业绩总结 - Alnylam在2023年第二季度实现了超过3,490名全球TTR患者的总收入为2.24亿美元，同比增长46%[8] - GIVLAARI在2023年第二季度实现了超过920名全球患者的总收入为8200万美元，同比增长37%[10] - Q2 2023财务摘要显示净产品收入增长43%[20] - Alnylam 2023年全年指导预计净产品收入增长34%-44%[22] 未来展望 - Alnylam的五年战略目标包括全球超过50万患者使用RNAi治疗、推出6种以上罕见和常见疾病产品、超过20个临床项目以及实现40%以上的年收入复合增长率[6] - Alnylam的TTR产品线在心肌病患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段研究，结果将于2024年初公布[12] - Alnylam 2023年目标包括多个项目的阶段性结果和启动[23] 新产品和新技术研发 - APP是阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的靶点，具有两种不同的病理过程[15] - CSF sAPPα和sAPPβ在ALN-APP Phase 1研究中表现出快速和持续的降低[16] - Zilebesiran的临床进展和重要合作协议更新[17] 市场扩张和并购 - 美国TTR产品线在AMVUTTRA推出后12个月内实现了新开处方表格翻倍增长，加速了TTR-PN的增长[9] - Alnylam的重点在四个战略治疗领域，包括遗传药物、心脑血管疾病、感染性疾病和中枢神经系统/眼科疾病[18] 其他新策略和有价值的信息 - Alnylam的18个月结果显示，大多数不良事件为轻度或中度，与之前的发现一致，没有发现新的安全问题[13] - Alnylam的18个月结果显示，心脏生物标志物（NT-proBNP、Troponin I）和复合终点显示了一致的结果[14] - Alnylam的非GAAP研发费用、销售、一般和管理费用和运营亏损[28] - Alnylam的收入和常货币汇率增长的调和[29]

财务数据和关键指标变化 - 总产品收入为3.06亿美元,同比增长43% [48] - TTR产品收入为2.24亿美元,同比增长46% [19] - 超罕见疾病产品GIVLAARI和OXLUMO合计收入为8200万美元,同比增长37% [25] - 毛利率为75%,同比下降9%,主要由于取消ONPATTRO生产承诺和库存调整 [51] - 非GAAP研发费用增加11%,主要用于支持管线发展 [52] - 非GAAP销售及行政费用增加14%,主要用于支持AMVUTTRA全球发售 [53] - 非GAAP经营亏损1.54亿美元,同比改善700万美元 [54] - 现金及等价物为21亿美元,较2022年末减少1亿美元 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 - TTR业务: - 总TTR产品收入增长9%,同比增长46% [19] - 全球患者人数超过3,490人,较上季度增长10% [19] - 美国市场TTR产品收入增长12%,同比增长72% [22] - AMVUTTRA在美国的需求增长15%,抵消了ONPATTRO患者转换到AMVUTTRA的影响 [22] - 超罕见疾病业务: - GIVLAARI和OXLUMO合计收入增长14%,同比增长37% [25] - 商业化患者人数超过920人,较上季度增长8% [26] 各个市场数据和关键指标变化 - 国际市场: - TTR产品收入增长6%,主要由于AMVUTTRA在日本和英国的强劲需求 [20] - ONPATTRO在AMVUTTRA尚未上市的市场保持稳定增长 [21] - 美国市场: - TTR产品收入增长12%,同比增长72% [22] - AMVUTTRA需求增长15%,抵消了ONPATTRO患者转换的影响 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司正在积极准备ONPATTRO和ATTR心肌病适应症的FDA咨询委员会会议 [64][65][67] - 公司与罗氏达成战略合作,共同开发和商业化降压药物zilebesiran,有望颠覆全球高血压治疗格局 [11][43][44] - 公司正在加快推进CNS靶向RNAi疗法ALN-APP的临床开发,显示出快速和持久的靶点抑制效果 [39][40][41][42] - 公司正在积极推进其他管线,包括ALN-KHK用于2型糖尿病,以及与Regeneron合作的其他CNS靶向项目 [143][144][145][154][155][156] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在商业化、临床开发和业务拓展方面取得了良好进展,为实现"Alnylam P5x25"目标奠定了基础 [9][10][11][12][14][15] - 公司对ONPATTRO和ATTR心肌病适应症获批持乐观态度,并将继续与FDA积极互动 [64][65][67] - 公司对zilebesiran的临床前数据和与罗氏的合作感到兴奋,认为这是一个颠覆性的机会 [11][43][44] - 公司对CNS靶向RNAi疗法ALN-APP的临床前和临床初期数据感到鼓舞,认为这开启了新的发展空间 [39][40][41][42] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Ellie Jiang 提问** 询问公司在HELIOS-B研究中使用Andersen-Gill分析方法的原因,以及对心力衰竭事件构成的看法 [119][120] **Jiazhen Zhao 回答** 解释了Andersen-Gill方法的优势,能够充分利用不同随访时间,以及公司对心力衰竭事件定义的考虑,希望能够全面捕捉临床相关事件 [123][124][125] 问题2 **Yang Bai 提问** 询问公司对即将到来的tafamidis专利到期后,如何保护vutrisiran的商业地位 [159] **Jiazhen Zhao 回答** 表示公司会密切关注tafamidis专利到期后的市场动态,并考虑各种商业策略选择,包括可能的临床试验等,但目前为时尚早,公司会适时公布相关计划 [161][162] 问题3 **Joyce Ju 提问** 询问公司是否有计划推进ALN-HTT等使用C16偶联技术的项目,以及受到ALN-APP临床数据的启发 [149] **Lei Chen 回答** 介绍了ALN-APP临床数据显示RNAi疗法能够实现中枢神经系统靶点的持久抑制,这为公司其他使用同类技术的项目,如ALN-HTT,带来了积极启示,公司正在加快推进这些项目的临床前开发 [153][154][155][156]

