财务数据和关键指标变化 - 截至2019年9月30日，公司现金和投资余额为1880万美元，计划今明两年出售400万美元的新泽西州净运营亏损（NOLs），现有2个股权融资工具未使用额度也将助力资金延至2021年上半年 [81] - 2019年第三季度净亏损550万美元，合每股亏损0.25美元，去年同期净亏损470万美元，合每股亏损0.26美元 [84] - 2019年第三季度运营费用为550万美元，较2018年同期的400万美元增加140万美元，其中研发费用从去年的220万美元增至370万美元，一般及行政费用从200万美元降至180万美元 [85][87] - 2019年前9个月经营活动净现金使用量为1460万美元，2018年同期为1310万美元；2019年第三季度融资活动提供的现金为170万美元，前9个月为620万美元 [90] - 预计2019年第四季度净现金使用量约为500万美元，2020年预算为每季度约400万美元 [92] 各条业务线数据和关键指标变化 ThermoDox - OPTIMA研究第一次预设中期疗效分析，数据监测委员会（DMC）审查128例患者死亡数据后，一致建议按计划继续研究，未发现无效性或安全问题 [49] - OPTIMA研究患者中位无进展生存期（PFS）达17.3个月，与HEAT研究前瞻性亚组的16.8个月相比表现良好；患者死亡率与HEAT研究前瞻性亚组走势相符，但总体生存期数据尚不成熟 [54][55] - OPTIMA研究失访患者仅4例，每年失访率低于2%，研究设计允许每年失访率为3% [57] GEN - 1 - OVATION II研究第一阶段剂量递增部分，独立数据安全监测委员会（DSMB）审查前8例患者数据后，建议在当前100mg/m²剂量下完成该部分研究 [29] - 目标到年底对照组和GEN - 1组各有至少6例患者，之后将报告手术结果、客观缓解率及转化数据 [72] - 目前有16个活跃研究点，预计1月美国将有多达25个研究点投入运营，加拿大增加2个，共28个研究点招募患者，目标是明年年底完成入组 [73] - 研究旨在显示GEN - 1与标准治疗相比，PFS改善33%，PFS分析将在至少观察到80个事件或所有患者随访至少16个月后进行 [74] 各个市场数据和关键指标变化 - 中国每年新增肝细胞癌（HCC）病例超40万例，中国当局对ThermoDox试验数据表现出兴趣，希望加速评估数据 [60] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为股东创造价值，采用非稀释性和简单的融资方式，建立干净的资本结构，短仓权益低于1% [35][37] - 10月下旬与Aspire Capital续签1000万美元普通股股权融资工具，取代之前取消的1500万美元额度，公司可自主控制股票发行时间和数量 [38][39] - 合理使用债务杠杆，风险债务前几年只付利息，还款已纳入支出计划 [41] - 确保GEN - 1和ThermoDox供应链强大且成本高效，ThermoDox加权平均毛利率有望接近或达到90%，GEN - 1技术转移完成后制造成本将大幅降低 [31][33] - 继续推进ThermoDox的新药申请（NDA）工作，模块2和3接近完成，计划有积极数据后尽快提交 [64] - 计划在中国开展ThermoDox同情用药项目，与监管机构和研究人员密切合作，确保项目正确实施并收集安全信息 [151][154] - 对于ThermoDox，公司预计全球除美国外市场将授权给单一代理商或区域授权；美国市场将以股东利益为重，综合考虑独自商业化或与合作伙伴合作 [126][127] - GEN - 1 OVATION II研究若有积极数据且获监管机构认可，公司希望扩大试验规模使其成为注册性研究 [159] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面良好，临床开发项目执行有条不紊，有望实现目标，两款研究产品具有巨大市场潜力 [11][16] - 2020年可能是公司的关键一年，ThermoDox和GEN - 1有望取得重大进展，为股东和患者创造价值 [15][78] - 公司对ThermoDox和GEN - 1的前景非常乐观，相信它们将在癌症治疗领域发挥重要作用，具有竞争力和高利润率 [64][76] 其他重要信息 - 公司与国际医学领域意见领袖保持合作，共同开展多项活动，如9月在国际肝癌协会会议上共同主办关于HCC的研讨会 [44][46] - 公司在荷兰的乳腺癌研究因资金问题暂停，但乌得勒支的一项研究者发起的研究已获批准，预计新年初开始招募患者 [141][144] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细说明下一次中期分析成功的可能性 - 从风险比来看，下一次中期分析成功的风险比为0.7，优于前瞻性亚组的0.65；p值方面，亚组为0.2，第二次中期分析允许的p值为0.0244，有实现成功的可能 [101][102] - 从Kaplan - Meier曲线看，HEAT研究中约35 - 36个月时差异显著，第二次中期分析的中位随访时间接近此时 [103] - PFS与亚组走势几乎一致，死亡率也与亚组相符，这些软指标让公司对下一次中期分析更有信心 [104][105] 问题2: 谈谈中国市场的情况以及在中国进行业务拓展（BD）交易的可能性 - 公司收到来自中国公司和跨国公司的大量兴趣咨询，但尚未看到中国公司提出合适的交易结构，跨国公司持观望态度，需积极数据才会有实际行动 [106][107] 问题3: 关于GEN - 1 OVATION 2研究即将公布的结果，能提供多少患者的响应率、手术状态等信息，这些患者平均接受了多少周期的GEN - 1治疗 - 为确认100mg/m²剂量的安全性，将至少观察6例患者，并跟踪主要终点PFS；可关注手术切缘无肿瘤（R0效应）这一指标，上一研究最高剂量80mg时R0效应为100%，此次研究中2例手术患者也显示出良好指标 [115][117] 问题4: 将当前100mg/m²剂量下的初步结果与OVATION 1的结果进行比较是否合理 - 可以进行比较，公司期待看到GEN - 1在维持治疗阶段继续发挥抗肿瘤活性；该药物耐受性良好，副作用小，符合免疫肿瘤学新药趋势 [121][122] 问题5: 谈谈ThermoDox的商业化计划，特别是美国市场，是倾向独自推向市场还是与合作伙伴合作 - 公司预计全球除美国外市场将授权给单一代理商或区域授权；美国市场方面，公司认为自己有能力成为ThermoDox商业化的最佳管理者，但考虑到资金、风险和招聘挑战，也会考虑与商业伙伴合作，以股东利益为重做出决策 [126][127] 问题6: 第二次中期分析的情况，数据监测委员会（DMC）是否会进行盲态分析并决定是否揭盲或继续研究 - DMC可获取未揭盲数据，会全面综合分析以确定试验是否成功；若建议揭盲，公司需准备好向FDA提供足够数据，以便顺利提交NDA [132][133] 问题7: 第一次和第二次中期分析的α消耗情况，以及第一次中期分析的数据是否符合预期 - α消耗非常小，最终约有0.45的α消耗可用，具体两次的分配细节可另行提供 [135][136] 问题8: 自上季度更新以来，GEN - 1与FDA是否有进一步互动 - 上季度公司向FDA提交简报文件，探讨加速GEN - 1项目的可能性，FDA对此很感兴趣并希望公司继续推进；FDA希望看到一些对照信息，公司计划有当前研究的对照数据后再与FDA沟通 [137][139] 问题9: 荷兰乳腺癌研究者发起的试验有何进展，何时能看到数据 - 因资金问题，公司大部分乳腺癌研究暂停；乌得勒支的研究已获批准，预计新年初开始招募患者，该研究采用高强度聚焦超声治疗联合ThermoDox，有望在一年内有更多消息 [141][144] 问题10: 谈谈中国的同情用药项目以及在中国的快速上市策略 - 公司将利用OPTIMA研究中的15 - 16个活跃研究点开展同情用药项目，采取谨慎推进策略，与研究人员和监管机构密切合作，确保药物正确使用并收集安全信息 [151][154] 问题11: 预计ThermoDox会先在中国还是美国提交申请 - 公司策略是根据数据强度决定，数据越强，越有可能先在中国提交NDA申请，目前计划是先中国，再美国，最后欧洲 [156][157] 问题12: GEN - 1从第一阶段到第二阶段在试验设计上有哪些扩大规模的工作 - 试验设计旨在显示33%的PFS改善，p值为0.1，样本量从16例增加到130例，各50%分在对照组和治疗组；若有积极数据且获监管机构认可，公司希望扩大试验规模使其成为注册性研究 [159] 问题13: 如何期待GEN - 1开放标签第二阶段的更新情况 - 若遵循第一阶段的模式，一旦研究人员对手术结果、肿瘤反应等结果有信心，公司就会公布；预计全年分批次公布，以便投资者和分析师进行比较分析 [160][161]

肝癌治疗市场与疗法效果数据 - 全球每年HCC新发病例约755,000例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[143] - HEAT研究中285名患者（占41%）使用ThermoDox®和优化RFA治疗，OS风险平均改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[146] - NIH对HEAT研究437名单病灶患者（占62.4%）分析显示，RFA加热时间每增加一个单位，使用ThermoDox患者OS改善约20%[154] - 北京北大肿瘤医院单中心数据显示，3 - 7 cm不可切除HCC患者使用RFA和ThermoDox联合治疗，OS改善22.5个月[155] - 热疗多柔比星（ThermoDox）加射频消融（RFA）组的平均总生存期（OS）为68.5 ± 7.2个月，显著长于安慰剂加RFA组的46.0 ± 10.6个月[156] - 热疗多柔比星加RFA组1年、3年和5年的患者存活率分别为90.0%、90.0%和77.1%，而单独RFA组分别为87.5%、50.0%和37.5%[156] OPTIMA研究数据 - OPTIMA研究一期预设中期分析目标事件数为118个（占最终分析所需总数的60%），数据截止时报告128个事件，HR约为0.63，死亡风险降低37%[150] - 下一次预设中期疗效分析预计在至少158例患者死亡后进行，预计2020年第二季度发生，158个事件时成功的HR为0.70[152] - OPTIMA研究患者人口统计学和风险因素与HEAT研究亚组一致，所有数据质量指标符合预期[155] - 截至2019年8月，OPTIMA研究中位PFS达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[155] - 截至2019年8月5日，OPTIMA研究中位OS未达到，但与HEAT研究亚组一致[155] - 2014年9月试验开始至2019年8月，OPTIMA研究仅4例患者失访，而试验设计允许每年3%失访风险，此时应超过60例[155] 公司资产收购情况 - 公司于2014年6月20日完成对EGEN资产的收购，总收购价最高达4440万美元，包括最高3040万美元的或有未来盈利支付[158][159] - 公司对EGEN资产收购产生约200万美元商誉，截至2019年9月30日，认为商誉不太可能减值[165] - 收购的在研研发项目（IPR&D）公允价值估计为2420万美元，2016 - 2018年因资产减值产生非现金费用分别为140万、250万和450万美元[161][163] - 不竞争契约在收购时估值约160万美元，按直线法在7年内摊销，2019和2018年每季度摊销费用为56,829美元，每9个月为170,487美元[164] - 