业绩总结 - ORLADEYO（berotralstat）在美国的销售强劲，预计80%的HAE患者将使用某种形式的预防治疗[13] - 医生预计将为超过40%的HAE患者开处方ORLADEYO[14] - 2020年12月31日的现金、现金等价物、受限现金和投资总额为3.03亿美元，较2019年12月31日的1.38亿美元增长119%[81] 用户数据 - ORLADEYO的临床试验转换和新患者的需求强劲，正在迅速为患者提供治疗[13] - 在APeX-2试验中，150 mg的ORLADEYO显示出显著的HAE攻击率降低[18] - 在APeX-S试验中，48周的完成者中，有6个月的患者每月攻击次数为零[24] 新产品和新技术研发 - BCX9930的剂量范围研究数据将在2021年3月22日的研发日上发布[8] - BCX9930作为口服药物，针对与补体介导的疾病相关的靶点，显示出良好的治疗潜力[47] - 公司将在2021年3月22日的研发日上公布BCX9930在PNH的剂量范围研究数据[83] 市场扩张 - ORLADEYO在日本的批准决定预计在2021年1月作出[8] - ORLADEYO将在2021年在日本和德国推出[85] - 公司预计在2021年第一季度报告ORLADEYO在美国的销售收入[85] 负面信息 - ORLADEYO的安全性数据表明，最常见的不良反应包括腹痛、呕吐和腹泻[27] - 研究中最常见的药物相关不良事件为轻度至中度头痛，持续1-3天[61] - 没有因相关不良事件导致的停药，且没有BCX9930相关的严重不良事件或安全信号[60] 其他新策略 - 计划在2021年下半年开始针对PNH患者的关键试验[63] - 在接受400 mg BID治疗的患者中，红细胞克隆大小相对于粒细胞克隆大小的比例从48%增加到94%[56] - 2020年9月30日的初步数据显示，治疗后患者的血红蛋白水平在400 mg BID下维持，无需红细胞输血[56]

公司业务概述 - 公司是商业阶段的生物技术公司，专注罕见病口服治疗药物研发，采用结构导向药物设计方法[29] - 公司自1986年开始研发活动，在阿拉巴马州伯明翰设有研究设施[105] 产品获批情况 - ORLADEYO™在美国和日本获批，在欧盟MAA被受理且获CHMP积极意见[30] - RAPIVAB®在美国、澳大利亚和加拿大获批，RAPIACTA®在日本和台湾获批，PERAMIFLU®在韩国获批[30] - Mundesine®在日本获批用于肿瘤 - PTCL [31] - 2020年12月，ORLADEYO 110mg和150mg胶囊剂型获美国FDA批准用于预防HAE发作[37] - 2021年1月，ORLADEYO 150mg胶囊剂型获日本厚生劳动省批准用于预防HAE发作[38] - 2021年2月，EMA的人用药品委员会对ORLADEYO给出积极意见，预计欧盟委员会二季度做出最终审批决定[39] - 公司于2020年12月获得FDA对ORLADEYO的批准[183] 产品研发进展 - BCX9930和BCX9250处于1期阶段，分别针对补体介导疾病和进行性骨化性纤维发育不良[30] - Galidesivir是针对20种RNA病毒的广谱抗病毒药[31] - 2021年2月，公司完成BCX9930在未接受过治疗和对C5抑制剂反应不足的PNH患者中的剂量范围试验入组[46] - 公司先导化合物BCX9250在实验模型中使异位骨化（HO）体积最多减少89% [52] 财务状况与资金需求 - 公司自成立以来一直亏损，预计未来仍会亏损且可能无法盈利[19] - 公司可能需未来筹集额外资金，否则可能调整运营[19] - 公司自成立以来一直亏损，预计2021年费用将超过收入，未来仍会持续亏损且亏损可能增加[133][134][135] - 公司计划通过控制研发项目的时间和支出、股权融资、商业化获批产品等方式管理流动性需求[136] - 随着项目推进成本可能增加，公司需筹集额外资金，否则可能无法完成产品开发和商业化或继续运营[148][149] - 公司能否筹集额外资金取决于产品商业化和市场接受度、开发项目进展等，市场波动和合作方不稳定也会有影响[150] 合作与合同情况 - 公司以1.25亿美元现金向RPI出售ORLADEYO特定特许权使用费收款权[41] - RPI有权获得BCX9930全球净销售额的1.0% [49] - 公司获美国卫生与公众服务部生物医学高级研究与发展管理局2.348亿美元合同开发帕拉米韦注射液[54] - 2018年9月，公司获美国卫生与公众服务部3470万美元合同，5年内供应最多5万剂RAPIVAB，2019年交付2万剂，总价约1390万美元，2020年HHS行使选择权再购1万剂，价格690万美元[56] - 美国国家过敏和传染病研究所自2013年9月起支持开发Galidesivir治疗埃博拉和马尔堡病毒，初始合同修订后总额4590万美元，含2020年8月增加的290万美元[59] - 美国生物医学高级研究与发展管理局自2015年3月起支持Galidesivir作为丝状病毒潜在治疗药物，合同全部选项行使后价值3910万美元，截至目前已授予2060万美元[59] - 2020年8月31日，美国国家过敏和传染病研究所授予公司4390万美元新合同用于Galidesivir的制造、评估，还在现有合同中增加290万美元，初始拨款630万美元[60] - 2019年11月5日，公司与鸟居制药达成商业化和许可协议，获2200万美元预付款，满足条件可再获1500万美元里程碑付款[63] - 公司有权从鸟居制药获得ORLADEYO在日本年度净销售额20% - 40%的分级特许权使用费，某些情况下支付义务最多减少50%[64] - 2020年3月4日，国际商会国际仲裁法院裁决Seqirus UK Limited在SUL协议中严重违约并放弃核心义务，终止协议并判公司获500万美元（加利息）赔偿[66] - 