文章核心观点 - 日本研究团队开发出一种稳定高效的方法，可将致病的T细胞大量转化为调节性T细胞 [1] - 该技术在动物模型中已成功治疗多种自身免疫性疾病，为精准安全的细胞疗法奠定基础 [1] 技术方法与原理 - 大阪大学团队利用人体内已有的T细胞资源，大规模生成具备治疗潜力的抗原特异性调节性T细胞 [2] - 团队通过将效应T细胞诱导至活化状态，再经特定抑制剂与细胞因子组合处理，促进关键转录因子Foxp3的表达 [2] - 该方法引导细胞获得类似天然调节性T细胞的表观遗传特征，并在多种人类及小鼠的记忆性和效应T细胞中取得成功 [2] 疾病治疗应用 - 在动物实验中，经该方法生成的调节性T细胞有效控制了炎症性肠病和移植物抗宿主病中的自身免疫反应，并显著减轻症状 [2] - 庆应义塾大学医学院团队将相同技术应用于寻常型天疱疮的小鼠模型，将致病T细胞转化为功能完整且稳定的调节性T细胞 [2] - 转化后的细胞能迁移并富集于皮肤相关淋巴结，在局部扩增并有效抑制致病T细胞的活化和自身抗体的产生，最终缓解皮肤病变 [2]

文章核心观点 - 两个日本研究团队开发出一种稳定高效的新方法 能将致病的效应T细胞大规模转化为具有治疗潜力的抗原特异性调节性T细胞 [1][2] - 该技术在动物模型中成功治疗多种自身免疫性疾病 包括炎症性肠病、移植物抗宿主病和寻常型天疱疮 为未来精准安全的细胞疗法奠定基础 [1][2] 技术原理与方法 - 大阪大学团队创新策略是利用人体内已有的T细胞资源 通过将传统效应T细胞诱导至活化状态 再经特定抑制剂与细胞因子组合处理 促进关键转录因子Foxp3表达并引导细胞获得类似天然调节性T细胞的表观遗传特征 [2] - 该方法在多种人类及小鼠的记忆性和效应T细胞中均取得成功 显示出广泛适用性 [2] - 庆应义塾大学医学院团队将相同技术应用于致病T细胞 成功将其转化为功能完整且稳定的调节性T细胞 [2] 治疗效果与机制 - 在动物实验中 经该方法生成的调节性T细胞有效控制了炎症性肠病和移植物抗宿主病中的自身免疫反应 并显著减轻症状 [2] - 在寻常型天疱疮小鼠模型中 转化后的调节性T细胞输入体内后能迁移并富集于皮肤相关淋巴结 在局部扩增并有效抑制致病T细胞活化和自身抗体产生 最终缓解皮肤病变 [2] 行业意义与优势 - 该技术解决了现有疗法多为抑制整体免疫反应易带来副作用的问题 同时克服了少数可生成抗原特异性调节性T细胞的技术难以满足临床数量需求的瓶颈 [1][2] - 该方法通过刺激或补充调节性T细胞来恢复免疫耐受 代表了自身免疫性和慢性炎症疾病治疗的重要方向 [1]

行业现状与趋势 - 基于调节性T细胞的上市药品数量为0 [3][4] - 细胞治疗领域除CAR-T外 其他方向前景不被看好 例如日本药企武田于10月1日宣布终止细胞治疗投入 [7][8] - 肿瘤与自身免疫疾病治疗领域的重大突破 如免疫检查位点抑制剂和针对特定炎症因子的生物制剂 均与调节性T细胞无关 [10][11][12] 研发进展与挑战 - 靶向或利用调节性T细胞的药物与疗法均处于临床试验阶段 预计上市时间在数年之后且存在巨大不确定性 [5] - 该领域研究先驱创建的生物技术公司 其相关产品均处于早期研发阶段 [6] - 从科研成果到实际应用转化路径漫长 发现者坂口志文预计可能还需20年才能用于治病 [5][16] 科学发现的价值与局限 - 调节性T细胞的发现是免疫学重大突破 揭示了免疫系统内关键的"刹车机制"或克制机制 [13][14] - 科学发现本身的价值并不直接等同于其成药或治疗应用前景 [15]

