业绩总结 - ONPATTRO在2021年第二季度的全球净产品收入为1.14亿美元[12] - GIVLAARI在2021年第二季度的全球净产品收入为3,100万美元[16] - OXLUMO在2021年第二季度的全球净产品收入为1,600万美元[20] - 2021年第二季度净产品收入为160.8百万美元，同比增长107%[57] - 2021年第二季度总收入为220.6百万美元，同比增长112%[57] - 2021年第二季度毛利率为82.4%，较2020年同期的80.8%有所提升[57] - 2021财年更新后的净产品收入指导范围为640百万至665百万美元[58] 用户数据 - 全球使用ONPATTRO的患者超过1,725人[12] - 全球使用GIVLAARI的患者超过270人[16] - 全球使用OXLUMO的患者约为100人[20] - 美国市场患者治疗依从性超过90%[52] - 全球患者数量超过270人[53] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现超过40%的年复合增长率（CAGR）[10] - 预计2022年初将公布ATLAS项目的第三阶段数据[40] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的Phase 3研究计划在2021年8月完成入组[32] - Vutrisiran的单次剂量在健康志愿者中实现了超过80%的TTR减少[33] - IKARIA平台的ALN-TTRsc04在临床前开发中，预计可实现超过90%的靶向基因沉默[36] - Lumasiran在PH1患者中实现了相对于基线的血浆草酸显著降低，参与者人数为21[38] - Zilebesiran在800 mg剂量下，12周后血清AGT减少96-98%[43] - Zilebesiran在12周内，单次800 mg剂量的平均24小时血压降低为17 mmHg（收缩压）和9 mmHg（舒张压）[44] - Leqvio在欧盟获批，用于治疗高胆固醇血症的成年人[40] 财务数据 - 截至2021年6月30日，公司现金及投资总额为19亿美元[56] - 2021年第二季度来自合作的净收入为59.4百万美元，同比增长125%[57] - 2021年第二季度非GAAP研发费用为169.5百万美元，同比增长22%[57] - 2021年第二季度非GAAP销售、一般和行政费用为126.3百万美元，同比增长15%[57] - 2021年第二季度非GAAP运营亏损为114.1百万美元，较2020年同期的164.8百万美元减少31%[57] - 2021财年非GAAP综合研发和销售、一般和行政费用指导未变，维持在1175百万至1275百万美元[58] 市场扩张 - 目前在全球有超过30个国家销售ONPATTRO，通过直接报销、命名患者销售或报销扩展访问[15] - GIVLAARI在美国的处方基础持续扩展，包括来自社区中心和COE的新开处方者[17] - OXLUMO在美国的覆盖率超过80%的生活保障，确保患者在处方时获得确认的访问[21] - OXLUMO在Q2的美国市场收入为1630万美元，环比增长363%[55] 其他新策略 - Alnylam计划在2021年实现可持续的非GAAP盈利能力[10]

公司整体亏损情况 - 公司截至2021年6月30日累计亏损49.8亿美元[100] - 公司自2002年运营以来一直亏损，预计可预见未来仍会有年度净运营亏损[100] - 2021年全年运营亏损14.616亿美元，较2020年的19.8859亿美元减少27%；2021年上半年运营亏损33.2414亿美元，较2020年的40.9017亿美元减少19%[114] - 2021年全年净亏损18.9559亿美元，较2020年的17.9229亿美元增加6%；2021年上半年净亏损38.985亿美元，较2020年的36.145亿美元增加8%[114] - 2021年上半年净亏损3.8985亿美元，2020年同期为3.6145亿美元[135] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损49.8亿美元，现金、现金等价物和有价证券为19亿美元，2020年12月31日为18.7亿美元[135] 各业务线产品收入情况 - 2021年第二季度ONPATTRO全球净产品收入为1.138亿美元[105] - 2021年第二季度GIVLAARI全球净产品收入为3060万美元，且在日本获批用于治疗成人和青少年AHP [105] - 2021年第二季度OXLUMO全球净产品收入为1630万美元，且在巴西获批用于治疗PH1 [106] - 截至2021年第二季度，公司从合作伙伴诺华获得Leqvio特许权使用费收入30万美元[107] - 2021年全年产品净收入16.0811亿美元，较2020年的7.7533亿美元增长107%；2021年上半年产品净收入29.658亿美元，较2020年的14.9471亿美元增长98%[116] - 2021年全年合作净收入5.9395亿美元，较2020年的2.6429亿美元增长125%；2021年上半年合作净收入10.1192亿美元，较2020年的5.3967亿美元增长88%[116] - 2021年全年特许权使用费收入34.7万美元，2020年无此项收入；2021年上半年特许权使用费收入34.7万美元，2020年无此项收入[116] - 2021年Q2净产品收入为1.60811亿美元，较2020年同期的7753.3万美元增长107%；2021年上半年净产品收入为2.9658亿美元，较2020年同期的1.49471亿美元增长98%[118] - 2021年Q2合作净收入为5939.5万美元，较2020年同期的2642.9万美元增长125%；2021年上半年合作净收入为1.01192亿美元，较2020年同期的5396.7万美元增长88%[120] 产品研发与审批进展 - 诺华于2021年7月宣布重新向FDA提交inclisiran新药申请，行动日期为2022年1月1日[98,107] - 公司于2021年1月公布vutrisiran HELIOS - A 3期研究积极顶线结果，4月提交新药申请获FDA受理，FDA设定行动日期为2022年4月14日[100] - 公司目前有4种上市产品和12个临床项目，其中6个处于后期开发阶段[98] - 公司继续推进patisiran、vutrisiran、lumasiran等药物的临床开发，部分研究有进展或结果预期[108] 公司战略目标 - 公司2021年初推出Alnylam P x25战略，目标是到2025年底成为市值前五的生物技术公司[98] 公司财务关键指标变化 - 2021年全年总收入22.0553亿美元，较2020年的10.3962亿美元增长112%；2021年上半年总收入39.8119亿美元，较2020年的20.3438亿美元增长96%[114] - 2021年全年运营成本和费用36.6713亿美元，较2020年的30.2821亿美元增长21%；2021年上半年运营成本和费用73.0533亿美元，较2020年的61.2455亿美元增长19%[114] - 2021年全年其他净费用4.2171亿美元，较2020年的收入2.0956亿美元减少301%；2021年上半年其他净费用5.5192亿美元，较2020年的收入4.9468亿美元减少212%[114] - 2021年Q2运营成本和费用为3.66713亿美元，较2020年同期的3.02821亿美元增长21%；2021年上半年运营成本和费用为7.30533亿美元，较2020年同期的6.12455亿美元增长19%[124] - 2021年Q2商品销售成本为3025.6万美元，较2020年同期的1826.5万美元增长66%；2021年上半年商品销售成本为5327.9万美元，较2020年同期的3156.7万美元增长69%[124] - 2021年Q2研发费用为1.82635亿美元，较2020年同期的1.54996亿美元增长18%；2021年上半年研发费用为3.68534亿美元，较2020年同期的3.24567亿美元增长14%[124] - 