2007年2月，公司与盐野义制药达成独家许可协议，盐野义支付1400万美元预付款，开发里程碑付款最高2100万美元已全部支付，商业里程碑付款最高950万美元，产品销售支付10% - 20%特许权使用费[67] - 2011年3月9日，公司完成3000万美元融资交易，子公司发行14.0%的PhaRMA高级担保票据，公司获净收益2270万美元[70] - PhaRMA票据年利率为14%，2020年12月1日到期，未偿还本金3000万美元，应计未付利息2060万美元[71][73] - 货币套期协议下，2020、2019、2018年累计按市值计价调整损失分别为60万美元、40万美元、100万美元，已实现货币兑换收益分别为70万美元、90万美元、100万美元[76] - 与Green Cross协议中，公司获得一次性许可费25万美元[77] - 与Mundipharma协议中，未来特定监管事件支付总额可达1500万美元，公司将获得净产品销售中高个位数百分比的分级特许权使用费[79] - 与AECOM和IRL协议中，每个许可产品里程碑付款总计140万 - 近400万美元，净销售支付个位数特许权使用费，年度许可费15万 - 50万美元[80] - 2018年9月HHS授予公司3470万美元合同采购最多5万剂RAPIVAB，2019年交付2万剂记录产品销售约1390万美元，预计2021年交付1万剂约690万美元[82] - BARDA/HHS合同潜在价值3910万美元，截至报告日期已授予2060万美元[83] - NIAID/HHS合同总价值4590万美元，2020年8月新增290万美元，同月授予新合同4390万美元，初始授予630万美元[84] - 公司与UAB的协议初始期限25年，可自动续期5年，直至最后一项专利有效期结束[81] - 公司与Torii、Shionogi、Green Cross和Mundipharma建立了合作关系，分别涉及ORLADEYO、peramivir和Mundesine的商业化或开发[160] - Torii协议规定，公司在获得日本国家健康保险系统超过阈值的报销价格批准后可获得潜在里程碑付款，并有权获得分层特许权使用费[164] 市场与竞争情况 - 公司面临激烈竞争，产品可能因竞争而需求减少或过时[23] - 遗传性血管性水肿（HAE）患病率为1/33000至1/67000 [36] - ORLADEYO全球商业市场年销售额有望超5亿美元[42] - 进行性骨化性纤维发育不良（FOP）全球患病率约为1/200万[50] - 2019年Alexion公司的Soliris全球销售额超39亿美元，Ultomiris全球销售额为3.39亿美元[96] - 遗传性血管性水肿（HAE）患病率约为每33,000至67,000人中有1例，未治疗死亡率高达40%[92] - 有多种已获批的HAE疗法，如C1 - INH替代疗法、激肽释放酶抑制剂等[92][93] - 有多个HAE疗法处于临床开发阶段，如KalVista的KVD - 900处于2期试验[95] - 多种补体介导疾病相关产品处于开发中，如Apellis的Pegcetacoplan处于NDA阶段[98] - 有多个FOP疗法处于临床开发阶段，如Ipsen的Palovarotene处于3期试验[101] - 公司面临激烈竞争，竞争对手在资金、研发、监管等多方面资源更丰富[182][184] 员工情况 - 截至2021年1月31日，公司约有246名员工，其中约119人从事研发工作，约48人拥有博士或医学学位[119] 法规与监管情况 - 提交研究性新药申请（IND）30天后，若FDA未叫停，可开始1期人体临床试验[110] - 支持新药申请（NDA）的临床试验通常分三个阶段，一般FDA要求至少进行两项充分且良好控制的3期临床试验[110][112] - 收到NDA后，FDA 60天内确定是否完整以进行全面审查，优先审评申请通常6个月内完成，标准审评申请通常10个月内完成[113] - 公司在临床开发和生产中需遵守FDA的现行药品生产质量管理规范（cGMP）法规，生产设施需获FDA批准[115] - 公司除需遵守美国法规外，还需遵守外国关于人体临床试验和药品营销批准的各种监管要求[116] - 公司在欧盟可通过集中或分散程序提交营销授权申请，英国脱欧给公司运营和候选产品的监管框架带来不确定性[117] - 产品候选药物需获得政府批准才能商业化销售，若审批延迟、拒绝或撤销，会对公司业务产生重大不利影响[151] - 获得监管批准过程漫长且费用高，即使获批也可能有使用限制和后续研究要求，不遵守规定会影响公司营收[152][153][155] - 公司专注罕见病药物开发，产品候选药物不一定能获得孤儿药等指定，获得指定也不一定加快开发和审批[156] - 公司产品和候选产品受美国及国外监管机构监管，违规将面临处罚[185][186][187][193] - 公司临床研究主要研究者与公司的财务关系可能影响产品审批[188][189] - 公司有多项FDA和EMA的获批后承诺，未完成可能受罚[190] - 公司广告和推广受FDA严格监管，需符合规定[191] - 公司需向FDA等监管机构报告产品不良事件信息[192] 风险因素 - 公司依赖第三方进行产品开发和商业化，关系维护失败会有不利影响[21] - 公司业务、运营、临床开发或商业化计划和时间表以及获取资本的能力可能受到COVID - 19疫情的不利影响[125] - COVID - 19疫情导致公司补体口服D因子抑制剂项目中C5反应不足队列启动加速放缓，相关数据报告延迟[129] - 产品候选药物临床开发过程易受多种因素影响，可能导致试验延迟、修改或终止，还可能产生额外成本[140] - 临床开发需依赖第三方完成多个重要阶段，若合作失败或第三方违约，会影响产品候选药物开发和商业化[144][145] - 临床开发受多种因素制约，如无法及时招募足够患者、试验结果不理想等，可能增加成本和时间[142][143] - 