公司概况 - 公司是一家全球商业阶段的生物制药公司，专注于基于RNA干扰的新型治疗药物[48] - 公司已获得五种首创RNAi基药物的批准，包括ONPATTRO®、AMVUTTRA®、GIVLAARI®、OXLUMO®和Leqvio®[48] - 公司的研发策略是针对已在人类疾病中被证实的基因进行研究，重点关注高度未满足需求的临床指标[48] - 公司于2021年初推出了Alnylam P5x25战略，旨在在2025年底前成为一家顶级生物技术公司[48] - 公司目前拥有五种上市产品和超过十个临床项目，涵盖四个战略治疗领域[48] 产品批准情况 - 公司的产品ONPATTRO已在美国、欧盟、日本和其他国家获得批准，用于治疗遗传性甲状腺激素介导的淀粉样蛋白沉积病[49] - 公司的产品AMVUTTRA已在美国、欧盟、日本和巴西获得批准，用于治疗遗传性甲状腺激素介导的淀粉样蛋白沉积病[49] - 公司的产品GIVLAARI已在美国、欧盟和其他国家获得批准，用于治疗成人急性肝性卟啉病[49] - 公司的产品OXLUMO已在美国、欧盟和其他国家获得批准，用于治疗原发性高草酸尿症1型[49] - 公司的产品Leqvio由合作伙伴Novartis AG开发和商业化，已在80多个国家获得批准[50] 财务表现 - 公司在2023年第二季度实现了ONPATTRO和AMVUTTRA的全球净产品收入分别为9150万美元和1.321亿美元[52] - GIVLAARI和OXLUMO在2023年第二季度实现了5790万美元和2420万美元的全球净产品收入[53] - 公司在2023年第二季度总收入为31.8754亿美元，同比增长42%[60] - 公司在2023年第二季度净产品收入为3.05705亿美元，同比增长43%[61] - 公司在2023年第二季度营业成本和费用为5.48585亿美元，同比增长32%[60] - 公司在2023年第二季度净亏损为2.76024亿美元，较去年同期略有增长[60] - 公司在2023年第二季度总收入中，净产品收入占比最大，达到30.5705亿美元[61] - 公司在2023年第二季度净产品收入增长主要受到AMVUTTRA的推出和GIVLAARI以及OXLUMO疗法患者增加的影响[61] 未来展望 - 2023年，预计净产品收入将增加，主要是由于继续将新患者纳入商业产品，并将这些产品推向额外市场[62] - 预计2023年研发费用和销售、一般和行政费用将增加，以支持产品候选进展、全球推出和其他战略增长[66]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度总产品收入为2.76亿美元，较2022年第一季度增长48%，主要因AMVUTTRA在美国推出以及GIVLAARI和OXLUMO疗法患者增加，不过外汇汇率变化使同比增长减少约4个百分点 [36] - 第一季度合作净收入约3600万美元，较2022年第一季度增长41%，主要因与Regeneron合作安排中研究服务报销活动增加及许可计划收入确认增加 [37] - 第一季度特许权使用费收入为700万美元，由诺华销售Leqvio推动 [37] - 第一季度产品销售毛利率为85%，较2022年第一季度下降2%，主要因AMVUTTRA向赛诺菲支付特许权使用费增加，部分被其较低制造成本抵消 [37] - 第一季度非GAAP研发费用较2022年同期增长35%，主要因支持研发管线增加人员、相关临床研究开发费用及临床前活动制造相关费用增加，预计2023年剩余季度研发同比季度增长率降低 [38] - 第一季度非GAAP销售、一般和行政费用较2022年同期增长17%，主要因支持战略增长增加人员和其他投资，包括AMVUTTRA全球推出 [38] - 2023年第一季度非GAAP运营亏损为1.1亿美元，较2022年第一季度改善700万美元，得益于强劲收入增长，部分被运营费用适度增长抵消 [38] - 季度末现金、现金等价物和有价证券为21亿美元，较2022年末的22亿美元减少，主要因本季度运营亏损，公司认为当前现金余额足以实现财务自给自足 [39] - 重申2023年全年财务指引，四种商业化产品净收入预计在12亿 - 12.85亿美元之间，合作和特许权使用费净收入预计在1亿 - 1.75亿美元之间，非GAAP研发和销售、一般及行政费用总和预计在15.75亿 - 16.5亿美元之间 [39] 各条业务线数据和关键指标变化 TTR业务线 - 第一季度TTR产品线全球净产品收入达2.04亿美元，较第四季度增长7%，较2022年第一季度增长49%，受外汇汇率影响，同比报告增长被抑制5个百分点 [10] - 美国市场同比增长强劲达75%，第一季度末全球超3160名患者接受ONPATTRO或AMVUTTRA商业治疗，较第四季度末超2975名患者增长6% [10] - 美国ONPATTRO或AMVUTTRA组合销售较第四季度增长5%，需求增长7%被库存动态使报告增长减少约3%部分抵消 [11] - 国际市场第一季度TTR产品销售较第四季度增长9%，日本AMVUTTRA需求增长被库存去化抵消，ONPATTRO在未推出AMVUTTRA市场持续稳定增长 [12] 超罕见产品业务线（GIVLAARI和OXLUMO） - 