诺贝尔奖科学发现核心 - 2023年诺贝尔生理学或医学奖成果揭示了免疫系统存在活化与抑制的平衡规律 [1] - 获奖科学家坂口志文发现了此前未知的免疫细胞群体——调节性T细胞 [2] - 调节性T细胞通过分泌抑制因子等方式精准调控免疫反应强度 是维持免疫平衡的关键 [2] 调节性T细胞的功能机制 - 调节性T细胞作为免疫系统的“刹车” 能防止T细胞对自身组织发生反应和免疫过度活化 [2] - 该细胞功能是防止自身免疫性疾病 同时避免抗感染能力降低 [2] - 若调节性T细胞数量少或功能不全 会导致免疫过激并诱发自身免疫系统疾病 [3] 对疾病治疗领域的潜在影响 - 该发现揭示了类风湿性关节炎 红斑狼疮等自身免疫系统疾病的致病机理 [3] - 在肿瘤微环境中 调节性T细胞会过度积累并抑制抗肿瘤T细胞的杀伤力 帮助癌细胞逃逸 [3] - 靶向去除肿瘤区域的调节性T细胞可松开免疫“刹车” 为免疫疗法提供新方向 [3] 行业研发与应用进展 - 中国创新药领域发展迅速 科学家已开展相关研究 例如发现全反式维甲酸能在炎症环境中维持人自然调节性T细胞的抑制功能 [4] - 相关临床研究项目正在推进中 未来更多成果将助力外周免疫耐受成果用于疾病治疗 [4]

诺贝尔奖获奖事件 - 弗雷德·拉姆斯德尔于2025年10月6日获得诺贝尔生理学或医学奖 但在颁奖后一度与诺贝尔委员会失联 [1][6] - 失联原因是拉姆斯德尔与妻子在美国爱达荷州靠近黄石国家公园的山中露营 因大雪被困且手机信号极弱 导致与外界隔绝 [4][5] - 拉姆斯德尔在下山后通过妻子手机恢复网络连接时得知获奖消息 当时其妻子手机收到超过200条相关短信 [4] 获奖者学术贡献 - 拉姆斯德尔与玛丽·E·布伦科、坂口志文因在外周免疫耐受机制方面的突破性发现共同获得诺贝尔生理学或医学奖 [6][9] - 三名获奖者将平分1100万瑞典克朗奖金 约合832万元人民币 [6] - 坂口志文发现了调节性T细胞 布伦科和拉姆斯德尔则找到了与之相关的基因 这些成果加深了对免疫系统运作的理解 [9] 获奖者职业背景 - 弗雷德·拉姆斯德尔1960年出生 活跃于基础研究和生物技术产业 致力于将免疫学发现转化为治疗自身免疫疾病、癌症的干预策略 [1][10] - 拉姆斯德尔目前任职于美国索诺马生物治疗公司 [1][10] - 玛丽·E·布伦科1961年出生 目前任职于美国系统生物学研究所 坂口志文1951年出生 是日本大阪大学免疫前沿研究中心的教授 [9][11]

获奖者与获奖情况 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家弗雷德·拉姆斯德尔、玛丽·布伦科和日本科学家坂口志文[3] - 获奖原因为三位科学家在外周免疫耐受机制方面取得开创性发现 坂口志文发现了调节性T细胞 布伦科和拉姆斯德尔则找到了与之相关的基因[3] - 三名科学家将均分1100万瑞典克朗（约合117万美元）的奖金[3] 获奖者拉姆斯德尔的个人情况 - 拉姆斯德尔现年64岁 获奖时正在落基山脉度假 手机处于离线状态导致诺贝尔委员会未能第一时间联系上[1] - 拉姆斯德尔在蒙大拿州利文斯顿的酒店才与诺贝尔委员会秘书长佩尔曼通上电话 此时距离首次尝试联系已过去约20小时[5][6] - 拉姆斯德尔表示喜欢远离电子设备沉浸在大自然中 会尽可能多花时间待在山里[5]

