财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度末公司现金和投资约为8.3亿美元 [45] - 2022年第四季度研发费用从2021年第四季度的4350万美元增至7500万美元，主要因SEQUOIA - HCM和COURAGE - ALS等临床试验活动支出增加 [45] - 2022年第四季度一般及行政费用从2021年第四季度的3380万美元增至5400万美元，主要因外部服务支出增加和人员相关成本上升 [68] - 2023年公司预计收入约为500万美元，主要来自COURAGE - ALS成本的美元报销，还预计从Royalty Pharma获得5000万美元里程碑付款 [46] - 2023年临床开发支出预计为1.5亿美元，约60%将分配给aficamten开发项目 [48] - 2023年运营费用预计在4.2亿 - 4.5亿美元之间，净现金使用量约为3.5亿 - 3.75亿美元 [69] 各条业务线数据和关键指标变化 心血管业务 - omecamtiv mecarbil：昨日收到FDA完整回复信，GALACTIC - HF试验不足以证明其对慢性射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）成人患者降低心力衰竭事件和心血管死亡风险的有效性；欧洲药品管理局已受理其上市申请，中国国家药品监督管理局药品审评中心已受理其新药申请 [3][29] - aficamten：第四季度近100个临床试验点开始筛选患者，SEQUOIA - HCM试验患者入组大幅增加，已入组超过目标270名患者的三分之二，预计第二季度完成入组，第四季度出结果；REDWOOD - HCM试验队列1和2的完整结果已发表；计划在2023年开展两项3期临床试验，一项是aficamten单药治疗梗阻性肥厚型心肌病（OHCM），另一项是针对非梗阻性肥厚型心肌病（NHCM） [20][21][2] - CK - 136：第四季度开始1期研究，预计下半年公布数据 [33] - CK - 586：近期展示了临床前数据，预计上半年推进至临床开发 [34] 神经肌肉业务 - reldesemtiv：第四季度COURAGE - ALS试验持续入组患者，目前已入组超过450名患者，超过目标入组患者的四分之三，预计2023年第二季度完成入组，2024年出结果；数据监测委员会预计在第二季度进行第二次中期分析 [42][43] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进aficamten开发项目，2023年重点关注aficamten，计划开展两项3期临床试验，推进美国上市策略 [49][50] - 对于omecamtiv mecarbil，公司将请求与FDA会面，了解其观点和批准所需条件，同时继续在其他国家寻求批准，并考虑合作机会 [16][17][62] - 公司商业基础设施可灵活调整，将重点转向aficamten潜在批准和上市准备，预计不会裁员 [38][39] - 公司认为aficamten有望成为全球专业心血管公司的主打产品，其心脏肌球蛋白抑制作用对OHCM治疗重要，有望推动公司发展 [41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管omecamtiv mecarbil受挫，但公司使命不变，将继续为肌肉功能受损疾病患者开发新药 [11] - 公司财务状况良好，有超过两年的现金储备，预计2023年烧钱率与2022年相当 [28] - 公司熟悉应对挑战，有能力保持发展势头，未来前景光明 [71] 其他重要信息 - 公司预计2023年结束时拥有超过两年的现金储备，并继续寻求业务发展和企业发展交易 [207] - 2022年第四季度继续将完成COURAGE - ALS试验的患者纳入开放标签扩展试验，并推进reldesemtiv管理准入计划 [206] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：SEQUOIA试验中是否会收到患者射血分数下降或安全信号通知，以及盲态下的情况如何 - 射血分数降至40%以下需终止治疗，这会成为关注事件；公司对试验进展满意 [52][53] 问题2：Ji Xing在中国监管提交方面的方法以及是否有差异化 - 应让Ji Xing发表评论，但公司从与FDA的互动中学到如何在其他司法管辖区更好地定位omecamtiv mecarbil [56] 问题3：是否会剥离omecamtiv mecarbil资产，以及剥离的门槛是什么 - 更倾向于合作，公司已与有合作意愿的公司进行了深入接触 [61][62] 问题4：aficamten的市场情报，其新兴特征对医生最重要的属性、处方因素以及市场差异 - 公司不与mavacamten作比较，认为aficamten在医疗资源利用、医生和患者体验方面可能有差异，如药物相互作用、胎儿毒性、超声心动图检查次数、风险评估和缓解策略（REMS）计划等，但需等待3期数据验证 [91][92][93] 问题5：FDA对非梗阻性肥厚型心肌病关键试验终点的明确程度 - 非梗阻性肥厚型心肌病3期试验终点与梗阻性有相似之处，也有基于aficamten不同特征的显著区别，包括峰值摄氧量（peak VO2）、堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）、纽约心脏病协会（NYHA）分级等 [96][98][99] 问题6：reldesemtiv中期分析可增加患者数量的细节，以及增加患者对入组时间的影响 - 数据监测委员会可进行一次性固定增量调整以增加试验效力；入组进展顺利，预计不会因调整而大幅延迟完成入组 [130][133][150] 问题7：非梗阻性数据作为开展射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）研究的切入点，以及CK - 586进入临床对该策略的影响 - CK - 586进入临床是开发计划的自然进展，可在HFpEF中使用不同分子，其作用机制与aficamten不同，未来会有更多信息 [114][88][90] 问题8：SEQUOIA试验完成入组时间以及数据读出时间 - 有信心在第二季度完成入组，第四季度看到数据，但无法确定具体月份 [123][124] 问题9：aficamten峰值摄氧量变化数据，以及是否会提供基线峰值摄氧量 - 试验方案中未包括峰值摄氧量测试，无相关数据；可能在主要结果公布前提供基线特征 [163][164][165] 问题10：MAPLE和非梗阻性肥厚型心肌病3期试验的注册策略，是否支持单独的新药申请（sNDA） - SEQUOIA - HCM是关键路径，将先基于此在梗阻性肥厚型心肌病提交申请；MAPLE和非梗阻性肥厚型心肌病3期试验将分别提交补充新药申请和支持扩大标签申请 [145][167] 问题11：MAPLE - HCM试验的临床影响和效用，以及aficamten单药治疗和停用其他疗法的考虑 - 该试验对研究aficamten作为一线疗法有重要意义，可比较其与美托洛尔的疗效，为临床和商业决策提供信息，如支持其作为一线疗法、帮助区分产品、影响定价和报销等 [184][185][187]

前瞻性陈述相关 - 报告包含关于未来业绩等的前瞻性陈述，涉及临床试验、营收、资金等多方面预期[21][22] - 前瞻性陈述存在风险和不确定性，实际结果可能与陈述有重大差异[21][23] 公司面临风险相关 - 公司面临研发活动相关风险，如临床试验开展、患者招募、监管审批等[24] - 公司面临商业运营相关风险，如市场接受度、医保报销、竞争产品等[24] - 面临知识产权保护及避免侵权的不确定性[24] - 受近期会计声明和COVID - 19疫情对财务和业务的持续影响[24] - 公司面临信用风险，Astellas Pharma Inc.最高为临床试验出资1200万美元[440] 临床研究相关 - 提及多项临床研究，如SEQUOIA - HCM和COURAGE - ALS等[22] - 公司收到FDA关于omecamtiv mecarbil新药申请的完整回复函，需额外临床试验证明有效性 [27] 公司资金及运营需求相关 - 关注现有资源能否满足至少未来12个月运营需求[22] - 公司未来需要大量额外资金来支持运营 [31] - 公司现有资金预计至少可满足未来12个月的现金需求[434] - 公司预计未来仍会有运营亏损和净现金流出[432] 公司财务状况相关 - 截至2022年12月31日，公司现金和投资为8.293亿美元，包括美国国债、政府机构债券等[404] - 截至2022年12月31日，2026年票据未偿还金额为2110万美元，固定利率4.00%；2027年票据未偿还金额为5.4亿美元，固定利率3.50% [405] - 截至2022年12月31日，2026年票据和2027年票据的公允价值分别估计为9480万美元和6.203亿美元 [405] - 截至2022年12月31日，与收入参与权购买协议相关的负债净额为3.005亿美元，2022年确认非现金利息费用3170万美元 [417] - 利率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响 [404] - 汇率变动10%不会对公司财务结果产生重大影响 [406] - 2022年末总资产为10.14775亿美元，较2021年末的8.41319亿美元增长20.62%[419] - 2022年末总负债为11.22675亿美元，较2021年末的5.97456亿美元增长87.91%[419] - 2022年末股东（赤字）权益为 - 1.079亿美元，较2021年末的2.43863亿美元下降144.24%[419] - 2022年末发行和流通的普通股数量为9483.3975万股，较2021年末的8479.9542万股增长11.83%[419] - 截至2022年12月31日，现金、现金等价物和投资从2021年的6.237亿美元增至8.293亿美元[432] - 截至2022年12月31日，受限现金等价物余额为160万美元，用于抵押信用证[443] - 公司投资包括美国国债、政府机构债券等，按公允价值计量[444] - 2022年12月31日公司金融资产公允价值为8.25593亿美元，2021年为6.26959亿美元[519] - 2022年12月31日公司应计负债为4409.6万美元，2021年为3437万美元[525] - 截至2022年12月31日，RP贷款公允价值约为6480万美元，与账面价值相近，2022年利息费用为480万美元[536][537] - 截至2022年12月31日，RP Aficamten负债和RP OM负债账面价值分别为1.051亿美元和1.954亿美元，公允价值与账面价值一致[554][555] - 截至2022年12月31日，2027年和2026年票据估计公允价值分别为6.203亿美元和9480万美元[579] 公司营收及费用相关 - 2022年总营收为9458.8万美元，较2021年的7042.8万美元增长34.29%[422] - 2022年总运营费用为4.1879亿美元，较2021年的2.56741亿美元增长63.12%[422] - 2022年净亏损为3.88955亿美元，较2021年的2.15314亿美元增长80.65%[422] - 2022年基本和摊薄后每股净亏损为4.33美元，较2021年的2.8美元增长54.64%[422] - 2022年研发收入为658.8万美元，较2021年的1057.2万美元下降37.68%[422] - 2022年实现收入参与权购买协议收入8700万美元，2021年为0[422] - 公司自成立以来累计亏损约16亿美元，2022年净亏损3.89亿美元，运营活动净现金使用量为2.995亿美元[432] - 2022年运营活动净现金使用量为299516美元，2021年为142522美元，2020年为提供8943美元[428] - 2022年投资活动净现金使用量为262134美元，2021年为147777美元，2020年为196515美元[428] - 2022年融资活动净现金提供量为516166美元，2021年为319980美元，2020年为234124美元[428] - 2022年公司确认2026年票据的利息费用为360万美元，比之前会计标准少330万美元[477] - 若未采用ASU 