公司：Monte Rosa Therapeutics (NasdaqGS:GLUE) 行业：生物技术/肿瘤学 核心产品与临床进展 * **核心产品**：MRT-2359，一种靶向GSPT-1的分子胶降解剂，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌[2] * **临床阶段**：正在进行的I/II期研究，公布了中期结果，并计划在2026年启动一项信号确认性II期研究[4][24][25] * **作用机制**：通过降解GSPT-1蛋白，抑制包括MYC在内的多种癌蛋白的翻译，从而抑制肿瘤生长并导致细胞死亡[7][9] * **临床设计**：在剂量递增阶段确定了推荐的II期剂量为每日0.5毫克，采用用药21天、停药7天的方案[13] * **研究人群**：研究入组了20名经过大量预治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，要求所有患者具有RECIST可测量病灶，这比典型的前列腺癌研究更为严格[13][16] * **分子分析**：对所有入组患者进行了肿瘤分子水平的多方面分析，包括通过RNA和DNA测序检测雄激素受体突变和剪接变异体[14] 临床疗效数据（关键结果） * **总体疗效**：在14名可评估患者中，MRT-2359与恩杂鲁胺联合用药的总疾病控制率为64%[6][18] * **雄激素受体突变亚组**： * 在4名雄激素受体突变患者中，观察到100%的前列腺特异性抗原应答率[5][17] * 其中2名患者达到前列腺特异性抗原90应答，2名达到前列腺特异性抗原50应答[5][17] * 2名患者获得RECIST部分缓解，另外2名疾病稳定，在该亚组中疾病控制率达到100%[5][18] * 截至数据截止日（12月3日），4名患者中有3名仍在接受治疗[5][18] * **无雄激素受体突变患者**：5名无雄激素受体突变的患者根据RECIST标准达到疾病稳定，其中一些与肿瘤缩小相关[6] * **疗效持久性**：在部分经过大量预治疗的患者中，治疗效果具有持久性，在雄激素受体突变亚组中，有2名患者治疗持续了10个周期或更长时间[5][18] * **生物标志物关联**：治疗前活检显示，肿瘤缩小程度与MYC、E2F和雄激素受体信号通路的上调呈正相关，治疗后这些通路的输出显著降低[20] * **与竞品比较**：公司认为其数据与目前正在开发的其他转移性去势抵抗性前列腺癌疗法相比具有优势，特别是在雄激素受体突变患者中[6][52] 安全性与耐受性 * **总体安全性**：MRT-2359与恩杂鲁胺的联合用药耐受性良好[6] * **不良事件**：最常见的不良事件是轻度或中度的胃肠道症状，这些症状是可管理的，并且没有限制疗法的使用[6][17] * **对比优势**：其安全性数据优于或相当于其他作为转移性去势抵抗性前列腺癌联合用药正在开发的药物，包括EZH2抑制剂[6][17] 市场机会与未来开发计划 * **目标患者群体**：雄激素受体突变存在于高达30%的二线或更晚线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，这代表了一个巨大的市场机会[6][25] * **未来研究方向**： * 计划在2026年启动一项信号确认性II期研究，评估MRT-2359与第二代雄激素受体抑制剂联合用于雄激素受体突变患者[24][25] * 该研究计划招募最多25名患者，主要终点包括前列腺特异性抗原应答、RECIST应答、缓解持续时间、影像学无进展生存期和安全性[24] * 若在雄激素受体突变患者中确认活性，研究有可能扩展到其他患者亚组，包括未使用过第二代雄激素受体抑制剂的患者[24][25] * 探索与放射性配体疗法等其他药物联合使用的潜力[7][11] * **注册路径**：如果信号在25名患者中得到确认，公司将决定下一步措施，最终可能导致注册，并可能利用加速审批途径[37][38] * **合作策略**：公司对自行推进项目持开放态度，但也愿意与战略合作伙伴进行讨论，以更快、更广泛地开发MRT-2359[42] 