2021年Q2销售、一般和行政费用为1.45323亿美元，较2020年同期的1.27896亿美元增长14%；2021年上半年销售、一般和行政费用为2.92182亿美元，较2020年同期的2.54657亿美元增长15%[124] - 2021年Q2销售、一般和行政费用为1.45323亿美元，较2020年同期的1.27896亿美元增长14%；2021年上半年为2.92182亿美元，较2020年同期的2.54657亿美元增长15%[130] - 2021年Q2总其他费用净额为4217.1万美元，较2020年同期的2095.6万美元增长301%；2021年上半年为5519.2万美元，较2020年同期的4946.8万美元增长212%[133] - 2021年上半年经营活动使用的净现金为3.57516亿美元，2020年同期为3.81491亿美元[135] - 2021年上半年投资活动提供的净现金为2.28376亿美元，2020年同期使用的净现金为3.27542亿美元[135] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为3.80988亿美元，2020年同期为7.42882亿美元[135] 公司业务预期 - 公司预计2021年全年净产品收入将增加，原因是继续增加获批商业产品的新患者数量，并将获批产品推向更多市场[118] - 公司预计2021年全年合作净收入将增加，主要由于与再生元的合作活动增加以及预期实现里程碑[120] - 公司预计2021年全年商品销售成本将增加，主要由于预计净产品销售增加以及资本化库存的销售[125] - 公司预计2021年剩余时间特许权使用费收入将增加，因为诺华继续在欧洲及其他地区推出Leqvio[122] 公司现金流变化原因 - 2021年上半年经营活动使用的净现金减少，主要因产品销售现金收入增加，但被运营成本、费用和长期债务利息现金支出增加所抵消[136] - 2021年上半年投资活动提供的净现金增加，主要因有价证券购买减少[137] - 2021年上半年融资活动提供的净现金减少，主要因2020年4月出售诺华协议下一半特许权使用费权益获5亿美元及向战略合作伙伴发行普通股净收益9950万美元，被2021年6月信贷协议第二次提款2.5亿美元所抵消[138] 公司资金支持情况 - 基于当前运营计划，公司认为截至2021年6月30日的现金、现金等价物和有价证券，加上产品销售和现有联盟预期产生的现金，以及与黑石集团的战略融资合作，足以支持至少未来12个月的长期战略目标[139] 公司合作情况 - 公司与Regeneron、Novartis、Dicerna、Vir、Sanofi Genzyme等有多项合作，涉及不同疾病领域的RNAi疗法开发和商业化[110]

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO一季度净收入1.02亿美元，较2020年第四季度增长13%，较2020年第一季度增长53%；美国市场销售额较2020年第四季度增长15%，国际市场较2020年第四季度增长11% [29][30] - GIVLAARI一季度净收入2470万美元，较2020年第四季度增长11% [31] - OXLUMO一季度净收入910万美元 [31] - 一季度总产品销售额1.358亿美元，较2020年第一季度增长89%；合作净收入4180万美元，较去年同期显著增加 [31] - 一季度总收入毛利率为83%，低于2020年第一季度的87%；非GAAP研发和销售及管理费用较2020年第一季度小幅增长6%；非GAAP运营亏损较2020年同期减少约4500万美元 [32] - 公司重申财务指引，预计三款商业化产品的净产品收入在6.1 - 6.6亿美元之间，合作和特许权使用费净收入在1.5 - 2亿美元之间，非GAAP研发和销售及管理费用在11.75 - 12.75亿美元之间 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 一季度全球净产品收入1.02亿美元，季度末有超1500名患者接受商业治疗 [10] - 美国市场患者数量持续稳定增长，新处方医生数量显著增加，治疗依从性保持在疫情前水平，确诊率提高推动收入增长，超98%的参保人群可获得该药物 [10][11] - 全球超30个国家实现市场准入，包括中国台湾地区获得监管批准 [11] GIVLAARI - 一季度全球净产品收入2500万美元，截至3月31日，全球有225名患者接受商业治疗 [12] - 美国市场一季度新患者申请数量低于预期，3月出现显著回升，患者依从性保持在90%以上 [12][13] - 美国已与商业保险公司敲定超10份基于价值的协议（VBA），超98%的参保人群可获得该药物 [13] - 全球市场地理扩张将成为增长驱动力，在欧洲多个国家的定价和报销工作取得进展，近期在意大利上市，已获得瑞士批准，日本JNDA审查预计年中获批 [14] OXLUMO - 一季度全球净产品收入900万美元，受益于治疗方案的负荷剂量部分 [14] - 自上市以来在美国收到超30份启动表单，截至3月31日，美国和欧盟约有50名患者接受商业治疗 [15] - 市场准入工作进展顺利，已与商业保险公司敲定超5份基于证据的协议（EBA），约三分之二的美国参保人群可获得该药物 [15] - 在全球CEMEA地区取得进展，近期在德国上市，在法国提供ATU供应，在其他国家有指定患者销售 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司在1月宣布了新的五年目标Alnylam P5x25，旨在为全球患者提供治疗罕见病和常见疾病的变革性药物，通过扩大适应症标签实现增长，拥有强大且高产的一流产品候选管线，到2025年底实现超40%的收入复合年增长率，并在该期间实现可持续的非GAAP盈利 [8] - 公司致力于将RNAi疗法从罕见病扩展到常见疾病领域，如高血压、NASH、痛风和糖尿病等 [25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年开局良好，公司的四款获批RNAi疗法正在帮助全球患者，未来还有更多产品待上市 [7] - 尽管受到COVID - 19疫情影响，特别是在美国，但公司在第一季度仍取得了强劲的商业业绩 [10] - 对ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO的未来增长持乐观态度，预计2021年将实现稳定增长 [11][13][15] - 对公司的研发管线进展感到兴奋，多个项目有望在未来带来重要的里程碑和数据读出 [7][22][34] 其他重要信息 - 公司本季度发布了首份企业责任摘要，体现了公司作为科学先驱、企业领导者和全球公民的承诺 [9] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: HELIOS - B研究为何 enrollment 速度比预期快，何时能看到顶线数据？ - 原因包括社区对Vutrisiran的热情、临床运营团队的出色工作、公司在TTR领域的全球影响力以及该疾病领域缺乏获批药物等 [40][41] - 目前暂不提供结果时间的指导，正在计划进行中期分析，并与监管机构讨论具体设计，无中期分析的情况下，研究将在完成入组后30个月结束 [42] 问题: ONPATTRO有多少患者同时使用稳定剂，以及转换情况如何？ - 在美国，约20%的混合表型hATTR患者同时使用稳定剂治疗心肌病；在欧洲和日本，作为沉默剂，ONPATTRO从使用稳定剂进展的患者转换中受益，是增长的重要贡献因素 [44] 问题: 是否考虑与辉瑞合作进行扫描、诊断或商业合作以拓展心肌病市场？ - 虽然未与辉瑞直接合作，但各方都致力于让患者尽快得到诊断，目前没有具体的合作行动 [46] 问题: GIVLAARI在美国的增长趋势如何，OXLUMO的情况呢？ - GIVLAARI今年的增长将来自地理扩张和新患者发现，特别是在欧洲多个国家实现定价和报销后 [49] - OXLUMO在欧洲受益于早期访问计划患者转为商业治疗，美国虽初始患者少，但收到超30份启动表单，有望成为增长关键驱动力，且产品吸引了不同年龄段和eGFR类别的患者，已实现约三分之二美国参保人群的准入 [51][52][53] 问题: APOLLO - B试验的临床意义如何，对HELIOS - B试验有何借鉴？ - APOLLO - B的主要终点是6分钟步行距离，具有临床意义，还将关注住院率、死亡率、生物标志物等数据 [57] - 原APOLLO研究中patisiran在心脏疾病患者中的积极结果支持APOLLO - B的成功可能性，若APOLLO - B结果为阳性，将对HELIOS - B有积极影响并加速其中期分析 [58][60] 问题: APOLLO - B的中期分析将进行何种分析，是否能提前提交监管申请？ - 中期分析的目的是提前将Vutrisiran推向市场，但最终设计需与监管机构达成一致，包括分析的时间、终点等要素 [64][66][67] 问题: 基于价值的支付在现实中的实施情况如何，因疗效不佳需调整支付的患者比例大概是多少？ - 公司积极与保险公司达成基于价值的协议，改变了与支付方的对话，实现了广泛的患者准入 [70][71] - 以ONPATTRO为例，与商业保险公司签订的VBA相关扣除费用极少，产品疗效良好，患者依从率高，VBA对公司收入无长期负面影响 [72][73][74] 问题: 美国接受治疗的患者中，同时患有心肌病和仅患有多发性神经病的比例如何，ATTR诊断患者数量的增长情况怎样？ - 公司目标是治疗更多多发性神经病患者，在某些情况下会支持混合表型患者获得药物治疗；在欧洲和日本，业务增长来自患者转换和新患者 [77][78] - ATTR诊断患者数量增加得益于卓越中心的协议发展、社区中心的转诊网络、PYP扫描的普及以及公司基因检测项目Alnylam Act的良好应用，目前已检测约36000名疑似hATTR患者，诊断出超2000名基因突变患者 [80][81] 问题: APOLLO - B的6分钟步行测试数据能否与tafamidis的数据直接比较，比较有哪些注意事项？ - 直接比较不同研究的数据存在诸多限制和注意事项，但公司希望通过APOLLO - B证明药物能稳定6分钟步行距离这一主要终点 [84][85][87] 问题: HELIOS - B中期分析是否需先获得FDA认可，是否要在APOLLO - B顶线数据之后进行讨论，这是否意味着FDA讨论将在2022年下半年进行？ - 中期分析的设计和时间需与FDA等监管机构达成一致，预计在有APOLLO - B结果可见性之后自然进行，但计划在APOLLO - B读出之前确定设计 [90] - 随着HELIOS - B预计年底完成入组，APOLLO - B预计明年年中出数据，届时HELIOS - B患者用药时间足够，适合进行中期分析 [91] 问题: 如果HELIOS - B在2022年底完成入组，患者用药12个月以上是否足以支持基于事件的试验？ - 公司将进一步研究该问题并适时分享结果 [93] 问题: ONPATTRO在年底前家庭给药补贴取消的可能性及影响如何？ - 家庭给药补贴不是公司满足患者需求的主要驱动因素，公司的患者服务计划能很好地适应不同给药途径，欧洲和美国接受家庭护理的患者比例虽有增加，但占比仍较小，因此补贴取消不会对业务表现产生不利影响 [95] 问题: HELIOS - A中Vutrisiran的严重不良事件（SAE）率比ONPATTRO低的原因是什么？ - 由于patisiran组样本量小，与Vutrisiran的比较不具可比性；ONPATTRO在原APOLLO研究和现实世界中的安全性数据良好 [99] - Vutrisiran组较低的SAE率可能与安慰剂组患者疾病进展导致的不良事件有关 [100] - 从机械角度看，Vutrisiran每季度给药一次，询问患者问题的频率低于ONPATTRO每三周静脉输注一次，总体而言Vutrisiran的安全性良好 [101]

业绩总结 - ONPATTRO在2021年第一季度的全球净产品收入为1.02亿美元[13] - Q1 2021全球净产品收入为1.358亿美元，同比增长89%[50] - GIVLAARI在Q1 2021的净产品收入为2470万美元，同比增长368%[50] - 2021年第一季度的总收入为1.776亿美元，同比增长79%[50] - 预计2021年净产品收入（ONPATTRO、GIVLAARI、OXLUMO）为6.1亿至6.6亿美元，增长率为76%[51] 用户数据 - 全球使用ONPATTRO的患者人数超过50万[10] - 超过98%的美国患者在处方GIVLAARI时确认可以获得该药物[18] - 截至2021年第一季度，全球商业患者超过1500名[45] - OXLUMO在美国和欧盟的商业患者人数约为50人[22] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现年均超过40%的收入复合年增长率（CAGR）[10] - 预计2021年将提交hATTR-PN的NDA申请[53] 新产品和新技术研发 - Alnylam的临床管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段[10] - 2021年第一季度完成了超过10个价值基础协议（VBA）[18] 财务数据 - Q1 2021的非GAAP研发费用为1.615亿美元，同比增长5%[50] - Q1 2021的非GAAP运营亏损为1.306亿美元，同比减少26%[50] - 2021年第一季度GAAP研发费用为185,899千美元，较2020年同期的169,571千美元增长9.8%[59] - 2021年第一季度GAAP销售、一般和行政费用为146,859千美元，较2020年同期的126,761千美元增长15.9%[59] 合作与特许权收入 - 2021年来自合作与特许权的净收入预计为1.5亿至2亿美元，增长率为33%[51]

公司整体财务状况 - 截至2021年3月31日，公司累计亏损47.9亿美元[102] - 公司自2002年运营以来一直亏损，预计可预见的未来仍将继续亏损[102] - 2021年第一季度总营收1.77566亿美元，较2020年同期的9947.6万美元增长7809万美元，增幅79%[114] - 2021年第一季度净产品营收1.35769亿美元，较2020年同期的7193.8万美元增长6383.1万美元，增幅89%[116] - 2021年第一季度合作净营收4179.7万美元，较2020年同期的2753.8万美元增长1425.9万美元，增幅52%[116] - 2021年第一季度运营成本和费用3.6382亿美元，较2020年同期的3.09634亿美元增长5418.6万美元，增幅18%[114] - 2021年第一季度商品销售成本2302.3万美元，较2020年同期的1330.2万美元增长972.1万美元，增幅73%[122] - 2021年第一季度净亏损2.00291亿美元，较2020年同期的1.82221亿美元增加1807万美元，增幅10%[114] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为235,660千美元，低于2020年同期的246,161千美元 [134] - 2021年第一季度投资活动提供的净现金为71,352千美元，低于2020年同期的113,688千美元 [134] - 2021年第一季度融资活动提供的净现金为51,177千美元，低于2020年同期的53,869千美元 [134] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损47.9亿美元，现金、现金等价物和有价证券为17.1亿美元，低于2020年12月31日的18.7亿美元 [134] 各业务线产品营收情况 - 2021年第一季度，ONPATTRO全球净产品收入为1.02亿美元，已有超30个国家销售该产品[107] - 2021年第一季度，GIVLAARI全球净产品收入为2470万美元，获瑞士营销授权批准[108] - 2021年第一季度，OXLUMO全球净产品收入为910万美元，在中东欧、中东和非洲地区推进市场准入[108] - 2021年第一季度ONPATTRO产品在美国、欧洲和其他地区营收分别为4947.1万、4065.3万和1182.7万美元，较2020年同期分别增长33%、92%和42%[118] - 2021年第一季度GIVLAARI产品在美国、欧洲和其他地区营收分别为1776.2万、687.3万和3.8万美元，较2020年同期分别增长237%、新增687.3万美元和新增3.8万美元[118] - 