第一季度GIVLAARI和OXLUMO组合产品销售达7200万美元，较第四季度增长2%，较2022年第一季度增长45% [13] - 季度末GIVLAARI商业治疗患者超550名，OXLUMO超300名，较2022年末分别增长6%和7% [13] - GIVLAARI第一季度全球增长2%，美国增长下降3%，国际市场增长11%，外汇汇率变化使同比报告增长减少3个百分点 [13][14][15] - OXLUMO第一季度全球增长1%，美国报告增长3%，国际市场持平，外汇汇率变化使同比报告增长减少4个百分点 [15] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - TTR产品线中，ONPATTRO或AMVUTTRA组合销售同比增长75%，较第四季度增长5%，需求增长7%被库存动态使报告增长减少约3%部分抵消 [10][11] - GIVLAARI美国增长下降3%，主要因第一季度支付方年度预授权季节性影响致患者依从性降低，预计后续季度恢复 [14] - OXLUMO美国报告增长3%，受患者需求增加驱动 [15] 国际市场 - TTR产品线第一季度产品销售较第四季度增长9%，日本AMVUTTRA需求增长被库存去化抵消，ONPATTRO在未推出AMVUTTRA市场持续稳定增长 [12] - GIVLAARI国际市场增长11%，因欧洲市场需求增加及经销商市场订单时机有利 [15] - OXLUMO国际市场增长持平，欧洲市场需求增加被经销商市场订单时机抵消 [15] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 未来几年增长聚焦三个关键驱动因素，一是近期扩大TTR产品线机会，成为全球提供有影响力和差异化药物领导者；二是拓展至常见疾病领域；三是可持续创新引擎，包括新平台增强、肝外递送机会和寻找新基因验证靶点，推动管线扩展至2025年及以后 [8][9] - 致力于实现Alnylam P5x25目标，成为顶级生物技术公司，为全球患者开发和商业化变革性药物，通过有机产品引擎提供一流或同类最佳候选产品，同时实现卓越财务业绩 [9] 行业竞争 - ATTR领域可能有额外TTR沉默剂进入市场，公司认为这对患者有益，会增加疾病认知、促进早期诊断和治疗，支持类别增长 [84] - 公司对自身产品AMVUTTRA有信心，其具有快速起效、疾病逆转等优势，且每年只需给药四次，在市场竞争中表现良好 [85] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年开局良好，AMVUTTRA推出持续强劲增长，第一季度总产品销售较2022年第一季度增长48%，管线也取得重大进展 [7] - 对ALN - APP 1期研究积极中期结果感到兴奋，认为这为RNAi疗法在中枢神经系统建立人体概念验证，可能解锁更多满足重大未满足医疗需求机会 [7][8] - 对AMVUTTRA推出表现满意，认为其为hATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者提供重要治疗选择，为TTR产品线带来加速增长机会 [15] - 对公司管线进展和即将到来的里程碑感到兴奋，认为可持续创新是未来几年重要增长驱动力 [35] - 相信当前现金余额足以实现财务自给自足，对2023年全年财务表现有信心 [39] 其他重要信息 - ALN - APP 1期研究在早期阿尔茨海默病患者中开展，已入组20名患者，药物耐受性良好，未出现研究退出情况，不良事件均为轻度或中度 [22] - 单鞘内注射ALN - APP后，观察到剂量依赖性和持续性降低脑脊液中sAPP和可溶性APP，最高剂量75毫克时，两种生物标志物中位锁定率超70%，持续至少三个月 [23] - 因75毫克剂量下生物标志物锁定率远超初始目标50%，选择降至50毫克，50毫克数据同样有前景 [24] - 加拿大已批准开展1期研究B部分，英国和荷兰审批中，美国FDA因慢性毒理学研究结果对B部分实施部分临床搁置，公司计划与FDA沟通以支持在美国启动B部分 [27][28] - patisiran补充新药申请已被FDA接受，标准审查，PDUFA日期为10月8日，FDA计划召开咨询委员会会议，公司将提交APOLLO - B研究18个月数据并在5月底ESC心力衰竭会议上展示 [31][32] - HELIOS - B 3期研究已完成入组，预计2024年初公布顶线结果，用于扩大AMVUTTRA治疗ATTR淀粉样变性心肌病标签 [33] - ALN - TTRsc04已进入1期研究并开始给药，预计2023年底公布顶线结果，基于IKARIA平台，有望实现更持久和强效TTR沉默，可能每年给药一次 [33] - zilebesiran 2期研究KARDIA - 1预计2023年年中公布顶线结果，KARDIA - 2预计2023年底左右公布顶线结果，有望改变高血压治疗方式 [34] - 与再生元合作的ALN - KHK已启动1期研究用于治疗2型糖尿病，再生元宣布启动ALN - HSD治疗NASH的2期研究 [35] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: APOLLO - B研究18个月数据将展示哪些内容，18个月持续随访患者数量，是否有关键次要终点如堪萨斯城问卷和额外安全性随访 - 回答: APOLLO - B是12个月双盲随机研究，12个月后安慰剂组患者可转用patisiran继续给药，18个月数据证实12个月研究结果，所有患者随机分组至12个月，之后均有机会使用活性药物，研究保留率高，可观察活性药物治疗患者持续情况，包括关键终点六分钟步行测试稳定及堪萨斯城心肌病问卷关键次要终点稳定，也可观察安慰剂组患者转用活性药物后安全性，公司已提交120天安全性更新 [44][45][47] 问题2: AMVUTTRA销售情况，内部数据显示其从ONPATTRO夺取市场份额情况及未来趋势 - 回答: 