2020 - 06，2022年公司报告的净亏损将增加330万美元，净亏损每股增加0.04美元[477] - 2022年因采用新准则，相关递延所得税负债减少830万美元，递延所得税资产估值备抵相应增加[476] - 2022年计算稀释净亏损每股时排除的工具对应的总股数为2540.4万股，2021年为2751.9万股，2020年为2636.2万股[481] - 2022年计算稀释净亏损每股时排除的购买普通股期权为1099.2万股，2021年为937.3万股，2020年为851万股[481] - 2022年计算稀释净亏损每股时排除的购买普通股认股权证为1.3万股，2021年为4.8万股，2020年为4.8万股[481] - 2022年计算稀释净亏损每股时排除的受限股票和绩效单位为126万股，2021年为141.5万股，2020年为111.7万股[481] - 2022年计算稀释净亏损每股时排除的2026年票据转换可发行股份为255.4万股，2021年为1667.5万股，2020年为1667.5万股[481] - 2022年、2021年、2020年来自阿斯利康的研发收入分别为570万美元、320万美元、660万美元[512] - 2022年、2021年、2020年来自安进的研发收入分别为0、740万美元、1000万美元[515] - 2022年、2021年、2020年利息收入分别为1140万美元、100万美元、530万美元[520] - 2022年、2021年、2020年折旧费用分别为580万美元、230万美元、180万美元[524] - 公司2022年、2021年、2020年向401(k)固定缴款计划分别缴款180万美元、110万美元、90万美元[527] - 2022年、2021年和2020年，RP Aficamten RPA和RP OM RPA相关非现金利息费用分别为3170万美元、1290万美元和2270万美元[556] - 2022年，公司终止与硅谷银行和牛津金融的定期贷款协议，记录270万美元债务清偿损失[560][561] - 定期贷款协议2022年利息支出微不足道，2021年和2020年分别为480万美元和490万美元[562] - 2022年2026年票据利息成本总计362万美元，2021年和2020年分别为1148.6万美元和1081.8万美元[569] - 2022年2027年票据利息成本总计107.3万美元，其中合同利息费用91.88万美元，债务发行成本摊销15.42万美元[576] 公司合作协议相关 - 有与Royalty Pharma等的多项协议，包括RP Aficamten RPA、RP Loan Agreement等[18] - 涉及与Ji Xing关于aficamten或omecamtiv mecarbil在中国大陆和台湾地区的开发和商业化决策[24] - 2021年RTW交易无限制安排对价总计7000万美元，其中许可和合作分配5485.6万美元，普通股（公允价值）分配1514.4万美元[482] - 2021年12月20日公司与Ji Xing签订Omecamtiv Mecarbil许可和合作协议，获5000万美元不可退还付款，后续可能获最高3300万美元额外付款，Ji Xing将按净销售额的15%-20%支付分级特许权使用费[483] - 2021年RTW交易中，公司与RTW投资者签订普通股购买协议，出售511182股普通股，总价2000万美元，投资者支付490万美元溢价，普通股公允价值为1510万美元[489] - 2020年RTW交易总对价1.6亿美元，分配如下：许可和合作3650.1万美元，特许权使用费8700万美元，普通股（公允价值）3649.9万美元[492] - 2020年7月14日公司与Ji Xing签订Aficamten许可和合作协议，获2500万美元不可退还预付款，后续可能获最高2亿美元里程碑付款，Ji Xing将按净销售额的10%-20%支付分级特许权使用费[493] - 2021年第三季度公司从Ji Xing确认500万美元里程碑收入，用于启动aficamten在oHCM的3期临床试验[500] - 2020年7月14日公司与RTW Royalty Holdings签订特许权购买协议，以8500万美元出售Mavacamten特许权，该协议对价分配的公允价值为8700万美元，2022年4月25日确认8700万美元收入[501][502] - 2020年7月14日公司与RTW投资者签订普通股购买协议，出售200万股普通股，总价5000万美元，投资者支付1350万美元溢价，普通股公允价值为3650万美元[503] - 2020年7月公司与RTW Royalty Holdings签订融资协议，对方承诺提供最高9000万美元资金，2022年1月7日公司单方面终止该协议[504][505] - 公司与Astellas的战略联盟于2013年开始，旨在推进与骨骼肌损伤和虚弱相关疾病的新疗法[506] - 阿斯利康将支付公司利地塞米替ALS 3期临床试验自付临床开发成本的三分之一，最高出资1200万美元，截至2022年12月31日已报销930万美元[510] - 公司与皇家制药的交易安排对价总计1.5亿美元，分配给收入参与权购买协议8957.1万美元，开发融资贷款协议6042.9万美元[529][530] - RP贷款协议下各定期贷款10年后到期，1、4、5批次贷款最终还款额为贷款本金190%，2、3批次为200%，有效利率7.65%，提前还款或到期需额外支付3460万美元[534] - 公司可随时全额提前偿还RP贷款协议下定期贷款，若满足4或5批次贷款条件，需至少借入5000万美元本金[535] - 2022年1月7日，公司与RPI ICAV签订RP Aficamten RPA协议，获最高1.5亿美元，已支付1亿美元，剩余5000万美元待特定条件达成支付[538] - RPI ICAV按协议获含aficamten药品净销售额分成，年销售额达10亿美元以下为4.5%，超过部分为3.5%，2022年非现金利息费用1550万美元[539][543] - 2017年2月，公司与RPFT签订RP OM RPA协议，出售omecamtiv mecarbil部分特许权使用费获9000万美元，RPFT另购875,656股普通股支付1000万美元[544] - RP OM RPA协议特许权使用费率为4.5%，最高增至5.5%，2022年非现金利息费用1620万美元，较2021年增加330万美元[544][549] - 2019年11月13日公司发行1.38亿美元2026年票据，2022年7月6日发行5.4亿美元2027年票据，用约1.403亿美元净收益和8071343股普通股回购约1.169亿美元2026年票据，截至2022年12月31日，2026年票据剩余本金2110万美元[563] - 2026年票据年利率4.0%，初始转换率为每1000美元本金兑换94.7811股普通股，初始转换价格为每股10.55美元，公司发行所得净收益约1.339亿美元[564] - 2026年票据2022年有效利率4.6%，截至2022年12月31日，未摊销债务发行成本0.5百万美元，若转换，持有人将获得260万股普通股，总价值1.17亿美元，转换价值超过本金9590万美元[569] - 2027年票据年利率3.50%，初始转换率为每1000美元本金兑换19.5783股普通股，初始转换价格约为每股51.08美元，发行所得净收益约5.236亿美元[570][572] - 2027年票据2022年有效利率4.17%，截至2022年12月31日，未摊销债务发行成本1490万美元，若转换，持有人将获得1050万股普通股，总价值4.844亿美元，转换价值低于本金[578] - 公司使用约1340万美元的2026年票据发行所得净收益支付上限看涨期权交易成本[580] - 上限看涨期权交易初始上限约为每股14.07美元，较2

心力衰竭市场概况 - 美国心力衰竭患者约有650万，年新增病例约100万[19] - 心力衰竭的住院费用平均为每次约1.7万美元[19] - 预计到2030年，心力衰竭患者人数将增加46%，相关费用将从436.3亿美元增加到697亿美元[19] - 心力衰竭患者在5年内的死亡率约为50%[19] - 心力衰竭患者的再入院率为49%[21] - 预计未来十年，心衰的成本负担将增加超过50%[74] 临床试验与新药研发 - 关键临床试验GALACTIC-HF的阳性结果已公布，SEQUOIA-HCM和COURAGE-ALS试验正在招募患者[9] - Omecamtiv mecarbil的NDA已提交，PDUFA日期为2023年2月28日[13] - 在心力衰竭的关键临床试验中，共招募了8256名患者，覆盖35个国家的约1000个地点[24] - Omecamtiv Mecarbil在心衰事件的总发生率和累积发生率上均显著降低[70] - Aficamten在REDWOOD-HCM研究中显示出显著的LVOT梯度降低，治疗组在第10周的反应率为92.9%[95] - Aficamten的临床试验中，未出现治疗相关的严重不良事件，且药物效果可逆[95] 治疗效果与成本效益 - Omecamtiv Mecarbil治疗相关的心衰事件成本减少估计为每位患者3,085美元，减少幅度为19%[71] - 99%的成本减少来自于避免的心衰住院[72] - 在低血压（SBP ≤100 mmHg）患者中，Omecamtiv Mecarbil的风险比为0.81，绝对风险降低为每100患者年9.8事件[50][55] - Aficamten治疗10周后，左心房体积指数显著减少，p值小于0.01[107] - Aficamten治疗后，侧向E/e'显著改善，p值小于0.01[103] 财务状况与未来展望 - 2022年6月30日的资产负债表显示，总资产为771.7百万美元，负债总额为660.3百万美元[148] - 现金和投资总额为596.7百万美元，工作资本为535.5百万美元[148] - 预计2022年现金收入在20至25百万美元之间，现金运营费用在375至385百万美元之间[149] - 预计到2025年，可能会获得HCM相关的FDA批准[141] - 预计到2025年，将有10个开发项目在进行中[141] 市场扩张与合作 - Cytokinetics在欧洲寻求与Omecamtiv Mecarbil的共同开发和共同商业化合作[126] - 通过与Royalty Pharma的交易，出售了omecamtiv mecarbil的4.5%全球净销售权利[142] - 未来美国心血管产品的推出将优化价值捕获，重点在于与医院和心衰诊所建立深厚的长期关系[122]