2021年第一季度OXLUMO产品在美国和欧洲营收分别为140.8万和773.7万美元，均为新增营收[118] 公司合作业务营收情况 - 公司与再生元、诺华、赛诺菲健赞等公司建立了战略联盟[102] - 2021年第一季度与Regeneron和Novartis的合作营收分别为3034.3万和811.1万美元，较2020年同期分别增长56%和665%[120] 公司费用情况 - 2021年第一季度研发费用为185,899千美元，较2020年同期的169,571千美元增加16,328千美元，增幅10% [124] - 2021年第一季度与合作协议相关的研发费用为20,596千美元，高于2020年同期的19,699千美元 [126] - 2021年第一季度销售、一般和行政费用为146,859千美元，较2020年同期的126,761千美元增加20,098千美元，增幅16% [128] - 2021年第一季度其他费用总计为13,021千美元，较2020年同期的28,512千美元减少41,533千美元，降幅146% [132] - 公司预计2021年全年研发和销售、一般及行政费用将增加 [129] - 公司预计2021年全年其他费用将增加 [132] 公司发展规划与项目进展 - 公司计划到2025年底，按市值成为前五大生物技术公司[100] - 公司目前有4种上市产品和12个临床项目，其中6个处于后期开发阶段[100] - 2021年1月，vutrisiran的HELIOS - A 3期研究报告积极顶线结果，4月提交新药申请[100] - 诺华计划在2021年第二至三季度重新提交inclisiran的新药申请[100]

业绩总结 - Vutrisiran的9个月疗效评估显示，患者群体N=164，使用Vutrisiran 25 mg的患者与APOLLO安慰剂组相比，主要终点为基线mNIS+7的变化[24] - Vutrisiran在9个月时mNIS+7的LS均值差为-17.00（95%置信区间：-21.78, -12.22），p值为3.54x10^-12[31] - Vutrisiran在Norfolk QOL-DN的LS均值变化为-16.2（95%置信区间：-21.7, -10.8）[38] - Vutrisiran在10-MWT的LS均值变化为0.131（95%置信区间：0.070, 0.193）[38] - Vutrisiran组基线的NT-proBNP几何均值为273.0 ng/L，而APOLLO安慰剂组为531.3 ng/L[41] - Vutrisiran组在9个月时有114例不良事件（93.4%），而APOLLO安慰剂组为75例（97.4%）[44] - Vutrisiran组的严重不良事件发生率为17.2%（21例），而APOLLO安慰剂组为40.3%（31例）[44] - Vutrisiran组在9个月时有11例（14.3%）因不良事件导致治疗中断[44] - Vutrisiran的安全性资料显示大多数不良事件为轻度或中度[43] - Vutrisiran在9个月时显示出大多数患者在神经病变和生活质量方面相较于基线有所改善[50] 用户数据 - Alnylam在全球范围内有超过50万名患者正在接受RNAi治疗[13] - 全球hATTR淀粉样变病患者约为50,000人[54] - 超过50%的神经型患者存在心肌病[54] - 全球约有20,000到30,000名混合型患者，约10,000人已确诊[54] - 在美国，约有10,000名患者，确诊人数不足3,000人[54] - 在欧盟，约有5,000到10,000名患者，确诊人数约为2,000人[54] 未来展望 - Alnylam的产品组合中，预计到2025年实现≥40%的收入年复合增长率（CAGR）[13] - 预计在2022-2023年间，Alnylam将推出Fitusiran等新产品[11] - Vutrisiran的全球批准有望为hATTR淀粉样变病的治疗带来显著增长机会[55] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的NDA已于2021年4月提交，计划每3个月进行一次皮下给药，正在探索双月给药方案[22] - Alnylam的管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的新药申请（IND）[13] - Alnylam的ATTR淀粉样变性产品组合包括已批准的ONPATTRO和正在研究的Vutrisiran，后者尚未获得FDA等监管机构的批准[20] - Alnylam的RNAi治疗平台在行业历史指标中表现出色，成功概率（POS）在各个阶段均高于行业平均水平[10] 市场扩张和并购 - Vutrisiran的皮下给药方式有助于扩大处方医生的基础[55] - Alnylam的ONPATTRO（patisiran）已在超过30个国家获得批准，用于治疗hATTR淀粉样变性患者的多发性神经病[21] 负面信息 - Vutrisiran组在9个月时有114例不良事件（93.4%），而APOLLO安慰剂组为75例（97.4%）[44] - Vutrisiran组的严重不良事件发生率为17.2%（21例），而APOLLO安慰剂组为40.3%（31例）[44]

业绩总结 - ONPATTRO在2020年全球净产品收入为3.06亿美元，年末全球约有1,350名患者在使用该产品[15] - GIVLAARI在2020年全球净产品收入为1.1亿美元，年末有超过1,000名患者在使用该产品[21] - 2020年第四季度全球总收入为1.636亿美元，同比增长128.2%[46] - 2020年全年净产品收入为3.615亿美元，预计2021年将增长至6.1亿至6.6亿美元，增幅约为76%[47] - ONPATTRO的净产品收入在2020年第四季度为9040万美元，同比增长61.9%[46] - GIVLAARI的净产品收入在2020年第四季度为2210万美元，较2019年同期的0.2万美元大幅增长[46] 用户数据 - 2020年全球约有200名患者接受治疗，自产品推出以来持续增长[45] - Alnylam在全球范围内的ONPATTRO产品已在超过20个国家通过直接报销、命名患者销售或报销扩展访问进行销售[18] - GIVLAARI在美国的确认访问率为94%，并已与超过10个价值基础协议（VBA）达成[22] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现超过40%的年复合增长率（CAGR）[10] - Alnylam计划在2021年实现可持续的非GAAP盈利[10] - 2021年，预计来自已批准产品的净产品收入和来自合作及特许权使用费的净收入将在一定范围内增长[6] 新产品和新技术研发 - Vutrisiran的临床试验正在进行中，预计将招募约600名患者[36] - Patisiran的临床试验显示，主要终点的p值为3.54 x 10^-12，表明疗效显著[31] - Alnylam的临床管道中有超过20个临床项目，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的IND申请[10] 财务数据 - 2020年第四季度的非GAAP研发费用为1.535亿美元，同比下降7.8%[46] - 2020年第四季度的非GAAP SG&A费用为1.367亿美元，同比增长9.5%[46] - 2020年末现金及投资总额为18.744亿美元，较2019年末的15.362亿美元增长[46] - 2021年预计非GAAP研发和SG&A费用将达到11.75亿至12.75亿美元，增幅约为15%[47] 负面信息 - GAAP运营亏损为194,222千美元，较2019年同期的298,073千美元改善34.8%[54] - 由于估计的或有负债变更，GAAP运营亏损中增加了10,216千美元[54]