公司对AMVUTTRA在美国及其他市场表现满意，其建立了类别并推动业务增长，内部数据显示ONPATTRO稳定患者数量逐渐减少，预计未来保持在个位数或小两位数，AMVUTTRA新患者和转换患者平衡良好，处方医生基础扩大，有利于TTR产品线持续增长 [50][51] 问题3: CAA项目时间线、与阿尔茨海默病优先级比较及CAA市场机会规模 - 回答: CAA是仅次于高血压的脑出血第二大原因，目前无有效治疗方法，遗传学和生物学表明降低APP可能对CAA患者有益，与TTR项目类似，降低淀粉样蛋白可减少下游组织损伤，ALN - APP初始数据有希望推动其同时用于这两种疾病，目前未公布具体时间线，正在进行1期研究A部分进一步探索剂量，确定多剂量方案、表征安全性，后续将开展2期研究并更新信息 [55][56] 问题4: zilebesiran即将公布的2期单药和联合治疗数据期望结果、注册路径及Riverce平台更新 - 回答: 公司对zilebesiran治疗高血压机会感到兴奋，高血压影响超1亿人，仅70%患者能实现血压降低目标，公司认为其平台有机会改变治疗方式并改善患者预后，目前有KARDIA - 1和KARDIA - 2两项2期研究正在进行，需等待结果后再具体讨论后续计划 [57] - 回答补充: zilebesiran在1期研究中显示单次注射可降低收缩压近20毫米汞柱，持续长达六个月，KARDIA - 1是单药研究，已完成入组，预计年中公布数据，将确定后续关键研究剂量和方案；KARDIA - 2是联合治疗研究，将zilebesiran与三种常见药物联合，观察疗效和安全性，有助于设计注册项目，该研究入组进展顺利，预计年底左右公布数据，两项研究数据结合将为关键注册项目提供更多指导，从监管角度，治疗高血压药物获批需证明收缩压降低5毫米汞柱，公司在1期研究中已证明超过此标准，若2期和3期研究能提供类似疗效和可靠安全性，获批较顺利 [59][60][62] 问题5: AMVUTTRA上市后净患者增加率变化，未来增长节奏预期 - 回答: 公司对AMVUTTRA在美国及其他市场表现满意，其产品特性不仅满足积压需求，还帮助扩大产品线，处方医生基础扩大，新患者获取能力和ONPATTRO转换率稳定，第一季度数据受保险续保和税收影响有稀释，内部指标显示后续季度患者吸收将保持类似速度 [65][66] 问题6: 从成本效益角度，AMVUTTRA与tafamidis治疗心肌病比较，ONPATTRO定价考虑，以及AMVUTTRA和tafamidis对医疗保险患者自付费用比较及医保RA变化影响 - 回答: 约70%患者参加医疗保险和医疗补助计划，目前约70%患者在B部分计划中自付费用为零，ONPATTRO和AMVUTTRA情况一致，公司有限的基于价值协议减轻患者负担，患者治疗依从率高，表明即使有自付费用负担，患者仍可通过协议和公司支持获得治疗，由于ONPATTRO等待标签批准，AMVUTTRA等待HELIOS - B数据，目前谈论心肌病定价细节尚早 [70][71] 问题7: 非人类灵长类动物60毫克数据与人类75毫克数据相似，是否意味着向人类转化效果近十倍提升；75毫克剂量下均值和标准差情况；是否需要进行另一项非人类灵长类动物研究以解除FDA部分临床搁置 - 回答: 考虑猴子大脑大小和脑脊液体积，猴子需60毫克才能达到人类50毫克和75毫克的锁定曲线，显示人类相对非临床物种在效力和持久性上的提升，人类1期数据令人兴奋，有望低剂量实现高锁定率和长间隔治疗 [75][76] - 回答补充: 未展示患者个体数据，将在即将召开会议上分享更多，从低剂量到高剂量，患者数据变紧密，高剂量时个体差异小，与RNAi在其他组织情况一致，数据令人鼓舞 [77] - 回答补充: 公司将与FDA沟通临床数据和慢性毒理学研究情况，根据FDA指导确定是否需要进行更多研究，若低剂量能实现长达一年锁定，前景令人兴奋 [78] 问题8: ATTR领域可能有额外TTR沉默剂进入市场，公司产品与竞争对手竞争情况；假设ONPATTRO获批用于ATTR - CM，获批后治疗使用方式 - 回答: AMVUTTRA改变市场并推动类别增长，更多治疗选择对患者有益，会增加疾病认知、促进早期诊断和治疗，支持类别增长，公司对自身产品有信心，AMVUTTRA起效快、能逆转疾病，每年只需给药四次，客户反馈良好 [84][85] - 回答补充: 目前ONPATTRO和vutrisiran无头对头研究数据，临床医生和患者看重疗效、安全性、起效速度和疾病逆转，公司对AMVUTTRA快速降低TTR水平效果满意，患者反馈治疗早期感觉良好，多项关键参数显示约50%以上患者达到疾病逆转阈值，公司对其市场表现有信心 [86][87][88] 问题9: 假设ALN - TTRsc04今年获得支持性数据，其潜在发展路径，是否有机会缩短时间，是否会在多发性神经病和心肌病领域推进 - 回答: 公司对推进ALN - TTRsc04感到兴奋，其有望实现超90%的高锁定率和可能每年一次的给药频率，是TTR平台重要进步，1期研究将评估锁定幅度、持久性和安全性，公司将寻找加速开发项目方法，参考AMVUTTRA项目，从2期研究直接进入3期关键试验，利用多研究患者个体数据采用创新开发方法，如HELIOS - A未设安慰剂对照组，使用患者个体数据与APOLLO安慰剂数据进行历史对照，公司将在多发性神经病和心肌病领域推进该项目，后续会分享更多开发计划 [92][93][94] 问题10: ONPATTRO申请文件是否已向FDA提交格式安全更新数据，若提交，额外安全数据类型 - 回答: ONPATTRO治疗心肌病补充新药申请正在审查中，公司已提交120天安全性更新，包括不良事件、实验室数据等额外安全性信息及初始NDA提交后扩展随访数据，也提交了18个月疗效更新，涵盖主要和次要终点，这些数据证实疗效、临床重要性和产品在该疾病人群中的有利风险获益比，期待FDA持续审查 [97]