财务数据和关键指标变化 - 公司第三季度末现金及投资约为8.96亿美元 [46][48] - 2022年第三季度研发费用从2021年第三季度的4840万美元增至6270万美元，主要因COURAGE - ALS和SEQUOIA - HCM等临床开发活动支出增加 [46] - 2022年第三季度一般及行政费用从2021年第三季度的2620万美元增至4820万美元，主要因预期omecamtiv mecarbil潜在商业发布而增加外部服务支出及人员相关成本 [47] - 本季度公司确认与2026年可转换票据转换和部分结算相关的损失2220万美元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 omecamtiv mecarbil - 持续与FDA就NDA进行沟通，预计本季度晚些时候进行后期审查，12月13日参加咨询委员会会议，若获FDA批准，预计2023年第一季度在美国推出 [7][57] - 计划年底前向欧洲药品管理局提交上市授权申请 [8][57] aficamten - SEQUOIA - HCM在全球招募患者，目前约70个站点运营，预计本季度多数站点积极招募，2023年上半年完成招募，下半年公布顶线结果 [17] - REDWOOD - HCM队列4完成非梗阻性HCM患者筛查，预计2023年上半年分享结果，下半年开展关键3期临床试验 [18] - 第二项3期单药治疗临床试验准备工作推进，方案已定，站点筹备中，预计年底站点就绪，2023年初开始招募 [19][20] reldesemtiv - COURAGE - ALS已招募超300名患者，全球超80个站点中近全部激活，美国、欧洲和澳大利亚招募情况良好，预计2023年上半年完成招募 [40] - 数据监测委员会建议COURAGE - ALS继续进行，第二次中期分析预计2023年上半年进行 [10][41] - COURAGE - ALS开放标签扩展试验正在进行，计划本季度开放管理准入计划 [43] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 推进omecamtiv mecarbil潜在发布计划，包括市场准入、疾病教育、患者支持服务、分销供应等方面准备，同时制定aficamten美国上市战略，两者商业准备可能产生协同效应 [6][31][38] - 计划年底开展CK - 136的1期研究，目标是在专业心血管适应症方面推进至2期研究 [54] - 就omecamtiv mecarbil在欧洲和日本的联合商业化与潜在合作伙伴进行讨论，在日本还计划将omecamtiv mecarbil和aficamten的权利捆绑 [55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度取得良好进展，年底财务状况良好，各项目取得重要进展，期待未来几个月的咨询委员会会议、PDUFA日期及其他公司里程碑 [6][11] - 尽管预计omecamtiv mecarbil潜在商业化会使明年烧钱率增加，但公司现金状况良好，通过费用控制策略和获取额外资本的选择，对现金储备有信心 [50][51] 其他重要信息 - 公司将REDWOOD - HCM开放标签扩展研究更名为FOREST - HCM，该研究涵盖所有aficamten临床试验完成治疗的患者，试验方案无变化 [21][22] - 公司扩大总部和现场医疗事务团队，填补医疗总监、医学科学和医学传播等关键职位，并与医疗信息供应商开展活动，为医疗联络中心做规划 [30] - 公司庆祝位于费城郊外的东海岸办公室开业，商业、医疗事务和供应链团队部分员工将在此办公 [56] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: aficamten非梗阻性HCM试验的内部成功标准及与其他药物的差异化表现，以及《降低通胀法案》对aficamten扩展适应症策略的影响 - 公司认为《降低通胀法案》不会改变aficamten的开发策略，将继续专注于梗阻性和非梗阻性HCM的开发 [61] - 公司在REDWOOD - HCM队列4中已看到足够数据，对aficamten在非梗阻性HCM中的潜在同类最佳表现有信心，成功标准是在多个领域（如NYHA分级、KCCQ、生物标志物和超声心动图反应指标）有一致改善效果 [62][64] - aficamten在非梗阻性HCM中的差异化与梗阻性HCM相同，包括快速剂量滴定、无药物相互作用、效果可逆等药代动力学和药效学特性 [66] 问题2: Bristol在非梗阻性HCM的3期设计与公司想法的一致性，以及临近咨询委员会会议时omecamtiv规划的重点变化 - 临近咨询委员会会议，公司与FDA的对话使讨论话题逐渐清晰，预计会涉及效益 - 风险、剂量和安全性等问题，这些将影响标签起草，但不会有意外情况 [69][70][71] - 公司认为Bristol的研究设计与自身预期一致，临床试验设计应考虑能有意义反映患者症状和功能的终点，公司在梗阻性HCM中研究的终点同样适用于非梗阻性HCM [74][75][76] 问题3: mavacamten VALOR数据相关患者群体是否包含在SEQUOIA中，以及非梗阻性HCM和梗阻性HCM筛查失败率差异及意义，aficamten合作想法是否改变 - mavacamten的VALOR数据显示部分患者接受治疗后不再符合SRT标准，但事件数量少，大部分已知信息得到确认，公司有策略让SEQUOIA患者为减少SRT资格的标签提供信息 [80][81][82] - 非梗阻性HCM筛查失败率略高于梗阻性HCM，部分原因是血液检测参数（NT - proBNP）并非所有患者都有记录，总体对试验活动和患者招募进展满意 [83] - 公司仍打算自行推进aficamten在北美和欧洲的上市，已在中国合作，继续在日本寻找合作伙伴 [85] 问题4: omecamtiv的剂量测试是否会纳入初始标签，ALS项目管理准入计划的患者识别和招募情况 - 公司认为在GALACTIC - HF中使用的剂量滴定检测有用，会尽力确保omecamtiv获批时该检测可用，但能否纳入标签由FDA决定 [87][88] - 管理准入计划将面向公司既往ALS试验患者，包括曾使用tirasemtiv多年的患者，他们已表达转入reldesemtiv管理准入计划的兴趣 [91] 问题5: omecamtiv商业化准备中审批后才开展的项目，以及对报销情况和报销格局的看法 - 审批后开展的项目包括销售人员、患者支持计划、媒体广告支出、会议活动和演讲者计划等运营相关费用，这些是omecamtiv的主要费用，公司有计划但需获批后执行 [96] - 公司与地区和国家的主要医疗支付方（如蓝十字蓝盾、联合健康、CVS、快捷药方等）进行了互动，有详细的报销计划，报销团队已成立一年多 [97][98] 问题6: 如何考虑aficamten在非限制性HCM和射血分数保留的心力衰竭亚群中的应用 - 对于非梗阻性HCM，公司希望尽可能包容患者群体，通过客观生物标志物（如反映充盈压或整体心脏功能的指标）和运动功能或症状来确定患者资格，确保纳入有明显心脏功能障碍的症状性患者 [101][103] - 对于射血分数保留的心力衰竭，该群体异质性高，公司会更有选择性地识别与非梗阻性HCM患者相似的亚群 [104] 问题7: COURAGE - ALS第二次中期分析的触发条件，以及调整研究规模的动力假设和考虑因素 - 第二次中期分析在约三分之二患者达到相同时间点时触发，具体是至少三分之一患者达到24周治疗时 [107][146] - 第二次中期分析有两个目标，一是无效性分析，决定试验是否继续；二是在有积极效果但统计效力不足时，数据监测委员会可建议增加患者数量以提高统计效力，相关细节将在设计论文中公布 [108][109] 问题8: aficamten与Bristol的MYK - 224的特征差异，以及omecamtiv标签采用药代动力学指导剂量策略对商业机会的影响 - 公司预计药代动力学指导剂量策略已在临床研究中，不会对omecamtiv商业化产生影响，因为心力衰竭患者定期进行血液检测，该检测仅用于滴定起始和确定合适剂量 [113] - 公司未看到MYK - 224的数据，无法评论其特性，但认为该化合物的出现可能证实aficamten的同类最佳表现，在有数据前评论尚早 [114][115] 问题9: omecamtiv费用控制与审批和产品需求的关系，以及实现正现金流的时间范围，aficamten在Bristol数据公布后对梗阻性肥厚型心肌病市场和收入机会的看法 - 公司选择控制omecamtiv支出是为在获批前谨慎投资，获批后将全力进行有效商业发布，支出会根据市场准入等情况调整，预计该产品商业化后能为公司带来正净现金流，但实现时间取决于定价和市场准入等因素 [118][119][120] - 公司未因Bristol的数据改变对aficamten的预期，相信Bristol正在为mavacamten建立商业增长，梗阻性肥厚型心肌病市场大，需要时间开发，对aficamten的前景有信心 [122][123][124] 问题10: aficamten第二项3期与美托洛尔头对头研究的资格标准中治疗经验是否为考虑因素，以及研究结束时是否有aficamten洗脱期 - 试验将患者随机分配至β - 阻滞剂单药治疗或aficamten单药治疗，可通过招募未接受治疗的新患者或让现有治疗患者短期停药后随机分组实现，许多患者可短期停用背景治疗且耐受性良好 [127] - 研究结束时通常有洗脱期，以观察治疗效果的逆转情况，作为治疗效果强度的指标 [129] 问题11: 从Bayer和Merck的Vericiguat发布中可吸取的经验，以及omecamtiv咨询委员会和标签中是否有影响在美国或欧洲单独推进的限制因素 - 公司仔细研究Vericiguat的发布，认为可从多方面学习，如全渠道营销、推广方式、销售代表部署等，omecamtiv对高风险患者更有效，这是优势 [132][133][135] - 虽然理论上可能存在标签限制导致不推进发布的情况，但根据与FDA的对话，这种情况不太可能发生，且aficamten预计在omecamtiv发布几年后推出，可共享销售团队成本 [136][137] 问题12: omecamtiv的药物经济学价值关键要素，以及在欧洲是否同样有价值，reldesemtiv第二次中期分析12周时间是否足以评估药物疗效 - omecamtiv添加到标准治疗中可减少事件（主要是心力衰竭住院），这在美国和欧洲都有强大的药物经济学价值，是公司信息传递的关键支柱 [142][143] - reldesemtiv第二次中期分析在至少三分之一患者达到24周治疗时触发，这与试验的主要终点（从基线到24周ALS FRS的变化）一致，是关键分析，第一次中期分析对应2期试验的治疗持续时间，也是重要的无效性分析基准 [146] 问题13: omecamtiv欧洲MAA提交是否会等待咨询委员会结果和PDUFA日期确认，mavacamten发布对SEQUOIA - HCM研究者和患者招募的影响 - 公司认为omecamtiv欧洲MAA提交与咨询委员会结果无关，已与FDA和EMA进行充分对话，了解相关情况，会按计划提交，咨询委员会投票和PDUFA行动可能影响提交后与EMA的互动，但不影响提交本身 [149][150] - mavacamten的发布对SEQUOIA - HCM招募有一定影响，但不显著，该试验在多个国家进行，且患者完成试验后可获得开放标签药物，是有吸引力的选择 [151]

公司业务定位与研发项目分类 - 公司是晚期生物制药公司，专注开发肌肉激活剂和抑制剂治疗肌肉功能受损疾病[168] - 公司将研发活动分为心肌收缩力和骨骼肌收缩力项目，还开展肌肉功能障碍新疗法研究[180] 临床阶段候选药物情况 - 临床阶段候选药物有omecamtiv mecarbil、CK - 136、reldesemtiv、aficamten和CK - 271[169] 药物研发进展与试验情况 - 2022年2月4日，FDA接受公司omecamtiv mecarbil治疗射血分数降低的心力衰竭的新药申请[170] - aficamten正在进行针对症状性梗阻性肥厚型心肌病的3期SEQUOIA - HCM试验和REDWOOD - HCM试验的4期队列研究[173] - reldesemtiv正在进行针对肌萎缩侧索硬化症的3期COURAGE - ALS试验[175] - GALACTIC - HF试验于2019年年中完成招募，共招募8256名有症状的慢性心力衰竭且射血分数降低的患者[193] - GALACTIC - HF试验结果显示，omecamtiv mecarbil组4120名患者中有1523人（37.0%）发生首次主要终点事件，安慰剂组4112名患者中有1607人（39.1%）发生，风险比为0.92 [194] - omecamtiv mecarbil组心血管原因死亡808人（19.6%），安慰剂组798人（19.4%），风险比为1.01 [196] - omecamtiv mecarbil在第24周时使NT - proBNP浓度比安慰剂组显著降低10%（95% CI 6 - 14%）[197] - 试验中8256名患者里有562名黑人（6.8%），其中285人随机接受omecamtiv mecarbil治疗，该组主要终点有降低18%的趋势[205] - 对射血分数低于30%、无房颤且使用地高辛治疗的患者亚组，omecamtiv mecarbil治疗使每位患者成本降低19% [206] - 低血压患者使用omecamtiv mecarbil治疗，主要复合终点的绝对风险降低为每100患者年9.8起事件，风险比为0.81，95%置信区间为0.70 - 0.94，交互作用p = 0.051[209] - METEORIC - HF试验于2021年6月完成276名患者入组，omecamtiv mecarbil对主要终点无影响[211] - REDWOOD - HCM试验中，Cohort 1和Cohort 2使用aficamten治疗10周后，平均静息左心室流出道压力梯度和平均瓦尔萨尔瓦动作后左心室流出道压力梯度较安慰剂有统计学显著降低，Cohort 1和Cohort 2分别为p = 0.0003、p = 0.0004和p = 