性T细胞与自身免疫疾病和癌症的关系 [5] - 基于其研究成果，乐天医疗公司在2023年于日本启动了第一阶段临床试验，通过抑制调节性T细胞的功能来攻击癌细胞，该方法被期待为"第五种癌症治疗"的光免疫疗法 [5] 日本免疫学研究的传承与发展 - 已故京都大学教授早石修被誉为"基础医学的巨人"，发现了加氧酶，其培养的门下生超过500人，其退休后由本庶佑教授接管教室，本庶佑的研究成果为免疫检查点抑制剂的开发奠定了基础 [9] - 石坂公成发现了引起过敏反应的免疫球蛋白E抗体，揭示了过敏的形成原理，其在京都大学设立的实验室曾帮助坂口志文完成博士论文，并在美国培养了大量日本研究者 [9] - 东京大学教授多田富雄关注辅助性T细胞并通过相关细胞的发现取得显著成果 [10] - 大阪大学前校长岸本忠三与平野俊夫共同发现了白介素6，后续研究表明它与体内炎症反应密切相关 [11] 免疫学研究的产业化应用 - 基于白介素6研究成果开发出的药物"Actemra"由中外制药推出，全球销售额超过1000亿日元，成为治疗类风湿性关节炎等疾病的大型畅销药 [11] - 大阪大学汇聚了众多诺贝尔奖级别的学者，在免疫研究领域声名卓著，岸本的弟子审良静男教授在生物体固有免疫领域取得了突出成果 [11]