业绩总结 - Alnylam在2023年第一季度的总收入为7200万美元，同比增长49%，环比增长7%[12] - 2023年第一季度的净产品收入为276百万美元，同比增长48%[39] - 2023年第一季度的总收入为319百万美元，同比增长50%[39] 用户数据 - Alnylam在全球范围内已有超过50万名患者接受RNAi治疗[9] - U.S.市场的TTR产品环比增长5%，主要受AMVUTTRA需求增长7%的推动[12] 产品表现 - Ultra Rare产品在2023年第一季度的净产品收入为7200万美元，同比增长45%，环比增长2%[14] - GIVLAARI在2023年第一季度的收入为1800万美元，同比增长36%，环比增长2%[14] - OXLUMO在2023年第一季度的收入为900万美元，同比增长66%，环比增长1%[14] 未来展望 - Alnylam预计到2025年实现40%以上的收入复合年增长率（CAGR）[9] - 2023年净产品收入指导范围为12亿至12.85亿美元，预计与2022年相比增长34%至44%[41] - 2023年来自合作和特许权使用费的净收入指导范围为1亿至1.75亿美元[41] 研发与临床进展 - Alnylam的临床项目管线超过20个，其中10个以上处于后期阶段，每年有4个以上的新药申请（IND）[9] - ALN-TTRsc04预计在2023年晚些时候公布顶线数据[32] - Zilebesiran在6个月内实现了90%的平均血清AGT降低[34] - Vutrisiran的30个月终点的顶线结果预计在2024年初公布[31] 财务费用 - 2023年第一季度的非GAAP研发费用为214百万美元，同比增长35%[39] - 2023年第一季度的非GAAP SG&A费用为160百万美元，同比增长17%[39] - 2023年非GAAP合并研发和销售、一般管理费用指导范围为15.75亿至16.5亿美元[41] 负面信息 - 2023年第一季度GAAP研发费用为230,569千美元，非GAAP研发费用为214,337千美元[49] - 2023年第一季度GAAP销售、一般和管理费用为183,659千美元，非GAAP费用为159,944千美元[50] 其他信息 - 预计美国sNDA批准patisiran用于ATTR淀粉样变病的时间为2023年10月8日[41]

公司概况 - 公司是一家全球商业化阶段的生物制药公司，专注于基于RNA干扰的新型治疗药物[41] 研发策略和战略目标 - 公司已获得五种首创RNAi基药物的批准，包括ONPATTRO®、AMVUTTRA®、GIVLAARI®、OXLUMO®和Leqvio®[42] - 公司的研发策略是针对已在人类疾病发病原因或途径中被证实的基因，利用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭或脂质纳米粒子（LNP）实现siRNA的肝脏递送[42] - 公司的Alnylam P5x25战略旨在到2025年底成为市值排名前列的生物技术公司，通过可持续创新为全球患者提供变革性的罕见和普遍疾病药物[43] 产品和临床项目 - 公司目前拥有五种上市产品和十多个临床项目，涵盖四个战略治疗领域，包括遗传药物、心脏代谢疾病、肝脏感染性疾病和中枢神经系统/眼科疾病[43] - 公司已获得超过75个国家的Leqvio批准，用于治疗高胆固醇症或混合性脂质代谢异常[44] 研发项目和合作关系 - 公司的研发重点包括治疗高度未满足需求的临床适应症，具有早期生物标志物，以及具有明确的药物开发、监管批准、患者获取和商业化路径[45] - 公司发展了多个晚期研究项目，包括治疗高血压的zilebesiran和治疗阿尔茨海默病的ALN-APP[45] - 公司与合作伙伴Sanofi合作的fitusiran的ATLAS-INH和ATLAS-A/B Phase 3研究结果已在The Lancet和The Lancet Haematology上发布[50] - 公司与合作伙伴Regeneron已启动了针对NASH患者的ALN-HSD的Phase 2研究[50] - 公司的业务策略是发展和商业化广泛的RNAi治疗产品，已与Regeneron等合作伙伴签订战略合作协议[52] - 公司与Vir签订了独家许可协议，开发和商业化针对传染性疾病的RNAi治疗药物，包括慢性HBV感染[52] - 公司与Sanofi合作开发全球范围内的TTR产品，包括ONPATTRO和AMVUTTRA等[52] - 公司与Novartis合作开发基于siRNA的靶向疗法，用于治疗晚期肝病患者[52] - 公司与PeptiDream签订了许可和合作协议，利用PeptiDream的专有Peptide Discovery Platform System技术开发肽-siRNA结合物[53] 财务状况 - 公司在2022年9月发行了10亿美元的可转换高级票据，用于偿还债务和一般企业用途[46] - 公司在2023年第一季度实现了ONPATTRO和AMVUTTRA的全球净产品收入分别为1.025亿美元和1.018亿美元[47] - 公司在2023年第一季度总收入为319,290千美元，同比增长50%[55] - 公司在2023年第一季度净亏损为174,101千美元，同比减少28%[55] - 2023年第一季度，与合作协议相关的研发费用总额为19917千美元，较2022年同期的11725千美元增长了69%[59] - 2023年第一季度，销售、一般和管理费用总额为183659千美元，较2022年同期的154471千美元增长了19%[59] - 2023年第一季度，其他（支出）收入总额为22555千美元，较2022年同期的92624千美元减少了76%[60]