收购EGEN资产潜在未来盈利支付总额为3040万美元，2014年6月20日收购对价公允价值为1390万美元[202][211] OVATION研究数据 - OVATION研究中，14例可评估患者按方案治疗的中位无进展生存期（PFS）为21个月，意向治疗人群为17.1个月[169] - OVATION研究中，接受新辅助化疗（NAC）加两个较高剂量GEN - 1的患者客观肿瘤缓解率为100%，而接受两个较低剂量的患者为60%[169] - OVATION 2研究计划纳入最多130例III/IV期卵巢癌患者，旨在显示GEN - 1与新辅助 + 辅助化疗相比，PFS改善33%[171] - OVATION 2研究的独立数据安全监测委员会（DSMB）确认，100 mg/m²的GEN - 1在5例患者中未检测到剂量限制性毒性[173] 公司财务总体情况 - 截至2019年9月30日，公司累计净亏损约2.87亿美元，现金、投资证券和应收利息约1.88亿美元[181] - 2018年公司申请转让高达1.25亿美元的税收优惠，获批1.11亿美元，年底成功转让获净现金收入1.04亿美元，2018年后NOL计划下约有390万美元未来税收优惠，2019年获批的税收优惠预计转让后获约200万美元净现金收入[185] - 2018 - 2019年，公司签订1000万美元贷款协议，发行420万股普通股获690万美元总收益[187] - 2018年公司与Aspire Capital签订协议，截至2019年报告日出售360万股获约690万美元，2019年10月签订新协议，对方承诺24个月内购买最多1000万美元公司普通股[189] - 2018年10月公司与持有160万份认股权证的投资者进行交换，发行820,714股普通股，交换后认股权证剩余160万份，加权平均行使价5.75美元/股，约120万份行使价6.20美元/股的认股权证于2019年4月4日到期[190] - 2018年12月公司与JonesTrading签订协议，可出售最多1600万美元普通股，截至2019年9月30日出售345,083股获约80万美元[190] - 公司于2019年1月1日采用ASC Topic 842标准，预计确认约140万美元使用权资产、150万美元相关经营租赁负债，减少其他负债约10万美元[193] - 2019年第一季度公司采用SEC修订指南，披露截至2019年和2018年9月30日的三个月和九个月期间的股东权益变动合并报表[194] - 2019年9月30日，公司现金、投资证券和应收利息为1880万美元，预计资金可支持运营至2021年第二季度[197] - 截至2019年9月30日，公司累计亏损2.87亿美元[215] - 2019年9月30日，公司流动资产总额为2010万美元，流动负债为780万美元，净营运资金为1230万美元；2018年12月31日，流动资产总额为2810万美元，流动负债为610万美元，净营运资金为2200万美元[216] - 2019年前九个月，经营活动使用的净现金为1460万美元[217] - 2019年前九个月，投资活动提供的净现金为360万美元[217] - 2019年前九个月，融资活动提供的净现金为620万美元，来自与Aspire Capital Fund, LLC.和JonesTrading International, LLC.的普通股购买和销售安排下出售普通股的净收益[217] - 公司预计通过进一步的公开发行或私募股权、债务融资、额外的战略联盟和许可安排、合作安排、潜在出售净经营亏损等方式寻求额外资金[218] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释；若通过发行债务证券筹集资金，这些证券的权利、优先权和特权可能优先于普通股[218] - 若无法从资本市场、战略联盟、合作伙伴或出售净经营亏损中获得足够资金，公司可能需要延迟、缩小范围或终止研究、开发、临床项目、制造或商业化工作[219] - 公司无资产负债表外安排和合同义务[220] 公司季度财务指标变化 - 2019年第三季度净亏损550万美元，2018年同期为470万美元；2019年前九个月净亏损1380万美元，2018年同期为1740万美元[196] - 2019年第三季度许可收入为12.5万美元，与2018年同期持平；前九个月许可收入为37.5万美元，与2018年同期持平[198][206] - 2019年第三季度研发费用增至370万美元，较2018年同期增加150万美元；前九个月研发费用增至1000万美元，较2018年同期增加50万美元[200][207] - 2019年第三季度行政费用降至180万美元，较2018年同期减少20万美元；前九个月行政费用降至620万美元，较2018年同期减少100万美元[201][210] - 2019年第三季度短期投资利息收入为20万美元，2018年同期为10万美元；前九个月短期投资利息收入分别为40万美元和30万美元[205][214] - 2019年前九个月债务融资利息费用为100万美元，2018年同期为40万美元[214] 公司盈利里程碑负债情况 - 2019年3月28日修改卵巢癌适应症盈利里程碑负债1240万美元的支付方式，公司提供20万份认股权证[203][212] - 截至2019年9月30日和6月30日，盈利里程碑负债公允价值分别为580万美元和590万美元，第三季度确认非现金收益10万美元[204] - 达到里程碑后10个工作日内可获700万美元现金；或在达到里程碑后一年内获1240万美元现金、公司普通股或两者组合[215] 公司合作协议情况 - 2016年8月公司与Hisun签订GEN - 1协议，用于中国地区临床和商业制造及供应，获必要监管批准后可扩展至其他国家[188] - 