财务数据和关键指标变化 - 公司第二季度总收入为2.1百万美元,与上年同期持平 [9] - 研发费用为7.9百万美元,较上年同期8.8百万美元下降,主要由于员工相关成本和合同研究费用降低,部分被AHFIRM试验和合同制造成本增加所抵消 [9] - 销售及一般管理费用为3.8百万美元,较上年同期4.0百万美元下降,主要由于专利费用和招聘成本降低 [9] - 截至6月30日,公司现金及投资为34.9百万美元,较12月31日的43.6百万美元下降 [10] - 公司在7月完成了1380万美元的定向增发,预计现金可支持运营至2024年中期 [10] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司目前主要专注于获得larsucosterol用于酒精性肝炎(AH)的批准,这是公司的主要业务 [13][14] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司计划在美国通过一支中等规模的以医院为重点的销售团队有效推广larsucosterol [24][57][60] - 公司认为欧洲等海外市场也存在巨大的商业机会,计划寻求合作伙伴进行商业化 [37][39] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司完成了AHFIRM III期临床试验的患者入组,预计在2023年第四季度公布试验结果 [13][17] - 如AHFIRM试验成功,公司计划在2024年第一季度与FDA沟通结果,并有望获得AH适应症的首个FDA批准 [14][19] - 公司还宣布将其表观遗传调控平台拓展至肿瘤领域,正在开发多个新化合物用于治疗实体瘤和血液肿瘤 [15][28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对AHFIRM试验取得成功持乐观态度,认为这将是一个转折性的里程碑 [13] - 公司认为larsucosterol有望成为AH患者的首个获批治疗方案,满足巨大的未满足医疗需求 [14][19][25] - 公司表示,如AHFIRM成功,larsucosterol在美国和全球范围内都有巨大的商业机会 [24][25][37] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Richard Miller 提问** 询问公司在肿瘤项目方面的化合物筛选过程和规模 [33] **James Brown 回答** 公司筛选了大量化合物和癌症类型,并从中选出了一批有前景的化合物,计划在2023年底选择首个临床候选化合物 [35] 问题2 **Francois Brisebois 提问** 询问AHFIRM试验与之前II期试验在设计上的差异 [46] **James Brown 回答** AHFIRM试验的主要差异包括:1)不允许使用糖皮质激素;2)纳入的患者MELD评分更高(21-30分);3)随访时间延长至90天 [46][47][49][51] 问题3 **Antonio Arce 提问** 询问公司在商业化准备方面的具体计划 [54] **Keith Lui 回答** 公司已经开展了各项商业化准备工作,包括建立了医学事务和营销团队、开展市场研究、参与行业会议等,正在制定全面的商业化启动计划 [57][58][59][60][67]

总营收情况 - 2023年上半年总营收4135000美元，较2022年的3991000美元增长3.61%[8] - 2023年第二季度和上半年总收入分别为208.1万美元和413.5万美元，2022年同期分别为207.6万美元和399.1万美元[14] 净亏损情况 - 2023年上半年净亏损23168000美元，2022年同期为22393000美元[8] - 2023年Q2和H1净亏损分别为1.1181亿美元和2.3168亿美元，2022年同期分别为1.1551亿美元和2.2393亿美元[17] 现金流量情况 - 2023年上半年经营活动净现金使用量为18606000美元，2022年为15640000美元[10] - 2023年上半年投资活动净现金使用量为3083000美元，2022年为提供12897000美元[10] - 2023年上半年融资活动净现金提供量为9966000美元，2022年为34000美元[10] 累计亏损情况 - 截至2023年6月30日，公司累计亏损584600000美元[11] 股票发行情况 - 2023年2月注册直接发行普通股1700000股[9] - 2023年2月公司发行预融资认股权证可购买300,000股普通股，普通认股权证可购买总计2,000,000股普通股[24] - 2023年2月3日注册直接发行中，公司向机构投资者出售170万股普通股、30万份预融资认股权证和200万份普通股认股权证，总收益1000万美元，净收益约880万美元[27] - 2023年3 - 6月，公司通过出售118132股普通股，按每股5.68美元加权平均价筹集约65.8万美元净收益[29] - 2023年7月，公司以每股5.015美元价格出售2991027股普通股及认股权证，净收益约1380万美元[30] 基于股票的薪酬费用情况 - 2023年上半年基于股票的薪酬费用为1915000美元[8][10] - 截至2023年6月30日，三个月和六个月的总基于股票的薪酬成本分别为65.9万美元和126.1万美元[25] 药物研发与授权情况 - 公司主要药物候选物Larsucosterol处于临床开发阶段，用于潜在治疗酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎[11] - 公司POSIMIR®已获FDA批准，并独家授权给Innocoll Pharmaceuticals在美国商业化[11] 存货情况 - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司存货分别为226.2万美元和211.3万美元，其中原材料分别为16.7万美元和16.8万美元，在产品分别为100.8万美元和115.1万美元，产成品分别为108.7万美元和79.4万美元[13] 租赁情况 - 截至2023年6月30日，公司租赁物业的加权平均剩余租赁期限为3.07年[13] - 公司在库比蒂诺和瓦卡维尔有租赁安排，2023年三个月和六个月租金费用分别为47.8万美元和95.7万美元[26] - 截至2023年12月31日六个月的经营租赁为990美元，2024 - 2027年及以后分别为518美元、250美元、258美元、493美元，总计2509美元[27] 各市场收入情况 - 2023年和2022年第二季度，美国市场收入分别为114.3万美元和139.8万美元；欧洲市场分别为61.3万美元和41.4万美元；日本市场分别为11.2万美元和11.1万美元；其他市场分别为21.3万美元和15.3万美元[14] - 2023年和2022年上半年，美国市场收入分别为242.1万美元和260.5万美元；欧洲市场分别为104.4万美元和75.2万美元；日本市场分别为28.2万美元和36.6万美元；其他市场分别为38.8万美元和26.8万美元[14] 费用估计与核算情况 - 公司需定期估计第三方顾问和机构提供但未开票的服务成本，若估计不准确，实际费用可能与估计有重大差异[15] - 研发费用主要包括研发人员薪资福利、间接费用、设施成本、临床前和非临床开发成本等，研发成本在发生时计入费用[15] - 其他综合损失的组成部分完全是公司可供出售证券的未实现损益[15] - 公司根据ASC 480和ASC 815对普通股认股权证进行会计处理，若认股权证不符合权益分类标准，则作为流动负债核算[15] 每股净亏损情况 - 基本每股净亏损通过净亏损除以加权平均流通普通股股数计算，摊薄每股净亏损使用加权平均流通普通股股数和普通股等价物（如有稀释作用）计算[15][16] - 2023年Q2和H1基本每股净亏损分别为0.46美元和0.96美元，2022年同期分别为0.51美元和0.98美元[17] - 2023年Q2和H1稀释每股净亏损分别为0.46美元和0.96美元，2022年同期分别为0.51美元和0.98美元[17] 合作研发及其他收入情况 - 2023年Q2和H1合作研发及其他收入分别为50.8万美元和120万美元，2022年同期分别为60.6万美元和110万美元[18] 许可与专利协议收入情况 - 2021年公司与Innocoll签订许可协议，获初始不可退还预付费用400万美元及130万美元费用[19] - 2022年公司因POSIMIR专利和商业发布获Innocoll里程碑付款1000万美元，未来或再获最高1.22亿美元[19] - 2017年公司与Indivior签订专利购买协议，获1750万美元不可退还预付和里程碑付款[19] 可供出售证券情况 - 截至2023年6月30日，公司货币市场基金、定期存单等可供出售证券摊余成本3263.6万美元，公允价值3263万美元[23] - 截至2022年12月31日，公司可供出售证券摊余成本4126.1万美元，公允价值4124.8万美元[23] - 截至2023年6月30日，公司Level 2投资平均剩余期限少于12个月，评级为AAA或AA - （证券）、A1、A2、P1或P2（商业票据）[23] 认股权证公允价值情况 - 截至2023年2月8日、3月31日和6月30日，预融资认股权证估计公允价值分别为170万美元、140万美元和150万美元[24] - 截至2023年2月8日、3月31日和6月30日，普通认股权证估计公允价值分别为1030万美元、820万美元和900万美元[24] - 