研究突破 - 中山大学附属第一医院团队联合美国罗格斯大学破解细胞膜的"脆弱密码"，研究结果发表在《自然》期刊 [1] - 研究发现通过调控或抑制NINJ1蛋白可以在炎症发展初期包裹死亡细胞，降低炎症风暴发生概率 [1] - 该研究为治疗脓毒败血症等与炎症风暴相关的疾病探索新思路 [1] 研究机制 - 团队对几千个人类多跨膜蛋白进行系统性敲低筛选，发现NINJ1跨膜蛋白显著影响机械张力下膜破裂概率 [1] - NINJ1蛋白活跃时细胞膜在压力下更容易破裂，被敲除时细胞膜抗压能力大大增强 [2] - NINJ1不仅在死亡信号激活后起作用，在没有炎性通路参与的机械应力情况下也能决定膜的稳定性 [1] 临床应用 - NINJ1可能成为调节应力相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型靶点 [2] - 在肺损伤、败血症或肿瘤微环境中限制NINJ1活性有助于控制损伤相关分子模式释放 [2] - 该发现可为临床上对病人的处理赢得宝贵时间 [1]

微肽在肝细胞癌中的研究 - 微肽源自非经典翻译，具有维持组织稳态和促进癌症发展等关键作用的新型生物分子，但肝细胞癌中微肽的蛋白质组学图谱和功能机制仍不清楚 [2] - 研究发现一类与肝细胞癌相关的微肽，揭示了它们调控肝细胞癌中线粒体RNA加工的机制，为癌症诊断和治疗提供了新思路 [3] 微肽MRPIP的发现与功能 - 研究团队采用新设计的超滤串联质谱检测法，在临床肝细胞癌样本中鉴定出大量微肽，其中来自长链非编码RNA的微肽MRPIP通过调控线粒体RNA加工机制抑制肝细胞癌进展 [4] - 能量应激诱导的MRPIP通过与HSD17B10的R25残基相互作用，阻碍线粒体核糖核酸酶P复合物组装，破坏HSD17B10四聚化和HSD17B10-TRMT10C子复合物形成，导致线粒体中转录后RNA加工、翻译和能量生成紊乱，从而抑制癌症进展 [5] 微肽的应用潜力 - 从MRPIP序列生成的20个氨基酸功能肽在体外和体内均能显著抑制肝细胞癌进展 [6] - 该研究为癌症诊断和治疗提供了新思路 [8]

肝细胞癌耐药机制研究 - 研究发现RIOK1通过相分离形成应激颗粒隔离PTEN mRNA降低其翻译水平从而促进肝细胞癌肿瘤生长[2][3][6] - RIOK1在肝细胞癌中高表达且与不良预后相关并在应激条件下由NRF2转录激活[6] - 应激颗粒通过激活戊糖磷酸通路缓解应激压力保护细胞免受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)损害[6][7] 潜在治疗策略 - 小分子西达本胺可下调RIOK1并增强酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效[6] - 在多纳非尼耐药肝细胞癌患者肿瘤中发现RIOK1阳性应激颗粒存在[6] 研究意义 - 揭示了应激颗粒动态变化与代谢重编程及肝细胞癌进展的联系[7] - 为提高酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效提供了潜在手段[7] - 阐明了应激颗粒通过代谢重编程影响癌症耐药性的机制[8]

癌症研究进展 - 癌症是一组异质性疾病，其特征是恶性细胞不受控制地生长和扩散，逃脱了正常的检查和平衡机制 [1] - 肿瘤的分子特征可用于临床干预，以实现个性化治疗 [1] - 癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）的大规模基因组学研究旨在编录主要的致癌基因组改变，并提供一份全面的癌症基因组特征"图谱" [1] 蛋白质组学研究 - 蛋白质是细胞中的功能单位，也是大多数疗法的作用靶点 [1] - 仅依据基因组/表观基因组和转录组特征来选择靶向治疗仍有改进空间 [1] - 蛋白质组不仅能够拓展对细胞动态分子行为的理解，帮助揭示癌症表型的形成机制，还可能改善诊断和治疗选择 [1] 泛癌种蛋白质组图谱（TPCPA） - 研究利用数据非依赖性采集质谱（DIA-MS）构建了一个大规模泛癌种蛋白质组图谱（TPCPA），覆盖了22种癌症类型（18种实体瘤和4种非实体瘤）的999例原发肿瘤样本 [2][4][5] - 定量了9670种蛋白质，系统分析了癌种间和同种癌症内的蛋白表达特征 [2][5] - 识别出多个泛癌与特异性蛋白标志物、潜在靶点以及癌症亚型分类器 [2][6] 研究发现 - 对于蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），研究确定了在特定肿瘤类型中高表达的E3泛素连接酶，包括HERC5（在食管癌中高表达）和RNF5（在肝癌中高表达） [6] - 共表达分析揭示了13个模块，其中包括一些意想不到的枢纽蛋白，它们可能是潜在的药物靶点，例如GFPT1、LRPPRC、PINK1、DOCK2和PTPN6 [6] - 通过对195例结直肠癌的分析，研究确定了基于RNA的共识分子亚型（CMS）和两种具有预后价值的免疫亚型 [7] 数据开源与应用 - 研究团队开源了所有的TPCPA数据，这些数据均可在门户网站http://r2platform.com/TPCPA/中免费查询和使用 [9] - 构建了一个基于75个蛋白的癌症亚型分类器，在内部验证及4个独立队列（包括转移癌）中均表现优异（AUC大于0.98），可用于识别原发灶不明的癌症 [7]