临床前数据与科学依据 * **临床前验证**：前列腺癌细胞系和异种移植模型对MRT-2359高度敏感[9] * **协同作用**：临床前数据显示，MRT-2359与恩杂鲁胺或基于PSMA的放射性配体疗法联合使用时，能产生显著的肿瘤消退，表现出高度协同作用[11][12] * **机制证据**：MRT-2359单药在降低测试细胞系中的雄激素受体活性方面比恩杂鲁胺更有效[10] * **降解水平**：在单药剂量递增阶段观察到约60%-70%的GSPT1降解水平[34] 其他重要信息 * **患者基线特征**：本研究中的患者比同类研究中的患者接受了更大量的预治疗，其中75%曾接受过第二代雄激素受体抑制剂治疗，80%接受过化疗，55%接受过Pluvicto治疗[15][16] * **雄激素受体扩增**：在当前研究患者中未发现雄激素受体扩增病例，但公司认为该联合疗法在扩增情况下也会有效[39] * **疗效与前列腺特异性抗原的潜在分离**：病例研究表明，尽管前列腺特异性抗原水平可能反弹，但根据RECIST评估的肿瘤消退仍可维持，这支持了MRT-2359至少部分通过不依赖于雄激素受体通路的机制起作用[21][23][47] * **其他研发管线进展**： * **MRT-6160**：靶向VAV1的分子胶降解剂，已授权给诺华，正在向启动多项免疫介导疾病的II期研究迈进[26] * **MRT-8102**：靶向NEK7的分子胶降解剂，I期研究进展快于预期，预计在2026年初公布中期数据[26] * **数据发布**：公司预计在明年2月的ASCO GU研讨会上公布这项I/II期研究的更新数据[25]

文章核心观点 - 公司Monte Rosa Therapeutics公布其研究性药物MRT-8102的临床前数据，该药物是一种靶向NEK7的首创分子胶降解剂，旨在治疗由NLRP3炎症小体驱动的炎症性疾病，特别是在心血管和心脏代谢疾病领域[1][2][3] - 数据显示MRT-8102通过降解NEK7来调节NLRP3炎症小体，代表了一种新颖且差异化的治疗方法[1][5] - 针对MRT-8102的I期研究初步数据预计在2026年上半年公布[1][3] 产品MRT-8102的科学数据与机制 - MRT-8102是一种强效、高选择性、口服生物可利用的研究性分子胶降解剂，靶向NEK7以治疗与NLRP3、IL-1β和IL-6失调相关的炎症性疾病[5] - 在临床前研究中，MRT-8102能抑制NLRP3炎症小体，并随后抑制多种炎症细胞因子的产生[5] - 在体外实验中，MRT-8102抑制了刺激后的人单核细胞衍生巨噬细胞的焦亡膜通透性，并且是唯一能抑制多种细胞因子释放的疗法[5] - 在体外，NEK7降解抑制胆固醇晶体诱导的NLRP3炎症小体激活，其效力强于目前正在开发的一种NLRP3抑制剂selnoflast[5] - 在非人灵长类动物模型中，MRT-8102显示出近乎完全抑制IL-1β和Caspase-1的活性[5] 公司背景与研发管线 - Monte Rosa Therapeutics是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发用于治疗严重疾病的高选择性分子胶降解剂药物[7] - 公司的QuEEN™发现引擎结合了AI引导的化学、多样化的化合物库、结构生物学和蛋白质组学，以合理设计具有前所未有的选择性的MGDs[7] - 公司拥有行业领先的首创和同类唯一MGDs管线，涵盖自身免疫和炎症性疾病、肿瘤学等领域，有三个项目处于临床阶段[7] 近期活动与数据公布计划 - 相关数据将于2025年11月8日美国中部时间上午10:30在美国心脏协会2025年科学会议上以海报形式展示[1][3] - MRT-8102的I期研究正在招募健康参与者和心血管疾病风险升高的参与者，初步数据预计在2026年上半年公布[1][3][6]