截至2023年6月30日，预融资认股权证计算使用的预期波动率分别为86.60%、86.20%、89.10%，无风险利率分别为3.82%、3.65%、4.22%[24] - 截至2023年6月30日，普通认股权证计算使用的预期波动率分别为86.60%、86.20%、89.10%，无风险利率分别为3.82%、3.65%、4.22%[24] - 截至2023年6月30日，普通股认股权证重估为900万美元，较3月31日增加76.6万美元；预融资认股权证重估为150万美元，较6月30日增加12.6万美元[29] - 2023年3 - 6月，认股权证公允价值变动产生89.2万美元损失；2023年上半年，产生160万美元收益[29] 应计负债情况 - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，应计负债分别为777.9万美元和789.6万美元[24] 定期贷款情况 - 2016年7月公司与Oxford Finance签订2000万美元有担保定期贷款协议，截至2023年6月30日浮动利率为12.55%[25] - 截至2023年6月30日，定期贷款未来到期金额：2023年下半年428.6万美元、2024年857.1万美元、2025年842.9万美元，净额为2072.1万美元[26] 发行费用与损失情况 - 发行时，公司对普通股认股权证估值1030万美元，对预融资认股权证估值170万美元，因认股权证公允价值大于收益，记录约200万美元发行损失[27][28][29] - 公司将120万美元发行费用分配给认股权证负债并在发行结束时计入费用[29] 注册声明可售证券情况 - 2021年注册声明允许公司不时公开发行最高2.5亿美元证券，其中最高7500万美元为公司普通股[27] - 截至2023年8月7日，公司根据2021年注册声明有最高2.243亿美元证券可售，其中7430万美元为普通股[29]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度总营收为210万美元，上年同期为190万美元，增长主要源于合作研发收入增加 [12] - 2023年第一季度SG&A费用为410万美元，上年同期为370万美元，增长主要因市场调研、审计和员工费用增加 [3] - 2023年第一季度研发费用为860万美元，上年同期为820万美元，增长主要因AHFIRM试验的临床试验费用和拉苏考甾醇的合同制造费用增加 [12] - 截至2023年3月31日，公司现金及投资为4440万美元，2022年12月31日为4360万美元 [3] - 2023年2月完成注册直接发行，净收益880万美元，排除融资收益，第一季度现金消耗约800万美元，公司认为手头现金足以支持运营至2024年第一季度 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司主要临床项目拉苏考甾醇治疗酒精性肝炎的AHFIRM试验已接近300名患者的入组目标，截至目前已有超过285名患者给药，预计本季度完成入组 [15] 各个市场数据和关键指标变化 - 酒精性肝炎在美国每年有超15万例住院病例，每次住院费用在5万 - 15万美元之间，拉苏考甾醇在美国有潜在数十亿美元市场机会，同时也能为医疗系统节省大量成本 [17] - 酒精性肝炎是全球性问题，拉苏考甾醇有潜力服务美国以外患者及其医疗系统，美国以外市场也有吸引力，AHFIRM试验的积极结果可能支持在EMA等地区提交监管申请 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司主要目标是使拉苏考甾醇获得酒精性肝炎治疗的批准，并将其带给目前无有效治疗方案的患者 [15] - 基于2a期数据，AHFIRM试验被设计为潜在的关键试验，若成功，有望支持新药申请（NDA）提交 [16][35] - 公司已开始为拉苏考甾醇在美国的商业化奠定基础，认为可以通过规模适中、专注医院的销售团队有效推出该产品 [38] - 公司持续提升对表观遗传调节剂在急性疾病（如酒精性肝炎）中作用的认知 [38] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年对公司意义重大，有望完成AHFIRM试验并在年底公布顶线数据，若成功，该试验有潜力支持NDA提交 [35] - 公司对AHFIRM试验成功充满信心，源于令人信服的2a期研究数据、拉苏考甾醇的作用机制与酒精性肝炎生物学的直接关联，以及多项临床前动物研究中观察到的显著生存益处 [37] 其他重要信息 - 公司将于5月16日在纽约市举办关键意见领袖（KOL）活动，邀请哥伦比亚大学的Paul Gaglio博士和阿尔伯特爱因斯坦医学院的Brett Fortune博士，公司领导团队成员将与他们共同讨论拉苏考甾醇在酒精性肝炎方面的开发和商业前景 [13][34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请分解一下提到的5万 - 10万美元的成本构成，有多少是因为患者住院几天导致的 - 通常患者住院约6天，存活患者费用约5万美元，死亡患者费用约15万美元，大部分死亡患者会转至临终关怀机构。费用较高的患者是在医院去世的患者，他们占用了更多医疗资源，如诊断、重症监护室时间和住院时长 [40] 问题2: 为什么认为其他机制在该领域失败，拉苏考甾醇的机制为何更合适 - 酒精性肝炎是复杂疾病，会导致多个系统崩溃，患者最终死于多器官衰竭，主要是肾脏疾病。过去测试的药物主要集中在减少细胞凋亡和阻断炎症系统级联反应，但都只能解决单一问题，无法全面应对疾病。拉苏考甾醇能减少脂毒性、减轻炎症、增强细胞存活和再生、增加自噬，能解决多个出现问题的系统。此外，2a期试验的经验数据也令人印象深刻 [23][24][25] 问题3: 对于下半年的数据公布，是否会先通过新闻稿公布某些终点，再通过医学报告展示更详细数据 - 这取决于时间安排，但数据公布不会拖延。最后一名患者入组时会进行宣布，之后开始倒计时。团队希望在最后一名患者最后一次访视后约两个月获得数据，揭盲后会在几天内公布，目标是发布新闻稿并召开电话会议 [47][48] 问题4: 研究中为何设置两个剂量组，如果两组都呈阳性且具有统计学意义，是否会争取将两个剂量都列入标签 - 设置两个剂量组是为了获得更多见解，2a期试验中两个剂量都有令人兴奋的结果。两个剂量是基于对剂量反应关系的理解、临床前动物和人体数据以及2a期研究获得的药代动力学（PK）数据确定的，认为这两个剂量在药物对肝脏的暴露方面处于最佳剂量范围。从安全性角度看，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中曾使用更高剂量且持续更长时间。关于商业推广，公司正在进行初步工作，了解肝病和胃肠病市场以及各医院的酒精性肝炎出院量，认为50 - 100人的销售团队足以覆盖美国市场 [52][53][54] 问题5: 酒精性肝炎患者的肝移植率是多少 - 美国每年约有9000个肝脏用于移植，估计约12万酒精性肝炎住院患者中，约4500个肝脏用于酒精相关性肝病患者，其中约三分之一到二分之一用于酒精性肝炎患者，即约2000名患者有肝脏可供移植。肝移植治疗酒精性肝炎是较新的发展趋势，确切数字难以确定。从药物经济学角度看，肝移植费用高昂，每个约100万美元，约2000例移植费用约20亿美元，而住院费用约70 - 80亿美元 [71][72][75] 问题6: 请说明2a期和2b期试验中患者严重程度的差异，以及与其他研究（如Louisville或DASH）患者严重程度的比较和影响 - 2b期AHFIRM试验纳入的严重患者MELD评分为21 - 30，与2a期试验严重患者匹配。MELD评分为21时，患者90天死亡概率约25% - 30%；MELD评分为30时，死亡概率约60%；MELD评分为24 - 25时，死亡概率约40%。与DASH研究比较时，选择了匹配的患者，且要求患者存活至28天，排除了在此之前死亡的患者。结果显示，公司试验患者的肝功能有改善，生存情况和生化指标（如胆红素和MELD评分）更好 [80][81][83] 问题7: 是否预计剂量反应关系 - 进行该试验是为了确定剂量反应关系，2a期试验患者数量少，无法获得足够信息，最终结果有待观察 [88] 问题8: 根据2a期研究进一步分析，接受第二剂拉苏考甾醇的患者在人口统计学特征或最终临床结果上与仅接受一剂的患者是否有差异，以及产品商业化时的定价考虑（按剂量还是按疗程） - 2a期试验中严重患者接受第二剂的数量较少，早期一些医生为让药物发挥最佳效果，让患者住院接受第二剂，但未充分考虑药物作用方式。拉苏考甾醇作为表观遗传调节剂，单剂可能重置表观基因组，使器官功能改善，其作用持续时间理论上比抗炎或抗细胞死亡药物更长。关于定价，目前未做决定，将受AHFIRM试验结果影响，按疗程定价会面临一些问题，如平均销售价格（ASP）、最佳定价和政府折扣等 [103][104][99] 问题9: 约5000 - 6000名肝病专家和胃肠病专家中，目前有多少了解拉苏考甾醇和表观遗传调节剂项目，需要多少努力让他们了解该项目 - 在学术肝病领域（主要是移植中心）的同事中，对该试验几乎都有了解。但在整个约5000 - 6000名专家群体中，由于疾病治疗分散，并非仅少数专业地点有酒精性肝炎专家，在三级护理中心和专业地点之外，知晓率会稍低。如果AHFIRM试验今年取得积极结果，将引起更多关注 [108][114][120]