人类原始生殖细胞特化机制 - 研究发现m6A修饰通过负向调控抑制体细胞向生殖细胞转化，并揭示m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C调控轴是限制人类生殖细胞特化的关键通路 [2][4] - 人类原始生殖细胞（hPGC）在胚胎发育第2至3周特化，转录因子TFAP2C和SOX17是决定hPGC命运的核心因子 [4] - OTX2是哺乳动物中已知的生殖细胞命运限制因子，通过拮抗生殖细胞决定因子和原始多能性发挥作用，但其在人类中的调控机制此前未明确 [4] m6A修饰的生物学功能 - m6A作为最丰富的RNA修饰类型，其分布由甲基转移酶（如METTL3/METTL14）和去甲基化酶（如FTO/ALKBH5）动态调控，影响细胞命运决定 [5] - m6A读取器（如YTH家族和IGF2BP家族）通过识别修饰RNA触发下游效应，其中IGF2BP家族通过稳定m6A修饰mRNA发挥作用 [5] - 模式生物和人类临床数据显示，m6A相关酶（如METTL3）突变会导致生殖细胞发育异常和不育症 [6] 实验发现与调控机制 - 通过三维聚集体系统从人类胚胎干细胞诱导hPGCLC时，敲除m6A甲基转移酶或过表达去甲基化酶均导致hPGCLC比例增加 [6] - IGF2BP1以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNA，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C功能，从而限制生殖细胞命运 [7] - 斑马鱼实验验证Igf2bp1在跨物种中具有类似功能，表明该调控通路在进化上保守 [7] 研究意义 - 首次阐明m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C轴在人类早期胚胎发育中对生殖细胞特化的限制作用 [9] - 研究采用人类胚胎干细胞模型结合体外聚集体培养技术，模拟体内微环境以解析hPGCLC分化机制 [6]

胰腺癌研究 - 胰腺导管腺癌（PDAC）占全部胰腺癌的95%以上，恶性程度高且预后差，被称为"癌中之王"[2] - 心理压力在癌症进展中的病理作用及机制此前尚不清楚[2] 研究核心发现 - 心理压力通过刺激肿瘤神经支配推动PDAC发展，交感神经释放的去甲肾上腺素下调肿瘤细胞中ALKBH5酶[6] - ALKBH5缺乏导致RNA异常m6A修饰，这些RNA通过细胞外囊泡递送至肿瘤微环境神经，促进过度神经支配和PDAC进展[6] - PDAC患者中ALKBH5水平与肿瘤神经支配程度及生存时间呈负相关[7] 潜在治疗策略 - 天然黄酮类化合物非瑟酮（fisetin）可阻断神经元摄取携带m6A修饰RNA的细胞外囊泡，抑制PDAC神经支配和癌症进展[7] - 研究揭示了神经内分泌系统与癌细胞相互作用的分子机制，为PDAC治疗提供新方向[9] 研究背景与意义 - 中山大学团队在Nature Cell Biology发表研究，阐明心理压力通过ALKBH5-RNA通路促进胰腺癌的机制[3][6] - 该研究首次将心理应激与癌症进展通过分子机制直接关联[9]

转录因子协同作用机制研究 - 研究突破了单转录因子调控基因的传统模式，揭示不同转录因子通过协同作用识别新型DNA序列，参与胚胎发育等生命活动 [1] - 团队借助高通量筛选技术和计算生物学手段，系统性评估5.8万余种转录因子组合，鉴定出2198对具有协同作用的转录因子 [1] - 研究发现协同作用致使800多对转录因子识别的新型DNA序列发生改变 [2] 疾病关联性发现 - 转录因子或其识别的DNA序列突变与发育异常、癌症等多种疾病发生密切相关 [1] - 基因编辑证实协同转录因子识别的新型DNA序列可驱动关键基因的细胞特异性表达，在早期细胞发育中发挥重要作用 [1] 医学应用前景 - 该发现为发育异常和癌症等各类疾病的个性化治疗提供了新思路 [3]