0.001、p < 0.0001[225] - REDWOOD - HCM试验中，Cohort 1和Cohort 2多数使用aficamten治疗的患者（分别为78.6%和92.9%）达到治疗目标，而安慰剂组为7.7%[225] - REDWOOD - HCM试验中，两个队列使用aficamten治疗的患者在10周研究期间NT - proBNP有统计学显著降低（p = 0.003）[227] - REDWOOD - HCM试验中，安慰剂组31%、Cohort 1中43%（p > 0.1）和Cohort 2中64%（p = 0.08）的患者纽约心脏协会心功能分级至少改善一级[227] - REDWOOD - HCM队列3共招募13名患者，治疗10周后，静息LVOT - G从基线的50 ± 25 mmHg降至24 ± 17 mmHg，瓦尔萨尔瓦动作LVOT - G从78 ± 27 mmHg降至50 ± 25 mmHg，LVEF从74 ± 7%降至69 ± 7% [231][233] - REDWOOD - HCM队列3中，13名患者里6名（46%）在第10周出现完全血液动力学反应，11名（85%）NYHA分级至少改善一级[234] - REDWOOD - HCM队列4将以开放标签方式招募30 - 40名有症状的非梗阻性HCM患者[235] - REDWOOD - HCM OLE中38名患者的数据显示，治疗12周和24周时，平均静息LVOT - G分别降低 - 32.6 (28) mmHg和 - 32.8 (32.3) mmHg，瓦尔萨尔瓦动作LVOT - G分别降低 - 42.7 (38.7) mmHg和 - 51.1 (35.3) mmHg [236] - REDWOOD - HCM OLE中，治疗24周时，61%患者NYHA分级改善一级，17%改善两级，56%为I级，39%为II级[236] - REDWOOD - HCM OLE中，治疗使心脏生物标志物NT - proBNP降低70%，心肌肌钙蛋白降低20% [236] - REDWOOD - HCM OLE分析时42名患者中39名（93%）服用≥1种标准治疗药物，35名完成12周治疗患者中20名尝试减少/停用背景治疗，17名（85%）成功[240] - REDWOOD - HCM OLE中，患者KCCQ总体总结评分在12周和24周时较基线分别变化16.5 [16.7]和17.6 [24.7]，临床显著改善比例分别为72.7%和72.0% [241] - 2020年公司完成CK - 271在健康志愿者中的1期单剂量药代动力学评估和耐受性评估[244] - 2018年雷迪塞替SMA 2期临床研究显示6分钟步行距离和最大呼气压力有统计学显著的浓度依赖性增加[258] - 2019年FORTITUDE - ALS试验未达到主要终点的预设剂量反应关系统计学显著性（p = 0.11）[264] - 2019年FORTITUDE - ALS试验事后分析显示，中、快速进展患者亚组中，雷迪塞替组ALSFRS - R总分下降显著小于安慰剂组[267] - 2020年12月FORTITUDE - ALS额外事后分析显示，症状持续时间≤24个月且基线ALSFRS - R得分≤44的患者中，雷迪塞替治疗效果更明显，LSM差异为1.84（p = 0.0002）[269] - COURAGE - ALS预计招募约555名ALS患者，患者按2:1随机分组[271] - 2018年公司推进CK - 601进入IND - 使能研究，获阿斯利康200万美元里程碑付款[274] 研发项目假设 - 公司最先进的心脏项目基于心肌肌球蛋白激活剂可解决现有正性肌力药物不良特性的假设[182] - 公司早期心脏项目基于抑制左心室血流的高动力收缩和梗阻可抵消导致肥厚型心肌病的肌节突变病理效应的假设[183] 合作协议情况 - 2020年11月23日，安进公司决定终止与公司的合作协议，并将omecamtiv mecarbil和CK - 136的开发和商业化权利过渡给公司[186] - 2020年12月23日，安进通知公司，施维雅决定终止 sublicense协议，该终止于2021年3月18日生效[187] - 安进协议于2021年5月20日终止，omecamtiv mecarbil和CK - 136的全球开发和商业化权利归还给公司[188] - 2017年，公司与RPFT签订特许权购买协议，以9000万美元出售omecamtiv mecarbil未来净销售特许权的一部分，特许权费率为4.5%，特定情况下最高可增加1% [190] - 2021年12月20日，公司与Ji Xing达成许可合作协议，授予其在中国大陆、港澳台地区开发和商业化omecamtiv mecarbil的独家许可[215] - 公司与Ji Xing的许可合作协议中，获得5000万美元不可退还付款，包括4000万美元授权费和1000万美元因提交NDA的款项，还可能获得最高3.3亿美元商业里程碑付款，Ji Xing将支付产品净销售额中高个位数到低二十几百分比的分级特许权使用费[215] - 2021年5月20日，Amgen协议终止，CK - 136全球开发和商业化权利回归公司[217] - 公司与吉星签订许可与合作协议，获2500万美元预付款，可能获得高达2亿美元里程碑付款，吉星将按低至高中位数百分比支付特许权使用费[243] - 公司与安斯泰来的战略联盟始于2013年，后续多次扩展合作范围[248] - 2020年4月23日协议规定，安斯泰来支付公司雷迪塞替ALS 3期临床试验最多1200万美元的三分之一临床开发费用，公司支付安斯泰来美国、加拿大、英国和欧盟地区雷迪塞替销售的低至中个位数特许权使用费[250] - 安斯泰来将联合研究项目延长至2020年12月31日，支持至少15名研究全职员工，后又延长至2021年3月31日，支持最多5名研究全职员工[252] - 2021年4月27日安斯泰来通知终止协议，生效日期为2021年11月1日[253] - 若安斯泰来单独推进开发候选药物，公司将获得每个产品2500万至3500万美元的开发和监管里程碑付款，所有产品最高2.5亿美元，最高2亿美元的商业里程碑付款，特许权使用费为中个位数到低两位数[255] - 阿斯利康在Astellas FSRA协议下对COURAGE - ALS的共同资助将持续到达到1200万美元上限[285] - 阿斯利康将支付Cytokinetics公司COURAGE - ALS试验三分之一的自付临床开发成本，最高贡献1200万美元[290] 财务数据关键指标变化 - 2022年和2021年截至9月30日的三个月研发费用分别为6270万美元和4840万美元[181] - 2022年和2021年截至9月30日的九个月研发费用分别为1.658亿美元和1.164亿美元[181] - 2022年前九个月，公司确认与2020年RTW特许权购买协议相关的8700万美元收入[284] - 2022年第三季度和前九个月研发收入分别为251.5万美元和463.1万美元，2021年同期分别为43.7万美元和982.8万美元[285] - 2022年第三季度和前九个月研发费用分别为6273.4万美元和1.65795亿美元，较2021年同期分别增加1430万美元和4940万美元[289] - 2022年第三季度和前九个月一般及行政费用分别为4822.2万美元和1.24008亿美元，较2021年同期分别增加2200万美元和6100万美元[294] - 公司预计一般及行政费用未来会波动，部分取决于商业准备的时间和投资[296] - 2022年第三季度和前九个月利息费用分别为680.4万美元和1235.7万美元，2021年同期分别为416.1万美元和1222.2万美元，同比分别增加264.3万美元和13.5万美元[297] - 2022年前九个月，公司因终止定期贷款协议和部分回购2026年票据，分别产生270万美元债务清偿损失和2220万美元诱导转换损失[298] - 2022年第二季度至第三季度，RP Aficamten RPA的估算未来特许权使用费增加，推算利率从11.7%升至25.0%，非现金利息费用从260万美元增至550万美元，净亏损增加280万美元，每股净亏损增加0.03美元[303] - 2022年第二季度至第三季度，RP OM RPA的估算未来特许权使用费减少，推算利率从10%降至7.5%，非现金利息费用从440万美元降至340万美元，净亏损减少110万美元，每股净亏损减少0.01美元[304] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司现金及现金等价物分别为1.06238亿美元和1.12666亿美元，短期投资分别为7.61426亿美元和3.58972亿美元，长期投资分别为2854.4万美元和1.5205亿美元[309] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司借款分别为6.0853亿美元和1.42838亿美元，营运资金分别为8.07779亿美元和4.63812亿美元[309] - 2022年前九个月，公司经营活动净现金使用量为2.01326亿美元，投资活动净现金使用量为2.91383亿美元，融资活动净现金提供量为4.86281亿美元[311] - 2021年，公司与RTW投资者签订普通股购买协议，出售0.5万股普通股，总价2000万美元[317] - 2022年1月7日，公司与Royalty Pharma签订协议，有权获得最高3亿美元定期贷款，已收到5000万美元，其余根据不同条件和期限发放[318][319][321] - 2022年1月7日，公司与RPI ICAV签订RP Aficamten RPA，RPI ICAV最多支付1.5亿美元购买含aficamten药品净销售的特定收入流权利，其中5000万美元于交易完成日支付，5000万美元于2022年3月10日aficamten在oHCM的首个关键试验启动后支付，另外5000万美元将在aficamten在nHCM的首个关键临床试验启动后支付[325] - 根据RP Aficamten RPA，RPI ICAV有权获得含aficamten药品全球年度净销售额的一定比例，净销售额达10亿美元以内为4.5%，超过10亿美元部分为3.5%[326] - 2019年11月13日，公司发行本金总额1.38亿美元的2026年票据；2022年7月6日，发行本金总额5.4亿美元的2027年票据，并用约1.403亿美元净收益和发行8071343股普通股回购约1.169亿美元的2026年票据；截至2022年9月30日，2026年票据剩余本金2110万美元，2027年票据本金5.4亿美元[328] - 公司自成立以来累计亏损14.486亿美元，无法保证实现盈利[334] - 基于当前发展计划，公司现有现金、现金等价物、投资及投资利息至少可满足未来12个月的预计运营需求[335] - 公司未参与任何对财务状况、收入、费用、经营成果、流动性、资本支出或资本资源有重大当前或未来影响的表外安排[336] - 公司的市场风险敞口自2021年12月31日年度报告披露以来未发生重大变化[338] 药物审批相关情况 - 2022年2月4日，FDA接受并提交omecamt