财务状况 - 2023年第一季度DURECT公司总收入为2054千美元，较2022年同期增长7.1%[8] - 2023年第一季度DURECT公司净亏损为11987千美元，较2022年同期增加10.7%[8] - 截至2023年3月31日，DURECT公司现金、现金等价物和受限现金减少至39446千美元，较2022年同期减少20.9%[10] - DURECT公司研发支出为8593千美元，较2022年同期增长4.7%[8] - DURECT公司股东权益截至2023年3月31日为15342千美元，较2022年同期减少68.1%[9] - DURECT公司2023年第一季度现金流出于经营活动为9263千美元，较2022年同期增加66.7%[10] - DURECT公司2023年第一季度现金流入于融资活动为10000千美元[10] - DURECT公司2023年第一季度现金流出于投资活动为4924千美元[10] 合作协议 - 公司与Innocoll签订了独家许可协议，Innocoll支付了400万美元的初始费用以及130万美元用于制造供应品和其他费用[19] 金融工具估值 - 公司的金融工具价值是根据活跃市场的报价或基于其他可观察的输入进行估值[20] - 公司的可供出售证券在2023年3月31日的摊销成本为42,505千美元，估计公允价值为42,498千美元[22] - 公司认为2023年3月31日的可供出售投资的未实现损失不是由信用风险引起的，被视为暂时性[23] - 公司于2023年2月发行了预资金认股权证和普通认股权证，分别使用Black-Scholes期权定价模型和Monte Carlo模拟模型进行估值[24] 财务协议和债务 - 截至2023年3月31日，公司的应计负债包括薪酬福利、临床成本、合同研究和制造成本等[25] - 公司使用Black-Scholes期权定价模型估值股票期权，考虑历史波动率[25] - 公司使用特定假设估计了2023年3月31日和2022年3月31日授予的股票期权和员工股票购买计划的公允价值[26] - 公司于2016年7月与Oxford Finance LLC签订了2000万美元的担保单笔期限贷款协议[26] - 公司的贷款协议包含惯例的担保义务和违约事件，公司截至2023年3月31日符合所有重要契约[27] - 公司的未来最低支付额度根据期限贷款为2023年底的5000千美元，2024年的8571千美元和2025年的8429千美元[27] 股票发行和估值 - 公司于2021年7月向SEC提交了Form S-3的架构注册声明，允许公司随时在一个或多个公开发行中提供高达2.5亿美元的证券，其中包括公司可能出售的高达7500万美元的普通股[28] - 公司于2022年12月进行了1比10的普通股逆向拆分，影响了公司的普通股、股票期权、购买权和股权激励计划[28] - 公司于2023年2月与两家机构投资者签订了证券购买协议，涉及购买和出售总计170万股普通股、预先融资权证300,000股和附带的普通权证200万股[28] - 公司从该次发行中获得的总募集资金约为1,000万美元，扣除了放置代理费用和其他预计由公司支付的发行费用[28] - 公司对预先融资权证和普通权证进行了按照ASC 480和ASC 815的指导进行了当前负债的会计处理[28] - 公司在发行日期对普通权证进行了蒙特卡洛估值模型估值，价值为1030万美元，对预先融资权证进行了Black-Scholes期权估值模型估值，价值为170万美元[28] - 公司于2023年3月31日重新估值普通权证和预先融资权证，普通权证价值为820万美元，预先融资权证价值为140万美元[29] - 公司将在每个后续资产负债表日期调整普通权证和预先融资权证的公允价值，公允价值变动将作为其他收入（费用）的组成部分在损益表中予以确认[30] - 公司将发行费用中的120万美元分配给权证负债，并在发行结束时支出120万美元[30]

财务数据和关键指标变化 - 2022年总营收1930万美元，2021年为1400万美元；2022年营收含与Innocoll的POSIMIR协议相关的1000万美元里程碑付款，2021年含约520万美元前期许可费及制造用品和辅料销售收入 [9] - 2022年SG&A费用1590万美元，上一年为1440万美元，主要因员工福利成本和专利费用增加；第四季度SG&A收入430万美元，上一年为450万美元，相对平稳 [10] - 2022年研发费用3690万美元，上一年为3180万美元；第四季度为1000万美元，上一年为840万美元，增长主要因AHFIRM试验临床试验费用、larsucosterol合同制造费用及员工和福利成本增加，部分被POSIMIR研发支出下降抵消 [15] - 2022年第四季度营收330万美元，上一年为730万美元，下降因2021年第四季度记录的Innocoll前期许可收入 [26] - 截至2022年12月31日，现金和投资为4360万美元，2021年12月31日为7000万美元，2022年现金消耗为2640万美元；2023年2月完成注册直接发行，净收益880万美元，预计现金足以支持运营至2024年第一季度 [16][27] 各条业务线数据和关键指标变化 无 各个市场数据和关键指标变化 - 美国每年约有15.8万例AH患者住院，住院患者90天死亡率约30%，即每年超4万人死亡，平均每天超100人死亡 [19] - 对于绝大多数未接受移植的患者，治疗住院AH患者的平均费用在5万 - 15万美元之间；接受肝移植的患者，美国每次移植平均费用约87.5万美元，且需终身免疫抑制治疗 [20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司主要专注完成larsucosterol的IIb期AHFIRM试验患者招募，目标是尽快推进larsucosterol获批用于治疗AH，该领域尚无获批疗法 [12][18] - 公司目标是为患者提供安全有效的治疗，减轻痛苦并拯救生命；larsucosterol在美国有潜在数十亿美元机会，同时能为医疗系统节省大量成本，也有服务美国以外AH患者及医疗系统的潜力 [31][32] - 公司预计在美国自行商业化larsucosterol，美国以外地区寻求合作伙伴；已开展各种上市准备审查流程，确保跨职能团队在获得顶线结果后能按同一计划行动 [47][48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 对AHFIRM试验成功有信心，源于令人信服的IIa期研究数据、larsucosterol的作用机制与AH生物学直接相关以及多项临床前动物研究中观察到的显著生存益处 [21] - 第四季度AHFIRM试验进展顺利，有望在今年下半年公布IIb期AHFIRM试验顶线结果；若成功，该试验有潜力支持新药申请（NDA）提交 [17][33] 其他重要信息 - FDA已授予larsucosterol AH项目快速通道指定，AHFIRM试验的积极结果可能支持NDA提交，larsucosterol有望成为首个FDA批准的AH治疗方法 [2] - AHFIRM是一项300名患者的安慰剂对照、双盲、多国研究，有两个活性给药组和一个100名患者的安慰剂组；目前有超60个试验点开放，包括美国、澳大利亚、欧盟和英国的领先医院，与知名肝脏中心和AH领域杰出思想领袖合作 [30] - 公司已推出名为Explore AH epigenetics的疾病认知网站，旨在提高对AH以及表观遗传学在其中作用的认识，在获得顶线结果和产品上市前，对AH及表观遗传学作用的教育是公司的优先事项 [70][71] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 对数据支持NDA提交有信心且无需在提交前进行另一项试验的原因 - 疾病死亡率高且无获批疗法，与FDA和EMA沟通显示有潜力，但监管方需看到数据和提交材料才会做决定 [23] 问题: 预计接受治疗的患者中参保比例 - 约85%的AH患者有保险，进行移植基本需要保险 [45] 问题: 若根据数据提交申请，所需的销售代表数量、商业化计划及国内外商业化想法 - 美国自行商业化，美国以外寻求合作伙伴；销售团队规模相关工作正在进行，预计不超过100名代表；已开展市场准入方面工作，待获得顶线结果后能迅速行动 [47][65][66] 问题: 患者获得肝移植资格的情况，因近期饮酒而不符合资格的患者比例 - 几年前多数中心要求患者戒酒6个月，现在该要求逐渐取消，情况不断变化 [42] 问题: 除90天死亡率或肝移植主要终点外，关注的关键次要结果指标以及是否关注不同标志物、细胞计数或其他有助于了解肝损伤因素 - 次要终点包括28天死亡率、移植事件（移植或死亡）、多种生物标志物（如Lille评分、MELD进展），并按入组MELD分层 [79] 问题: 患者是否有不同的组织病理学表型，若有，larsucosterol在不同人群中的表现是否不同，其作用机制是否广泛 - 在美国临床实践中，很少对患者进行活检，没有经典的组织学特征定义AH，活检的诊断和预后价值不大 [75][76] 问题: 试验的样本量计算依据以及安慰剂组在90天的预期表现 - 试验为盲法研究，观察到的终点与之前制定的最终方案接近，大致符合预期 [77] 问题: 从最后一名患者最后一次给药（若需第二次给药）到数据读出期间涉及的活动 - 从患者入组第一天开始计算90天；团队预计在最后一名患者最后一次访视时，约80%以上的数据已处理，之后还需2 - 3个月清理数据直至数据锁定；目前正在为最终分析做准备，包括准备报告模板和表格 [81][82][84] 问题: 有保险患者的比例构成以及支付方的接受程度 - 约80%以上的住院患者有保险，包括医疗保险、医疗补助和私人保险，根据2019年NIS数据，医疗保险和医疗补助占比较大；larsucosterol可能有助于减少住院时间、诊断和其他医疗费用，公司正在研究其对医院的价值主张，市场准入和报销团队在获得顶线结果后将加大工作力度 [85][87][105] 问题: 过去4个月每月约招募15名患者的进度是否合理，能否在6月底达到300名患者的目标 - 该计算合理，但较为保守；团队对按时完成招募有信心，通常假期期间试验进度会放缓，目前已恢复进度；在最后几个月会确保所有分析工作完成，数据锁定前确保没有遗漏 [95][98][99] 问题: 产品的商业前景以及对医疗系统的影响 - AH疾病成本高昂，在美国每年给医疗系统带来超50亿美元的费用，在欧洲和其他地区也相当可观；产品若成功，有望拯救生命、为医疗系统节省成本并为股东带来回报；公司正在研究产品对医院的价值主张，主要终点若能显著降低死亡率和肝移植率，将带来巨大益处，市场准入和报销团队将在顶线结果公布后加大工作力度 [101][102][105]