获奖信息与核心科学发现 - 2025年诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，以表彰他们在外周免疫耐受机制方面的突破性发现 [1][3] - 三位获奖者将均分1100万瑞典克朗（约合834万元人民币）奖金 [3] - 获奖者识别出免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，揭示了外周免疫耐受机制，修正了此前仅关注“中枢免疫耐受”的主流观点 [1][4] 获奖者背景与研究历程 - 玛丽·E·布伦科于1991年在普林斯顿大学获得分子生物学博士学位，研究涉及生物医学、免疫学与系统生物学交叉领域 [3] - 弗雷德·拉姆斯德尔活跃于基础研究和生物技术产业，致力于将免疫学发现转化为治疗自身免疫疾病及癌症的干预策略 [3] - 坂口志文是日本大阪大学免疫前沿研究中心教授，其1995年的关键发现与当时主流观点相悖 [3][5] - 坂口志文通过摘除新生小鼠胸腺的实验观察到自身免疫病，进而发现并证实了调节性T细胞（表面带有CD4和CD25蛋白）的免疫抑制功能 [6] - 布伦科和拉姆斯德尔通过研究“scurfy”实验小鼠，于2001年发现并命名了关键基因Foxp3，并将其与人类IPEX综合征联系起来 [7] 科学突破的整合与意义 - 2003年，坂口志文将两项独立发现联系起来，证明Foxp3基因主导调节性T细胞的产生，从而完整阐明了免疫调控机制 [8] - Foxp3基因被确认为控制调节性T细胞发育和功能的“总开关” [4][7] - 诺贝尔奖委员会指出，该发现为理解免疫系统运作及自身免疫性疾病成因提供了决定性见解 [4][8] 潜在应用与行业影响 - 该系列发现开启了外周耐受研究领域，为癌症、自身免疫病及器官移植等多种疾病的治疗开辟全新途径 [8] - 在自身免疫疾病（如1型糖尿病、类风湿性关节炎）中，增强调节性T细胞功能可能调控不当的免疫反应 [8] - 在器官移植方面，操控调节性T细胞有可能降低移植排斥反应，改善移植存活率 [8] - 在癌症治疗中，适度抑制调节性T细胞功能可能增强抗肿瘤免疫效应，从而提升疗效 [8] - 目前，多项基于这些发现的疗法已进入临床试验阶段 [1][8]

诺贝尔奖的行业影响 - 调节性T细胞研究获2025年诺贝尔生理学或医学奖 有望吸引更多资本加入 推动相关细胞疗法加速迈向临床 [1][2] - 诺贝尔委员会成员表示 全球正在进行的调节性T细胞药物临床试验超过200个 [2] 领先公司Sonoma Biotherapeutics - 获奖科学家弗雷德·拉姆斯德于2019年创立生物技术公司Sonoma Biotherapeutics 专注于开发用于自身免疫性和炎症性疾病的调节性T细胞疗法 [1] - Sonoma公司被描述为全球调节性T细胞疗法开发领域资源最为丰富的初创公司之一 [1] - 2023年 Sonoma与制药巨头再生元签署协议 开发针对溃疡性结肠炎 克罗恩病等疾病的疗法 并获得7500万美元预付款 [1] - 2024年 Sonoma获得再生元一笔4500万美元的里程碑付款 [1] - 公司已获得来自礼来 Arch Venture Partners Lyell Immunopharma等投资方超过3.3亿美元的资金 [1] 调节性T细胞的治疗潜力与挑战 - 调节性T细胞功能失调与多种疾病密切相关 包括肿瘤 自身免疫性疾病及慢性感染等 [3] - 在某些自身免疫性疾病患者中 如1型糖尿病 红斑狼疮等 其血液中的调节性T细胞往往过少或无法正常工作 [2] - 该领域研究已进入“深水区” 遗留的科学问题在现有技术条件下均具有较高挑战 [2] - 直接利用Tregs进行细胞治疗面临巨大挑战 因其在体内数量稀少 仅占外周CD4⁺T细胞的5%-10% [4] - 体外扩增的Tregs难以保持稳定性 可能丢失关键的Foxp3转录因子从而丧失功能 [4] 技术发展与未来方向 - 研究发现Tregs的功能超越了免疫调控 还参与组织修复 代谢调节等多种非免疫相关生理过程 [4] - 国际学界共识是需要开发抗原特异性的Treg治疗方案 而国内在这方面的研发仍相对滞后 [4] - CAR技术应用于Tregs产生CAR-Tregs 被认为是实现抗原特异性治疗最直接的策略之一 [5] - CAR-Tregs能够精准抑制针对特定抗原的异常免疫应答 是当前Tregs产品研发的热点 [5] - 未来CAR-Tregs疗法有望替代传统免疫抑制剂 为移植患者或自身免疫病患者提供潜在“一次性治疗 终身获益”的新选择 [5]