2012年6月公司与Hisun签订ThermoDox®长期商业供应协议，2015年Hisun完成三个注册批次生产并获监管批准，可供应东南亚、北美和欧盟国家[179]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司现金和投资余额为2200万美元，出售新泽西州净运营亏损（NOLs）预计可得400万美元，现有股权额度可支持公司将现金储备使用至2021年上半年 [28] - 2019年第二季度研发费用降至360万美元，较去年同期减少100万美元；临床开发成本减少80万美元；OVATION 2研究成本为10万美元；临床供应和监管支持成本增加30万美元 [31] - 2019年第二季度非现金股票薪酬费用较去年同期减少260万美元 [31] - 2019年第二季度一般及行政费用为210万美元，较去年同期减少140万美元，主要因非现金股票薪酬费用减少180万美元，专业费用增加20万美元 [32] - 2019年第二季度利息支出约30万美元，去年同期仅1.5万美元 [32] - 2019年第二季度净亏损590万美元，合每股亏损0.29美元，去年同期净亏损820万美元，合每股亏损0.46美元 [32] - 2019年第二季度运营费用为570万美元，较去年同期减少240万美元，降幅30%；净运营活动现金使用量为470万美元，去年同期为420万美元；融资活动提供现金270万美元 [33] - 预计2019年下半年每季度净现金使用量约400万美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 ThermoDox - 全球556名患者的3期研究将于今年10月开始公布数据 [4] - 8月5日，HCC的3期OPTIMA研究达到首次预设中期分析所需事件数量，数据库锁定128例死亡病例，占最终分析所需197例死亡病例的65%，首次中期分析成功需达到风险比0.637，代表较对照组即时生存率提高约57% [8][9] - 独立数据监测委员会（DMC）将在10月底前审查中期数据并公布建议，若首次中期审查未达成功阈值，将在158例死亡病例后进行第二次预设中期分析，此时成功所需风险比为0.70，代表较对照组中位死亡时间提高约42% [10] - 公司已开始撰写ThermoDox和HCC的新药申请（NDA） [7] - 公司有三家ThermoDox制造商，两家在美国，一家在中国，将于8月底与美国FDA进行预NDA会议，审查制造CMC和临床前模块，还计划在第三季度与中国监管机构讨论ThermoDox在中国的申报策略 [15] GEN - 1 - 正在进行的I/II期OVATION 2研究针对新诊断、未接受过治疗的晚期卵巢癌患者，已在10个试验点招募了第一组两个队列中的患者，预计年底前25个试验点开展2期部分患者招募，明年初约30个试验点，目标是在明年年底前完成130名患者的招募 [19][24] - 今年第一季度公布了1b期OVATION 1试验的最终数据，最高两个队列患者客观缓解率达100%，8名患者手术切除评分为R0，中位无进展生存期（PFS）从12个月提高到21个月，提高了75% [21][22] 各个市场数据和关键指标变化 - 每年约75万患者被诊断为HCC，约70万患者死于该疾病，75%的HCC病例在中国和亚洲，美国新增病例超3万，欧洲4.5万，HCC癌症发病率每年增长5% [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司临床开发项目持续推进，确保两种主要产品候选药物的供应链稳健且成本高效，ThermoDox毛利率可观，基因介导免疫疗法产品成本低，且均有多个采购选项 [4][5] - 公司资本结构清晰，仅交易普通股，几乎没有认股权证，过去两年稀释程度低，融资举措对投资者友好 [6] - 公司积极与监管机构沟通，为产品制造和商业发布做准备，若ThermoDox成功，有望带来数十亿美元商业机会，且可能拓展至其他实体肿瘤适应症 [15][17] - GEN - 1有望在卵巢癌治疗中占据一席之地，公司与FDA沟通良好，若2期研究确定剂量，FDA有意与管理层和团队讨论加速开发的试验设计 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司资源、关系、人员、技术和资金充足，有能力实现目标，临床开发项目按计划推进，关键事件预计在今年第三和第四季度发生 [3][4] - 公司对ThermoDox和GEN - 1的研究进展感到兴奋和自信，认为它们有潜力成为重要的肿瘤药物，为患者带来显著治疗效果 [7][18] - 公司基本面强劲，资产负债表良好，有合理的资金获取渠道，有望为股东、患者和医疗界创造重大价值 [27] 其他重要信息 - 公司近期聘请LHA作为投资者关系合作伙伴 [3] - 公司在本季度参加了纽约的Equity Conference和波士顿的德意志银行第44届年度医疗保健会议，预计10月参加Dawson James和Charting Conferences [36] - 目前有四位研究分析师覆盖该公司 [36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 呈现的ThermoDox试验盲态数据中，整体患者群体表现更好是否因RFA程序更一致？ - 公司认为不能绝对确定，与PI讨论后认为RFA技术使用无显著改进，若有改善也是适度的，最终分析假设整体生存率较对照组提高33%，研究基于的亚组显示55%的改善，有安全边际使研究成功 [38][39] 问题2: 欧洲单中心ISP重启的乳腺癌试验预期、时间安排及成功后的下一步计划？ - 该试验使用HIFU技术，结合ThermoDox在非消融模式下治疗，目标是完成乳房切除术后用ThermoDox和HIFU多周期治疗剩余组织，主要终点是无进展生存期，预计招募12名患者需12 - 14个月 [40][42] 问题3: ThermoDox新专利及使用方法，当前配方与新版本是否需桥接研究？ - 新配方制造方法可降低成本，产品可冷藏保存，提高药物质量并减少存储和处理成本，认为可通过乳腺癌交叉研究评估疗效，若当前剂型获批，将立即转向新版本 [43][44] 问题4: 新泽西州NOL资金是否有更多获取可能？ - 新泽西州当前项目每家公司上限为1500万美元，有讨论提高至2000万美元，公司目前可再出售400万美元 [46][47] 问题5: 能否解释试验的功效计算及与风险比、P值的关系？ - 研究功效为80%，最终分析显示整体生存率提高33%，P = 0.05；进行两次中期分析若不成功，最终分析P约为0.042；首次中期分析128例死亡需风险比0.637，即较对照组提高约57%；第二次中期分析风险比0.70，即提高约42%；最终分析风险比0.75，即提高约33% [49][53] 问题6: 中期分析后未来数据读出的预期速率？ - 目前128例死亡，下一次分析在158例死亡时触发，约需30例，每月约4 - 6例死亡，预计6个月积累，准备数据给DMC约需6周 [57] 问题7: 乳腺癌试验中HIFU + ThermoDox与RFA组合对比及1期试验优化方式？ - 优化基于临床前大动物研究，认为45分钟是合适时间，之前对复发性乳腺癌患者研究显示，局部微波热疗响应率达100% [58][59] 问题8: Ovation试验招募的站点情况及何时全部到位？ - 目标是招募30个站点，已确定36个，年底前有25个站点启动，明年第一季度再确定5个，目标是30个站点在12个月内招募118名患者 [60][61] 问题9: 公司何时去越南，当地沟通情况及能否加速审批？ - 公司去年和今年都去过越南，因中国OPTIMA协议审批延迟而前往，当地肝癌发病率高，与卫生部部长沟通后，试验4个月获批，已招募近100名患者，调查人员反馈积极，卫生部表示公司获任何国家批准后，将立即接受申请并加速审批 [63][70]

市场与疾病数据 - 全球每年HCC新发病例约75.5万例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[139] HEAT研究数据 - HEAT研究中，ThermoDox与优化RFA联合治疗单病灶患者（n = 285，占41%），OS风险平均改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02，ThermoDox组中位OS已达到，比优化RFA组有两年生存获益[142] - HEAT研究中437名单病灶患者（占研究人群62.4%）分析显示，每单位肿瘤体积RFA加热时间增加，使用ThermoDox患者OS约改善20%[148] - HEAT研究未达到PFS主要终点，但ThermoDox耐受性良好，无意外严重不良事件[149] OPTIMA研究数据 - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，在约65个临床点进行，已在2018年8月完成556名患者招募[141][144] - OPTIMA研究首次预设中期分析目标事件数为118个，即最终分析所需总数的60%，数据截止时公司收到128个事件报告，128个事件时成功的HR约为0.63，代表与RFA单独治疗相比死亡风险降低37%[146] 资产收购情况 - 公司在2014年6月20日完成对EGEN资产收购，总收购价最高达4440万美元，包括最高3040万美元的或有未来盈利支付[150][151] - 公司支付约300万美元现金并发行241,590股普通股用于收购EGEN资产[151] - 2019年3月28日公司修改资产购买协议，卵巢癌适应症相关的1240万美元盈利里程碑负债支付方式可选择：10个工作日内支付700万美元现金；或一年内支付1240万美元现金、公司普通股或两者组合[152] - 公司向EGWU提供20万份认股权证，行权价0.01美元/股，公平价值2美元/股，记录为非现金费用并分类为资产负债表上的权益[154] 收购资产价值与摊销 - 收购在研研发（IPR&D）药物技术平台公允价值为2420万美元，2016年一项IPR&D资产减值注销140万美元，2017 - 2018年GBM产品候选相关IPR&D资产减值后账面价值降至240万美元，2019年6月30日卵巢癌适应症IPR&D账面价值为1330万美元[155] - 不竞争契约在收购时估值约160万美元，按直线法在7年内摊销，2019和2018年各季度摊销费用明确，2019年6月30日账面价值为454,634美元[156] - 收购价格超过净资产公允价值约200万美元，确认为商誉，截至2018年9月30日及后续未发现商誉减值迹象[157] OVATION研究数据 - OVATION研究评估了36 mg/m、47 mg/m、61 mg/m和79 mg/m的GEN - 1剂量，14名可评估患者按方案治疗中位无进展生存期（PFS）为21个月，意向治疗人群为17.1个月，高剂量组客观肿瘤缓解率达100% [161][162] OVATION 2研究设计 - OVATION 2研究设计为单剂量递增至100 mg/m²，后续进行130名患者的随机II期研究，主要终点是比较GEN - 1联合新辅助化疗与单纯新辅助化疗的PFS改善情况[164] 合作协议情况 - 2016年8月与Hisun签署GEN - 1协议，用于中国地区临床和商业制造供应，可扩展至其他国家；2012年与Hisun签署ThermoDox®长期商业供应协议[167][168] 公司资金与亏损情况 - 截至2019年6月30日，公司累计净亏损约2.82亿美元，现金、投资证券和应收利息约2180万美元[170] - 公司预计可预见未来持续经营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产及销售新产品候选药物的能力[171] - 公司运营所需资金受研究进度、项目数量和范围等多种因素影响，可能需提前或大量获取额外资金[172][173] - 凭借2019年6月30日的2180万美元资金及其他资金来源，公司认为有足够资金支持运营至2021年第一季度，但仍需额外资金继续产品开发[174] - 