财务数据关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司累计亏损5.614亿美元，2022年和2021年净亏损分别为3530万美元和3630万美元[159] - 2022年和2021年协作研发及其他收入分别为1.3204亿美元和0.6331亿美元，同比增长108.56%，主要因与Innocoll、Indivior等协议收入增加[170][172] - 2022年和2021年产品净收入分别为610万美元和760万美元，同比下降19.74%，主要因ALZET渗透泵产品线销量和相关制造用品及辅料销售收入降低[173] - 2022年和2021年产品收入成本分别为160万美元和200万美元，同比下降20%，主要因ALZET产品线和相关辅料及材料销售成本降低[174] - 2022年和2021年与产品收入成本相关的股份支付分别为2万美元和1.9万美元[174] - 2022年研发费用为3690万美元，2021年为3180万美元，同比增加500万美元，预计2023年将下降[175] - 2022年销售、一般和行政费用为1590万美元，2021年为1440万美元，同比增加150万美元，预计2023年将增加[178] - 2022年利息和其他收入为210万美元，2021年为15.6万美元，同比增加主要因收到125万美元和解金及更高利息收入[179] - 2022年利息费用为240万美元，2021年为210万美元，同比增加因2022年与牛津金融的定期贷款利率更高[179] - 截至2022年12月31日，联邦所得税净运营亏损结转约3.177亿美元，其中约2.452亿美元将于2023 - 2037年到期，约7250万美元按现行税法不会到期[180] - 截至2022年12月31日，公司有联邦研发税收抵免约1800万美元，将于2023 - 2042年不同日期到期；州所得税净运营亏损结转约2.438亿美元，将于2023 - 2042年到期；州研发税收抵免约1780万美元，按现行税法不会到期[180] - 截至2022年12月31日，现金、现金等价物和投资共计4360万美元，2021年为7000万美元[182] - 2022年和2021年经营活动分别使用现金2630万美元和3730万美元，2022年减少主要因应付账款等变化及收到1330万美元协议款[182] - 2022年和2021年投资活动分别产生现金1980万美元和1530万美元，2022年增加因可供出售证券净购买减少[182] - 2022年和2021年融资活动分别产生现金8.3万美元和5050万美元，2022年减少因货架注册声明售股净收益和股票期权行权收益降低[182] - 截至2022年12月31日，公司有现金、现金等价物和投资约4360万美元，2023年2月注册直接发行获得净收益880万美元[185] - 公司预计若无新合作和里程碑付款，近期经营活动现金使用量将增加，2022年商业承诺和合同义务无重大变化，现有合同义务未来需支付总额为2424.5万美元（以千为单位）[185] - 截至2022年12月31日，公司投资组合100%由购买日起90天内到期的投资组成，现金等价物和投资受利率风险影响的金额总计4124.8万美元（以千为单位），平均利率4.48%[189] - 截至2022年12月31日，定期贷款公允价值估计为2120万美元，贷款协议规定2023年6月1日前只付利息，之后开始支付本金和利息直至2025年9月1日到期[189] 各条业务线数据关键指标变化 - 合作研发及其他收入包括前期许可费确认、第三方费用报销、里程碑付款、特许权使用费和收益分成；产品收入来自ALZET渗透压泵和关键辅料销售[158] - 拉苏考甾醇是表观遗传调节剂项目的主要候选药物，公司还开发了术后疼痛产品POSIMIR，2021年获FDA批准，2022年Innocoll在美国推出[156] - 公司从Indivior的PERSERIS药物美国净销售获得个位数收益分成，从Orient Pharma的Methydur产品净销售获得个位数特许权使用费，还制造和销售ALZET渗透压泵[156] - 截至2022年12月31日，公司在协作安排下未来可能获得高达1.22亿美元潜在里程碑付款，其中开发里程碑1000万美元、专利里程碑200万美元、销售里程碑1.1亿美元[173] - 2023年1月，公司收到Innocoll于2022年9月首次商业销售POSIMIR的200万美元销售里程碑付款[173] - 其他收入包括Indivior的PERSERIS净销售额的或有收入、Orient Pharma的Methydur净销售额的特许权使用费收入等[171] - 公司预计协作研发及其他收入未来会因新协作、现有研发进展和特许权使用费等因素波动[169] 公司业务战略与发展 - 公司核心业务为制药研发和商业化，不打算大幅增加现有产品线投资和销售努力，期望通过拓展合作增加研发相关收入[159] 公司证券发行与融资 - 2023年2月3日，公司与投资者达成证券购买协议，发行170万股普通股、30万份预融资认股权证和200万份普通股认股权证，总收益1000万美元，扣除费用后净收益约880万美元[160] - 预融资认股权证立即可行使，期限无限制，初始行权价0.00001美元/股；普通股认股权证立即可行使，期限5年，初始行权价5美元/股，组合发行价5美元/股及普通股认股权证，预融资认股权证为4.99999美元/份及普通股认股权证，持有人行权后持股不得超4.99%（可选9.99%）[161] - 2021年8月生效的S - 3表格暂搁注册声明允许公司不时公开发行最高2.5亿美元证券，其中包括最高7500万美元普通股，截至2023年3月3日，有最高2.4亿美元证券可售，其中7500万美元普通股可根据2021年销售协议出售[183] 公司贷款情况 - 2016年7月公司与Oxford Finance签订2000万美元有担保定期贷款协议，初始到期日为2020年8月1日，经五次修订后，最终到期日为2025年9月1日，初始利率7.95%，截至2022年12月31日为11.45%，到期或提前还款需额外支付本金10%，提前还款有0.75% - 2.5%的费用[183] - 定期贷款协议包含对公司资产处置、业务经营、管理变更等方面的限制条款[184] - 定期贷款协议包含违约事件，若违约，贷款人有权加速债务，因持续亏损、流动性担忧和主观加速条款，定期贷款于2022年12月31日从非流动负债重分类为流动负债[185] 公司持续经营能力 - 公司预计2023年研发费用较2022年减少，销售、一般和行政费用增加，未来持续亏损和负现金流，对持续经营能力存重大疑虑[159] - 公司管理层评估认为，自财务报表发布之日起一年内，公司持续经营能力存在重大疑问[185] - 公司可能通过公开股权市场、私募股权融资、合作安排、公债或私债等方式筹集额外资金，但无法保证能获得资金或获得有利条款[185] 公司股票拆分 - 2022年12月5日，公司进行1比10反向股票拆分，影响未行使股票期权、购买权和股权奖励计划[160] 公司产品研发进展 - 酒精性肝炎28天和90天历史死亡率分别为20% - 26%和29% - 31%，拉苏考甾醇2a期试验中AH患者28天存活率达100%，公司正开展约300名患者的2b期AHFIRM试验，预计2023年二季度完成最后患者给药[156] 公司合作协议收入确认 - 公司与Innocoll于2021年12月21日签署许可协议，Innocoll支付400万美元不可退还预付许可费和130万美元制造用品及辅料销售款，2021年确认520万美元收入，2022年确认800万美元专利里程碑收入和200万美元首次商业销售里程碑收入[170][172] 公司制造员工情况 - 截至2022年和2021年12月31日，公司有10名制造员工[174]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度总营收为1200万美元，2021年第三季度为220万美元，增长主要源于与Innocoll的POSIMIR协议获得的1000万美元里程碑付款 [4] - 研发费用为990万美元，上一年为800万美元，增长主要因AHFIRM试验的临床试验费用、合同制造费用和员工福利成本增加 [5] - 销售、一般和行政费用为390万美元，上一年为320万美元，主要因员工福利成本、专利费用和咨询费用增加 [5] - 截至2022年9月30日，现金和投资为5200万美元，2021年12月31日为7000万美元，第三季度现金消耗为230万美元 [6] 各条业务线数据和关键指标变化 AHFIRM试验 - 预计2023年第二季度完成300名患者的入组，目前已给药超过200名患者，预计2023年下半年公布顶线数据 [9][10][12] - 目前有60多个试验点开放，包括美国、澳大利亚、欧盟和英国的领先医院，且在持续开设新试验点 [13] POSIMIR业务 - 商业合作伙伴Innocoll于上月在美国推出该产品，第三季度公司从Innocoll协议获得总计1000万美元的里程碑付款 [11] - 8月获得美国专利局颁发的新专利，将POSIMIR在美国的专利保护期延长至至少2041年，触发了800万美元的里程碑付款，9月首次商业销售获得200万美元付款，公司还有资格获得额外1.22亿美元的商业、监管和知识产权里程碑付款，并从美国产品净销售额中获得低两位数到中十几的分层特许权使用费 [24][25] 各个市场数据和关键指标变化 - 在美国，酒精性肝炎（AH）每年导致约15.8万人住院，住院患者90天死亡率约为30%，即每年超过4万人死亡，平均每天超过100人死亡 [15] - 对于大多数未接受移植的住院AH患者，治疗平均费用在5.3万美元至14.7万美元之间；接受肝移植的患者，平均费用约为87.5万美元，且需终身免疫抑制治疗 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司主要重点是完成larsucosterol在严重AH住院患者中的IIb期AHFIRM试验入组 [11] - 若AHFIRM试验成功，有望支持新药申请（NDA），使larsucosterol成为首个FDA批准的AH治疗药物 [10][14] - 对于海外市场，公司不打算自行商业化，可能会建立合作伙伴关系 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度公司产品组合有多项积极进展，对AHFIRM试验充满信心，依据是IIA期研究数据、larsucosterol的作用机制以及多项临床前动物研究结果 [9][27] - larsucosterol在美国有潜在的数十亿美元市场机会，同时能为医疗系统节省大量成本，且海外市场也有吸引力 [17] 其他重要信息 - 公司将于11月22日召开股东大会，目的是批准潜在的反向股票分割，以维持公司在纳斯达克的上市地位，公司强烈鼓励股东投票支持该提案 [7][8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何最大化全球严重AH市场机会，以及与其他监管机构的合作计划 - 严重AH是全球性问题，欧洲患者数量与美国相似，公司已启动一些监管程序，但海外市场将通过建立合作伙伴关系进行商业化 [30][31] - 公司正在与欧洲数据供应商合作，了解欧洲AH的主要和次要诊断情况，并在医学事务方面努力教育医生，让他们了解公司试验和时间表 [33] 问题2: 如何看待60多个试验点的布局策略，以及若产品商业化，这些中心成为早期使用者的可能性 - 选择高容量试验点是因为临床试验需要经验丰富的临床医生，目前主要在有合作关系的思想领袖所在地区以及患者集中的地方开展，包括美国、澳大利亚、欧洲和英国 [35][36] - 若产品获批，将扩大到更广泛的基础；由于larsucosterol给药和管理方案简单，副作用小，且AH诊断广泛，任何收治AH患者的医院都有可能成为处方和治疗机构 [40][41] 问题3: 公司本周末是否会参加肝脏会议 - 公司将在周日的美国肝病研究协会（ASLD）会议上展示一张海报和摘要，内容涉及CMS关于AH的成本和医疗利用数据，还将设置一个由医学事务人员配备的展位，提供关于AHFIRM试验和酒精性肝炎的教育信息 [42][43] 问题4: 请解释死亡率或肝移植终点的变更情况 - 由于现在有更多肝脏可供AH患者移植，为准确跟踪试验结果，将终点改为患者90天死亡率和/或是否接受肝移植 [45][47] - 此前只有一名患者在变更前接受了移植，该患者被视为治疗失败，作为死亡的替代指标，目前正在统计上决定如何处理该患者，但单个事件对300名患者的试验影响较小 [50][51][55] 问题5: 是否有获得突破性疗法指定的可能性 - 获得突破性疗法指定需要有对照组，IIA期试验没有对照组，所以当时不可能；若AHFIRM试验结果为阳性，公司有机会获得该指定 [54] 问题6: 自10月6日更新以来，AHFIRM试验新增入组患者数量，以及数据处理时间估计 - 公司不打算每几周更新入组数据，8月初入组170人，10月初超过200人，可据此估算入组速度，预计2023年第二季度完成入组合理 [59] - 试验有90天随访期，最后一名患者入组后90天结束，数据整理可能需要几个月时间，在揭盲前还需讨论分析方案，预计几个月内可使用数据 [60][61] 问题7: AHFIRM试验入组速度加快的原因 - 环境因素方面，随着新冠疫情缓解，医院恢复正常，患者更愿意前往医院，且研究协调员可正常工作 [63] - 团队方面，Norman团队和Keith团队努力推广试验，密切跟进试验点，对落后的试验点提供帮助，澳大利亚试验点表现出色，目前接近满员，还有少数高容量试验点正在加入 [66][67] 问题8: POSIMIR第四季度和未来12个月的顶线预期，以及现场的初步反馈 - 销售预测由合作伙伴负责，公司不便预测；从合作伙伴CEO处得知，产品推出情况良好，外科医生对产品反馈积极，临床和日常使用中患者的麻醉药使用和疼痛都有显著减少 [69][70]

财务数据关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为50394千美元，较2021年12月31日的49844千美元略有增加[14] - 截至2022年9月30日，公司短期投资为1499千美元，较2021年12月31日的19966千美元大幅减少[14] - 2022年前三季度公司总营收为15968千美元，较2021年同期的6680千美元增长约139%[17] - 2022年前三季度公司总运营费用为39552千美元，较2021年同期的34441千美元增长约15%[17] - 2022年前三季度公司运营亏损为23584千美元，较2021年同期的27761千美元有所收窄[17] - 2022年前三季度公司净亏损为24864千美元，较2021年同期的29257千美元有所减少[17] - 截至2022年9月30日，公司总资产为68472千美元，较2021年12月31日的91990千美元有所下降[14] - 截至2022年9月30日，公司总负债为33618千美元，较2021年12月31日的34208千美元略有减少[14] - 截至2022年9月30日，公司股东权益为34854千美元，较2021年12月31日的57782千美元有所下降[14] - 2022年9月30日普通股数量为227,794股，2021年12月31日为227,680股[20] - 2022年前九个月净亏损24,864千美元，2021年同期为29,257千美元[23] - 2022年前九个月经营活动使用的净现金为17,869千美元，2021年同期为26,200千美元[23] - 2022年前九个月投资活动提供的净现金为18,360千美元，2021年同期为9,919千美元[23] - 2022年前九个月融资活动提供的净现金为59千美元，2021年同期为50,381千美元[23] - 2022年9月30日现金、现金等价物和受限现金期末余额为50,544千美元，2021年同期为55,562千美元[23] - 2022年前九个月折旧和摊销为109千美元，2021年同期为92千美元[23] - 2022年前九个月基于股票的薪酬为1,874千美元，2021年同期为2,065千美元[23] - 2022年前九个月债务发行成本摊销为358千美元，2021年同期为330千美元[23] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损5.509亿美元，经营活动现金流为负[29] - 2022年9月30日存货总计226.9万美元，较2021年12月31日的187万美元增长21.34%[32] - 2022年第三季度总营收1197.7万美元，2021年同期为216.5万美元；2022年前九个月总营收1596.8万美元，2021年同期为668万美元[41] - 2022年第三季度净亏损247.1万美元，2021年同期为997.7万美元；2022年前九个月净亏损2486.4万美元，2021年同期为2925.7万美元[43] - 2022年第三季度基本和摊薄后每股净亏损均为0.01美元，2021年同期为0.04美元；2022年前九个月基本和摊薄后每股净亏损均为0.11美元，2021年同期为0.13美元[43] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，应计负债分别为624万美元和679.9万美元，其中应计薪酬和福利分别为322.1万美元和409.9万美元[56] - 2022年和2021年前三季度基于股票的薪酬总成本分别为187.4万美元和206.5万美元[57] - 2022年和2021年前三季度所有经营租赁的租金费用分别为47.8万美元和140万美元[63] - 2022年前三季度，公司通过出售30000股普通股筹集净收益约2.5万美元[66] - 2021年前三季度，公司通过出售950009股普通股筹集净收益约240万美元[66] - 截至2022年9月30日，公司累计亏损5.509亿美元，2022年第三和前九个月净亏损分别为250万美元和2490万美元，2021年同期为1000万美元和2930万美元[108] - 