市场需求与患者数据 - 美国心力衰竭患者约有650万人，每年新增约100万例[17] - 预计到2030年，心力衰竭患者数量将增加46%[17] - 心力衰竭的住院费用平均为每次约1.7万美元，预计到2030年将从436.3亿美元增加到697亿美元，增幅为60%[17] - 心力衰竭患者在5年内的死亡率约为50%[17] - 心力衰竭住院患者的风险比为0.86（95% CI: 0.73, 1.02），p值为0.084[31] - 心力衰竭的初次住院及出院后12个月的相关费用约为35,000美元[49] - 在心力衰竭患者中，住院费用占其终身成本负担的约80%[49] 药物研发与临床试验 - Cytokinetics的药物候选者包括Omecamtiv Mecarbil、Aficamten和Reldesemtiv等[12] - Cytokinetics计划在2021年向FDA提交Omecamtiv Mecarbil的新药申请（NDA）[2] - Cytokinetics的临床试验包括GALACTIC-HF、SEQUOIA-HCM和COURAGE-ALS[7] - Omecamtiv Mecarbil在心力衰竭事件中减少了每位患者约3,085美元的成本，降低了19%[49] - Aficamten在Cohort 1中，治疗组的响应率为78.6%，而安慰剂组为7.1%[73] - 在Cohort 2中，Aficamten的响应率为92.9%，安慰剂组为21.4%[73] - Reldesemtiv在ALS的二期临床试验中，458名患者参与，评估12周治疗后慢性肺活量的变化[103] 未来展望与市场策略 - Cytokinetics的目标是实现至少两种药物的监管批准，并建立商业能力以反映其创新和价值[4] - 预计到2025年，Aficamten和Omecamtiv Mecarbil的FDA批准将为公司带来潜在的商业机会[120] - Cytokinetics计划在美国进行未来心血管产品的发布，以优化价值捕获[96] - Omecamtiv Mecarbil和Aficamten的市场策略将利用相同的销售团队，预计协同效应价值约为5亿美元[94] - Cytokinetics在欧洲寻求与Omecamtiv Mecarbil的共同开发和共同商业化合作伙伴关系[101] 财务状况 - 2022年6月30日的资产负债表显示，总资产为771.7百万美元，负债总额为660.3百万美元[131] - 2022年预计现金收入在20至25百万美元之间，现金运营费用在375至385百万美元之间[132] - 2022年第二季度的现金和投资总额为596.7百万美元，工作资本为535.5百万美元[131] 负面信息与挑战 - FORTITUDE-ALS试验未达到统计显著性，但所有剂量组的患者下降幅度均低于安慰剂组[111] - Aficamten在Cohort 2中，NYHA等级改善的P值为0.08，未达到统计显著性[77]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度末公司现金及投资约为5.97亿美元，2022年第二季度收入主要来自含mavacamten产品净销售特许权使用费递延收入的确认 [38] - 2022年第二季度研发费用从2021年同期的3640万美元增至5710万美元，主要因骨骼肌项目、心肌肌球蛋白抑制剂项目和早期研究项目支出增加，超50%的研发费用归因于心血管项目 [38][39] - 2022年第二季度一般及行政费用从2021年第二季度的2120万美元增至4270万美元，因商业准备支出和人员相关成本（包括基于股票的薪酬）增加 [39] - 7月公司通过发行3.5%可转换优先票据筹集约5.23亿美元净收益，票据转换溢价30%，2027年到期，同时通过私下协商交易回购约1.17亿美元2026年到期未偿票据本金 [40][41] - 因PDUFA日期延长，公司修订2022年指引，将净现金使用量降至约3.6 - 3.65亿美元，预计2022年底现金超8亿美元，资产负债表现金可支持2 - 3年运营 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 奥西卡麦（omecamtiv mecarbil） - 计划于12月13日参加心血管和肾脏药物咨询委员会会议，PDUFA日期延至2023年2月28日，公司调整了发布准备活动、时间线和预算，缩小了支出指引 [8] - 计划年底向欧洲药品管理局提交营销授权申请，若在欧洲达成合作，有望获得额外资金支持心血管产品线全球发展 [11] 阿菲卡麦（aficamten） - SEQUOIA - HCM试验持续推进，预计第三季度末多数计划站点将启动，2023年上半年完成患者招募，2023年下半年公布结果 [22] - REDWOOD - HCM的Cohort 4已招募近半数计划患者，有望年底进行中期数据分析，为2023年上半年与FDA沟通提供信息，若数据支持，2023年将启动针对非梗阻性HCM的3期关键试验 [23] - 计划第四季度启动第二项针对梗阻性HCM的3期临床试验，评估阿菲卡麦单药治疗与美托洛尔单药治疗的安全性和有效性 [24][25] 瑞尔德塞麦（reldesemtiv） - COURAGE - ALS试验已招募约250名患者，全球超75个中心已启动，预计第四季度数据监测委员会进行首次中期分析以评估无效性 [34] - 近期启动了COURAGE - ALS的开放标签扩展研究COURAGE - ALS OLE，患者将口服300毫克瑞尔德塞麦，每日两次，持续48周，之后可过渡到管理访问计划，该计划预计第四季度启动 [35] 各个市场数据和关键指标变化 - 肥厚型心肌病（HCM）市场方面，首款心肌肌球蛋白抑制剂上市后，数百名患者开始接受治疗，心脏病专家对新作用机制充满热情，公司正密切关注市场动态和产品推广情况，以制定阿菲卡麦的商业计划 [32] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过发行可转换优先票据等方式筹集多元化非股权稀释资本，以支持产品线的持续发展和扩张，目标是改善心血管和神经肌肉疾病患者的生活 [6][7] - 推进奥西卡麦、阿菲卡麦和瑞尔德塞麦等后期项目的同时，按照Vision 2025计划推进早期项目，扩大产品线 [8] - 开展欧洲合作活动，计划为奥西卡麦在欧洲寻找合作伙伴，同时推进在欧洲的审批路径 [11] - 建立商业团队和能力，为奥西卡麦和阿菲卡麦的潜在上市做准备，包括招聘、市场准入、供应链等方面的工作 [28][29][30] - 关注行业动态，从竞争对手mavacamten的上市中学习经验，以制定阿菲卡麦的商业策略 [32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司进入2022年下半年时财务状况良好，多个项目在产品线中取得进展，商业转型正在进行中，有信心成为一家完全整合的生物制药公司 [13][45] - 可转换债务发行筹集的资金将支持CK - 136进入早期开发，目标是在2023年开展概念验证2期研究，同时推进新化合物的研发，有望在未来几个月看到新的研究性新药申请（IND） [45] - 公司将继续进行业务发展讨论，寻求潜在合作伙伴，特别是在亚洲和欧洲，以加强资产负债表并将疗法带给更多患者 [46] 其他重要信息 - 公司在医学事务方面取得进展，组建了完整的医疗保健医学科学家团队，启动了医学支持全球价值获取和分销活动，举办了研究者发起的研究审查委员会首次会议，并推出了基于实地的客户关系管理系统 [26] - 公司与ALS协会联合发布了Pooled Resource Open - Access ALS Clinical Trials数据库（PRO - ACT），包含公司ALS临床试验捐赠数据，该数据库拥有近1.1万名ALS患者记录，为科学界提供了免费资源 [36][37] - 公司计划今年夏天在费城郊外开设东海岸办公室，主要用于商业、医学事务和供应链团队，这是公司成长和成熟的重要里程碑 [47] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 公司提到的IND使能研究的潜在药物候选物是否主要针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF），以及是否与阿菲卡麦相关 - 公司表示HFpEF是心肌肌球蛋白抑制作用机制的关键关注适应症，但具体推进的化合物尚未确定，可参考在非梗阻性肥厚型心肌病（NHCM）的研究方向 [51][52][53] 问题2: 是否有前瞻性研究表明β受体阻滞剂可改善梗阻性肥厚型心肌病（OHCM）患者的运动能力 - 有一项去年底发表的交叉研究，观察了美托洛尔对患者梯度、症状和运动表现的影响，发现β受体阻滞剂可降低梯度、有一定症状改善，但不改善运动能力，且伴有一些令人困扰的副作用 [54] 问题3: mavacamten在使用β受体阻滞剂的患者中获益有限，医生是否需停用β受体阻滞剂才能使用mavacamten，以及现实世界中OHCM患者使用β受体阻滞剂的比例 - 亚组分析显示mavacamten在使用β受体阻滞剂患者中的获益减弱，但其他分析表明这些患者仍有改善；现实世界中约70% - 80%的OHCM患者初始治疗使用β受体阻滞剂，美托洛尔是常用药物 [59][60] 问题4: 医疗保险相关立法对阿菲卡麦定价的影响，以及公司是否会考虑借款 - 公司认为目前推测该立法对阿菲卡麦的影响还为时过早，可能存在针对孤儿适应症和特殊适应症的豁免情况，定价压力和预算影响可能不同，当前阿菲卡麦处于3期临床，公司将专注于临床研究 [62][63] 问题5: 2022年公司计划在哪些方面减少支出，以及咨询委员会会议对奥西卡麦标签澄清的可能性 - 因奥西卡麦PDUFA日期推迟，原计划在获批后招聘销售团队和进行的部分营销支出将推迟到2023年，2022年支出减少幅度较小；关于标签澄清，需与FDA进一步讨论，目前无法准确预测，可能会讨论高风险患者的适应症 [64][65][68] 问题6: 第二项阿菲卡麦针对OHCM的3期研究的效应大小、研究规模，以及支持其与一线疗法竞争的信心数据，还有启动该研究的限速步骤 - 目前确定研究具体数字和效力还为时过早，但预计阿菲卡麦单药治疗与β受体阻滞剂相比有显著治疗差异，研究规模可能小于SEQUOIA；启动研究需进行药物和安慰剂生产、试验电子系统准备等大量工作，预计年底与研究站点互动 [71][73][74] 问题7: 从与医生和处方者的交流中，如何看待心肌肌球蛋白抑制剂市场的发展方向，目前的经验、推广情况、阻碍因素，以及该市场是转换市场还是新患者市场 - 目前mavacamten的推广符合预期，已有数百名患者开始使用，反馈积极，推广主要在HCM中心和相关心脏病专家中进行，商业保险支付覆盖开始，患者可通过多种途径获得药物；关于患者转换和公司策略，目前讨论还为时过早 [77][78][80] 问题8: 奥西卡麦的所有药代动力学（PK）数据是否已提供给FDA，是否还有其他待提供的数据，以及市场对奥西卡麦的接受程度和实施速度 - 目前已提供FDA要求的所有数据，但不排除后续有新要求；市场对奥西卡麦有较高认知度，指南委员会可能会考虑将其作为基础治疗失败且有高风险特征患者的治疗选择，市场研究显示医生对合适患者使用该药物有积极反馈 [86][89][90] 问题9: mavacamten的推出对诊断和风险评估与缓解策略（REMS）计划或监测负担的影响，以及对REDWOOD研究Cohort 4数据读出的预期 - 公司认为评论竞争对手的推出细节不合适，建议股权研究社区进行独立分析；对于Cohort 4，将关注安全性、耐受性、纽约心脏病协会（NYHA）分级变化、生物标志物、超声心动图反应等指标，与之前梗阻性HCM队列的测量和报告类似 [95][96][98] 问题10: 如何指导和教育医生为奥西卡麦患者找到并维持合适剂量，以及类似伴随诊断的工具在上市后多久可实施，对患者用药策略的影响 - 在GALACTIC研究中采用了评估PK暴露的方法来滴定患者剂量，目前正在探索多种方法帮助患者达到目标剂量，但具体实施方式尚未确定，将根据不同选择进行评估和沟通 [100][101][103] 问题11: 为奥西卡麦咨询委员会会议准备的工作计划，是否需要进行模拟会议及次数，以及最有说服力的高负担患者关注点 - 公司将进行模拟咨询委员会会议等多项准备工作，目前虽无具体议程和主题，但团队经验丰富且正在积极准备；关于最有说服力的关注点，目前尚未确定 [105][106] 问题12: 瑞尔德塞麦COURAGE - ALS试验中期无效性分析的预期数据，以及开放标签扩展研究（OLE）是否有患者入组 - 中期分析旨在确定瑞尔德塞麦与安慰剂相比是否有有利趋势，基于2期数据公司对此有充分预期；OLE研究刚刚开始，患者即将开始入组 [107][108][109] 问题13: 奥西卡麦FDA审批延迟对潜在合作讨论的影响，以及ALS数据库数据从提供者处获得的反馈 - 审批延迟未影响合作讨论，潜在合作伙伴认为这在新机制药物审批中较为常见；ALS数据库数据获得了普遍赞赏，公司在ALS社区的严谨研究声誉使这些高完整性数据的纳入被认为将产生重大影响 [112][113][116]