疟原虫与青蒿素抗药性 - 疟原虫是导致疟疾的病原体，青蒿素类药物曾有效治疗疟疾，但恶性疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性，需开发新治疗策略[2] - 疟原虫发育与宿主营养供应密切相关，宿主饮食热量变化可调节疟原虫繁殖，饮食限制和糖酵解抑制能预防实验性脑型疟疾[2] - 高脂饮食补充可诱导肝细胞产生活性氧，终止疟原虫子孢子发育，证实寄生虫营养感知机制可作为疟疾干预策略[2] 生酮饮食与疟原虫抑制机制 - 生酮饮食（高脂肪、极低碳水化合物）使肝脏将游离脂肪酸转化为酮体（β-羟基丁酸为主），人体β-羟基丁酸浓度在禁食或长期饥饿时可升至1-8毫摩尔[7] - β-羟基丁酸不仅是能量来源，还能抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），导致组蛋白乙酰化水平升高，扰乱基因表达并增强抗氧化应激能力[8] - 恶性疟原虫中HDAC是调控发育的关键蛋白，其抑制剂在体外和动物模型中能有效杀灭寄生虫[8] 实验研究与保护效果 - 生酮饮食使小鼠完全免受伯氏疟原虫感染，β-羟基丁酸（非乙酰乙酸）提高感染小鼠存活率，体外抑制伯氏疟原虫和恶性疟原虫对红细胞的侵袭及增殖[9] - 生酮饮食或直接补充β-羟基丁酸会降低疟原虫细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平，下调发育相关基因表达，抑制毒力基因和红细胞入侵[11] - 研究证实生酮饮食及β-羟基丁酸通过停滞疟原虫发育使小鼠对疟疾产生抗性，凸显代谢干预的抗微生物潜力[11]

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肺原发性移植物失功 （PGD） 是肺移植术后缺血再灌注损伤 （IRI） 的一种临床表现，在移植后的最初 72 小时内约影响 15%-25% 的患者。它也是导致短期死 亡、移植物过早衰竭和慢性排斥反应的主要原因。 PGD 的标志是再灌注后立即启动的固有免疫反应， 中性粒细胞 在其中发挥不可或缺的作用。中性粒细胞作为固有免疫系统中的短暂效应细胞，通常是在炎症部位 最先被招募的白细胞之一， 它们通过颗粒脱颗粒释放细胞毒性物质或形成 中性粒细胞外诱捕网 （Neutrophil extracellular traps, NET） 。 迄今为止，仅有少量研究探讨了中性粒细胞对肺缺血再灌注损伤的复杂作用，且主要集中在控制中性粒细胞募集的机制上。中性粒细胞参与肺缺血再灌注损伤的 分子机制及其免疫病理学意义，目前仍不完全清楚。 2025 年 5 月 20 日，同济大学附属上海市肺科医院 陈昶 教授、华大生命科学研究院 邓子卿 研究员、 邓浩浩 副研究员、重庆医科大学第一附属医院 李重武 医生等 人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为 ： Targe ...

新冠病毒免疫研究 - 核心观点：多次感染奥密克戎毒株能够增强奥密克戎特异性中和抗体的广度和效力，产生的高滴度和广谱交叉反应抗体可能对未来奥密克戎突变株的感染具有保护作用，但仍可能易受抗原性更先进的突变株的感染 [2][3][14] 研究背景 - 尽管我国新冠疫苗接种率高达92 5%，但解除限制措施后仍出现奥密克戎BA 5/BF 7感染浪潮 [5] - 2023年6月左右出现XBB 1 5感染浪潮，但较BA 5/BF 7浪潮更为温和 [5] - 自2023年末以来，JN 1及其亚型持续构成威胁 [5] 研究方法 - 对48名经历三波奥密克戎感染潮(BA 5/BF 7、XBB和JN 1)的个体进行长达18个月的中和抗体滴度纵向分析 [7] - 分为两组：单次感染组(仅感染BA 5/BF 7)和双重感染组(先后感染BA 5/BF 7和XBB) [8][9] - 跟踪时间点覆盖2023年1月至2024年6月 [10] 研究发现 - 中和抗体广度与效力：双重感染组在XBB感染后对XBB 1 5、JN 1、KP 3等的中和抗体效价显著升高，抗体广度扩展 [11] - 免疫印迹演变：首次感染后抗体反应受疫苗(WT)免疫印迹主导，二次感染后转向BA 5/BF 7 [11] - 交叉反应性变化：双重感染组对JN 1/XDV 1的再感染率(22%)低于单次感染组(50%) [13] 研究意义 - 疫苗免疫叠加自然感染可形成对奥密克戎的广谱保护 [14] - 病毒的持续进化可能导致新突变株逃逸现有免疫，需要持续监测并优化疫苗策略 [14]