2022年第三季度和前九个月，合作研发及其他收入分别为1060万美元和1170万美元，2021年同期分别为44.3万美元和180万美元，2022年包含800万美元专利里程碑收入和200万美元首次商业销售里程碑收入，2021年同期为零[111] - 2022年第三季度和前九个月，产品净收入分别为140万美元和430万美元，2021年同期分别为170万美元和490万美元，主要因ALZET迷你泵产品线销量下降[112] - 2022年第三季度和前九个月，产品收入成本分别为34.5万美元和110万美元，2021年同期分别为36.4万美元和110万美元，第三季度成本略降因ALZET产品线销量下降[113] - 2022年第三季度和前九个月，研发费用分别为990万美元和2690万美元，2021年同期分别为800万美元和2340万美元，主要因拉苏考甾醇和长效注射剂项目成本增加[116] - 2022年第三季度和前九个月，销售、一般和行政费用分别为390万美元和1160万美元，2021年同期分别为320万美元和990万美元，主要因专利费用和员工费用增加[123] - 2022年第三季度和前九个月，利息及其他收入分别为28.4万美元和46.5万美元，2021年同期分别为3.4万美元和11万美元，主要因现金和投资利率提高[123] - 2022年第三季度和前九个月，利息及其他费用分别为62.3万美元和170万美元，2021年同期分别为55.3万美元和160万美元，主要因定期贷款利率提高[123] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和投资总计5200万美元，2021年12月31日为7000万美元，减少主要因经营活动和利息支付[124] - 2022年前九个月，经营活动使用现金1790万美元，2021年同期为2620万美元，主要用于运营和营运资金需求[124] - 2022年前九个月，投资活动产生现金1840万美元，2021年同期为990万美元，主要因可供出售证券净购买减少[124] - 截至2022年9月30日，公司有81.2万美元递延收入将在未来确认，可能使报告收入高于持续创收活动的现金流[156] - 公司自1998年成立以来一直亏损，截至2022年9月30日累计亏损约5.509亿美元，预计未来几年仍会有重大运营亏损[158] - 2022年9月30日，公司资产负债表上商誉的账面价值为620万美元[162] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司销售实验室研究用渗透泵并为制药客户制造辅料，产品销售收入在客户取得控制权时确认[33] - 公司与第三方签订许可协议，收入包括不可退还的前期许可费、开发成本报销等，按履约情况确认收入[34] - 2022年前三季度与主要合作伙伴的合作研发及其他收入分别为1060万美元和1170万美元，2021年同期为44.3万美元和180万美元[45] - 2021年12月21日公司与Innocoll签订许可协议，获得400万美元初始不可退还预付款和130万美元费用，2022年因专利和首次商业销售获得1000万美元里程碑收入，未来可能获得最高1.22亿美元额外里程碑付款[47] - 2017年9月公司与Indivior签订协议，获得1750万美元非退还预付款和里程碑付款，按PERSERIS美国净销售额个位数百分比收取季度收益分成[48] - 公司在研药物larsucosterol用于治疗酒精性肝炎（AH），历史28天和90天死亡率分别为20%-26%和29%-31%，2a期试验中100%患者存活28天，现正进行约300名患者的2b期试验AHFIRM，预计2023年第二季度完成最后患者给药[69] - 2021年2月POSIMIR获美国FDA批准用于关节镜下肩峰下减压术后72小时止痛，2021年12月公司与Innocoll达成许可协议，2022年1月获400万美元前期许可费和130万美元制造供应等费用，8月因专利延期获800万美元里程碑付款，9月POSIMIR在美国上市获200万美元里程碑付款，还将获低两位数至中十几的特许权使用费，可能获总计达1.22亿美元额外里程碑付款[69] - 公司从Indivior的PERSERIS药物美国净销售额获个位数销售分成付款，从Orient Pharma的Methydur缓释胶囊在台湾净销售额获个位数特许权使用费[72] - 2020年美国约有15.8万例AH住院病例，回顾性分析显示AH患者28天、90天和180天总死亡率分别为26%、29%和44%，2021年全球研究显示28天和90天死亡率分别为20%和30.9%[76] - AH患者住院死亡平均住院时长9天，平均总费用14.7万美元；出院患者平均住院时长6天，平均总费用5.3万美元[77] - 肝移植平均费用超87.5万美元，患者需终身免疫抑制治疗[78] - 2019年larsucosterol治疗AH的2a期试验中，19名患者接受静脉注射，全部存活28天随访期，无药物相关严重不良事件[78] - 接受larsucosterol治疗患者第7天和28天胆红素较基线显著降低，第28天MELD显著降低，Lille评分显著低于对照组[80] - 接受larsucosterol治疗患者中位Lille评分为0.10，路易维尔大学15名接受标准治疗患者中位Lille评分为0.41[81] - 30mg和90mg larsucosterol给药组所有患者基于Lille评分均为治疗响应者，总体患者中89%（16/18）为治疗响应者[85] - 不同AH患者类别中，“All Patients 2”有18人，响应者比例89%；“30 mg or 90 mg larsucosterol 3”有14人，响应者比例100%等[86] - UL类固醇组13名患者中3人（23%）在28天内死亡，拉苏考甾醇组8名患者28天随访期全部存活[87] - 基线胆红素>8mg/dL的患者，第7天胆红素较基线中位降低25%，第28天降低48%[90] - 所有拉苏考甾醇治疗患者MELD较基线中位降低>2分，基线胆红素>8mg/dL的患者第28天降低5分[92] - 拉苏考甾醇2a期研究中无药物相关严重不良事件，仅3起可能或很可能相关不良事件[96] - 2020年12月FDA授予拉苏考甾醇治疗AH的快速通道指定[96] - 2021年1月开始严重AH患者的2b期研究（AHFIRM），预计2023年二季度完成患者入组，下半年公布 topline 结果[96] - 拉苏考甾醇注射的1期试验支持其在AH中的开发，各试验均无严重治疗相关不良事件[96] - 美国约30% - 40%成年人和10%儿童受NAFLD影响，全球NASH患病率约3 - 5%，暂无获批治疗药物[97] - 2020年完成拉苏考甾醇治疗NASH患者的1b期临床研究，评估安全性、药代动力学和生物活性信号[97] - 拉索考甾醇试验有65名患者参与，50mg和600mg剂量组第28天血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平较基线分别降低16%和17%[99] - 2021年2月FDA批准POSIMIR用于成人关节镜下肩峰下减压术后镇痛，有效期长达72小时，其含660mg布比卡因碱基[102] - 2021年12月公司与Innocoll达成协议，授予其在美国开发、制造和商业化POSIMIR的独家许可，Innocoll支付400万美元初始费用和130万美元其他费用[102] - 2022年8月公司获美国专利商标局新专利，POSIMIR美国专利保护期延至至少2041年，Innocoll支付800万美元里程碑付款[102] - 2022年9月Innocoll在美国推出POSIMIR，触发向公司支付200万美元的首次商业销售里程碑付款，公司还将获得POSIMIR美国净产品销售的低两位数至中十几的特许权使用费[102] - 2017年9月公司与Indivior达成协议，转让相关专利获1750万美元非退还预付款和里程碑付款，还将按PERSERIS美国净销售额的个位数百分比获季度收益付款至2026年[105] - 公司与Orient Pharma合作开发治疗多动症的Methydur，2020年9月在台湾商业推出，公司将获得销售的个位数特许权使用费及潜在里程碑和分许可费[106] - 公司目前产品收入来自ALZET渗透泵和某些关键辅料的销售，核心业务是开发和商业化药品，未来将拓展合作研发增加收入[107] 投资相关数据变化 - 截至2022年9月30日，公司可供出售证券摊余成本4980.6万美元，估计公允价值4979.8万美元，未实现损失8000美元；2021年12月31日摊余成本6603.7万美元，估计公允价值6602.7万美元，未实现损失1万美元[52] - 截至2022年9月30日，公司二级投资平均剩余期限少于12个月，证券评级为AAA或AA - ，商业票据评级为A1、A2、P1或P2[51] - 截至2022年9月30日，一年内到期的可供出售证券摊余成本4894.4万美元，估计公允价值4893.6万美元；1 - 5年到期的摊余成本150万美元，估计公允价值150万美元[52] - 截至2022年9月30日，没有出现未实现损失超过12个月的