公司业务与研发计划 - 公司是专注于开发肌肉激活剂和抑制剂的生物制药公司，临床阶段候选药物有omecamtiv mecarbil、CK - 136、reldesemtiv、aficamten和CK - 271[158][159] - 公司将研发活动分为心脏肌肉收缩力计划和骨骼肌收缩力计划，还开展肌肉功能障碍新疗法研究[170] - 公司心脏肌肉收缩力计划聚焦心脏肌节，先进项目基于心脏肌球蛋白激活剂假设，早期项目基于抑制左心室血流梗阻假设[172][173] - 公司继续开发reldesemtiv治疗ALS和SMA，COURAGE - ALS 3期临床试验已开始招募患者[280] - 公司继续开发omecamtiv mecarbil治疗心力衰竭，预计继续开发aficamten评估其对HCM患者的疗效[281] 药物研发进展 - 2022年2月4日，公司宣布美国FDA已受理omecamtiv mecarbil治疗射血分数降低的心力衰竭的新药申请[160] - aficamten正在进行针对有症状的梗阻性肥厚型心肌病的3期SEQUOIA - HCM试验和REDWOOD - HCM试验的4期队列研究[163] - reldesemtiv正在进行针对肌萎缩侧索硬化症的3期COURAGE - ALS试验[165] - 2020年11月23日，安进公司决定终止与公司的合作协议，将omecamtiv mecarbil和CK - 136的开发和商业化权利过渡给公司[176] - 2020年12月23日，赛诺菲决定终止与安进的 sublicense协议，该终止于2021年3月18日生效[177] - 安进协议于2021年5月20日终止，omecamtiv mecarbil和CK - 136的全球开发和商业化权利归还给公司[178] - 2017年，公司与RPFT签订特许权购买协议，以9000万美元出售omecamtiv mecarbil未来净销售特许权的一部分，特许权费率为4.5%，特定情况下最高可增加1% [180] - GALACTIC - HF试验于2019年年中完成招募，共招募8256名有症状的慢性心力衰竭且射血分数降低的患者[183] - METEORIC - HF试验于2021年6月完成276名患者入组，治疗20周后omecamtiv mecarbil对主要终点峰值摄氧量变化无影响[201] - 2022年2月4日，FDA接受并受理公司omecamtiv mecarbil治疗HFrEF的新药申请，初始PDUFA目标行动日期为2022年11月30日，后因补充数据延长3个月至2023年2月28日[202] - 2021年1月，FDA授予aficamten治疗症状性HCM孤儿药资格[213] - 临床前研究表明CK - 136的药效学范围比omecamtiv mecarbil大，且药代动力学特征支持每日一次或两次给药[210] - SEQUOIA - HCM预计招募270名患者，按1:1随机分配接受阿非卡森或安慰剂治疗[219] - REDWOOD - HCM队列3中，13名患者完成研究，静息LVOT - G从基线的50 ± 25 mmHg降至第10周的24 ± 17 mmHg，Valsalva LVOT - G从78 ± 27 mmHg降至50 ± 25 mmHg，LVEF从74 ± 7%降至69 ± 7%[221][223] - REDWOOD - HCM队列4将以开放标签方式招募30 - 40名有症状的非梗阻性HCM患者[225] - REDWOOD - HCM OLE中，38名患者数据显示，12周时平均静息LVOT - G较基线变化为 - 32.6 (28) mmHg，24周时为 - 32.8 (32.3) mmHg；12周时Valsalva LVOT - G变化为 - 42.7 (38.7) mmHg，24周时为 - 51.1 (35.3) mmHg；24周时平均LVEF下降 - 3.2 (4.2) %[226] - 2020年公司完成CK - 271在健康志愿者中的1期单剂量药代动力学评估和耐受性评估[231] - 2018年reldesemtiv在SMA的2期临床研究中，两个队列各36名患者显示6分钟步行距离和最大呼气压力有统计学显著增加[245] - 2019年FORTITUDE - ALS试验中，458名ALS患者随机分组，主要疗效终点未达到预设剂量 - 反应关系的统计学显著性（p = 0.11）[249][250] - 2020年12月FORTITUDE - ALS的额外事后分析显示，进展较快和中等的患者中，接受reldesemtiv治疗的患者与安慰剂组在12周时ALSFRS - R总得分有27%的差异（1.15分，p = 0.011）[256] - COURAGE - ALS 3期临床试验预计招募约555名ALS患者，患者按2:1随机分组[257] - 2021年8月COURAGE - ALS开始招募患者，2022年6月开始COURAGE - ALS OLE开放标签扩展临床研究[258] - 2018年CK - 601进入IND启用研究，触发阿斯利康向公司支付200万美元的里程碑付款[260] 药物试验结果 - GALACTIC - HF试验结果显示，omecamtiv mecarbil组4120名患者中有1523人（37.0%）发生首次主要终点事件，安慰剂组4112名患者中有1607人（39.1%）发生，风险比为0.92 [184] - omecamtiv mecarbil在第24周时使NT - proBNP浓度比安慰剂组显著降低10%（95% CI 6 - 14%）[187] - 2021年9月公布，试验中8256名患者里有562名黑人（6.8%），285名被随机分配接受omecamtiv mecarbil治疗，该治疗使主要终点有降低18%的趋势[195] - 2022年4月公布，omecamtiv mecarbil使射血分数低于30%、无房颤且使用地高辛治疗的患者亚组人均成本降低19% [196] - GALACTIC - HF试验中，安慰剂组住院患者主要结局发生率为38.3/100人年，门诊患者为23.1/100人年，调整后风险比为1.21 [196] - 低血压患者使用omecamtiv mecarbil治疗心血管死亡或首次心力衰竭事件的主要复合终点绝对风险降低为每100患者年9.8起事件，风险比为0.81，95%置信区间为0.70 - 0.94，交互作用p = 0.051[199] - REDWOOD - HCM试验中，Cohort 1和Cohort 2使用aficamten治疗10周后，平均静息左心室流出道压力梯度和平均瓦尔萨尔瓦动作后左心室流出道压力梯度较安慰剂有统计学显著降低，Cohort 1和Cohort 2分别为p = 0.0003、p = 0.0004和p = 0.001、p < 0.0001[215] - REDWOOD - HCM试验中，Cohort 1和Cohort 2多数使用aficamten治疗的患者（分别为78.6%和92.9%）在第10周达到治疗目标，而安慰剂组为7.7%[215] - REDWOOD - HCM试验中，使用aficamten治疗10周，Cohort 1和Cohort 2患者NT - proBNP有统计学显著降低（p = 0.003）[217] - REDWOOD - HCM试验中，安慰剂组31%、Cohort 1中43%、Cohort 2中64%的患者纽约心脏协会心功能分级至少改善一级，Cohort 2的p值为0.08[217] - REDWOOD - HCM队列3中，13名患者里6人（46%）在第10周出现完全血液动力学反应，11人（85%）NYHA分级至少改善一级[224] - REDWOOD - HCM OLE中，12周时72%患者NYHA分级改善一级，7%改善两级；24周时61%患者改善一级，17%改善两级；24周时56%患者为I级，39%为II级[226] - REDWOOD - HCM OLE中，心脏生物标志物NT - proBNP较基线降低70%，心肌肌钙蛋白降低20%[226] 财务数据关键指标变化 - 公司2022年和2021年截至6月30日的三个月研发费用分别为5710万美元和3640万美元，六个月研发费用分别为1.031亿美元和6800万美元[171] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，研发收入分别为96.8万美元和284.3万美元，减少187.5万美元；六个月研发收入分别为211.6万美元和939.1万美元，减少727.5万美元[275] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月，公司确认里程碑收入均为100万美元，而2021年无此项收入[275] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月，公司实现收入参与权购买协议收入均为8700万美元，而2021年无此项收入[275] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，公司总收入分别为8896.8万美元和284.3万美元，增加8612.5万美元；六个月总收入分别为9011.6万美元和939.1万美元，增加8072.5万美元[275] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，研发费用分别为5712.6万美元和3644.3万美元，增加2068.3万美元；六个月研发费用分别为10306.1万美元和6800.4万美元，增加3505.7万美元[279] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，一般及行政费用分别为4271.6万美元和2119.7万美元，增加2151.9万美元；六个月一般及行政费用分别为7578.6万美元和3679.5万美元，增加3899.1万美元[285] - 2022年6月30日结束的三个月和六个月利息费用分别为280.7万美元和555.3万美元，较2021年同期分别减少126.6万美元和250.8万美元[287] - 2022年6月30日结束的六个月，公司记录了270万美元的债务清偿损失[288] - 2021年公司对RP OM RPA分析调整，隐含利率从2020年的15%降至10%，非现金利息费用从2270万美元降至1290万美元，减少净亏损1150万美元，每股净亏损减少0.15美元[292] - 2022年6月30日，公司现金及现金等价物9363.1万美元、短期投资49239.5万美元、长期投资1066.8万美元，总计59669.4万美元；借款方面，定期贷款净额6234.4万美元、可转换票据净额13467.4万美元，总计19701.8万美元；营运资金为53540.7万美元[295] - 2022年6月30日结束的六个月，非现金利息费用为1356.7万美元，较2021年同期增加790.1万美元[296] - 2022年6月30日结束的六个月，经营活动净现金使用量为1.173亿美元，投资活动净现金提供量为100万美元，融资活动净现金提供量为9730万美元[297] - 公司自成立以来累计亏损13.063亿美元，无法保证实现盈利[319] 合作与协议 - 公司与Ji Xing签订许可和合作协议，获得5000万美元不可退还付款，包括4000万美元授权费和1000万美元因提交NDA的款项，还有最高3.3亿美元商业里程碑付款，Ji Xing将支付产品净销售额中高个位数到低二十几百分比的分层特许权使用费[205] - 公司与吉星签订许可和合作协议，获得2500万美元预付款，可能获得高达2亿美元里程碑付款，吉星将按低至高中位数百分比支付含阿非卡森药品净销售额特许权使用费[230] - 公司与安斯泰来的战略联盟始于2013年，后续多次扩展合作范围[234] - 阿斯利康将支付最多1200万美元用于Cytokinetics的reldesemtiv在ALS的3期临床试验的部分自付临床开发成本[237] - 阿斯利康与Cytokinetics的联合研究项目从2020年12月31日延长至2021年3月31日，后期最多支持5名研究全职员工[239] - 阿斯利康终止与Cytokinetics的Astellas OSSA协议，生效日期为2021年11月1日[240] - 若阿斯利康单独推进开发候选药物，Cytokinetics每个产品可获得2500 - 3500万美元的开发和监管里程碑付款，所有产品最高可达2.5亿美元，商业里程碑最高可达2亿美元[241] - 2021年12月20日，公司与Ji Xing签订许可协议，获5000万美元不可退还付款，可能获最高3.3亿美元商业里程碑付款及一定比例特许权使用费；还与RTW投资者签订普通股购买协议，出售0.5万股普通股，总价2000万美元[303][304] - 2022年1月7日，公司与RPDF签订RP Loan Agreement，可获最高3亿美元定期贷款；与RPI ICAV签订RP Aficamten RPA，可获最高1.5亿美元收入分成权购买款[305][311] 公司风险与战略 - 公司面临诸多风险，如合作方决策、资金获取、临床试验进度、监管审批等[155] - 公司前瞻性陈述涉及未来业绩预期，受多种风险和不确定性影响[150] - FDA将omecamtiv mecarbil的PDUFA目标行动日期推迟至2023年2月28日，可能影响公司获得RP Loan Agreement下第2和第3批贷款的能力[308] - 公司终止与贷款人的定期贷款协议并偿还所有未偿款项[313] - 安进和施维雅分别终止相关协议，公司将投入资源确保相关项目过渡[318] - 公司计划评估多种企业发展战略，以减轻协议终止的成本影响并增强商业能力[318] - 公司未来资本使用和需求受临床试验进展、监管审批等众多因素影响[315] - 公司预计未来因扩大研究项目和研发活动将产生大量成本[314] - 公司未参与对财务状况等有重大影响的表外安排[321] - 公司市场风险敞口自2021年12月31日年度报告披露后无重大变化[323] 公司运营相关 - 2022年3月公司过渡到混合工作模式，绝大多数本地员工每周至少需在现场工作3天[264] 资金与资源保障 - 基于当前发展计划，公司现有现金、现金等价物、投资及投资利息至少可满足未来12个月运营需求[320]