公司依赖第三方进行临床和商业供应，若监管机构不批准或发现第三方制造过程或设施有问题，会影响产品开发[142] - 公司依赖第三方供应商进行产品制造和分销，若现有供应商无法满足需求，可能会产生重大成本和延误[173] - 第三方供应商可能面临资源不足、生产产量不一致、产品责任索赔等问题，影响公司产品开发和商业化[175] - 产品商业化可能因产品效果不佳、副作用、市场接受度不足等因素受到影响[157][158] - 合作关系可能因商业、监管或临床结果不佳、合同到期等原因终止或重新谈判[161] - 公司商业化努力可能因临床试验失败、竞争激烈、知识产权和监管策略不足等风险而失败[169] - 公司对第三方的义务，如支付特许权使用费，可能会降低产品盈利能力[170] - 公司管理增长可能面临困难，导致业务计划执行延迟或运营中断[171][172] - 公司员工和顾问的不当行为可能导致公司承担责任和声誉受损[194][195] - 《患者保护与平价医疗法案》增加公司合规成本，影响产品营销等[197][198] - 立法和监管提案要求开发电子谱系追踪药品，增加公司运营成本和行政负担[199] - 美国政府加强对药品定价审查，各州积极立法控制药价，第三方支付方挑战医疗产品价格并限制特定药物覆盖范围，产品纳入医保流程漫长且成本高[200] - 公司面临数据安全和隐私风险，未遵守相关法规会损害业务[201] - 公司需遵守美国和国际数据保护法律法规，如加州消费者隐私法案和欧盟通用数据保护条例，违规会导致政府执法、诉讼或声誉受损[202] - 公司研发使用危险材料，违反环境法规会产生大量修复成本，意外事故责任可能超出资源承受范围[203] - 公司成功依赖获取、保护和执行知识产权的能力，生物技术和制药公司专利地位不确定，全球专利保护不全面[205] - 公司依靠商业秘密保护技术，但商业秘密难保护，无法保密会危及专利保护和专有信息[206] - 竞争对手可能侵犯公司知识产权，维权法律诉讼昂贵、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[207] - 公司需避免侵犯他人知识产权，美国专利申请保密期18个月，避免侵权困难，侵权诉讼会产生大量费用和损失[207] - 若公司或合作伙伴无法充分保护和执行知识产权，产品候选价值会降低，侵权会产生大量成本[208] 专利情况 - 截至2020年12月31日，公司已获约21项美国专利，有效期至2021 - 2039年，从AECOM和IRL许可3项美国专利，有效期至2023 - 2029年，约24项专利申请待决[88] 产品报销与价格情况 - ORLADEYO于2021年1月在日本获批，与厚生劳动省的报销价格谈判已开始，价格将在获批后60至90天内确定，除非申请人不同意[118]

财务数据和关键指标变化 - 公司2019年末现金为1.38亿美元，2020年末现金为3.03亿美元，另有7500万美元的信贷额度可使用，且即将从美国、日本和欧洲获得ORLADEYO的收入 [25] - 公司未提供ORLADEYO推出期间的具体收入或运营费用指引，但基于收入预期、运营费用和获取额外7500万美元的选项，认为当前现金可维持到2023年 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 ORLADEYO业务线 - 临床研究转换工作即将完成，绝大多数患者选择继续使用ORLADEYO，接受治疗的患者在临床转换患者和新患者中平均分配 [10] - 美国市场上，新患者中从注射预防性药物转为使用ORLADEYO的人数与此前仅使用急性药物治疗HAE后开始使用ORLADEYO进行预防性治疗的人数相当 [10] - 医生对ORLADEYO的接受度高，处方医生群体已显著扩大，超出APeX临床试验参与医生范围 [11] - 报销批准目前主要通过医疗例外情况获得，支付方开始将ORLADEYO纳入其保险覆盖政策，预计下一季度这一进程将加速 [12] BCX9930业务线 - 已完成16名PNH患者的入组，其中10名是未接受过C5抑制剂治疗的患者，接受9930单药治疗；6名是对C5抑制剂反应不足的患者，接受9930联合C5抑制剂治疗 [22] - 即将在研发日公布完整的1期剂量范围试验结果，包括16名患者至少六周治疗后的临床和实验室结果以及长达48周的安全性数据，还将分享PNH患者的新市场研究结果 [23] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - ORLADEYO在美国的推出进展顺利，满足了患者和HAE治疗医生的潜在需求，市场研究表明欧洲对首个靶向口服治疗也有显著的潜在需求 [14] 日本市场 - ORLADEYO上个月获得日本厚生劳动省批准，成为日本首个获批的预防性治疗药物，目前正在进行国家健康保险定价讨论，预计在第二季度初完成，定价确定后医生可开始处方，商业推广活动将启动 [18][19] 欧洲市场 - 预计ORLADEYO在第二季度获得欧洲批准，德国将是首个商业推出的国家，公司已组建有经验的团队为推出做准备 [14] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于将科学转化为临床效益，实现新药的批准和成功上市，在多个疾病领域开展药物的发现、开发和商业化工作 [6] - 公司构建了卓越的药物发现平台，针对激肽释放酶抑制剂、D因子抑制剂和ALK - 2抑制剂等挑战性靶点进行研究 [7] - 认为ORLADEYO有潜力在全球实现超过5亿美元的峰值销售额，计划在全球范围内成功推出该药物，并快速推进BCX9930的研发管线 [8][9] - BCX9930项目计划针对多种补体介导的罕见疾病，一个分子用于多个适应症，有望获得多个批准，为更多患者提供治疗 [9] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司正在经历转型，从研发阶段向商业阶段转变，有能力在多个药物和疾病领域重复发现、开发和商业化的过程，为患者提供急需的口服治疗药物 [6] - ORLADEYO在美国的推出开局良好，预计在欧洲和日本也将取得成功，有望改变HAE的治疗模式 [7][14] - BCX9930项目进展顺利，有望为PNH和其他补体介导的罕见疾病患者提供口服单药治疗选择，公司对其未来前景充满信心 [20][24] 其他重要信息 - 公司将于3月22日的研发日分享BCX9930的1期剂量范围试验数据，在下一次财报电话会议上分享ORLADEYO的第一个完整季度销售数据 [68] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 彭博社预测ORLADEYO今年的共识约为3500万美元，公司是否认可该数字？