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度总营收为210万美元，2021年同期为230万美元 [3] - 研发费用为880万美元，上年同期为740万美元，主要因AHFIRM临床试验费用增加和员工福利成本上升，部分被拉苏考甾醇合同制造成本降低所抵消 [4] - 销售、一般和行政费用为400万美元，上年同期为320万美元，主要由于员工福利成本、专利费用和咨询费用增加 [4] - 截至6月30日，公司现金及投资为5430万美元，2021年12月31日为7000万美元，第二季度现金消耗为1010万美元 [5] 各条业务线数据和关键指标变化 AHFIRM临床试验 - 拉苏考甾醇治疗酒精性肝炎（AH）的IIb期AHFIRM临床试验持续增加试验点并快速招募患者，已达到招募170名患者的里程碑，计划招募300名患者 [7][9] - 目前有60多个试验点开放，包括美国、澳大利亚、欧盟和英国的领先医院 [9] - 预计2023年年中完成患者招募，2023年下半年公布AHFIRM试验的 topline 数据 [10] POSIMIR产品 - 8月2日，公司获得美国专利局颁发的新专利，将POSIMIR在美国的专利保护期延长至2041年，根据与Innocoll的协议，这将触发Innocoll向公司支付800万美元的里程碑款项 [8][24] - 公司在POSIMIR首次商业销售时将获得200万美元的付款，预计首次商业销售临近 [24] - 除上述款项和400万美元的前期付款外，公司有资格获得高达1.22亿美元的额外商业、监管和知识产权里程碑付款，以及美国净产品销售额的低至中两位数分层特许权使用费 [25] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国每年约有13.7万名AH患者住院，住院患者90天死亡率约为30% [12] - 美国每年进行的肝移植手术少于1万例，大部分移植给其他疾病患者，意味着每年住院的13.7万名AH患者中只有一小部分能够接受肝移植 [15] - 在美国，接受肝移植的患者平均移植费用为87.5万美元，未接受移植的住院AH患者平均治疗费用在5.3万美元至14.7万美元之间 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司主要专注于完成拉苏考甾醇治疗严重AH的IIb期AHFIRM临床试验，若试验取得积极结果，可能支持新药申请（NDA）提交，拉苏考甾醇有望成为首个FDA批准的AH治疗药物 [7][10] - 公司将拉苏考甾醇用于治疗严重AH，是因为该疾病存在巨大未满足医疗需求，且公司IIa期试验数据、拉苏考甾醇作用机制及临床前动物研究结果令人鼓舞 [17][27] - 公司将POSIMIR在美国的开发和商业化权利授权给Innocoll Pharmaceuticals，选择其作为商业合作伙伴是因其强大的商业团队和专注于术后疼痛领域 [23] - 公司预计不会在美国以外地区自行商业化，正在探索相关可能性 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对AHFIRM试验的成功充满信心，依据是令人信服的IIa期研究数据、拉苏考甾醇的作用机制与AH生物学直接相关以及多项临床前动物研究中观察到的显著生存益处 [27] - 拉苏考甾醇在美国具有潜在的数十亿美元市场机会，同时可为整个医疗保健系统节省大量成本 [17] 其他重要信息 - 公司在IIa期试验中，19名中度至重度AH患者（包括12名严重AH患者）全部存活，14名患者在接受单次静脉注射拉苏考甾醇后不到四天出院，患者的预后评分（包括Lille和MELD评分、胆红素和其他生物标志物）较基线有所改善，且拉苏考甾醇在所有评估剂量下均耐受性良好，无严重药物相关不良事件报告 [18] - 拉苏考甾醇作为内源性表观遗传调节剂，可结合并抑制三种DNA甲基转移酶（DNMT - 1、3a和3b）的活性，这些酶在AH患者中升高，提示拉苏考甾醇对这些患者可能有益 [20][21] 问答环节所有提问和回答 问题1: 增加肝移植终点与医生观点的契合度以及医生对死亡率和肝移植方面相对重要性的看法 - 公司与众多关键意见领袖（KOL）进行了深入讨论，认为仅关注90天死亡率会对治疗价值产生片面认识，FDA和大多数KOL都认同将肝移植纳入主要终点，因为肝移植通常针对病情严重、有死亡风险的患者，可视为与死亡等效，同时公司也会将死亡作为单一终点进行次要分析 [30][31][41] 问题2: AHFIRM试验增加美国试验点的进展情况 - 这些试验点来自NIH联盟，曾有试验失败，公司正在与它们合作且进展顺利，其中一个可能在几周内投入使用，其他几个需要稍长时间，但都会很快加入，这些试验点知名度高、研究人员优秀，预计会很有成效 [33][34][35] 问题3: Innocoll的800万美元里程碑款项是否会在第三季度确认 - 公司预计该款项将包含在第三季度的收入中 [37] 问题4: 主要终点修改后，终点之间是否相关以及试验成功和获批的条件 - 两个终点（死亡或移植）视为同一事件，将移植等同于死亡，因为移植后患者存活概率很高，公司进行全球试验，美国和欧洲在肝移植实践上存在差异，同时公司也会将死亡作为单一终点进行次要分析 [38][39][41] 问题5: POSIMIR首次商业销售的时间 - 公司只知道临近，但无法提供更具体信息，预计很快会实现 [42] 问题6: Lille评分在FDA或美国以外机构的潜在用途以及作为治疗前筛查工具的可能性 - Lille评分在患者入院七天后生成，是患者治疗后生存潜力的良好预后指标，但在本次试验中，90天生存或移植差异是主要关注指标，Lille评分会作为参考，但不是批准的主要驱动因素 [43][44][45] 问题7: AHFIRM试验在全球持续增加新试验点的情况下，公司对美国以外市场的商业策略和重点市场 - 欧洲患者数量可能与美国相当或略多，公司很可能不会在美国以外地区自行商业化，正在探索相关可能性 [45][46] 问题8: POSIMIR在美国的推出进展以及其收入对公司营收的贡献时间 - 推出临近，药品销售通常呈“曲棍球棒”式增长，开始较慢，随后逐渐增加，公司没有Innocoll的收入预测指导，由于其为私人公司，公司对其预期收入和特许权使用费情况了解有限，但公司有销售里程碑款项和特许权使用费，随着销售增加，回报将相应提高 [46][47][48]

财务数据关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司总资产为6997.9万美元，较2021年12月31日的9199万美元下降约23.93%[12] - 2022年第二季度，公司总营收为207.6万美元，较2021年同期的230.3万美元下降约9.86%[15] - 2022年上半年，公司总营收为399.1万美元，较2021年同期的451.5万美元下降约11.61%[15] - 2022年第二季度，公司净亏损为115.51万美元，较2021年同期的91.46万美元增加约26.29%[15] - 2022年上半年，公司净亏损为223.93万美元，较2021年同期的192.8万美元增加约16.15%[15] - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为4713.5万美元，较2021年12月31日的4984.4万美元下降约5.43%[12] - 截至2022年6月30日，公司短期投资为697.7万美元，较2021年12月31日的1996.6万美元下降约65.05%[12] - 截至2022年6月30日，公司应付账款为323万美元，较2021年12月31日的131.1万美元增加约146.38%[12] - 2022年第二季度，公司基本每股净亏损为0.05美元，2021年同期为0.04美元[15] - 2022年上半年，公司基本每股净亏损为0.1美元，2021年同期为0.09美元[15] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损5.484亿美元，股东权益为3.6704亿美元[18][27] - 2022年上半年净亏损2.2393亿美元，2021年同期为1.928亿美元[21] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为1.564亿美元，2021年同期为1.8841亿美元[21] - 2022年上半年投资活动净现金提供量为1.2897亿美元，2021年同期为3104万美元[21] - 2022年上半年融资活动净现金提供量为34万美元，2021年同期为5.0498亿美元[21] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和受限现金为4.7285亿美元，2021年同期为5.6223亿美元[21] - 2022年6月30日库存总额为2133万美元，2021年12月31日为1870万美元[30] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月和六个月，按客户所在地划分的总营收（单位：千美元）：美国分别为1398、1684、2605、2932；欧洲分别为414、165、752、645；日本分别为111、282、366、583；其他分别为153、172、268、355；总计分别为2076、2303、3991、4515[34] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月和六个月，公司与合作伙伴的合作研发及其他收入分别为60.6万美元、110万美元、73.5万美元、130万美元[41][42] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，净亏损分别为1155.1万美元、914.6万美元；六个月净亏损分别为2239.3万美元、1928万美元[39] - 2022年和2021年截至6月30日的三个月，基本和摊薄后每股净亏损均为0.05美元、0.04美元；六个月基本和摊薄后每股净亏损均为0.10美元、0.09美元[39] - 