财务数据和关键指标变化 - 2022年全年净产品收入达到8.94亿美元,同比增长35%,按固定汇率计算增长43% [7] - 第四季度净产品销售额为2.62亿美元,环比增长13% [12] - 第四季度TTR产品组合全球净收入为1.91亿美元,环比增长12%,同比增长38% [12] - 第四季度GIVLAARI全球净收入为4700万美元,环比增长3%,同比增长16% [19] - 第四季度OXLUMO全球净收入为2400万美元,环比增长45% [20] - 2022年全年非GAAP研发费用和SG&A费用合计为14亿美元,同比增长14% [36] - 2022年全年非GAAP营业亏损为5.54亿美元,与2021年基本持平 [37] - 2022年末现金、现金等价物和有价证券余额为22亿美元,较2021年末减少2亿美元 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 - TTR产品组合: - 第四季度全球净收入1.91亿美元,环比增长12%,同比增长38% [12] - 第四季度美国市场净收入环比增长12%,主要受AMVUTTRA患者增加驱动 [14] - 第四季度国际市场净收入环比增长12%,主要受德国和日本AMVUTTRA上市推动 [14] - 2022年末全球有2975名患者接受ONPATTRO或AMVUTTRA治疗,较第三季度末增加近400人 [13] - GIVLAARI: - 第四季度全球净收入4700万美元,环比增长3%,同比增长16% [19] - 2022年末全球有520名患者接受GIVLAARI治疗,较第三季度末增加60人 [19] - OXLUMO: - 第四季度全球净收入2400万美元,环比增长45% [20] - 2022年末全球有280名患者接受OXLUMO治疗,较第三季度末增加50人 [20] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场: - 第四季度TTR产品组合净收入环比增长12%,主要受AMVUTTRA患者增加驱动 [14] - 第四季度GIVLAARI净收入环比持平,主要受患者增加驱动 [19] - 第四季度OXLUMO净收入环比增长38%,主要受患者增加和平均使用量增加驱动 [20] - 国际市场: - 第四季度TTR产品组合净收入环比增长12%,主要受德国和日本AMVUTTRA上市推动 [14] - 第四季度GIVLAARI净收入环比增长10%,主要受患者增加和合作伙伴市场订单时间影响 [19] - 第四季度OXLUMO净收入环比增长50%,主要受患者增加和合作伙伴市场订单时间影响 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司未来几年的关键增长驱动因素包括: - 扩大ATTR特许经营机会,成为全球领导者 [10] - 扩展到更常见的疾病领域 [10] - 通过新平台增强、肝外递送机会和发现新基因验证靶点,推动可持续创新 [10] - 公司致力于实现Alnylam Px25目标,成为顶级生物技术公司,开发和商业化针对罕见病及其他疾病的变革性药物 [10] - 公司正在推进多个临床阶段项目,包括patisiran、vutrisiran和TTRsc04,用于ATTR淀粉样变性 [23] - 公司正在开发zilebesiran,一种用于高血压的RNAi疗法,预计将彻底改变该疾病的治疗 [31] - 公司正在推进ALN-APP,一种用于阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的CNS RNAi疗法 [32] - 公司正在推进ALN-KHK,一种用于2型糖尿病的RNAi疗法,预计将很快开始1期研究 [33] - 合作伙伴Regeneron已开始对ALN-PNP进行1期研究,用于NASH [33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年是Alnylam的出色一年,公司在商业和管线方面都取得了重大进展 [7] - 公司对AMVUTTRA在美国、德国和日本的快速采用感到鼓舞,这表明其产品特征具有吸引力 [8] - 公司对APOLLO-B研究的结果感到兴奋,该研究显示patisiran在ATTR淀粉样变性伴心肌病患者中改善了功能状态和生活质量 [8] - 公司对zilebesiran的潜力感到兴奋,认为它可能为高血压患者提供高度差异化的治疗方案 [31] - 公司对ALN-APP的潜力感到兴奋,认为它可能为阿尔茨海默病患者提供高度差异化的治疗方案 [32] - 公司预计2023年将有7个重要管线里程碑,包括10个临床数据读出 [9] - 公司预计2023年净产品收入将在12亿至12.85亿美元之间,同比增长34%至44% [39] - 公司预计2023年合作和特许权使用费收入将在1亿至1.75亿美元之间,与2022年持平 [39] - 公司预计2023年非GAAP研发和SG&A费用将在15.75亿至16.5亿美元之间,同比增长13% [40] 其他重要信息 - 公司已决定不推进vutrisiran的50mg半年一次给药方案的监管申报,而是专注于推进TTRsc04 [29] - 公司预计TTRsc04的1期研究结果将在2023年底公布 [30] - 公司预计zilebesiran的KARDIA-1和KARDIA-2 2期研究结果将在2023年年中和年底公布 [31] - 公司预计ALN-APP的1期研究结果将在2023年初公布 [32] - 公司预计合作伙伴Vir将从ALN-HBV02的2期联合试验中获得更多结果 [42] - 公司预计合作伙伴Regeneron将启动ALN-HSD在NASH患者中的2期研究 [42] 问答环节所有提问和回答 问题: 关于顾问委员会会议的潜在主题 - 公司目前没有关于顾问委员会会议具体主题的信息,但期待与FDA合作并分享数据 [45] [46] 问题: 关于AMVUTTRA的6个月给药方案 - 公司决定不推进vutrisiran的50mg半年一次给药方案,而是专注于推进TTRsc04 [49] [50] 问题: 关于ALN-APP的预期顶线数据 - 公司预计将在2023年初公布ALN-APP 1期研究的顶线数据,包括安全性、耐受性和目标参与度 [54] 问题: 关于HELIOS-B研究的主要终点 - 公司选择全因死亡率和复发性心血管事件作为主要终点,以捕捉患者整体体验的最大事件数 [59] 问题: 关于APOLLO-B研究的顾问委员会会议日期和潜在数据补充 - 