早期推出阶段的毛收入与净收入关系如何，随着保险覆盖范围扩大是否会变化？目前处方保险覆盖情况如何，目标是什么，何时能实现？ - 公司不提供指引，但目标是达到或超越华尔街预期，期待在下次财报电话会议上分享第一个完整季度的数据 [30] - ORLADEYO市场定价最低，预计毛收入与净收入关系会随时间变化，第一年应保守估计 [31] - 支付方已开始将ORLADEYO纳入保险覆盖政策，反馈良好，预计本季度覆盖范围将加速扩大，部分支付方的覆盖过程可能需要一年时间 [32] 问题2: ORLADEYO从扩展访问计划（EAP）和扩展研究向商业药物的转换率如何，预计何时完成转换？ - 转换工作即将完成，绝大多数参与两项临床试验和EAP的患者决定在商业阶段继续使用ORLADEYO [38] 问题3: BCX9930试验中，对于对C5抑制剂反应不足的患者，是否可以在使用9930时逐渐减少C5抑制剂的用量？ - 试验方案允许对C5抑制剂反应不足的患者停用C5抑制剂，但目前研究尚早，可能今年晚些时候会有相关数据 [42] 问题4: BCX9930治疗的16名患者中是否有新的皮疹病例，皮疹的发病机制如何？ - 去年有一些轻微皮疹病例，随着BCX9930治疗的继续，这些症状会消失，皮疹问题不严重，不影响继续用药 [45] - 关于皮疹的发病机制，虽有相关研究，但很难确切了解，预计不会进行实验室调查 [45] 问题5: BCX9930的注册试验可能是何种类型，单臂试验还是与C5抑制剂对比以显示非劣效性或优越性？ - 在研发日不会讨论未来研究的设计，开始研究时会进行说明，治疗目标是为所有PNH患者提供口服单药治疗，可能需要进行多项研究 [49] 问题6: ORLADEYO推出初期，不同严重程度患者的使用情况是否均衡，新患者是来自全科医生还是专科医生？ - 目前接受治疗的患者中，从注射预防性药物转换过来的患者和此前仅使用急性药物治疗后开始预防性治疗的患者数量相当，无法具体评论转换患者的严重程度，但临床数据显示不同背景治疗和发作率的患者使用ORLADEYO效果都很好 [53] - 目前市场主要由过敏/免疫学家治疗，处方医生群体正在从临床试验参与医生扩大，未来也会有全科医生等参与，但目前重点是高处方量医生 [54] 问题7: BCX9930研发日的数据中，如何看待血红蛋白变异性以及不同患者群体血红蛋白测量的成功标准？ - 治疗PNH患者的领先医生认为控制输血、稳定血红蛋白、缓解贫血和改善症状是治疗目标，没有单一的血红蛋白标准，不同文献中提到了8克、10克和12克/分升等指标 [58] 问题8: 临床研究网站上PNH研究的预计入组人数较高，能否说明入组率以及为何不增加研究地点？ - 研究设计灵活，开始时不确定需要多少受试者完成剂量范围研究，设计中考虑了多种情况，16名患者足以实现研究目标 [60] - 这是一种罕见疾病，早期研究过度入组会给后期研究的招募带来挑战 [61] 问题9: 是否会在研发日更新BCX9930可直接进入2期研究的其他适应症信息，是否已与监管机构就直接进入2期研究达成一致？ - 研发日将讨论该领域的机会，但在开始研究之前不会具体说明纳入肾炎研究的适应症 [63] - 去年与监管机构就关键话题进行了良好沟通，包括如何选择关键试验的剂量（基于药代动力学/药效学建模）以及关键试验的设计考虑，已达成一定共识，今年晚些时候将确定设计并开始研究 [63]

产品与市场表现 - ORLADEYO（berotralstat）为预防遗传性血管性水肿（HAE）攻击的药物，适用于12岁及以上的成人和儿童患者[25] - ORLADEYO在英国通过早期药物获取计划（EAMS）获得积极的科学意见，成为首个获得此认可的HAE候选药物[30] - ORLADEYO在美国的销售收入将在2021年第一季度报告[56] - ORLADEYO在日本的批准决定预计在2021年1月作出[54] - ORLADEYO在德国的上市计划也在进行中[56] 用户数据与市场需求 - 48%的HAE患者经历超过13次攻击的患者失业[11] - 82%的HAE患者认为每日一次的口服药物可以让他们在HAE方面感到更自由[16] 临床效果与安全性 - 在400 mg BID治疗下，患者的平均血红蛋白从基线增加了3.8 g/dL，且未需输血[47] - 研究显示，治疗后红细胞克隆大小相对粒细胞克隆大小的平均值从48%增加至94%[47] - 目前，ORLADEYO的安全性和有效性尚未建立用于急性HAE攻击的治疗[25]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-Q ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2020 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ______________________ to ______________________ Commission File Number 000-23186 BIOCRYST PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charte ...