2022年截至6月30日的三个月和六个月，约2790万股和2620万股普通股购买期权因具有反摊薄效应未计入摊薄后每股净亏损计算分母；2021年对应数据为810万股和790万股[39] - 截至2022年6月30日，公司可供出售证券摊销成本5051.8万美元，估计公允价值5049.3万美元；2021年12月31日，摊销成本6603.7万美元，估计公允价值6602.7万美元[48][49] - 截至2022年6月30日，公司应计负债453.7万美元，2021年12月31日为679.9万美元[51] - 2022年第二季度公司基于股票的薪酬成本为61.8万美元，2021年同期为71万美元；2022年上半年为129.6万美元，2021年同期为141.2万美元[53] - 2021年12月确认来自Innocoll的520万美元收入，0.1万美元记为设备净减少，2021年12月31日应收账款含530万美元，2022年1月收到，2022年上半年未确认相关收入[43] - 截至2022年6月30日，无持有超过12个月未实现损失的证券，可供出售投资未实现损失非信用风险所致，被认为是暂时的，公司未记录可交易证券减值费用[49][50] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，每期有17000美元基于股票的薪酬成本资本化计入公司资产负债表的存货中[54] - 2022年3月和6月授予股票期权的无风险利率为2.9 - 3.0%和1.8 - 3.0%，2021年同期为1.2 - 1.3%和0.8 - 1.3%；员工股票购买计划2022年3月和6月无风险利率为1.49%和0.04 - 1.49%，2021年同期为0.04%和0.04 - 0.1%[54] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损5.484亿美元，2022年第二季度和上半年净亏损分别为1150万美元和2240万美元，2021年同期分别为910万美元和1930万美元[108] - 2022年第二季度和上半年合作研发及其他收入分别为60.6万美元和110.1万美元，2021年同期分别为73.5万美元和130.9万美元[111] - 2022年第二季度和上半年产品收入分别为150万美元和290万美元，2021年同期分别为160万美元和320万美元，主要因ALZET迷你泵产品线销量下降，部分被Methydur和动物保健产品相关辅料收入增加抵消[112] - 2022年第二季度和上半年产品收入成本分别为39.3万美元和72.8万美元，2021年同期分别为35.9万美元和71.1万美元，略有增加主要因Methydur和动物保健产品相关辅料成本增加，部分被ALZET产品线销量下降抵消[113] - 2022年第二季度和上半年研发费用分别为880万美元和1700万美元，2021年同期分别为740万美元和1540万美元，主要因larsucosterol研发成本增加，部分被POSIMIR、长效注射剂项目等研发成本降低抵消[115] - 截至2022年6月30日，公司有43名研发员工，2021年同期为45名，预计近期研发费用将增加[115] - 2022年Q2和H1拉苏考甾醇研发费用分别为810万美元和1540万美元，较2021年同期的600万美元和1150万美元有所增加[117] - 2022年Q2和H1长效注射剂项目研发费用分别为37.6万美元和80.6万美元，2021年同期为44.1万美元和70.3万美元，Q2减少H1增加[118] - 2022年Q2和H1 POSIMIR研发费用分别为15.4万美元和49万美元，2021年同期为78.5万美元和250万美元，均减少[119] - 2022年Q2和H1吉利德项目研发费用均为零，2021年同期分别为零和6.5万美元，H1减少[120] - 2022年Q2和H1其他研发项目费用分别为18.3万美元和37万美元，2021年同期为25.2万美元和71万美元，均减少[122] - 2022年Q2和H1销售、一般和行政费用分别为400万美元和770万美元，2021年同期为320万美元和670万美元，均增加[122] - 2022年6月30日公司现金、现金等价物和投资共计5430万美元，2021年12月31日为7000万美元，减少[123] - 2022年H1经营活动使用现金1560万美元，2021年同期为1880万美元，减少[123] - 2022年H1投资活动产生现金1290万美元，2021年同期为310万美元，增加[123] - 2022年H1融资活动收到现金3.4万美元，2021年同期为5050万美元，减少[123] - 截至2022年6月30日，公司有81.2万美元的递延收入将在未来确认，可能使报告收入高于持续创收活动的现金流[159] - 截至2022年6月30日，公司累计亏损约5.484亿美元，自1998年成立以来一直有重大运营亏损，预计未来几年仍会持续[161] - 2022年6月30日，公司资产负债表上商誉的账面价值为620万美元，2021年第四季度的审查确定截至2021年12月31日商誉未减值，但后续审查可能会记录重大减值费用[166] 各条业务线数据关键指标变化 - 公司是一家生物制药公司，研发项目分为新化学实体和专有制药项目两类[25] - 公司销售实验室研究用渗透泵并为制药客户生产辅料，产品销售收入在客户取得控制权时确认，通常为发货时[31] - 公司签订许可协议，收入包括不可退还的前期许可费、开发成本报销、里程碑付款等，除许可产品净销售特许权使用费归为其他收入外，其余为合作研发收入[32] - 公司研发费用主要包括人员薪酬福利、间接费用、临床前和非临床开发成本等，研发成本在发生时费用化[36] - 其他综合损失全部由公司可供出售证券的未实现损益构成，总综合损失已在运营和综合损失表中披露[38] - 2021年12月21日公司与Innocoll签订许可协议，获400万美元初始不可退还预付款、130万美元费用，首次商业销售还将获200万美元，最高可获1.3亿美元里程碑付款，商业化后将从美国净销售额获低至中两位数特许权使用费[43] - 2017年9月公司与Indivior签订协议，获1750万美元不可退还预付款和里程碑付款，2026年前按PERSERIS美国净销售额个位数百分比获季度收益付款[44] - 2014年12月11日公司与Santen签订协议，获200万美元预付款，最高可获7600万美元里程碑付款，商业化后按年度净产品销售额获个位数至低两位数分层特许权使用费，截至2022年6月30日累计收款330万美元[45][47] - 2019年公司约58%的总收入来自与吉利德的合作协议[159] - 2020年6月吉利德终止合作，公司加速确认了2270万美元的递延收入，此前共收到3500万美元的不可退还前期许可费和里程碑付款[159] - 公司当前收入来自ALZET产品线、某些辅料销售、Indivior的PERSERIS销售分成、Orient Pharma的台湾Methydur销售特许权使用费以及与第三方的合作研发协议付款，近期产品收入和合作研发收入预计不会显著增加[161] 临床试验相关情况 - 2019年美国约有137,000例酒精相关性肝炎（AH）住院病例，1971 - 2016年8184名患者回顾性分析显示AH患者28天、90天和180天总死亡率分别为26%、29%和44%，2021年全球研究中2581名患者28天和90天死亡率分别为20%和30.9%[74] - AH患者住院死亡平均住院时长9天，平均总费用147,000美元；出院患者平均住院时长6天，平均总费用53,000美元[75] - 肝脏移植平均费用超875,000美元，患者需终身免疫抑制治疗[76] - 2019年公司完成larsucosterol治疗中重度AH的2a期临床试验，目标每组4人，最终入组19人（中度7人、重度12人），分别接受30mg、90mg或150mg静脉注射[77] - 试验中19名患者均存活28天随访期，无药物相关严重不良事件，15名患者Maddrey's DF评分≥32表明为重度AH[79] - 患者接受larsucosterol治疗后第7天和28天胆红素、第28天MELD较基线显著降低，Lille评分显著低于同期试验和历史对照[79] - Lille评分低于0.45的患者6个月生存率为85%，高于0.45的患者为25%，试验中larsucosterol治疗患者中位Lille评分为0.10，UL标准治疗组15名患者中位Lille评分为0.41[80] - 74%的larsucosterol治疗患者和67%的重度AH患者在单剂量治疗后4天内出院[79] - 基于Lille评分，30mg和90mg larsucosterol给药组患者均为治疗响应者，总体患者响应率为89%（16/18）[84] - 与UL同期研究中接受28天皮质类固醇治疗的13名重度AH患者相比，larsucosterol组8名患者基线MELD和Maddrey's DF评分相近，且均存活28天随访期，而UL类固醇组3名患者（23%）在28天内死亡[86] - 基线胆红素水平>8 mg/dL的患者，第7天胆红素较基线中位降低25%，第28天降低48%[89] - 所有接受拉苏考甾醇治疗的患者，MELD评分较基线中位降低>2分；基线胆红素水平>8 mg/dL的患者，第28天MELD评分较基线降低5分[91] - 拉苏考甾醇2a期研究中，所有测试剂量耐受性良好，无药物相关严重不良事件，仅3起可能或很可能相关不良事件[95] - 2020年12月，FDA授予拉苏考甾醇治疗AH的快速通道指定[95] - 2021年1月，公司宣布严重AH患者2b期研究（AHFIRM）首例患者给药，约