文章核心观点 - 公司宣布将在美国心脏协会科学会议2025上展示其核心在研药物MRT-8102的临床前数据，该药物是一种靶向NEK7的首创分子胶降解剂，用于治疗由NLRP3炎症小体驱动的炎症性疾病 [1] - 临床前数据支持NEK7成为调节NLRP3炎症小体的新型差异化治疗靶点，在多种心血管和心脏代谢疾病中具有潜力，包括心包炎和动脉粥样硬化 [1] - MRT-8102是唯一处于临床阶段的靶向NEK7的降解剂，通过上游调节NLRP3/IL-1/IL-6通路，有望提供差异化的治疗方法 [2] - MRT-8102的I期研究正在推进，初步数据预计在2026年上半年公布 [1][2] 药物MRT-8102的作用机制与临床前数据 - MRT-8102是一种强效、高选择性、口服生物可利用的在研分子胶降解剂，靶向NEK7以治疗与NLRP3、IL-1β和IL-6失调相关的炎症性疾病 [4] - NEK7被证明是NLRP3炎症小体组装、激活和IL-1β释放所必需的，降解NEK7可抑制NLRP3炎症小体 [4] - 在体外实验中，MRT-8102能抑制刺激后的人单核细胞衍生巨噬细胞的焦亡性膜通透性，并抑制多种细胞因子的释放，效果优于抗IL-1和抗IL-6疗法 [4] - 在体外，NEK7降解对胆固醇晶体诱导的NLRP3炎症小体激活的抑制效力，强于目前正在开发的一种NLRP3抑制剂selnoflast [4] - 在小鼠腹膜炎模型中，MRT-8102有效抑制了腹腔灌洗液中的细胞因子IL-1β、IL-1α、IL-6和TNF [4] - 在口服给药的食蟹猴的外周血刺激实验中，MRT-8102显示出对IL-1β和Caspase-1活性的近乎完全抑制 [4] - 在GLP毒理学研究中，MRT-8102显示出可观的安全边际，其暴露量是预测人体有效剂量的200倍以上 [5] 临床开发进展与计划 - MRT-8102目前正在一项I期研究中进行评估，研究对象包括健康参与者和心血管疾病风险升高的参与者 [5] - 该I期研究的初步数据预计在2026年上半年公布 [1][2] - 公司将继续推进该I期研究的患者入组工作 [2] 公司技术与平台 - 公司是一家临床阶段的生物技术公司，致力于为患有严重疾病的患者开发高选择性的分子胶降解剂药物 [6] - 公司的QuEEN™发现引擎结合了AI引导的化学、多样化的化合物库、结构生物学和蛋白质组学，以合理设计具有前所未有的选择性的MGDs [6] - 公司拥有行业领先的首创和唯一同类MGDs管线，涵盖自身免疫和炎症性疾病、肿瘤学等领域，有三个项目处于临床阶段 [6]

药物MRT-6160的临床前数据 - 在自发性自身免疫病MRL-Fas小鼠模型中，MRT-6160抑制了疾病病理，包括蛋白尿、淋巴结病、皮肤损伤形成、自身抗体产生和器官肥大[1][6] - 在临床前自身免疫疾病模型中，MRT-6160表现出对一系列疾病标志物的广泛活性，包括减弱的自身抗体水平和减少的皮肤及肾脏病理[3] - 在健康人和风湿性疾病患者供体外周血单核细胞中，MRT-6160有效降解VAV1并减弱T和B细胞效应功能[6] 药物作用机制与潜力 - MRT-6160是一种合理设计的分子胶降解剂，可选择性降解VAV1，VAV1是T细胞和B细胞受体下游的关键信号蛋白[2][5] - 临床前数据显示MRT-6160有潜力解决多种风湿性自身免疫和炎症性疾病，包括干燥综合征、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎[1][3] - 体外数据表明，MRT-6160减少了T滤泡辅助细胞介导的B细胞活化、分化和免疫球蛋白分泌[6] 合作与开发进展 - 根据2024年10月宣布的协议，诺华拥有MRT-6160和其他VAV1 MGDs的全球独家开发、制造和商业化权利[5] - 公司有资格获得高达21亿美元的开发、监管和销售里程碑付款，从二期研究启动开始[5] - 公司正与诺华合作，推动MRT-6160进入针对多个适应症的二期研究[3] 公司技术与平台 - 公司是一家临床阶段生物技术公司，开发用于肿瘤学、自身免疫和炎症性疾病等严重疾病的高选择性分子胶降解剂药物[7] - QuEEN发现引擎结合AI引导的化学、多样化的化学库、结构生物学和蛋白质组学，以合理设计具有前所未有的选择性的MGDs[7]