财务数据和关键指标变化 - 2020年总产品销售额约为3.62亿美元，是2019年的两倍多，其中ONPATTRO销售额较2019年增长超80%，GIVLAARI在首年上市贡献了5500万美元 [33] - 第四季度合作净收入为5070万美元，主要来自Vir和Regeneron的合作收入，以及诺华在12月欧盟批准Leqvio后带来的1500万美元里程碑收入增长 [33] - 第四季度毛利率为86%，高于2019年第四季度的83%，主要因2019年第四季度ONPATTRO库存注销 [33] - 2020年非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计为10.63亿美元，较2019年增长11%，远低于2019年31%的增长率 [34] - 第四季度非GAAP运营亏损较2019年同期减少约8200万美元，全年非GAAP运营亏损约为6.49亿美元，比2019年有利1.16亿美元 [35] - 2020年底现金、现金等价物和有价证券约为19亿美元，高于2019年底的15亿美元 [35] - 2021年公司预计ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO三款产品的合并净产品收入在6.1 - 6.6亿美元之间，中点较2020年增长超75% [36] - 2021年合作和特许权使用费净收入预计在1.5 - 2亿美元之间，中点较2020年增长超30% [37] - 2021年非GAAP研发和销售、一般及行政费用合计预计在11.75 - 12.75亿美元之间，中点较2020年预计增长15% [38] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO - 第四季度全球净产品收入为9040万美元，较第三季度增长约10%，2020年全年全球收入为3.061亿美元 [11] - 截至12月31日，全球约有1350名患者接受商业ONPATTRO治疗，美国需求持续强劲，增长超10%，患者依从性保持在疫情前水平 [11] - 美国市场中，随着hATTR诊断率因PYP扫描普及而增加，ONPATTRO与TTR稳定剂联合使用治疗hATTR多神经病变的情况稳定，美国超98%的人群有保险覆盖 [12] - 第四季度美国以外市场收入为4730万美元，已在超20个国家实现市场准入，近期在台湾获得监管批准，美国以外超50%的新ONPATTRO患者是从稳定剂转换而来 [12] GIVLAARI - 第四季度全球净产品收入为2210万美元，较第三季度增长33%，2020年全年全球收入为5510万美元 [14] - 截至12月31日，全球约有200名患者接受商业GIVLAARI治疗，美国患者准入进展顺利，已敲定超10项基于价值的协议，包括与MassHealth的首个州级协议，已确认覆盖美国94%有保险的人群，目前未遇到支付方阻力，多数计划采用无基线发作次数限制的医疗政策 [14] - CEMEA地区进展良好，德国市场表现突出，法国有ATU供应，意大利完成报销流程，其他国家有指定患者销售，期待日本正在进行的新药申请审查完成，预计2021年年中推出 [15] OXLUMO - 2020年11月在美国和欧盟获批，12月推出，截至年底收到8份启动表格，第四季度全球净产品收入约为30万美元，显示出欧洲早期患者需求令人鼓舞 [16] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO第四季度销售额较第三季度增长10%，患者需求增长13%，受库存去化影响，季度末渠道库存略超一周，连续两个季度实现两位数增长，第四季度销售额为上市以来最高水平 [31] - GIVLAARI美国患者准入进展良好，已敲定多项基于价值的协议，确认覆盖94%有保险的人群 [14] 国际市场 - ONPATTRO表现强劲，较第三季度增长9%，主要受欧洲和日本患者需求增加推动，年底日本库存备货有一定积极影响 [32] - GIVLAARI 2020年欧洲收入主要来自德国和法国两个市场，预计2021年随着定价和报销落实，欧洲和亚洲将有更多市场上线 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司宣布新的五年战略和目标Alnylam P5x25，旨在成为最成功的生物技术公司之一，为全球患者提供治疗罕见和常见疾病的变革性药物，通过标签扩展、强大高产的产品线实现增长，到2025年底实现超40%的收入复合年增长率，并在该期间实现可持续盈利 [9] - 在ATTR淀粉样变性领域，公司推进patisiran和vutrisiran两款候选产品，致力于扩大产品标签用于治疗遗传性和野生型ATTR淀粉样变性患者的心肌病 [18] - 拓展RNAi疗法至常见疾病领域，如高血压、NASH、痛风和糖尿病等，以满足未满足的医疗需求 [28] - 公司在ONPATTRO治疗hATTR多神经病变市场处于领先地位，美国市场有部分患者同时使用ONPATTRO和TTR稳定剂，美国以外市场患者更多从稳定剂转向ONPATTRO [12][54] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管2020年面临新冠疫情挑战，公司作为成功的全球商业组织和高效的研发平台，取得了强劲发展，实现了商业扩张、产品线推进和财务纪律管理 [8] - 对2021年充满期待，预计ONPATTRO、GIVLAARI和OXLUMO将持续增长，vutrisiran有望在2022年初获批上市，公司将朝着可持续盈利目标迈进 [9][36] - 认为RNAi疗法正处于非凡时期，公司有能力为患者带来变革性药物，Alnylam P5x25战略将对未来医学产生重大影响 [30] 其他重要信息 - 公司开展第三方基因筛查计划Alnylam Act，截至1月30日，已提交33912份样本，其中1952份检测出致病性TTR突变，近几个月检测量有所恢复，预计这一趋势将持续 [13] - vutrisiran的HELIOS - A 3期研究取得积极顶线9个月结果，达到主要和两个次要终点，显示出令人印象深刻的疗效和良好的安全性，计划2021年初提交新药申请，若获批有望在2022年初上市 [20][22] - OXLUMO的ILLUMINATE - C 3期临床试验已完成入组，预计2021年获得数据，还计划在年底前启动一项2期研究，评估lumasiran治疗复发性肾结石的效果 [23] - 与诺华合作的Leqvio在欧盟获批治疗高胆固醇血症或混合性血脂异常，诺华已在全球完成10项额外申报，因欧洲第三方制造工厂设施检查相关问题收到FDA完整回应信，计划在2021年第二或第三季度提交回复 [24][25] - 与赛诺菲合作的fitusiran用于治疗血友病A或B伴或不伴抑制剂，ATLAS 3期研究已恢复给药，赛诺菲将评估每两个月50毫克的给药方案，fitusiran近期获得快速通道指定 [26][27] - 公司正在推进超25项临床前项目，涉及肝脏、中枢神经系统、眼睛和肺部四个组织，预计近期每年提交2 - 4份新药研究申请，到2025年底实现每年提交4份以上 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: GIVLAARI的市场规模评估及对同类疾病市场机会的看法 - 公司认为GIVLAARI开局良好，2021年有望继续增长，不仅依靠新患者发现，还将通过地理扩张实现，预计在日本等主要市场获批，全球市场机会约为5亿美元 [45][47] 问题2: ONPATTRO与竞争药物联合治疗在美国和美国以外市场的差异 - 在美国，约20% - 25%的ONPATTRO患者同时使用tafamidis，美国以外市场患者更多从TTR稳定剂转向ONPATTRO，但部分市场也存在少量联合使用情况 [54] 问题3: HELIOS - B是否会进行中期分析及相关预期 - 公司有进行中期分析的选项，将综合考虑多种数据元素，包括APOLLO研究、HELIOS - A研究数据等，待确定方法后会进行更新 [59][60] 问题4: 研发管线中可能在年底或明年初成为焦点的早期项目，以及公司在神经肌肉疾病领域的兴趣 - 管理层分别推荐了ALN - APP、SDH和HBV项目，公司在神经肌肉疾病领域开展了多项工作，包括ATTR淀粉样变性、ALS、重症肌无力等方面的研究 [63][64][66][68] 问题5: ATTR市场的发展情况、可治疗患者的诊断比例以及稳定剂对市场的影响 - 公司认为ATTR市场是一个多年的增长机会，ONPATTRO在多神经病变领域表现出色，vutrisiran有望扩大该领域机会，APOLLO - B研究若成功将打开心肌病市场，目前遗传性和野生型市场处于早期增长阶段 [73][74][77] 问题6: 家庭输液对ONPATTRO第四季度表现的影响、长期维持家庭输液覆盖的可能性、vutrisiran获批后销售努力的扩展计划以及HELIOS - C预防症状的相关情况 - 家庭输液在疫情期间成为推动因素，美国和欧洲患者家庭输液率上升，且未影响患者依从性，公司将继续探索扩张机会；HELIOS - C研究旨在通过vutrisiran预防hATTR淀粉样变性的发作，计划在年底前启动 [82][83][86] 问题7: GIVLAARI和OXLUMO的上市动态相似性和差异，以及GIVLAARI 2021年美国和其他地区增长的假设 - 两款产品针对的疾病都罕见且严重，业务模式上预计OXLUMO的市场接受情况与GIVLAARI相似，但OXLUMO将治疗更多儿科患者 [95][96] 问题8: 公司是否愿意将RNAi领域的知识应用于其他技术平台，如基因编辑 - 公司对RNAi技术的未来充满期待，同时会关注其他技术如何补充现有业务，但目前RNAi技术的机会众多，基因编辑仍处于临床开发早期，需要更多了解其长期耐久性、疗效和安全性等方面 [100][102]

基于股票的薪酬费用变化 - 2016 - 2020年基于股票的薪酬费用分别为75,528美元、92,819美元、157,752美元、174,841美元、139,873美元[238] - 2020 - 2018年，公司基于股票的薪酬费用分别为1.39873亿美元、1.74841亿美元和1.57752亿美元[445] 公司营收变化 - 2016 - 2020年公司营收分别为47,159美元、89,912美元、74,908美元、219,750美元、492,853美元[239] - 2020年总营收为492853千美元，较2019年的219750千美元增长124.28%[304] - 2020年各季度总收入分别为9947.6万美元、1.03962亿美元、1.25853亿美元、1.63562亿美元[471] - 2019年各季度总收入分别为3329.4万美元、4471.4万美元、7006.1万美元、7168.1万美元[472] 公司净亏损变化 - 2016 - 2020年公司净亏损分别为410,108美元、490,874美元、761,497美元、886,116美元、858,281美元[239] - 2020年净亏损为858281千美元，较2019年的886116千美元减少3.14%[304] - 2020年净亏损858,281美元，2019年为886,116美元，2018年为761,497美元[312] - 2020 - 2018年税前亏损分别为8.556亿美元、8.85253亿美元、7.60674亿美元[461] 公司每股净亏损变化 - 2016 - 2020年公司基本和摊薄后每股净亏损分别为4.79美元、5.42美元、7.57美元、8.11美元、7.46美元[239] - 2020年基本和摊薄后每股净亏损为7.46美元，2019年为8.11美元[304] 公司现金、现金等价物和有价证券变化 - 2016 - 2020年公司现金、现金等价物和有价证券分别为942,601美元、1,704,537美元、1,084,155美元、1,536,162美元、1,874,395美元[240] - 2020年、2019年和2018年，现金及现金等价物分别为4.9658亿美元、5.47178亿美元和4.20146亿美元，受限现金分别为0.02466亿美元、0.0245亿美元和0.02485亿美元，三者合计分别为4.99046亿美元、5.49628亿美元和4.22631亿美元[401] 公司营运资金变化 - 2016 - 2020年公司营运资金分别为540,178美元、1,620,489美元、1,021,202美元、1,363,270美元、2,029,507美元[240] 公司总资产变化 - 2016 - 2020年公司总资产分别为1,262,810美元、1,994,730美元、1,574,802美元、2,395,134美元、3,407,061美元[240] - 截至2020年12月31日，公司总资产为3407061千美元，较2019年的2395134千美元增长42.25%[299] 公司股东权益总额变化 - 2016 - 2020年公司股东权益总额分别为920,221美元、1,766,431美元、1,301,965美元、1,438,692美元、1,016,247美元[240] - 截至2020年12月31日，公司股东权益为1016247千美元，较2019年的1438692千美元减少29.36%[300] 未来特许权使用费销售相关负债及利息费用 - 截至2020年12月31日，公司记录的与未来特许权使用费销售相关的负债为10.7亿美元，该年度确认的利息费用为8450万美元[292] - 截至2020年12月31日，出售未来特许权使用费相关负债的账面价值为10.7亿美元，扣除1300万美元成交成本，2020年确认利息费用8450万美元[393] - 协议执行时及截至2020年12月31日，公司对出售未来特许权使用费相关负债的总利息费用的估计导致有效年利率为11%[393] - 截至2020年4月10日，未来特许权销售相关负债为100万美元，截至2020年12月31日为107.1541万美元[394] 利率变动对公司资产公允价值的影响 - 若2020年和2019年12月31日整个收益率曲线的利率假设提高50个基点，公司持有的资产公允价值下降幅度不显著[279] 公司发行并流通的普通股数量变化 - 截至2020年12月31日，公司发行并流通的普通股为116427股，2019年为112188股[300] 公司经营成本和费用变化 - 2020年经营成本和费用总计1321291千美元，较2019年的1159181千美元增长14%[304] 公司利息费用变化 - 2020年利息费用为84496千美元，2019年无此项费用[304] 公司综合亏损变化 - 2020年综合亏损为865385千美元，较2019年的889421千美元减少2.7%[304] 公司净产品收入变化 - 2020年净产品收入为361520千美元，较2019年的166537千美元增长117.08%[304] - 2020、2019和2018年净产品总收入分别为361520千美元、166537千美元和12535千美元[357] - 2020年ONPATTRO在美国、欧洲和其他地区（主要是日本）的净产品收入分别为151574千美元、107755千美元和46752千美元；2019年分别为116302千美元、43980千美元和6105千美元；2018年分别为8589千美元、3946千美元和0千美元[357] - 2020年GIVLAARI在美国、欧洲和其他地区的净产品收入分别为42797千美元、12000千美元和309千美元；2019年分别为150千美元、0千美元和0千美元；2018年为0千美元[357] - 2020年OXLUMO在欧洲的净产品收入为333千美元；2019年和2018年为0千美元[357] 公司各活动净现金流量变化 - 2020年经营活动净现金使用量为614,961美元，2019年为278,427美元，2018年为562,616美元[312] - 2020年投资活动净现金使用量为435,518美元，2019年为417,677美元，2018年为提供272,945美元[312] - 2020年融资活动净现金提供量为994,979美元，2019年为823,184美元，2018年为65,470美元[312] 公司年末现金、现金等价物和受限现金变化 - 2020年末现金、现金等价物和受限现金为499,046美元，2019年末为549,628美元，2018年末为422,631美元[312] 公司战略融资合作 - 2020年公司与黑石集团及其附属公司达成战略融资合作，对方将提供至多20亿美元支持创新RNAi疗法开发[315] 分销商及合作方收入占比变化 - 2020年分销商A占公司合并总毛收入的31%，2019年为44%，2018年为13%[322] - 截至2020年12月31日，分销商A占公司应收账款余额的19%，2019年为28%[323] - 2020年再生元制药占公司合并总毛收入的12%[322] - 