日本免疫学研究成就 - 日本在免疫学领域已有三位诺贝尔奖得主，包括1987年的利根川进、2018年的本庶佑以及2025年的坂口志文 [1] - 研究体内入侵病原体的免疫机制被视为日本的"家传技艺"，研究者队伍雄厚，不断产出引领世界的优秀成果 [1] - 免疫研究在全球范围内于1970年代蓬勃发展，基因操作技术的出现使复杂多样的免疫机制成为研究热点，日本研究者勇于挑战并取得世界级成果 [7] 坂口志文的研究贡献 - 坂口志文发现去除特定免疫细胞反而会激活免疫反应，进而引发自身免疫疾病，其研究陆续发表了成为调节性T细胞证据的重要成果并获得世界认可 [3] - 其研究揭示了调节性T细胞与自身免疫疾病和癌症的关系 [5] - 基于其研究成果，乐天医疗公司在2023年于日本启动了第一阶段临床试验，通过抑制调节性T细胞的功能来攻击癌细胞，该方法被期待为"第五种癌症治疗"的光免疫疗法 [5] 日本免疫学研究的传承与发展 - 已故京都大学教授早石修被誉为"基础医学的巨人"，发现了加氧酶，其培养的门下生超过500人，其退休后由本庶佑教授接管教室，本庶佑的研究成果为免疫检查点抑制剂的开发奠定了基础 [9] - 石坂公成发现了引起过敏反应的免疫球蛋白E抗体，揭示了过敏的形成原理，其在京都大学设立的实验室曾帮助坂口志文完成博士论文，并在美国培养了大量日本研究者 [9] - 东京大学教授多田富雄关注辅助性T细胞并通过相关细胞的发现取得显著成果 [10] - 大阪大学前校长岸本忠三与平野俊夫共同发现了白介素6，后续研究表明它与体内炎症反应密切相关 [11] 免疫学研究的产业化应用 - 基于白介素6研究成果开发出的药物"Actemra"由中外制药推出，全球销售额超过1000亿日元，成为治疗类风湿性关节炎等疾病的大型畅销药 [11] - 大阪大学汇聚了众多诺贝尔奖级别的学者，在免疫研究领域声名卓著，岸本的弟子审良静男教授在生物体固有免疫领域取得了突出成果 [11]

获奖成果核心发现 - 三名科学家发现了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞，其功能是在识别病原体的同时避免免疫系统攻击人体自身组织[1] - 该发现打破了免疫耐受仅通过“中枢免疫耐受”机制实现的固有认知，开创了外周免疫耐受这一全新研究领域[1][2] 调节性T细胞的发现历程 - 20世纪80年代，日本科学家坂口志文通过胸腺切除小鼠实验发现，成熟T细胞具有调控免疫反应的能力，并随后发现并命名了调节性T细胞[3] - 美国科学家布伦科和拉姆斯德尔发现了导致免疫系统“叛乱”的FOXP3基因突变，该突变会引起一种罕见自身免疫性疾病[4][5] - 坂口志文的团队后续研究证明FOXP3基因控制着调节性T细胞的发育，将其功能与特定基因联系起来[6] 研究成果的临床意义与应用前景 - 该基础研究发现推动了癌症和自身免疫性疾病治疗的发展，并可能促进器官移植等领域的进展[6] - 目前有超过200项相关研究正处于临床试验阶段[7] - 自身免疫性疾病影响着全球约十分之一的人口，该发现为治疗1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化症等疾病奠定了基础[7]