药物研发进展 - MRT-8102启动Phase 1临床试验 包含健康志愿者的单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)队列研究 旨在评估安全性、药代动力学、NEK7蛋白降解及下游药效学标志物 初步结果预计2026年上半年公布[1] - 新增Phase 1队列针对心血管疾病高风险且C反应蛋白(CRP)升高人群 旨在评估心脏免疫学适应症（如心包炎和动脉粥样硬化性心血管疾病）的早期概念验证[1][2] 药物特性与机制 - MRT-8102是口服生物可利用的分子胶降解剂(MGD) 选择性靶向NEK7蛋白 用于治疗NLRP3炎症小体、IL-1β和IL-6失调引发的炎症性疾病[3] - 临床前研究显示MRT-8102在非人灵长类模型中强效、选择性且持久降解NEK7 使全血体外刺激后IL-1β和caspase-1近乎完全降低 安全边际超过200倍（GLP毒理学研究）[3] 公司技术平台与合作 - 公司拥有QuEEN™发现引擎 结合AI辅助化学、化学库、结构生物学和蛋白质组学 理性设计高选择性MGDs[4] - 与诺华达成全球授权协议开发VAV1定向MGDs 与罗氏战略合作开发针对癌症和神经系统疾病的MGDs[4] 临床研究设计 - Phase 1研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计 包含三部分：健康志愿者SAD/MAD队列、高风险人群队列 评估安全性、药代动力学、CRP水平变化及其他炎症标志物[2]

文章核心观点 公司宣布MRT - 8102的研究性新药（IND）申请获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，计划近期开展1期研究并预计2026年上半年公布结果，该药物有望治疗多种炎症性疾病 [1][2] 公司概况 - 蒙特罗莎治疗公司是临床阶段生物技术公司，开发高选择性分子胶降解剂（MGD）药物，用于治疗肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等 [5] - 公司的QuEEN™发现引擎结合多种技术合理设计具有前所未有的选择性的MGD，拥有行业领先的MGD产品线 [6] - 公司与诺华有全球许可协议，与罗氏有战略合作 [6] MRT - 8102药物信息 - MRT - 8102是针对NEK7的MGD，用于治疗与NLRP3、IL - 1β和IL - 6失调相关的炎症性疾病，是唯一临床阶段选择性靶向NEK7的MGD [1][2][4] - 临床前研究显示其效力、选择性和持久药效，有潜力与炎症性疾病的竞争疗法形成临床差异 [1] - 临床前研究表明其在体外能纳摩尔水平降解NEK7且无脱靶活性，在非人类灵长类动物中可抑制下游炎症标志物，在兔痛风模型中可减轻致病作用，GLP毒理学研究显示有相当大的安全边际 [2][4] 研发进展 - 公司计划在未来几周启动MRT - 8102的1期健康志愿者研究，预计2026年上半年公布包括安全性、药代动力学、NEK7蛋白降解和下游药效学标志物等数据 [1][2] - 作为1期研究的一部分，公司计划通过评估高C反应蛋白（CRP）水平受试者队列中CRP和其他关键炎症标志物的变化，为心脏免疫学适应症建立初步概念验证（POC） [2] - 公司还在推进具有增强中枢神经系统穿透性的第二代NEK7项目，预计2026年提交IND申请 [3] 药物治疗潜力 - 公司认为MRT - 8102有潜力治疗由NLRP3炎性小体、IL - 1β和IL - 6驱动的多种炎症性疾病，包括心脏免疫学、风湿病学和呼吸系统适应症 [2] - 与正在开发的IL - 1抗体和NLRP3抑制剂相比，MRT - 8102基于其效力、选择性和持久药效学，可能提供高度差异化的临床特征 [2]