财务数据和关键指标变化 - 公司Q3结束时现金为1.49亿美元，本季度不包括非现金股票薪酬的运营费用为4600万美元，前三季度为1.27亿美元 [30] - 基于对ORLADEYO推出和9930项目的持续投资，之前提供的非运营现金使用和运营费用指导保持不变，现金可维持到明年第二季度 [30] 各条业务线数据和关键指标变化 ORLADEYO业务线 - 距离美国FDA的PDUFA日期还有28天，公司已做好推出准备，预计该产品全球峰值销售额超5亿美元 [6][8] - 日本合作伙伴Torii Pharmaceuticals准备推出，预计日本厚生劳动省12月做出批准决定，ORLADEYO将成为日本首个获批用于遗传性血管性水肿（HAE）患者的预防性治疗药物 [6] - 英国药品和保健品管理局（MHRA）根据其早期药物获取计划给予了积极的科学意见，允许英国的HAE患者和医生在批准前使用ORLADEYO [7] BCX9930业务线 - 9月报告了BCX9930单药治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者的出色临床数据，关键生物标志物快速且呈剂量依赖性降低，血红蛋白水平升高且无需输血，所有剂量均安全且耐受性良好 [25] - 目前有7名未接受过C5抑制剂治疗的PNH患者正在接受治疗，计划再招募最多8名受试者，包括最多6名对C5抑制剂反应不足的患者，预计在第一季度完成并报告剂量范围研究结果 [26][27] BCX9250业务线 - 正在完成用于进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的口服药物BCX9250的1期试验 [32] 广谱抗病毒药物galidesivir业务线 - 针对COVID - 19患者的galidesivir临床试验第一阶段已完成入组，正在等待病毒学数据，预计本季度晚些时候报告数据 [32][33] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 对175名HAE治疗医生进行调查，其治疗的患者超过1300名，占美国所有HAE患者的10%以上 [9] - 调查显示，一半表示对注射疗法非常满意的患者仍想改用ORLADEYO，美国APeX - S试验中50%的入组患者正从Takhzyro、Haegarda或Cinryze治疗中转换过来 [10][11] 日本市场 - 预计ORLADEYO获批后将成为日本首个用于HAE患者的预防性治疗药物，有望增加日本HAE患者的诊断率 [6][54] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 计划让ORLADEYO在全球上市，为患者提供每日一次的口服药物，并开始规划下一波获批国家 [8] - 应用ORLADEYO成功开发计划的经验到其他管线项目，推进BCX9930在多个补体介导疾病中的开发，2021年预计在PNH进行高级开发试验，并探索新适应症 [25][28] 行业竞争 - 在HAE治疗领域，公司认为患者对口服疗法有强烈需求，ORLADEYO具有优势，能满足患者减少治疗负担的需求，与现有注射疗法竞争 [10][18] - 在FOP治疗领域，公司认为口服药物很重要，BCX9250作为ALK2抑制剂，直接作用于影响疾病的靶点，有潜力在竞争中脱颖而出 [40] - 在PNH治疗领域，BCX9930与诺华的Factor B抑制剂竞争，公司认为Factor D是有吸引力的靶点，BCX9930具有良好的药代动力学和药效学特征以及令人印象深刻的临床结果 [49][50] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司即将从研发阶段转变为商业阶段公司，拥有令人兴奋的产品线，未来有多个获批、数据更新和收入机会，为患者和股东创造光明未来 [33] - 对ORLADEYO的推出充满信心，认为该产品有潜力实现超5亿美元的全球峰值销售额，且公司为成功推出做了充分准备 [8][36] - 对BCX9930的临床数据和开发前景感到兴奋，认为其有多个适应症，将推动公司发展 [28] 其他重要信息 - 公司为ORLADEYO的推出进行了多方面投资，包括了解客户、构建HAE治疗者数据库、研究支付方覆盖情况、建立患者服务计划和组建专业团队 [9][11][13] - 医学事务团队为ORLADEYO的推出做了准备，包括深入了解HAE治疗模式的演变、生成和发布重要临床数据，且临床数据得到医生认可 [16][20][21] - 公司在供应方面做好准备，有充足的药品和库存，计划在获批后尽快完成最终包装并发货 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: ORLADEYO早期推出的销量增长节奏如何，美国和英国的早期访问计划是否会推动大量患者使用 - 公司表示不会提供相关指导，这是首次推出产品且处于COVID环境中，但对该药物全球峰值销售额超5亿美元有信心 [35][36] 问题2: 7名初治患者目前使用BCX9930的剂量是多少，新患者是从400毫克开始加量到500毫克，还是直接从500毫克开始 - 公司称对测试过的所有剂量（包括每天两次500毫克）的安全性都有信心，研究目的是获得广泛剂量范围的信息以选择最佳剂量用于后续研究，完成研究后会更新具体剂量和受试者数量 [37][38] 问题3: BCX9250与FOP领域竞争对手的区别 - 公司认为在罕见病领域口服药物很重要，BCX9250是ALK2抑制剂，直接作用于影响疾病的靶点，非临床研究显示口服给药可在动物实验中达到细胞内效果，该1期人体试验进展顺利，预计今年最后一个季度报告结果 [40][41][42] 问题4: 公司销售代表的数量、ORLADEYO包装中每包的药丸数量以及是否有样品提供计划 - 销售代表数量因竞争原因未披露，但认为合适范围是30 - 50人；产品包装未正式披露，但会支持患者每日服用一粒胶囊；有快速启动计划，可让患者在报销过程中快速获得药物，类似于样品提供 [43][45][47] 问题5: BCX9930的作用机制和药物特性与诺华Factor B抑制剂项目的区别 - 公司认为Factor D是有吸引力的靶点，阻断Factor D可解决C5抑制剂治疗患者的血管外溶血问题，同时阻断下游效应和治疗血管内溶血，该类药物在多个适应症中有重要应用前景；BCX9930具有良好的药代动力学和药效学特征以及令人印象深刻的临床结果 [49][50] 问题6: ORLADEYO的Sakigake指定的好处以及如果美国先获批是否会有变化 - Sakigake指定的好处是加速审查时间表和在定价讨论中有溢价；公司已提前向日本提交申请，满足该指定精神，对日本厚生劳动省下个月的批准决定有信心，且认为该药物在日本上市将增加HAE患者的诊断率 [53][54] 问题7: BCX9930在第一季度报告C5反应不佳患者的数据前，希望有多长的随访时间 - 公司称研究PNH患者剂量范围的优势在于乳酸脱氢酶半衰期短，14天治疗可很好掌握药效学生物标志物效果，原研究设计有最初28天的治疗，但未给出最短随访时间 [56][57] 问题8: 与NIAID关于galidesivir试验的对话中，门控因素是什么，对话是在相关出版物之后还是之前进行的 - 对话最近进行，NIAID希望看到药物有一定益处，虽研究未设计证明疗效，但有信号会有益，公司期待本季度看到数据 [58][59] 问题9: BCX9930项目的下一步计划、注册试验的终点以及可能追求的其他适应症 - 公司计划明年开展严格设计的对照研究，目标是获得广泛标签和单药治疗该疾病；终点包括解决贫血、停止溶血、防止输血和消除疾病症状；幻灯片中有显示可能追求的适应症，明年将在多个适应症开展高级开发临床试验 [61][63] 问题10: ORLADEYO的预批准生产检查是否完成，支付方对该产品的覆盖政策需要多长时间，预先授权是否与现有预防性药物相同 - 公司对预批准生产检查有信心，因距离PDUFA日期很近且有国内制造商；支付方预计会覆盖ORLADEYO，但时间安排会有差异，市场准入团队有经验应对；预计预先授权方式与Takhzyro或Haegarda相同，且很多从现有预防药物转换过来的患者已通过预先授权流程，可减轻负担 [66][67][69] 问题11: NIAID和BARDA在储备galidesivir用于COVID - 19之前可能考虑的情景分析 - 公司认为从当前阶段到储备是巨大飞跃，会与NIAID审查数据并根据结果制定下一步计划 [71][72] 问题12: BCX7353提高剂量以改善HAE疗效的计划是否有最新进展 - 公司认为150毫克剂量效果很好，患者发作次数从每月约三次降至一次，且每日一次口服给药受患者和医生期待 [73][74]

现金流与费用 - 2020年12月31日的现金和投资总额为1.38亿美元，2020年3月31日降至1.15亿美元，2020年6月30日回升至1.92亿美元[25] - 预计2020年净运营现金使用量为1.5亿至1.65亿美元，运营费用为1.8亿至1.95亿美元[25] 产品研发与临床试验 - ORLADEYO在美国的批准预计将在2020年12月做出决定[26] - BCX9930在治疗初次接受C5抑制剂的PNH患者的剂量范围研究中，预计在2020年第三季度更新数据[26] - Galidesivir的NIAID合同总额为4700万美元，用于支持在巴西进行的临床试验的完成[8] - Galidesivir项目迄今为止获得的支持总额为1.29亿美元[8] - BCX9930在低剂量下对PNH患者的LDH和网织红细胞水平均有显著降低[22] - BCX9930在治疗PNH患者时未出现与药物相关的严重不良事件[22] - 预计2020年年底将更新BCX9930对C5抑制剂反应不佳患者的剂量范围研究数据[26] - BCX9930的目标是实现对PNH患者的完全溶血控制，改善患者的临床症状[15]

ORLADEYO产品相关进展 - ORLADEYO美国NDA的处方药用户费用法案日期为2020年12月3日，日本预计2020年12月获批，欧盟预计在MAA验证后约12个月获得人用药品委员会意见[138][139][140] - ORLADEYO美国市场专利保护延长四年至2039年10月[142] - APeX - 2试验中31名服用150mg ORLADEYO的患者，平均基线发作率为每月2.9次，1个月后降至1.5次，12个月后降至1.0次[144] - APeX - S试验中服用150mg ORLADEYO的患者在12个月中有6个月（包括第12个月）的中位发作率为零[146] - 综合APeX - 2和APeX - S的48周分析显示，342名患者中胃肠道事件导致3.2%的患者停用ORLADEYO，药物相关严重不良事件发生率为0.9%[147] - 公司预计ORLADEYO全球年销售额峰值超5亿美元[141] - 2020年6月9日公司为美国HAE患者建立ORLADEYO扩大使用计划[148] 其他项目进展 - 公司对HAE急性治疗的口服berotralstat（750mg）项目进行了优先级调整[148] - 2019年6月27日公司开始BCX9930治疗补体介导疾病的1期试验[149] - 公司已成功对健康受试者进行200毫克每日两次和400毫克每日两次的MAD队列给药，无剂量限制性不良事件[151] - BCX9250在实验室大鼠实验模型中使异位骨化体积最多减少89%[163] 财务数据关键指标变化（季度） - 2020年第二季度总收入为290万美元，2019年同期为140万美元，增长主要源于美国政府开发合同下的合作收入增加[165] - 2020年第二季度研发费用降至2750万美元，2019年同期为2770万美元，2020年补体介导疾病和加利德斯韦项目研发支出增加，奥拉德约项目支出减少[167] - 2020年第二季度销售、一般和行政费用为1390万美元，2019年同期为870万美元，增长主要因支持奥拉德约在美国商业发布的商业活动和医疗事务支出增加[168] - 2020年第二季度利息和其他收入为280万美元，2019年同期为50万美元，增长主要因仲裁程序相关收入确认[169] 财务数据关键指标变化（上半年） - 2020年上半年总收入为770万美元，2019年同期为730万美元，增长主要源于美国政府合同下加利德斯韦开发收入增加和托里协议递延收入摊销，部分被商业伙伴在韩国的帕拉米韦产品销售减少和特许权使用费收入降低抵消[172] - 2020年上半年研发费用增至5740万美元，2019年同期为5520万美元，增长主要因补体介导疾病和加利德斯韦项目支出增加，奥拉德约项目支出减少[173] - 