公司业务与产品概述 - 公司是专注于开发肌肉激活剂和抑制剂的生物制药公司，临床阶段候选药物有omecamtiv mecarbil、CK - 136、reldesemtiv、aficamten和CK - 271[148][149] - 公司将肌肉收缩性相关研发活动分为心肌收缩性项目和骨骼肌收缩性项目，还开展肌肉功能障碍的新型治疗研究[160] 药物研发进展 - omecamtiv mecarbil - 2022年2月4日，公司宣布FDA接受其omecamtiv mecarbil治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的新药申请（NDA）[150] - FDA对omecamtiv mecarbil新药申请的目标PDUFA行动日期为2022年11月30日[144] - 2020年11月23日，安进决定终止与公司的合作协议，并将omecamtiv mecarbil和CK - 136的开发和商业化权利过渡给公司[165] - 2017年，公司与RPFT签订特许权购买协议，以9000万美元出售omecamtiv mecarbil未来净销售特许权的一部分，特许权费率为4.5%，特定情况下最高可增加1% [169] - GALACTIC - HF试验于2019年年中完成招募，共招募8256名有症状的慢性心力衰竭且射血分数降低的患者[172] - GALACTIC - HF试验结果显示，omecamtiv mecarbil组4120名患者中有1523人（37.0%）发生首次主要终点事件，安慰剂组4112名患者中有1607人（39.1%）发生，风险比为0.92 [173] - omecamtiv mecarbil在第24周时使NT - proBNP浓度比安慰剂组显著降低10%（95% CI 6 - 14%）[176] - 2021年5月分析显示，最低LVEF四分位数（EF ≤22%）的主要结局发生率比最高EF四分位数（EF ≥33%）高近80%，omecamtiv mecarbil在较低两个四分位数分别使相对风险降低15%和17% [181] - 试验中8256名患者里有562名黑人（6.8%），omecamtiv mecarbil治疗使黑人患者主要终点有降低18%的趋势[184] - 2022年4月分析表明，omecamtiv mecarbil使射血分数低于30%、无房颤且使用地高辛治疗的患者亚组人均成本降低19% [185] - METEORIC - HF试验于2021年6月完成276名患者入组，对主要终点无影响[187] - 2022年2月4日，FDA接受并受理公司用于治疗HFrEF的omecamtiv mecarbil新药申请，PDUFA目标行动日期为2022年11月30日[188] 药物研发进展 - aficamten - aficamten正在进行针对有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的3期SEQUOIA - HCM临床试验和REDWOOD - HCM试验的4期队列研究[153] - REDWOOD - HCM队列1和2中，服用aficamten 10周后，平均静息左心室流出道压力梯度和平均瓦尔萨尔瓦动作后左心室流出道压力梯度较安慰剂组显著降低，队列1和2分别有78.6%和92.9%患者达到治疗目标，而安慰剂组为7.7%[199] - REDWOOD - HCM队列1和2中，服用aficamten的患者NT - proBNP显著降低（p = 0.003），安慰剂组、队列1和队列2中纽约心脏协会心功能分级至少改善一级的患者比例分别为31%、43%和64%[201] - SEQUOIA - HCM预计招募270名患者，按1:1随机分配接受aficamten或安慰剂治疗[203] - 2021年1月，FDA授予aficamten治疗症状性HCM孤儿药资格[197] - 2021年5月，REDWOOD - HCM OLE首个站点启动招募有症状oHCM患者[197] - 2021年10月，公司公布SEQUOIA - HCM试验设计，为期24周，评估aficamten对有症状oHCM患者的疗效[202] - 2021年12月，FDA授予aficamten治疗oHCM突破性疗法认定[204] - 队列3结果显示静息LVOT - G从基线的50±25 mmHg降至第10周的24±17 mmHg，Valsalva LVOT - G从78±27 mmHg降至50±25 mmHg，LVEF从基线的74±7%降至第10周的69±7%[207] - 阿非卡森治疗后，13名患者中6人（46%）在第10周出现完全血液动力学反应，11人（85%）NYHA分级至少改善一级[208] - 2022年3月2日，REDWOOD - HCM队列4开始招募30 - 40名有症状的非梗阻性HCM患者，治疗持续10周，后续随访4周[209] 药物研发进展 - reldesemtiv - reldesemtiv正在进行针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的3期COURAGE - ALS临床试验[155] - 2020年4月，公司与安斯泰来签订协议，安斯泰来将支付最多1200万美元用于reldesemtiv在ALS的3期临床试验费用，公司支付低至中个位数特许权使用费[217] - 安斯泰来将联合研究项目延长至2021年3月31日，最多支持5名研究全职员工[219] - 2021年11月1日，安斯泰来终止Astellas OSSA协议[220] - reldesemtiv在2018年SMA的2期临床研究中，6分钟步行距离和最大呼气压力有统计学显著增加[225] - FORTITUDE - ALS试验招募458名ALS患者，随机接受不同剂量reldesemtiv或安慰剂治疗12周[230] - 2020年12月宣布FORTITUDE - ALS额外事后分析结果，中快速进展患者亚组中，接受reldesemtiv治疗的患者12周时ALSFRS - R总评分较安慰剂组有27%的差异（1.15分，p = 0.011），慢速进展亚组为18%（0.4分，p = 0.43）；总体研究人群（n = 458）中，reldesemtiv组与安慰剂组12周时ALSFRS - R总评分的最小二乘均值差异为0.87（p = 0.013），症状≤24个月且基线ALSFRS - R评分≤44的患者（n = 272）中该差异为1.84（p = 0.0002）[236] - 2020年12月宣布COURAGE - ALS试验设计，预计招募约555名患者，患者按2:1随机分配接受300mg reldesemtiv或安慰剂，每日口服两次，共24周，之后所有患者接受24周300mg reldesemtiv治疗[238] - FORTITUDE - ALS试验中，主要和次要终点的剂量反应分析未达到0.05的统计学显著性水平，但事后分析显示接受reldesemtiv治疗的患者较安慰剂组下降更少[232] 药物研发进展 - 其他 - 2020年完成CK - 271在健康志愿者中的1期单剂量药代动力学评估和耐受性评估[211] - 2018年公司推进下一代FSTA药物CK - 601进入IND启用研究，触发安斯泰来向公司支付200万美元里程碑付款[240] 财务数据关键指标变化 - 研发相关 - 2022年和2021年截至3月31日的三个月研发费用分别为4590万美元和3160万美元[160] - 2022年第一季度研发收入为114.8万美元，2021年同期为654.8万美元，减少540万美元[254] - 2022年第一季度研发费用为4593.5万美元，2021年同期为3156.1万美元，增加1437.4万美元[257] 财务数据关键指标变化 - 其他费用 - 2022年第一季度一般及行政费用为3307万美元，较2021年同期的1559.8万美元增加1747.2万美元[262] - 2022年第一季度利息费用为274.6万美元，较2021年同期的398.8万美元减少124.2万美元[266] - 2022年第一季度因终止定期贷款协议和偿还贷款人，公司记录了270万美元的债务清偿损失[268] - 2022年第一季度非现金利息费用为656.4万美元，较2021年同期的279.5万美元增加376.9万美元[274] 财务数据关键指标变化 - 资金与现金流 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为6.86057亿美元，较2021年12月31日的6.23688亿美元有所增加[276] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为2681.1万美元，投资活动净现金使用量为6427.9万美元，融资活动净现金提供量为9384.6万美元[276] 财务数据关键指标变化 - 合作与协议收入 - 2021年12月20日，公司与Ji Xing达成许可和合作协议，获5000万美元不可退还付款，可能额外获最多3.3亿美元商业里程碑付款，Ji Xing将按净销售额的15% - 20%支付特许权使用费[190] - 2020年7月14日，公司与吉星签订许可和合作协议，获2500万美元预付款，最高可获2亿美元里程碑付款，还有低至高中位数百分比的分层特许权使用费[210] - 2021年12月20日，公司与Ji Xing签订许可协议，获得4000万美元权利金和1000万美元提交NDA的款项，还有最高3.3亿美元的商业里程碑付款[282] - 2021年，公司与RTW投资者签订普通股购买协议，出售0.5万股普通股，总价2000万美元[283] - 2022年1月7日，公司与Royalty Pharma签订协议，可获得最高3亿美元定期贷款，首笔5000万美元已发放[284][285] - 2022年1月7日，公司与RPI ICAV签订RP Aficamten RPA，RPI ICAV最多支付1.5亿美元购买含aficamten药品净销售特定收入流权利，其中5000万美元在交易完成日支付，5000万美元于2022年3月10日aficamten首个oHCM关键试验启动后支付，另5000万美元将在aficamten首个nHCM关键临床试验启动后支付[289] 财务数据关键指标变化 - 其他财务状况 - 公司自成立以来累计亏损12.865亿美元，无法保证实现盈利[297] - 基于当前发展计划，公司现有现金、现金等价物、投资及投资利息至少可满足未来12个月预计运营需求[298] - 公司未参与对财务状况、收入、费用等有重大影响的表外安排[299] - 公司市场风险自2021年12月31日年度报告披露后无重大变化[301] 公司合作与协议变更 - 2020年12月23日，安进通知公司，施维雅决定终止 sublicense协议，该终止于2021年3月18日生效[166] - 安进协议于2021年5月20日终止，omecamtiv mecarbil和CK - 136的全球开发和商业化权利归还给公司[167] - 