公司目前没有顾问委员会会议的具体日期,并将根据FDA的要求提供任何必要的数据 [62] 问题: 关于ONPATTRO在ATTR心肌病中的潜在销售 - 公司对APOLLO-B研究的结果有信心,并将其纳入2023年财务指引 [66] 问题: 关于ALN-APP的理想临床特征 - 公司预计ALN-APP需要达到约50%的APP敲低,并可能实现季度或半年一次给药 [70] 问题: 关于HELIOS-B研究的潜在协议修改 - 公司对HELIOS-B研究的设计和执行充满信心,目前不计划进行任何修改 [74] 问题: 关于AMVUTTRA的J代码 - 公司已收到AMVUTTRA的J代码,预计不会对上市轨迹产生重大影响 [84] 问题: 关于HELIOS扩展研究中的死亡事件 - 公司对HELIOS扩展研究中的死亡事件进行了详细分析,未发现与药物相关的安全信号 [88] 问题: 关于ONPATTRO和AMVUTTRA的市场渗透率 - 公司认为TTR市场仍有很大增长空间,其产品组合将推动整体市场增长 [92] [94] 问题: 关于ONPATTRO顾问委员会会议的范围 - 公司预计顾问委员会会议将重点关注APOLLO-B数据,而不是更广泛的ATTR心肌病领域 [98]

公司商业风险 - 公司商业风险包括产品销售可能不如预期成功，历史亏损可能持续，需要大量资金支持研发和商业化活动[123] - 公司依赖第三方合作伙伴进行业务战略执行，如果合作伙伴未能履行义务，产品研发和商业化可能受影响[126] - 公司需吸引和留住关键管理人员和科学家，以及发展全球业务，可能面临运营扩张困难[130] - 公司产品候选药物可能在开发过程中失败或延迟，无法获得监管批准，市场接受度不高，影响盈利[131] - 公司需保护专利和商业秘密，否则开发和商业化产品的能力将受到损害[135] - 公司面临激烈的竞争，如果无法有效竞争，可能无法成功商业化产品[138] - 公司股价波动可能导致投资者蒙受巨大损失，未来股票发行可能导致股价下跌[139] - 公司需大量资金支持研发和商业化活动，如果所需资金超出预期，可能需要限制或减少某些活动[144] - 公司可能需要通过合作安排、公开或私人股权发行或债务融资等方式获取额外资金[146] - COVID-19大流行及其变种可能对公司的业务、财务状况和运营结果产生不利影响[147] - 公司可能面临来自当前或未来大流行的业务中断，包括员工短缺、原材料或其他供应链短缺、生产放缓和交付系统中断[149] - 公司可能受到俄罗斯和乌克兰之间持续冲突的地缘政治风险的影响，包括对临床试验的不利影响[152] - 公司的现金、现金等价物和可交易证券的投资面临风险，可能导致损失并影响这些投资的流动性[154] - 外汇汇率波动可能对公司的运营结果产生重大不利影响[155] 合作与合作伙伴 - 公司依赖第三方合作伙伴进行业务发展，包括市场推广、销售、市场准入和分销等方面[156] - 公司与Sanofi、MDCO（现为Novartis）、Regeneron、Vir、Dicerna等公司建立合作关系，共同推进RNAi治疗机会[156] - 公司与Regeneron、Novartis、Sanofi等合作伙伴合作开发和商业化产品，公司将获得销售额提成[157] - 公司可能因合作伙伴终止合作、未能履行义务或发生争端而导致产品开发和商业化延迟或终止[159] 制造与供应链 - 公司拥有有限的制造经验和资源，需要承担巨额成本来发展制造能力或依赖第三方制造产品[162] - 公司已建立cGMP制造能力，但仍需依赖第三方制造合成siRNA等产品，存在制造风险[163] - 公司依赖有限数量的CMO为商业产品和临床候选品提供供应，任何COVID-19大流行引起的供应延迟可能影响公司采购足够的产品供应[164] - 任何CMO未能满足监管机构要求可能导致提交监管申请延迟或未能获得监管批准[164] 临床试验风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，如果第三方未能履行义务，公司的发展计划可能受到不利影响[165] - 如果第三方服务提供商未能按时履行义务，公司的发展计划和/或获得市场批准的监管审查可能会延迟或终止[166] - 临床试验中出现不良事件或副作用可能导致暂停或终止产品候选药物的临床试验[171] - 产品候选药物的临床试验可能在任何测试阶段失败[171] - 产品候选药物的临床试验可能出现负面或不确定的结果，导致需要进行额外的临床试验[171] - FDA和其他监管机构可能认为临床试验产生的数据不足以支持产品候选药物的批准[174] - FDA可能要求额外的临床数据或信息，或进行设施检查，以确保产品候选药物符合批准标准[174] 法律合规风险 - 公司需遵守持续的美国和国外监管要求，否则可能导致批准受限或撤销，面临其他处罚[177] - 公司需继续投入大量财务和管理资源来建立营销、销售、市场准入和分销能力，以全球范围内推广产品[186] - 公司需遵守产品推广相关法规，不得进行未经批准的推广活动，否则可能面临广泛的民事、行政和刑事处罚[181] - 公司需持续投入资源进行医学教育活动，并与医疗保健提供者进行合规的沟通，以确保不违反相关法律和监管指导[181] - 公司需遵守医疗法律法规，包括欺诈和滥用、患者权利、隐私、数据保护和信息安全等方面的法规[206] - 公司需遵守美国联邦虚假索赔法等法律，禁止提交虚假或欺诈索赔，违反可能导致刑事起诉和民事罚款[207] - 公司需遵守美国联邦医疗保险法案、HIPAA等法律，违反可能导致刑事起诉和重大罚款[209] - 公司需遵守欧洲隐私法律，包括GDPR和e-Privacy Directive，违反可能导致巨额罚款和不良声誉[213] - 加州消费者隐私法和加州隐私权利法案对公司数据收集和处理提出额外要求，违反可能导致巨额罚款和诉讼[214] - 公司需遵守各州和外国法律，包括药品制造商遵守行业自律指南、向医疗保健专业人员报告支付信息等方面的法规[217] - 公司可能面