2020年上半年销售、一般和行政费用为2970万美元，2019年同期为1490万美元，增长主要因支持奥拉德约在美国商业发布的商业活动和医疗事务支出增加以及仲裁程序相关或有法律成本[174] - 2020年上半年利息和其他收入为920万美元，2019年同期为110万美元，增长主要因仲裁程序相关收入确认[176] 仲裁相关 - 国际商会国际仲裁法院裁决SUL在帕拉米韦商业化协议中实质性违约，恢复公司所有权利，公司获500万美元（加利息）赔偿[164] 外汇相关 - 2019年前六个月外汇套期保值按市值计价损失0.6百万美元，与上一年同期相同；2020年和2019年前六个月分别实现外汇兑换收益0.6百万美元和0.8百万美元[178] 合同与融资相关 - 公司获BARDA/HHS的RAPIVAB开发合同总计234.8百万美元（2014年6月30日到期），NIAID/HHS和BARDA/HHS的galidesivir开发合同分别为43.0百万美元和39.1百万美元（均在进行中）；NIAID/HHS和BARDA/HHS授予期权下的galidesivir资金分别为43.0百万美元和20.6百万美元[179] - 2020年6月1日，公司向公众发行22,044,447股普通股，每股购买价4.50美元，以及预融资认股权证以购买3,511,111股普通股，每份预融资认股权证购买价4.49美元，扣除承销折扣、佣金和其他发行费用后净收益107.7百万美元[179] 资金与运营相关 - 截至2020年6月30日，公司净营运资金为101.2百万美元，较2019年12月31日的72.0百万美元增加约29.2百万美元[180] - 2020年6月30日，公司主要流动性来源为约173.5百万美元现金及现金等价物和约15.9百万美元可供出售投资，预计资金可支持运营至2021年第二季度[180] - 公司预计2020年全年净运营现金使用量在150 - 165百万美元，运营费用在180 - 195百万美元[189] 会计政策相关 - 公司库存包括帕拉米韦成品和在制品，采用先进先出法按成本与可变现净值孰低计价[194] - 公司在发生义务时记录与第三方供应商的合同承诺负债，需对未开票或未通知实际成本的服务进行估计[195] - 公司在满足履约义务并向客户转移承诺的商品或服务时确认收入，交易价格包括可变对价估计[197] - 里程碑付款在满足特定条件时确认为许可收入，未满足则记为递延收入[201] - 公司与第三方签订的许可协议可获得特许权使用费，在后续销售或使用发生且履行相关义务后确认收入[203] - 公司股票期权和受限股票单位奖励等股份支付按公允价值在综合损益表中确认，采用Black - Scholes期权定价模型[212] - 公司签订外汇套期协议，有权以100日元/美元的汇率购买美元并出售日元，该协议不适用套期会计处理[213][214] - 公司对所有潜在税收资产计提了估值备抵，因利用递延税收资产存在不确定性[215] 收入来源相关 - 公司主要收入来源为许可、服务、特许权使用费和产品销售收入[198] 利率相关 - 公司PhaRMA票据借款利率固定为14.0%，第二份修订并重述的高级信贷安排利率为浮动利率，截至2020年6月30日为8.5%[219] - 假设整个利率收益率曲线上升或下降100个基点，不会显著影响公司利率敏感金融工具的公允价值，但可能影响未来收益和现金流[221] - 公司第二修订和重述高级信贷安排为浮动利率，基于LIBOR，利率上升会增加相关利息支付[219] - 公司投资政策主要目标是保全资本、维持流动性和最大化收益[220] - 公司投资政策规定了投资的信用质量标准并限制单一问题、发行人或投资类型的信用风险敞口[220] - 公司一般有能力持有固定收益投资至到期，预计利率突然变化不会对经营成果、财务状况或现金流产生重大影响[221] - 公司通过安排投资到期日与预期现金流需求一致来降低利率风险[221] - 公司不使用利率衍生工具管理利率风险，通过投资投资级证券降低违约风险[222] 外汇风险相关 - 公司大部分交易以美元进行，截至2020年6月30日，在国外无重要运营子公司和重大投资，正常运营中无重大外汇风险[223] 研发费用分类 - 公司研发费用分为直接外部费用和间接费用[211]

berotralstat业务线数据及市场预期 - 公司预计berotralstat全球年销售额峰值超5亿美元[137] - 2020年3月16日，APeX - 2试验新数据显示，150mg口服、每日一次的berotralstat预防HAE发作，使患者每月标准护理按需用药使用量较安慰剂减少53.6%，需急性标准护理治疗的HAE发作次数较安慰剂减少49.2%[141] - 2020年1月12日，APeX - J试验数据显示，berotralstat达到预防HAE发作的主要终点（p = 0.003），且安全、耐受性良好[142] - APeX - 2试验招募并随机分配了121名患者，测试了110mg和150mg每日一次的berotralstat预防血管性水肿发作[140] berotralstat审批进展 - 2019年12月公司向FDA提交berotralstat新药申请，FDA处方药用户收费法案日期为2020年12月3日[134] - 2020年3月30日，EMA验证berotralstat营销授权申请，预计约12个月内获得人用药品委员会意见[135] - 2020年2月3日，公司向日本药品和医疗器械管理局提交berotralstat新药申请，预计2020年下半年在日本获批[136] berotralstat专利保护 - 2020年5月5日，美国专利商标局发布新物质成分专利许可通知，将berotralstat在美国市场的专利保护期延长4年至2039年10月[138] BCX9930药物试验情况 - 2020年5月6日，低剂量队列（50mg和100mg每日两次）的3例治疗初治PNH患者完成28天治疗，BCX9930抑制补体，安全且耐受性良好，患者治疗前LDH水平为正常上限的3.7 - 11倍，血红蛋白为6.0 - 8.2g/dL[148] - 健康志愿者200mg和400mg每日两次多次递增剂量（MAD）队列数据显示，12小时后替代途径抑制率超98%，无剂量限制性不良事件[149] ALK2抑制剂项目进展 - 公司的ALK2抑制剂项目的主要化合物BCX9250在实验模型中使异位骨化（HO）体积最多减少89%，2019年11月开始针对FOP的1期临床试验，预计2020年下半年公布结果[151] 