文章核心观点 公司宣布将在2025年美国癌症研究协会年会上展示其高度选择性细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）导向分子胶降解剂MRT - 51443治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的临床前数据，该药物在临床前研究中展现出优于现有标准疗法的潜力 [1] 分组1：CDK2 MGDs和MRT - 51443介绍 - CDK2是癌症细胞周期进展的关键驱动因素，许多HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂产生耐药性是因为肿瘤依赖CDK2，联合靶向CDK2和CDK4/6抑制有潜力提供更持久的临床反应 [4] - MRT - 51443在临床前研究中对CDK2有高度选择性降解作用，无明显脱靶活性，与CDK4/6抑制剂或CDK4/6抑制剂加抗雌激素疗法结合时，在HR阳性/HER2阴性乳腺癌临床前模型中实现了比现有标准疗法更强的抗肿瘤活性 [4] - MRT - 51443具有效力、选择性和良好的类药性质，比几种临床阶段的小分子CDK2抑制剂有更好的选择性 [5] - 在细胞试验中，MRT - 51443诱导深度CDK2降解，抑制CDK2依赖性癌细胞生长，在体外延缓对CDK4/6抑制的耐药性，在体内与CDK4/6抑制剂联合表现出强抗肿瘤活性 [5] - 在HR + /HER2 - 乳腺癌模型中，MRT - 51443与CDK4/6抑制和抗雌激素疗法联合驱动深度肿瘤消退，优于标准疗法；在MCF7模型中，MRT - 51443 + 瑞博西尼 + 氟维司群的中位肿瘤生长为 - 77%，而瑞博西尼 + 氟维司群为 - 3%；在T47D模型中，MRT - 51443 + 瑞博西尼 + 氟维司群的中位肿瘤生长为 - 61%，而瑞博西尼 + 氟维司群为 - 10%；MRT - 51443 + 瑞博西尼在两个模型中也导致了强劲的肿瘤消退 [5] 分组2：公司介绍 - 公司是一家临床阶段的生物技术公司，开发高度选择性分子胶降解剂（MGD）药物，用于治疗肿瘤、自身免疫和炎症性疾病等严重疾病 [7] - 公司的QuEEN™发现引擎结合多种技术，可识别可降解蛋白靶点并设计具有前所未有的选择性的MGD，使公司能够进入多个治疗领域的广泛且差异化的靶点空间 [7] - 公司拥有行业领先的MGD产品线，与诺华有全球许可协议，与罗氏有战略合作 [7] 分组3：会议信息 - 公司将在2025年4月25 - 30日于芝加哥举行的美国癌症研究协会年会上展示MRT - 51443治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的临床前数据 [1] - 题为“使用分子胶降解剂选择性靶向CDK2治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌”的海报将于2025年4月30日美国中部标准时间上午9点至12点在51号海报区4号海报板展示，由公司的Sofia Gkountela和Nina Ilic - Widlund展示 [2] 分组4：未来计划 - 公司预计在2026年为其细胞周期项目提交研究性新药申请（IND） [2]

财务数据和关键指标变化 无 各条业务线数据和关键指标变化 免疫与炎症（I&I）业务线 - MRT - 6160在健康志愿者的1期SAD/MAD研究中，在五个单次递增剂量队列和三个多次递增剂量队列给药，实现剂量依赖性的药代动力学特征，多次递增剂量使稳态暴露量约增加两倍，且无食物影响 [12][13] - MRT - 6160在T细胞中实现剂量依赖性的VAV1降解，单次和多次给药后超过90%（单次递增剂量水平1为80%），B细胞中也有类似结果，且VAV1蛋白减少在治疗后持续，有剂量依赖性恢复 [15] - MRT - 6160治疗显著抑制T细胞和B细胞功能，如T细胞TCR刺激后CD69上调显著减弱，T细胞分泌炎性细胞因子最多降低99%，B细胞刺激后高剂量水平下白细胞介素 - 6显著减弱 [16][17] - MRT - 6160耐受性良好，无严重不良事件报告，治疗出现的不良事件主要为轻度且自限性，与安慰剂的不良事件频率相似 [20] 肿瘤业务线 - MRT - 