业绩总结 - Alnylam在过去4年内获得了5种药物的批准，展现出强大的产品引擎[7] - Alnylam的强大财务状况使其朝着财务自给自足的目标迈进[7] 用户数据 - 超过500万美国人受到阿尔茨海默病影响，全球超过3000万人，且这一数字随着人口老龄化持续增长[73] 新产品和新技术研发 - Alnylam的临床开发管道专注于4个战略治疗领域，包括神经系统疾病和眼科疾病[10] - ALN-APP是首个针对中枢神经系统的RNAi治疗药物，已在2022年首次进行人类临床试验[18] - Alnylam的研发战略专注于基因验证的靶点，利用其IKARIA平台开发安全且有效的siRNA设计[8] - ALN-APP的第一阶段试验正在进行中，主要针对早发性阿尔茨海默病患者，目标是评估其安全性和耐受性[93] - ALN-APP的多剂量研究预计将在2023年开始，初步数据预计在2023年初发布[93] - ALN-APP的开发可能会为阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病提供多个发展和商业化机会[97] - ALN-APP的研究将为RNAi疗法在中枢神经系统的应用奠定基础，建立药理特征[101] - ALN-APP的研究进展将为未来的RNAi疗法提供模块化和可重复的平台[101] 市场扩张和并购 - 针对神经退行性疾病的RNAi治疗药物具有显著的市场需求，尤其是阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症[23] - CNS平台的成功交付可能会显著扩展Alnylam的产品引擎，推动可持续增长[107] 负面信息 - CAA（脑淀粉样血管病）是导致自发性脑出血的常见原因，且其发病率随着年龄增长而增加[81] - CAA患者的脑出血复发风险是其他原因的三倍，且是导致残疾和死亡的主要驱动因素[87] 其他新策略和有价值的信息 - Alnylam与Regeneron的战略联盟加速了中枢神经系统和眼科RNAi治疗药物的创新[16] - Alnylam的C16共轭平台优化了RNAi治疗药物的效力、耐久性和安全性[33] - C16结合物的VP修饰通过增强与RISC的结合来提高药效[41] - ICV（脑室内注射）剂量为150-300 mg时，SOD1在所有组织类型中降至最低水平[38] - ICV剂量为50-300 mg时，CNS细胞类型中观察到强劲的药物摄取[38] - C16结合物在CNS中实现了强效、持久的沉默，低剂量下在整个大脑和脊髓中均可实现显著沉默[41] - 单次IT（局部注射）剂量为0.9 mg的APP siRNA在rTg-DI大鼠模型中显示出人类APP蛋白的显著减少[58] - ALN-APP的剂量递增试验正在进行中，预计将为阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的开发提供重要机会[108] - ALN-APP有潜力成为首个递送至人脑的siRNA疗法，针对阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的APP mRNA[99] - 预计ALN-APP将成为针对阿尔茨海默病的首个全面降低细胞内外淀粉样蛋白的疗法[99]

业绩总结 - 第三季度全球净产品收入为ONPATTRO 1.45亿美元，AMVUTTRA 2500万美元[16] - Q3 2022净产品收入为2.32亿美元，同比增长39%[81] - Q3 2022总收入为2.64亿美元，同比增长41%[81] - Alnylam预计2022年合并净产品收入指导为8.7亿至9.3亿美元[84] - 总净产品收入在报告期内增长39%，在固定汇率下增长49%[92] 用户数据 - U.S. TTR特许经营的同比增长为80%，环比增长为30%[18] - AMVUTTRA的启动表单数量在发布后达到了475份，其中约46%来自新患者[23] - GIVLAARI在美国的同比增长为39%，环比增长为5%[28] - OXLUMO在美国的同比增长为22%，环比下降为10%[33] - 全球CER增长为52%，反映出在不考虑外汇影响的情况下的业务表现[18] 未来展望 - Alnylam预计2022年净产品收入范围为3.5亿至4亿美元[5] - Alnylam计划在2022年底提交ONPATTRO的sNDA申请[5] - Alnylam的目标是在2025年底前实现年均超过40%的收入复合年增长率[11] 新产品和新技术研发 - Patisiran组在6分钟步行测试（6-MWT）基线变化中，平均变化为-9.83米（95% CI: -16.50, 0.85），而安慰剂组为-0.81米（95% CI: -8.80, 8.00）[38] - Vutrisiran在第9个月的主要终点为mNIS+7的基线变化已达成[42] - Cemdisiran治疗组中，发生不良事件（AEs）的比例为86.4%，而安慰剂组为88.9%[72] 财务数据 - 2022年第三季度GAAP研发费用为245,371千美元，较2021年同期的194,572千美元增长26%[89] - 2022年第三季度非GAAP研发费用为192,409千美元，较2021年同期的182,155千美元增长6%[89] - 2022年第三季度GAAP销售、一般和行政费用为235,859千美元，较2021年同期的142,075千美元增长66%[89] - 2022年第三季度非GAAP销售、一般和行政费用为160,703千美元，较2021年同期的121,125千美元增长33%[89] - 截至2022年9月30日，现金及投资总额为22.65亿美元[80] 负面信息 - Patisiran组的不良事件（AEs）发生率为91.2%（165例），而安慰剂组为94.4%（168例）[40] - Patisiran组的严重不良事件（SAEs）发生率为33.7%（61例），安慰剂组为35.4%（63例）[40] - Cemdisiran治疗组中，严重不良事件（SAEs）发生率为4.5%，而安慰剂组为0%[72]