安斯泰来将为COURAGE - ALS试验承担三分之一的自付临床开发成本，最高贡献1200万美元[254][258] - 2021年5月20日与安进的战略合作协议终止，之后公司自行承担omecamtiv mecarbil的3期开发费用[259] - 公司与吉星的战略合作中，吉星负责aficamten和omecamtiv mecarbil在中国和台湾的开发，公司可能获得里程碑付款[259] - 公司与RPI ICAV签订协议后，终止与贷款人的定期贷款协议并偿还所有未偿款项[291] 公司前瞻性陈述 - 公司前瞻性陈述涉及2022年营收、研发和管理费用指引等多方面内容，且存在风险和不确定性[141] - 公司前瞻性陈述受“风险因素”部分及文档其他地方讨论的风险和不确定性影响，除法律要求外无义务更新陈述[146] 公司工作模式变更 - 2020年3月16日起公司多数员工转为远程工作模式，2022年3月转为混合工作模式，多数本地员工每周至少3天现场工作[244] 公司未来规划与风险 - 公司预计未来因扩大研究项目和研发活动将产生大量成本，若候选药物获监管批准还会产生销售和营销费用[292] - 公司未来资本使用和需求受候选药物研发、监管审批、战略联盟等众多因素影响[293] - 因安进和施维雅分别终止协议，公司将投入资源确保相关项目过渡，并计划评估多种企业发展战略[296]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度末公司现金及投资约为6.86亿美元，包含去年12月和今年1月分别从Ji Xing和Royalty Pharma获得的2亿美元付款 [45][47] - 2022年第一季度研发费用从2021年第一季度的3160万美元增至4590万美元，主要因心脏肌球蛋白抑制剂项目、新总部设施和骨骼肌项目支出增加，超55%的研发费用归因于心血管项目 [45] - 2022年第一季度一般及行政费用从2021年第一季度的1560万美元增至3310万美元，因商业准备支出增加和人员相关成本（包括基于股票的薪酬）提高 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 奥西卡麦亭（omecamtiv mecarbil） - NDA被FDA受理，PDUFA日期为2022年11月30日，公司与FDA持续互动以回应具体询问，大部分询问为行政性或支持额外要求的分析 [7] - 在ACC会议上分享GALACTIC - HF两项新分析的额外数据，显示奥西卡麦亭在住院患者和门诊患者中对主要结局的治疗效果相似，且在医院开始治疗安全且耐受性良好 [10][14] - METEORIC - HF研究评估奥西卡麦亭治疗20周对运动能力的影响，对主要终点（峰值摄氧量变化）无影响，但增加了奥西卡麦亭的安全性数据 [16] 阿菲卡麦亭（aficamten） - 关键3期临床试验SEQUOIA - HCM开始招募有症状梗阻性HCM患者，美国各地的试验点积极筛选和招募患者，预计美国以外的试验点在第三季度初开始筛选患者 [11][22][23] - REDWOOD - HCM队列3取得积极结果后，开始招募背景治疗包括双异丙吡胺的患者进入SEQUOIA - HCM；同时开启REDWOOD - HCM队列4，招募有症状非梗阻性HCM患者，预计该队列数据将为潜在的非梗阻性HCM关键3期临床试验设计和实施提供信息 [12][24][25] 瑞尔德塞替（reldesemtiv） - COURAGE - ALS 3期临床试验持续招募患者，美国、加拿大、澳大利亚和欧洲超70个试验点已启动，超150名患者入组，计划招募555名患者 [37] 各个市场数据和关键指标变化 - 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司计划转变为完全整合的研发和商业公司，为奥西卡麦亭潜在获批和阿菲卡麦亭后续商业化建立团队和商业基础设施 [6][8] - 继续推进早期药物候选物（如CK - 136）进入IND启用研究，心血管产品线不断扩展 [53] - 公司企业发展战略专注于合作和合理构建组织的长期战略，在亚洲和欧洲寻求潜在合作伙伴，以促进奥西卡麦亭和阿菲卡麦亭的商业化 [50] 行业竞争 - FDA批准了mavacamten用于治疗梗阻性HCM，这是HCM领域首个获批的药物疗法，公司认为该里程碑为阿菲卡麦亭的潜在差异化提供了背景 [30][31] - 公司开展SEQUOIA - HCM试验，希望阐明阿菲卡麦亭可能具备的同类最佳特性，以展示与mavacamten的差异 [65] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司第一季度进展顺利，接近实现将新的肌肉定向药物带给肌肉功能受损疾病患者的承诺，预计今年是变革性的一年，各产品线有关键里程碑 [13] - 公司有超两年的预计现金跑道，尽管预计明年运营费用可能增加，但财务状况依然强劲 [13] - 公司对阿菲卡麦亭的未来潜力充满信心，认为随着市场对HCM和心肌肌球蛋白抑制剂临床效用的认识提高，有机会推出同类最佳疗法 [36] 其他重要信息 - 公司董事会发生变动，Pat Gage退休，John Henderson被任命为新董事长，Bob Harrington加入董事会 [54][55][56] - 公司与Royalty Pharma的新交易不仅延长还扩大了合作，为执行商业和临床计划提供了充足的资金支持 [57] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何评价mavacamten的标签和定价，以及对阿菲卡麦亭差异化和市场机会的影响 - 公司祝贺mavacamten获批，认为其标签为阿菲卡麦亭提供了展示差异的机会，SEQUOIA - HCM试验将阐明阿菲卡麦亭的同类最佳特性 [64][65] - mavacamten定价高于市场共识，但公司预计百时美施贵宝（BMS）了解市场情况，会有合理的商业计划和患者援助及报销计划 [66][67] - 阿菲卡麦亭设计上剂量递增可在6 - 8周内完成，避免药物相互作用，具有可逆性，公司在多种治疗背景下研究其疗效 [68][69][70] 问题2: 阿菲卡麦亭第二个梗阻性HCM 3期试验的设计和启动情况 - 该试验不是与mavacamten的头对头试验，可能针对标准治疗或疾病的其他方面，但具体设计尚未确定 [74] - 启动试验除确定设计外，还需进行IRB和监管提交等操作，公司已掌控相关事宜 [75] 问题3: COURAGE - ALS试验能否在两次中期分析时增加样本量，以及能否因疗效提前终止试验 - 第一次中期分析仅评估无效性，无增加样本量选项；第二次中期分析可评估无效性或提前终止试验（需满足高疗效标准），也可选择增加样本量 [77] 问题4: COURAGE - ALS试验中期分析的α消耗和无效性阈值 - 公司未披露α消耗细节，第一次中期分析无效性阈值较低，治疗组表现需比标准治疗组差才会满足无效性标准 [79][80] 问题5: 与FDA关于奥西卡麦亭的沟通是否会限制进度，以及METEORIC数据有无可用于调整人群或方案的信息 - 与FDA的沟通不会限制进度，属于常规申请流程，公司仍按原时间表推进 [83] - 未在METEORIC人群中确定有显著治疗效果的亚组，虽可探讨在更重症患者中开展试验的可能性，但因操作挑战大，不太可能进行 [84] 问题6: 为何mavacamten在使用背景β受体阻滞剂的患者中获益较小，阿菲卡麦亭能否差异化，以及对医生联合用药的影响 - β受体阻滞剂会限制心率增加和骨骼肌运动能力，影响运动性能试验结果，mavacamten在使用β受体阻滞剂的患者中仍有改善运动能力的效果，但作用减弱 [88][89] - 需研究在肥厚型心肌病中使用心脏肌球蛋白抑制剂时是否还需要β受体阻滞剂治疗，答案将随时间揭晓 [90] 问题7: mavacamten在NYHA 3级患者中获益更大，阿菲卡麦亭在这些患者中的表现如何 - 因未进行比较试验，难以直接比较，但一般来说，病情较重的患者治疗获益更大 [91] 问题8: 考虑mavacamten定价后，如何看待HCM疾病的目标市场规模（TAM），是否有潜力成为超100亿美元的全球市场 - 目前确定TAM还为时过早，公司将结合数据考虑市场机会，相信阿菲卡麦亭有机会成为同类最佳并引领市场 [93] - 公司不评论是否能成为超100亿美元市场，但认为该市场有机会因患者诊断和治疗范围扩大以及作用机制拓展到非梗阻性疾病而增长 [94] 问题9: 基于阿菲卡麦亭在REDWOOD中的表现，基本预期是否不需要REMS（风险评估和缓解策略） - 从REDWOOD - HCM的安全数据看，不一定需要REMS，但需在SEQUOIA - HCM中证明，公司目标是阐明阿菲卡麦亭的同类最佳特性以获得无需REMS的安全概况 [96][97] - 到阿菲卡麦亭上市时，医生对心脏肌球蛋白抑制剂会更熟悉，可能减少对REMS的需求 [98] 问题10: REDWOOD - OLE在2022年心力衰竭会议上预计公布的数据，以及REDWOOD - OLE和SEQUOIA - HCM的超声心动图监测情况 - 预计公布的数据与之前展示的主题相似，如梯度、射血分数、安全性、NYHA分级等，目标是展示阿菲卡麦亭的长期疗效 [100][101] - 所有试验的超声心动图监测方案基本相同，患者至少每两周进行一次超声检查以评估是否可增加剂量；OLE目前剂量限制在5 - 10 - 15毫克，SEQUOIA最高剂量为20毫克，OLE正在修改方案以允许更高剂量 [102] 问题11: 哪些HCM患者亚组最适合使用肌球蛋白抑制剂 - 目前研究主要针对有症状或功能受限的患者，仅超声显示心室增厚和有HCM家族史不一定适合开始使用肌球蛋白抑制剂治疗 [106] 问题12: mavacamten标签显示可能与胚胎和胎儿毒性有关，是否为肌球蛋白抑制剂类效应，以及阿菲卡麦亭第二个3期试验是否针对更重症患者 - 阿菲卡麦亭的胚胎 - 胎儿毒性研究未显示对胎儿发育有直接毒性，但高剂量的心脏肌球蛋白抑制剂可能使母体患病，从而间接导致胎儿毒性 [110] - 未对阿菲卡麦亭第二个3期试验的患者特征进行评论 [112] 问题13: SEQUOIA目前的招募率以及mavacamten上市对其的影响，以及公司今年运营费用的情况 - SEQUOIA - HCM刚启动，目前评论招募率尚早，研究者热情高，试验将在mavacamten未上市的地区招募患者，公司预计招募时间约为一年，mavacamten获批不改变这一预期 [115][116][117] - 公司预计今年现金消耗在3.65 - 3.85亿美元之间，第一季度费用低于按季度平均计算的金额，因商业组织建设和人员招聘会使下半年费用增加 [118][119] 问题14: 鉴于mavacamten获批和标签情况，是否有必要在症状性HCM中开展更多试验，以及REMS计划要求每12周进行超声心动图检查，对肌球蛋白抑制剂尤其是阿菲卡麦亭的设计有何长期影响 - 除计划中的两个3期试验外，公司已在考虑阿菲卡麦亭的其他研究，这些研究更可能在获批后进行 [123] - 目前推测阿菲卡麦亭的情况还为时过早，但公司开发阿菲卡麦亭的方式可能不需要像mavacamten标签那样频繁的超声监测，最终需临床证据证明 [124][125] 问题15: 奥西卡麦亭是否会有FDA咨询委员会会议（ADCOM），以及产品标签需要满足什么条件才能纳入治疗指南 - 公司未预计奥西卡麦亭的NDA会有ADCOM会议，但不排除可能性，公司专注于今年晚些时候的PDUFA日期 [127] - 治疗指南规定了基础治疗和附加治疗，奥西卡麦亭应属于附加治疗，GALACTIC研究数据表明病情较重的患者使用奥西卡麦亭获益更大，指南可能会反映这一点 [129][130] 问题16: 公司是否计划在欧洲合作推广奥西卡麦亭并保留阿菲卡麦亭权利，阿菲卡麦亭在欧洲获批的时间和市场机会与美国相比如何，奥西卡麦亭在欧洲的获批时间，以及REDWOOD队列4的结果读出时间 - 公司继续寻求在欧洲合作推广奥西卡麦亭，目的是为阿菲卡麦亭建立业务基础并分担责任 [132][136] - 欧洲HCM患病率略高于美国，但价格较低，整体市场机会较小 [134] - 未明确奥西卡麦亭在欧洲的获批时间，公司专注于美国市场，同时与欧洲药品管理局（EMA）进行互动，有具体信息后会更新 [137] - 目前谈论REDWOOD队列4结果读出时间还太早，需看招募情况，下次电话会议可能会讨论 [138]