2359的1/2期研究中，21天用药、7天停药，0.5毫克剂量水平为推荐的2期剂量，0.5毫克和1毫克/天的5天用药、9天停药方案，以及0.5毫克和0.75毫克的21天用药、7天停药方案耐受性良好，1.5毫克或更高剂量超过最大耐受剂量，血小板减少是剂量限制性毒性 [45][46] - 回顾性生物标志物评估中，46例有可用肿瘤组织的患者中，L - 和N - MYC高表达频率低于预期，生物标志物阳性人群中GSPT1蛋白降解约60%，与临床前数据一致 [48][49] - 剂量递增队列中48例患者，37例可评估反应，13例生物标志物阳性患者中，1例确认部分缓解，4例疾病稳定，疾病控制率38%；24例生物标志物阴性患者中，1例未确认部分缓解，3例疾病稳定，疾病控制率17% [49][50] - MRT - 2359与恩杂鲁胺联合治疗去势抵抗性前列腺癌队列，截至2025年3月10日，3例患者评估显示1例确认部分缓解，2例疾病稳定，2例患者PSA反应评估显示1例PSA降低90%，安全性良好 [51][52] 细胞周期业务线 - 细胞周期蛋白E1项目中，选择性降解剂50969在细胞周期蛋白E1扩增的胃癌和乳腺癌模型中显示出强大的单药治疗效果，在乳腺癌模型中接近完全肿瘤消退 [58] - CDK2项目中，CDK2降解剂51443与瑞博西尼和氟维司群标准治疗方案联合，在两个ER阳性乳腺癌模型中显示出相对于标准治疗的显著肿瘤消退 [59] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - MRT - 6160将推进2期研究，公司与诺华合作，基于现有数据高效推进该项目 [62] - MRT - 8102计划在今年上半年提交IND申请，之后开展健康志愿者的SAD/MAD 1期研究，再在高CRP水平个体及其他心脏免疫学适应症中进行临床试验，也在评估痛风、假性痛风和骨关节炎的概念验证研究 [26] - 开发针对中枢神经系统渗透优化的NEK7降解剂，为公司创造更多选择，可解决外周和中枢炎症相关适应症 [32][33] - 专注于去势抵抗性前列腺癌，预计今年下半年公布更多数据，暂不开放肺癌和高级神经内分泌肿瘤的扩展队列 [55][63] - 细胞周期蛋白E1和CDK2项目预计2026年提交IND申请，目前专注于对MGD进行基准测试，确定推进的最佳分子 [60] 行业竞争 - MRT - 6160作为VAV1定向分子胶降解剂，与已获批生物制剂有重叠，有望成为许多疗法的替代方案 [9] - MRT - 8102的NEK7降解剂在效力、选择性和持久的药效学特征方面与NLRP3抑制剂有差异，具有潜在优势 [28][29] - 公司认为其MGD在免疫与炎症适应症中具有独特优势，高表达的靶点和高选择性可实现高治疗指数，催化作用机制可驱动持续的通路调节 [34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对2024年及2025年第一季度的进展感到自豪，认为有多个重要里程碑待实现，公司财务状况良好，现金可支撑到2028年，有能力推进各项项目 [61][65] - MRT - 6160的1期数据和慢性毒理学数据支持其进入2期研究，在多种免疫介导疾病中有广泛应用潜力 [22] - MRT - 2359在去势抵抗性前列腺癌中的早期临床反应令人鼓舞，该适应症患者c - MYC表达广泛，无需提前筛选患者，简化临床开发 [54] - 细胞周期蛋白E1和CDK2项目的临床前结果令人兴奋，有望在2026年提交IND申请 [60] 其他重要信息 - 公司在电话会议中提及的陈述若不是历史事实，属于前瞻性陈述，基于当前信念、计划和期望，相关风险因素等信息可参考公司向SEC提交的年度报告和其他文件 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：基于现有生物标志物分析数据，如何与合作伙伴确定MRT - 6160最有前景的适应症 - 公司仍在为2期研究做准备，最终决策未确定，过去两三年的临床前数据显示在UC、类风湿性关节炎等T细胞或T - B细胞驱动的适应症中有较强数据，今天健康志愿者试验的数据也有参考价值 [70][71] 