2020年诺华公司占公司应收账款余额的16%[323] 公司物业、厂房及设备折旧费用 - 2020、2019和2018年，公司分别记录了3020万美元、1660万美元和1280万美元的物业、厂房及设备折旧费用[330] 公司资产使用寿命 - 公司实验室设备的使用寿命为5年，计算机设备和软件为3 - 10年，家具和固定装置为5年，制造设备为7 - 15年，建筑物为40年，租赁改良为资产使用寿命或租赁期限中较短者[333] 公司租赁准则 - 公司自2019年1月1日起采用新租赁准则，所有租赁均分类为经营租赁[334] 公司应收账款记录方式及付款期限 - 公司应收账款按扣除客户分销服务、即时付款折扣和回扣后的净额记录，标准付款期限约为30至90天[328] 公司存货计量及处理方式 - 公司存货按成本或估计可变现净值孰低计量，采用标准成本法，近似于先进先出法[329] - 公司在确定可通过商业销售收回成本时，将预期可商业销售的存货成本资本化[329] - 公司按季度评估资本化存货的可收回性，将潜在过剩、过期或陈旧的存货减记至可变现净值[329] 公司收入确认方式 - 公司在客户取得产品控制权时确认净产品收入，采用预期价值法或最可能金额法估计可变对价[338] - 公司在与客户签订的合同满足条件时，按五步模型确认收入[336] - 公司在合作协议中，根据协议范围分别适用不同会计准则确认收入[339] 公司研发费用中许可费相关成本变化 - 2020、2019和2018年研发费用中与许可费相关的成本分别为280万美元、3700万美元和800万美元[344] 被排除在每股净亏损计算之外的潜在普通股总数变化 - 截至2020、2019和2018年12月31日，因计入会产生反稀释作用而被排除在每股净亏损计算之外的潜在普通股总数分别为12852千股、13818千股和12609千股[352] 公司来自合作的总合并净收入变化 - 2020、2019和2018年来自合作的总合并净收入分别为131333千美元、53213千美元和62373千美元[363] - 2020年来自Regeneron Pharmaceuticals、Vir Biotechnology、Novartis AG、Sanofi Genzyme和其他合作方的净收入分别为74072千美元、31396千美元、22208千美元、995千美元和2662千美元[363] - 2019年来自Regeneron Pharmaceuticals、Vir Biotechnology、Novartis AG、Sanofi Genzyme和其他合作方的净收入分别为26075千美元、12809千美元、2315千美元、10976千美元和1038千美元[363] 公司应收账款净额、递延收入中的合同负债及从期初合同负债余额中确认的收入变化 - 2020年和2019年12月31日应收账款净额分别为33542千美元和14929千美元，递延收入中的合同负债分别为120021千美元和153117千美元[364] - 2020年和2019年12月31日止年度，从期初合同负债余额中确认的收入分别为5440万美元和400万美元[364] 公司研发费用总额变化 - 2020年、2019年和2018年研发费用总额分别为93133千美元、56972千美元和64406千美元[367] 公司与再生元制药合作情况 - 2019年4月8日公司与再生元制药达成全球战略合作，再生元可选择延长初始研究期2年，需支付最高4亿美元的延期费[368] - 再生元就C5补体介导疾病组合产品开发支付最高3.25亿美元商业里程碑付款，公司可获低两位数特许权使用费[370] - 再生元支付4亿美元预付款，公司还有望获得最高2亿美元早期临床开发里程碑付款[370] - 每个项目启动时再生元提供250万美元资金，确定领先候选药物时再提供250万美元，合作稳定后每年约提供3000万美元发现资金[370] - 后续签订的许可协议中，被许可方需向许可方支付最高1.5亿美元开发和/或商业化里程碑付款，特许权使用费从低两位数到20%不等[370] - 2020年和2019年公司分别确认540万美元和0美元作为研发费用的减少[370] - 总交易价格包括4亿美元预付款和与研究、开发、制造和供应活动相关的额外可变对价[372] - 截至2020年12月31日，总交易价格为5.318亿美元，较2019年12月31日减少2330万美元[373] - 研究服务义务独立售价为13.07万美元，交易价格分配为18.31万美元；C5许可义务独立售价为9.76万美元，交易价格分配为9.25万美元；C5合作义务独立售价为36.46万美元，交易价格分配为24.6万美元[373] - 2020年研究服务义务收入为4.48万美元，2019年为2.1万美元；2020年C5许可义务收入为7100美元；2020年C5合作义务收入为1.17万美元，2019年为2900美元[377] 公司与赛诺菲健赞合作情况 - 2017年1月，赛诺菲健赞为菲图斯兰支付约600万美元用于支付2016年1月至9月的共同开发成本增量份额[378] - 2014年12月，公司因瑞维西兰首次全球3期临床试验启动获得2

财务数据和关键指标变化 - ONPATTRO全球净收入本季度达8250万美元，较2020年第二季度增长24%，较2019年第三季度增长79%；美国销售额较Q2增长21%，国际市场较Q2增长27% [27][28] - GIVLAARI全球净收入本季度达1670万美元，较2020年第二季度增长52%，全球超150名患者接受商业治疗 [29] - 第三季度合作净收入为2660万美元，主要来自VIR和再生元的合作收入 [30] - 本季度毛利率为83%，低于2019年第三季度的93% [30] - 非GAAP基础上，2020年第三季度研发费用和SG&A费用较2019年同期均增加 [30][31] - 本季度非GAAP运营亏损较2019年同期减少约1200万美元 [31] - 季度末现金、现金等价物和有价证券为18亿美元，其中包括2020年第二季度出售未来inclisiran特许权使用费和向黑石发行普通股所得的6亿美元 [31] - 上调2020年ONPATTRO全年收入指引，从2.8 - 3亿美元上调至2.95 - 3.1亿美元，中点提高4% [32] - 预计全年非GAAP研发和SG&A费用接近指引上限，GAAP研发和SG&A运营费用指引中点上调3000万美元 [32][33] 各条业务线数据和关键指标变化 ONPATTRO业务线 - 本季度收入8250万美元，心脏病专家占新处方医生超半数，美国市场与TTR稳定剂联用率稳定增长 [11] - 美国市场增长主要源于患者需求增加14%（患者依从性恢复及新患者加入）和适度库存备货7%，渠道库存不足两周 [27][28] - 国际市场收入4350万美元，增长主要源于欧洲主要市场患者需求增加19%和加拿大定价及准入协议带来的一次性收益8% [12][28][29] GIVLAARI业务线 - 本季度全球净产品收入1670万美元，超150名患者接受商业治疗 [14] - 美国市场已与10家支付方达成基于价值的协议（VBA），覆盖超90%参保人群，未遇支付方阻力 [14] - SEMEA地区进展良好，德国成功推出，法国有指定患者销售，法国获医疗效益改善评分2分，德国获高附加效益评级，意大利获强HCA评级 [15] 研发业务线 - ATTR淀粉样变性领域，APOLLO - B研究继续招募患者，预计2021年完成；vutrisiran的HELIOS - A研究已完成招募，预计明年初公布顶线结果，HELIOS - B研究正在积极招募 [18][19][20] - GIVLAARI的I/II期OLE研究新中期数据显示持续月剂量治疗可维持临床活性，年化发作率进一步降低，安全性良好 [21] - lumasiran获CHMP积极意见，ILLUMINATE - B研究显示治疗使6个月时尿草酸盐肌酐比平均降低71%，50%患者水平达正常上限1.5倍以下，常见不良反应为注射部位反应，ILLUMINATE - C研究继续招募患者，预计2021年有数据 [21][22][23] - inclisiran获CHMP积极意见，有望在美国和欧盟获批；FITUSIRAN在III期ATLAS项目评估中 [24] - 早期和中期项目进展：ALN - HBV02与干扰素的II期研究已启动；ALN - AGT的I期研究结果将在AHA会议公布；ALN - HSD的I期研究已启动 [24][25] - 临床前项目：CNS和眼部项目与再生元合作推进，ALN - AGT预计2021年年中提交CTA；ALN - COV因需更多动物模型数据，IND提交时间推迟 [26] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ONPATTRO美国销售额较Q2增长21%，患者需求增加14%，库存备货影响增长7% [27] - GIVLAARI美国市场已与10家支付方达成VBA，覆盖超90%参保人群 [14] 国际市场 - ONPATTRO国际市场收入4350万美元，较Q2增长27%，主要增长来自欧洲和日本 [12][28] - GIVLAARI在SEMEA地区进展良好，德国成功推出，法国有指定患者销售 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注全球商业执行、有机研发卓越和财务自给自足，有望实现并超越2015年设定的Alnylam 2020目标 [8][9] - 即将制定多年愿景，目标成为顶级生物制药公司，为全球患者提供变革性药物 [10] - 计划12月15 - 16日举办虚拟研发日活动，回顾研究性RNAi疗法管线进展 [10] - 与Dicerna合作推进ALN - AAT - 02项目，保留III期结束后美国以外市场商业化选择权 [61] - 与Sanofi合作开发FITUSIRAN，公司有15% - 30%分层销售特许权使用费 [64][67] - 与Regeneron在多个项目合作，包括CNS和眼部项目、ALN - HSD等 [25][26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度和近期显示公司作为全球商业组织和高效研发平台取得巨大进展，对2020年剩余时间充满信心 [8] - 预计年底前lumasiran和inclisiran在美国和欧洲获批，有望在不到三年实现四个RNAi疗法获批和推出 [8] - 认为医疗系统在Q4对疫情应对能力强于Q2，即使有封锁，医疗系统仍将相对开放，公司能更好应对 [56][57] - 无论美国选举结果如何，公司在药物定价对话中处于有利地位，创新和与支付方合作方式有助于获得价值认可 [96][97] 其他重要信息 - 公司医学事务团队通过Alnylam Act项目提高hATTR淀粉样变性疾病认识和诊断率，截至10月，超30000份样本提交，约1800份检测出致病性TTR突变 [13] - ONPATTRO获Prix Galien USA奖 [13] - 公司为OXLUMO上市做好供应链准备，与支付方就DBA安排进行建设性对话 [16] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ONPATTRO全年库存情况及剩余时间主要驱动因素，lumasiran早期访问计划患者数量 - 回答：不透露lumasiran早期访问计划患者数量，获批后将按国家过渡患者；Q4 ONPATTRO增长主要来自新患者需求，季度末库存不足两周，处于正常范围 [38][39][40] 问题2：HELIOS - A研究顶线数据内容及对HELIOS - B心肌病研究的借鉴意义 - 回答：HELIOS - A预计明年初公布顶线数据，包括主要终点、安全性信息，后续科学会议公布更多细节；对HELIOS - B的借鉴需看HELIOS - A中心肌病患者比例和影响 [44][45] 问题3：vutrisiran能否仅靠TTR降低数据和安全性过渡到六个月剂量，lumasiran市场规模及与vutrisiran类比情况 - 回答：认为TTR降低结合安全性可支持该方法，需生成数据并提交SNDA；预计lumasiran全球上市后成为5亿美元品牌，有1000 - 1700名可治疗患者 [51][52][53] 问题4：第四季度新封锁对业务影响，HELIOS - A研究若进行亚组心脏分析的主要功能结果 - 回答：认为医疗系统应对能力强于Q2，业务受影响较小；HELIOS - A主要研究神经病变，心脏分析主要功能结果可能是住院和死亡情况 [56][57][58] 问题5：AAT领域RNAi计划及组合疗法目标 - 回答：与Dicerna合作推进ALN - AAT - 02项目，处于I/II期，将进入II/III期，公司保留III期结束后美国以外市场商业化选择权 [61] 问题6：fitusiran最新情况、市场变化及公司商业利益 - 回答：与Sanofi合作，处于III期，Sanofi主导；血友病市场需创新，fitusiran有潜力；公司有15% - 30%分层销售特许权使用费 [64][65][67] 问题7：HELIOS - B试验中期分析考虑因素，ALN - AGT在AHA会议数据规模和范围 - 回答：HELIOS - B中期分析需考虑后续招募情况和APOLLO - B研究结果；ALN - AGT将公布安全性、药效学和血压变化等数据 [72][73] 问题8：Alnylam HSD在NASH研究评估疗效或生物标志物终点的潜力 - 回答：研究从健康志愿者扩展到NASH患者，虽无直接生物标志物，但有其他下游因素可参考，后续会分享更多信息，12月研发日将深入探讨 [76][77] 问题9：ALN - AGT项目下周数据是否包含额外探索性队列，队列现状、意义和下一步计划 - 回答：下周数据不包含额外探索性队列，因未给药；后续将开展这些队列研究，明年初更新I期研究情况，重要的是推进到II期 [80] 问题10：肝外产品组合中ALN - APP首次数据预计时间 - 回答：与Regeneron合作，明年进入I期，预计年中结束，开始I期研究后会提供数据预期 [87] 问题11：COVID候选药物进展，是否考虑其他候选药物和靶点 - 回答：致力于推进COVID项目，仓鼠模型有抗病毒活性，需更多模型研究确定IND时间和临床开发计划，会长期关注该项目 [93][94] 问题12：美国政府换届对公司研发和商业执行的影响 - 回答：无论选举结果如何，公司在药物定价对话中处于有利地位，创新和与支付方合作方式有助于获得价值认可 [96][97] 问题13：OXLUMO报销进展与GIVLAARI的差异及预期 - 回答：公司全球支付方采取积极基于价值的策略，OXLUMO早期反馈积极，预计开放准入结果与GIVLAARI和ONPATTRO相似 [103] 问题14：ONPATTRO市场表现中患者依从性增加趋势是否会逆转，HELIOS - B中期分析最佳方法 - 回答：美国ONPATTRO患者依从性已恢复到疫情前水平，对未来增长影响不大；HELIOS - B中期分析需综合考虑APOLLO - B结果、HELIOS - A信息和其他研究数据 [108][110][111] 问题15：COVID对GIVLAARI和ONPATTRO支付方组合的影响，OXLUMO支付方组合类比 - 回答：美国市场支付方组合无明显变化，ONPATTRO主要是医保，GIVLAARI主要是商业保险；OXLUMO支付方组合更类似GIVLAARI，以商业和/或医疗补助保险为主 [116] 问题16：ALN - HTT在亨廷顿病中优于竞争项目的原因 - 回答：RNAi疗法在CNS有更深、更持久的敲低效果，给药频率更低；ALN - HTT针对exon 1，有更好的靶点策略和药理学特性 [119][121] 问题17：APOLLO - B是否足以改变医生从VYNDAQEL改用ONPATTRO的处方习惯，对竞争对手针对ENAC治疗囊性纤维化的看法和公司进入该领域的意愿 - 回答：若APOLLO - B阳性并获批，ONPATTRO将是治疗ATTR的有吸引力选择，部分医生会选择，部分会两者并用；公司有很多机会，需优先考虑，目前暂无囊性纤维化具体信息，但对探索平台广泛应用持开放态度 [125][126][128] 问题18：APOLLO - B研究中基线V严重程度与药物反应的相关性，AGT项目合作机会 - 回答：APOLLO - B是盲法研究，无法评论参数关系，但已知New Class阶段与6分钟步行距离有关；从APOLLO研究看，患者使用ONPATTRO无论是否用过稳定剂，结果相当；公司计划自主推进AGT项目，未来可能引入推广合作伙伴 [134][135][132]