帕拉米韦相关事件 - 2020年3月4日国际商会国际仲裁法庭就公司与SUL的帕拉米韦商业化协议作出部分仲裁裁决，3月17日起恢复公司对帕拉米韦的所有权利，公司获500万美元（加利息）赔偿[152] Galidesivir药物试验情况 - 2019年5月9日完成静脉注射Galidesivir的1期临床试验，评估了5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg四个单剂量队列，最高剂量下药物暴露量Cmax为20500 ng/mL，AUC为44600 hr.ng/mL[154] - 2020年4月同意在黄热病正在进行的临床试验中增加一组COVID - 19患者，4月9日宣布开展评估Galidesivir治疗COVID - 19的临床试验，试验分两部分，第一部分招募24名患者，第二部分最多招募42名患者[155][159] 财务数据关键指标变化 - 营收 - 2020年第一季度总营收480万美元，较2019年第一季度的590万美元有所下降，主要因帕拉米韦产品销售和特许权使用费收入减少[162] 财务数据关键指标变化 - 研发费用 - 2020年第一季度研发费用增至2990万美元，2019年为2750万美元，主要因补体介导疾病项目和其他临床前开发计划支出增加[163] 财务数据关键指标变化 - 销售、一般和行政费用 - 2020年第一季度销售、一般和行政费用为1590万美元，2019年第一季度为620万美元，主要因支持berotralstat美国商业发布和SUL仲裁相关或有法律成本增加[165] 财务数据关键指标变化 - 利息和其他收入及支出 - 2020年第一季度利息和其他收入为640万美元，2019年第一季度为60万美元，主要因SUL仲裁部分裁决收入确认；2020年第一季度利息支出为300万美元，2019年为270万美元[166] 财务数据关键指标变化 - 净营运资金 - 截至2020年3月31日，公司净营运资金为3280万美元，较2019年12月31日的7200万美元减少约3920万美元，主要因产品候选药物开发的正常运营费用[169] 财务数据关键指标变化 - 运营费用与融资 - 公司预计2020年运营费用将超过收入，计划通过租赁、融资、政府合同、合作协议等方式融资，现有资金预计可支持运营至2021年，但对持续经营能力存疑[168][173] - 2020年预计运营现金使用范围为1.25亿至1.5亿美元，总运营费用范围为1.35亿至1.6亿美元[179] 财务数据关键指标变化 - 未合并实体或资产负债表外安排 - 截至2020年3月31日，公司没有任何未合并实体或资产负债表外安排[180] 公司会计政策 - 库存计价 - 公司库存包括帕拉米韦成品和在制品，按成本与可变现净值孰低法，采用先进先出法计价[183] 公司会计政策 - 临床试验费用估计 - 公司根据与多方签订的合同估计临床试验相关费用，若实际情况与估计不同会进行调整[185] 公司会计政策 - 收入确认 - 公司在满足履约义务时确认收入，交易价格包含可变对价估计[186] 公司会计政策 - 里程碑付款确认 - 里程碑付款在满足特定条件时确认为许可收入，否则记为递延收入[190] 公司会计政策 - 产品销售收入确认 - 公司产品销售主要是向许可合作伙伴销售帕拉米韦和向美国卫生与公众服务部销售RAPIVAB，交付时确认收入[193] 公司会计政策 - 长期合同收入与开票 - 长期合同按进度开票，常导致收入确认后开票，形成合同资产[194] 公司会计政策 - 合同负债 - 公司常提前收到客户现金付款，形成合同负债，按预计确认收入时间分类[195] 公司会计政策 - 研发成本费用确认 - 公司研发成本在发生时计入费用，预付款项在相关货物交付或服务执行时确认费用[197] 公司金融工具相关 - 外汇套期保值协议 - 公司发行PhaRMA票据时签订外汇套期保值协议，若5月18日美元兑日元汇率为1美元兑换100日元或更低，需支付200万美元保费，截至2020年3月31日，可能需缴纳的最高套期保值抵押金为200万美元[202][213] - 外汇套期保值协议不符合套期会计处理条件，按市值计价调整将在综合亏损合并报表中确认[203] 公司金融工具相关 - 借款利率 - PhaRMA票据借款利率固定为14.0%，截至2020年3月31日，第二次修订和重述的高级信贷安排利率为9.6%[208] 公司金融工具相关 - 利率对金融工具影响 - 假设整个利率收益率曲线上升或下降100个基点，不会显著影响公司利率敏感型金融工具的公允价值，但可能影响未来收益和现金流[210] 公司金融工具相关 - 税收资产估值备抵 - 公司对所有潜在税收资产计提了估值备抵，原因是利用递延税资产存在不确定性[204] 公司金融工具相关 - 股票奖励估值 - 公司使用Black - Scholes期权定价模型对股票奖励进行估值，并在归属期内直线确认薪酬费用[201] 公司金融工具相关 - 投资政策 - 公司投资政策主要目标是保全资本、维持流动性和最大化收益率，投资组合仅包括有活跃二级市场或转售市场的证券和工具[209] 公司金融工具相关 - 外汇风险 - 公司大部分交易以美元进行，截至2020年3月31日，在正常运营中不受重大外汇风险影响[212] 公司金融工具相关 - 利率风险与违约风险管理 - 公司未使用利率衍生工具管理利率风险，通过投资投资级证券降低违约风险[211] 公司金融工具相关 - 投资损失情况 - 公司未从投资中实现任何重大损失[210]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 ________________________ Form 10-K ________________________ ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2019 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934. For the transition period from to . Commission File Number 000-23186 ________________________ BIOCRYST PHARMACEUTICALS, INC. (Exact name of registrant as ...