问题2：MRT - 6160体外模拟方法的生物标志物抑制与体内直接测量有何不同，I&I患者体内生物标志物预计降低水平 - 无法给出患者体内具体降低百分比，这取决于所治疗的疾病类型，但健康志愿者试验数据与重要基准试验匹配良好，有信心该分子在患者体内也能达到预期效果 [74][75] 问题3：MRT - 2359在前列腺癌中的理想应用场景及值得探索的联合用药方案 - 逻辑上从二线治疗与恩杂鲁胺等雄激素受体抑制剂联合开始是不错的起点，潜在应用范围可能更广，可覆盖去势抵抗性和去势敏感性前列腺癌患者 [79] 问题4：未来是否会开展MRT - 2359的联合试验 - 除与恩杂鲁胺联合外，有开展联合试验的可能性，两种药物联合未显示明显毒性增加，可先将其与雄激素受体药物联合开发，甚至可能在一线治疗中替代雄激素受体抑制剂与化疗的联合 [82][83] 问题5：MRT - 6160在体外模拟中的细胞因子变化与B细胞或T细胞定向疗法相比如何，以及是否考虑延长给药方案 - 与BTK抑制剂、IL - 17和IL - 23拮抗剂相比表现良好，以干扰素γ为例，可达99%抑制，可根据情况调整剂量；分子胶降解剂的催化机制为给药方案提供了多种选择，每日给药不是唯一选择 [89][90][88] 问题6：MRT - 2359前列腺癌扩展队列的入组是否有中期评估因素 - 采用Simon 2期设计，有中期疗效评估，需综合考虑患者预处理情况等因素，目前早期数据令人鼓舞，有信心推进入组 [92][93] 问题7：MRT - 2359乳腺癌队列如何考虑MYC生物标志物和潜在患者群体，以及其他癌症队列中MYC生物标志物临床数据与临床前数据差异的原因 - 乳腺癌与前列腺癌类似，临床前数据显示c - MYC高表达广泛，无需筛选特定亚群；临床数据与临床前数据差异可能是因为临床试验患者预处理更严重，且采用的检测方法不同，同时小细胞肺癌标准治疗方案的改变也影响了该适应症的吸引力 [98][100] 问题8：MRT - 6160是否有预期的靶向副作用 - 基于临床前数据，无明显靶向毒性，四周GLP毒性研究未发现与试验药物相关的问题，虽不能完全排除感染风险，但目前数据显示无需担忧，临床数据和长期毒性数据让公司有信心推进该项目 [104][106] 问题9：是否研究过GSPT1降解与患者临床活性的相关性，以及生物标志物阳性和阴性患者中缓解者的肿瘤类型 - 生物标志物阳性患者剂量递增阶段的部分缓解患者为神经内分泌膀胱癌，N - MYC高表达，该患者GSPT1降解约60%，生物标志物阳性患者总体降解水平为60% - 70%，与临床前数据一致；前列腺癌患者因未获得清晰活检样本，暂无相关数据 [108][109] 问题10：诺华对MRT - 6160初始2期试验的持续时间有何考虑，是否需要中间长度的1b期试验，以及MRT - 2359在前列腺癌中MYC表达与治疗线数的关系 - MRT - 6160试验设计正在进行中，细节未披露，预计为标准设计；7天多次递增剂量研究中，VAV1水平在停药后仍维持一周，加上一周安全观察期，共三周观察期，为2期试验提供了良好基础；在前列腺癌中，c - MYC表达与雄激素受体相关，贯穿前列腺癌整个生命周期，无需额外定义表达水平 [115][116][118] 问题11：NEK7达到潜在疗效所需的降解水平，以及选择在心包炎人群中进行1期概念验证研究的原因 - 目标是在单次和多次递增剂量研究中达到至少80%的降解水平，这可在体外刺激试验中实现IL - 1β分泌几乎100%抑制；心包炎的开发路径相对明确且可扩展，是心脏免疫学领域NEK7适应症的一部分 [121][124] 问题12：MRT - 6160启动2期研究的剩余关键步骤和触发里程碑，以及MRT - 2359前列腺癌队列下半年预计公布的数据量 - MRT - 6160的SAD/MAD研究数据包括安全性数据良好，还需进行一些配方相关的桥接研究，完成成本效益分析、撰写并向FDA提交相关文件，合作协议中有2期启动里程碑；MRT - 2359前列腺癌队列预计下半年根据预设标准可扩展至20 - 30例患者，但无法给出具体患者数量 [129][130][134]