2018年至2019年6月30日，公司获1000万美元贷款，发行370万股普通股，总收益550万美元[175] - 截至2019年6月30日公司累计亏损2.82亿美元，预计未来运营仍会亏损[204] 会计标准与指南采用 - 2019年1月1日采用ASC 842标准，预计确认使用权资产140万美元、相关经营租赁负债150万美元，减少其他负债10万美元[179] - 2019年第一季度采用SEC修订指南，披露2019年和2018年截至6月30日的三个月和六个月的股东权益变动合并报表[180] 季度财务数据对比 - 2019年第二季度净亏损590万美元，2018年同期为820万美元；2019年上半年净亏损830万美元，2018年同期为1270万美元[184] - 2019年第二季度许可收入12.5万美元，与2018年同期持平；上半年许可收入25万美元，与2018年同期持平[186] - 2019年第二季度研发费用降至360万美元，较2018年同期减少100万美元[188] - 2019年第二季度管理费用降至210万美元，较2018年同期减少140万美元[189] - 2019年第二季度临床研究费用降至232.7万美元，较2018年同期减少82.2万美元，降幅26.1%[186] - 2019年上半年总运营费用降至1068万美元，较2018年同期减少186.2万美元，降幅14.8%[186] - 2019年3月31日、6月30日盈利里程碑负债公允价值分别为580万美元、590万美元，2019年第二季度确认非现金费用10万美元，评估时700万美元和1240万美元支付选项概率分别为80%和20%[192][201] - 2019年和2018年第二季度短期投资利息收入均为10万美元，2019年第二季度新贷款产生利息费用30万美元，2018年同期可忽略不计[194] - 2019年和2018年上半年授权收入均为25万美元，源于2013年与Hisun的技术开发合同[195] - 2019年上半年研发费用降至630万美元，较2018年同期减少100万美元，OPTIMA研究成本减少120万美元，监管成本增加40万美元[196] - 2019年上半年一般及行政费用降至440万美元，较2018年同期减少80万美元，主要因人员成本减少约160万美元[197] - 2019年和2018年上半年短期投资利息收入分别为30万美元和10万美元，2019年上半年新贷款产生利息费用70万美元，2018年同期可忽略不计[203] 公司资金与营运资金情况 - 2019年6月30日，公司现金、投资证券和应收利息共2180万美元，预计资金可支持运营至2021年第一季度[185] - 2019年6月30日公司净营运资金为1520万美元，较2018年12月31日的2200万美元减少[205] 现金流量情况 - 2019年上半年经营活动净现金使用量为1020万美元，投资活动净现金使用量为160万美元，融资活动净现金流入为450万美元[206]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金、投资和预付费用共计2490万美元，可支持公司在2020年下半年前专注于临床和运营执行 [51] - 2019年第一季度，公司净亏损230万美元，合每股0.12美元，上年同期净亏损450万美元，合每股0.25美元 [54] - 2019年第一季度运营费用为500万美元，较上年同期的440万美元增加60万美元 [54] - 本季度公司产生70万美元非现金股票期权费用，上年同期为20万美元 [55] - 本季度经营活动净现金使用量为550万美元，上年同期为460万美元 [55] - 第一季度融资活动提供的现金约为180万美元 [56] - 2019年第一季度研发成本为280万美元，上年为270万美元 [57] - 2019年3月31日止季度，公司报告了270万美元的非现金收益，与GEN - 1卵巢癌候选产品潜在里程碑付款的修订有关 [60] - 2018年和2019年第一季度，公司短期投资利息收入约为10万美元，2019年第一季度产生40万美元利息费用，上年同期无利息费用 [61] - 预计今年剩余时间每季度净现金使用量约为400万美元，当前现金加上预计2019年出售的NOL将为公司提供近两年的运营资金 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 OPTIMA研究 - 针对原发性肝癌的全球3期OPTIMA研究于去年8月提前完成556名患者的入组，预计今年晚些时候进行首次预先计划的中期疗效分析，必要时2020年年中进行第二次分析 [11] - 数据监测委员会12月完成对入组人群的审查，预计第118个事件（死亡）将在2019年第三季度初发生，第二次中期疗效分析将在其后6 - 8个月进行 [21] - 入组的556名患者的中位无进展生存期（PFS）显示出很大希望，最新PFS分析显示约为21.2个月，比HEAT研究中类似亚组观察到的结果约好4.5个月 [22] OVATION研究 - 2018年第二季度启动1/2期OVATION研究，在小型1期研究中取得了惊人结果，在卵巢癌的1b期免疫治疗项目（OVATION I研究）中，最高两个剂量治疗的患者客观缓解率达100%，零切除率达88%，中位疾病进展时间改善75% [12][13][14] - OVATION II研究评估GEN - 1在新诊断的3期和4期卵巢癌患者中的疗效，已完成5次GEN - 1卵巢癌试验，证明了其安全性、生物学和临床活性 [29][30] - 2019年3月ASCO SITC研讨会上展示的数据显示，新辅助化疗加GEN - 1治疗的3期和4期卵巢癌患者在多个生物标志物上免疫抑制反应显著降低 [31] - 研究原计划在美国10个地点进行，现已扩展到31个地点（包括加拿大的几个新候选地点），截至目前已启动10个地点，预计年底所有30个地点开始招募患者 [39] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球肝细胞癌（HCC）年新增病例约75万例，年增长率为3%，是肿瘤学领域最大的未满足医疗需求 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司假设OPTIMA研究成功，正在起草新药申请（NDA），确保来自美国两家工厂和中国一家工厂的商业管道准备就绪，并针对中国、美国和欧洲共同体开展初步市场研究和制定推出计划 [28] - 对于OVATION II研究，公司希望加速临床开发，在确定2期研究剂量后，根据FDA建议进行面对面会议讨论未来试验设计，若选择可提交来自该研究小部分的支持性随机数据以申请突破性疗法认定 [33][36] - 公司认为对于美国以外市场，ThermoDox通过合作进行商业化是最佳选择；对于美国市场，公司认为自己是商业化ThermoDox的最佳管理者 [106][107] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面良好，在临床开发、融资、供应链和NDA规划等方面采取的措施使公司能够推出新一代重要的肿瘤药物 [7] - 随着两项临床研究可能在短期内发布变革性公告，以及强大的资产负债表，公司有望为股东、患者和医疗界创造重大价值 [16] - 公司认为自己是一家处于3期阶段的公司，即将从OPTIMA研究中获得重要数据，资本结构清晰，流通股少于2000万股，有实现非凡回报的潜力 [47] 其他重要信息 - 公司首个由Hisun生产的GMP质粒批次成功完成，质粒批次成本较当前欧洲供应商降低超过85%，这对GEN - 1的商业成功至关重要 [45] - 公司有7500万美元的货架注册声明，可在适当时候出售注册股票，还有两个股权融资工具，分别为与Aspire Capital的1500万美元普通股购买协议和与Jones Trading的1600万美元传统按市价融资工具 [52] - 去年公司通过新泽西州经济发展局的NOL计划出售了1110万美元的新泽西州净运营亏损（NOL），预计2019年和2020年继续出售NOL直至达到1500万美元的上限 [53] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 向FDA提供GEN - 1安慰剂对照数据的物流情况以及公司决定采取该路径的时间点 - 公司认为FDA将决定权留给了自己，OVATION 2研究是随机研究，第一阶段（1期项目）也为随机，计划招募约12名患者（6名在对照组，6名在治疗组），假设剂量安全将继续进行2期研究，可能在明年年中左右有25名左右患者的随机数据可展示GEN - 1与对照组相比的有益效果 [72][73] 问题2: 切除率等指标对FDA来说是否足够 - 公司认为FDA对R0切除率印象深刻，文献表明R0切除率代表生存和总体结果改善的潜力，若PFS继续显示改善，结合转化数据和改善的切除结果，足以向FDA证明机制有效 [74][75] 问题3: 制造方面是否达到商业化的合适规模和成本，是否还有进一步降低成本的改进措施 - 高质量制造商总会有机会提高产品质量和降低成本，最近生产的质粒达到了一定规模，产量约为预期或目标的85% - 90%，仍有通过提高产量降低成本的机会，但即使目前产量相对较低，成本改善也很显著 [76][77] 问题4: OVATION研究在激活研究地点方面的进展，以及80个PFS事件和患者达到16个月哪个会先发生 - 由于NIH解散重组DNA委员会（RAG），要求所有接受NIH资助的研究地点维持生物委员会审查基于生物的临床试验，导致建立这些委员会的过程漫长且令人沮丧，目前大多数确定的地点已将生物委员会在NIH注册，对协议的审查基本完成，预计年底所有30个地点开始运行；公司希望80个PFS事件会晚于16个月发生，因为在1期研究中GEN - 1显示出延迟疾病进展的作用，2期研究中GEN - 1在手术前后都使用，有望继续招募免疫系统以延迟进展 [81][83][88] 问题5: 假设获得突破性疗法认定，OVATION II研究是否足以用于提交申请 - 公司认为难以完全解读FDA的想法，但如果一切按预期进行，公司会提议扩大当前研究以提高效力，希望FDA同意在更大人群中该研究有足够效力支持确定的结果和新药申请注册机会，因为临床试验各阶段之间的时间间隔是临床开发进展的最大障碍 [90][91] 问题6: 请详细说明OVATION研究1期和2期的过程，以及2期是否仍可能在第三季度开始，两个阶段的过渡是否无缝，阶段之间是否有与FDA的计划讨论 - 公司预计今年年底完成治疗组6名患者的给药和安全性评估，数据监测委员会（DMC）对高剂量的审查也将在年底完成，假设无剂量限制性毒性，将在明年第一季度无缝过渡到2期；此时会报告手术评分和一些转化数据，但PFS数据不可用 [98][99] 问题7: FDA对对照组与GEN - 1比较的兴趣，是否需要在新药申请提交前证明，以及如何从OVATION II研究中提取子集数据，这是否会扩大GEN - 1在其他治疗地点的应用 - 公司认为FDA将决定权留给自己，公司有足够信息证实1期研究结果和一些积极的转化数据支持有意义的临床结果，如最高剂量的客观缓解率为100%，R0切除率有意义；公司希望与FDA面对面讨论加速项目的方法，若数据支持，希望扩大2期研究并让FDA同意该研究足以支持注册申请；公司希望GEN - 1能扩展到一系列腹腔内给药的胃肠道癌症，如子宫癌、胰腺癌、结直肠癌等 [100][101][104] 问题8: 根据商业研究的初步结果，ThermoDox在欧盟的合作策略是否有变化 - 公司认为美国以外市场通过合作进行商业化是最佳选择，研究旨在支持与合作伙伴或第三方就许可条款或资产出售进行谈判；对于美国市场，公司认为自己是商业化ThermoDox的最佳管理者，最近从医疗保险数据库获取的真实世界数据显示，射频消融是美国治疗HCC最有效和最具成本效益的方法，若能通过添加ThermoDox显著改善该方法，公司将有很大的定价权 [106][107][109] 问题9: ThermoDox是否仍为无需药剂师混合的单瓶制剂 - 公司表示ThermoDox是单瓶制剂，约10年前确定该配方，已成功生产35 - 40批，通常一次剂量为3 - 4瓶，剂量根据体表面积计算，该制剂受药剂师欢迎，但储存条件为零下80度；最近获得的一项新专利提供了一种无需低温储存的配方机会，还延长了专利寿命，并允许温度敏感脂质体用于更广泛的治疗领域 [114][115][117] 问题10: ThermoDox在中国市场是否有在获得美国FDA批准前上市的潜在途径 - 公司的策略是先向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交新药申请（NDA），中国药品审评中心（CDE）负责人鼓励公司尽快提交申请，并考虑除总生存期（OS）以外的终点，如3年生存率；公司将按中国、美国和欧洲共同体的顺序提交申请，但不会因中国是优先事项而延迟美国的申请，公司以通用技术文档格式准备NDA，可在各地区快速推进 [119][120][122] 问题11: ThermoDox获批后制造是否在海外，海外制造的质量控制由谁负责 - 公司有三个制造地点，两个在美国，一个在中国，中国的制造工厂旨在为对价格敏感的市场提供低成本产品，美国和欧洲市场主要使用美国制造商，并辅以一些中国制造；公司在阿拉巴马州亨茨维尔的实验室建立了GMP能力，可独立评估包括中国在内的所有制造产品的质量 [127][129][133]

市场与研究数据 - 全球每年HCC新发病例约75.5万例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[128] - OPTIMA研究计划在全球约65个临床点招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者的招募[130][132] - HEAT研究中ThermoDox®联合优化RFA治疗单病灶患者（n = 285，占41%），OS风险较单独优化RFA改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[131] - OVATION研究评估了36 mg/m、47 mg/m、61 mg/m和79 mg/m剂量的GEN - 1与新辅助化疗联合治疗效果，14名可评估患者按方案治疗的中位无进展生存期（PFS）为21个月，意向治疗人群（n = 18）为17.1个月，高剂量组客观肿瘤缓解率达100%，低剂量组为60%[146][147] - OVATION 2研究设计为单剂量递增至100 mg/m²，后续将在130名患者中进行随机II期研究[148] 资产收购与财务处理 - 资产收购总价最高达4440万美元，包括最高3040万美元的或有未来盈利支付，公司支付约300万美元现金并发行241,590股普通股[138] - 公司修改卵巢癌适应症盈利里程碑负债1240万美元的支付方式，可选择10个工作日内支付700万美元现金或1年内支付1240万美元现金、公司普通股或两者组合[139][140] - 收购时在研研发项目（IPR&D）公允价值估计为2420万美元，2016年对RNA递送系统相关资产减记140万美元[141] - 2017年和2018年对多形性胶质母细胞瘤（GBM）候选产品相关IPR&D资产分别减记250万美元和450万美元，至240万美元[141] - 截至2019年3月31日，卵巢癌适应症IPR&D资产账面价值为1330万美元[141] - 不竞争契约在收购EGEN资产时估值约160万美元，按直线法在7年内摊销，2019年和2018年第一季度摊销费用均为56,829美元[142] - 截至2019年3月31日，不竞争契约账面价值为511,463美元，累计摊销1,079,751美元[142] - 收购净资产的购买价超出公允价值约200万美元，确认为商誉[143] 公司整体财务状况 - 截至2019年3月31日，公司累计净亏损约2.76亿美元，现金、投资证券和应收利息约2380万美元[156] - 公司预计在可预见的未来持续经营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产和销售新产品的能力[157] - 2019年3月31日，公司认为现有资金加上新泽西州净运营亏损（NJ NOL）的未来销售，足以支持运营至2020年第四季度[159] - 截至2019年3月31日，公司根据与Aspire Capital Fund, LLC的普通股购买协议和与JonesTrading International Services LLC的普通股销售协议，共有约2860万美元可用于未来出售股权证券[159] - 2019年第一季度公司净亏损240万美元，2018年同期为450万美元，2019年3月31日公司持有现金和投资2380万美元[169] - 2019年第一季度许可收入为12.5万美元，与2018年同期持平；总运营费用为498.6万美元，较2018年同期增加13.2%；运营亏损为486.1万美元，较2018年同期增加13.5%[170] - 2019年第一季度研发费用增至280万美元，较2018年同期增加0.1万美元；一般及行政费用增至220万美元，较2018年同期增加约50万美元[172][173] - 2019年3月31日公司对或有里程碑负债的公允价值评估为580万美元，较2018年12月31日的890万美元减少310万美元[176] - 2019年第一季度公司实现短期投资利息收入10万美元，因新贷款产生利息费用30万美元，2018年同期无利息费用[178] - 2019年3月31日，公司总流动资产为2490万美元，其中现金、现金等价物、短期投资及相关应收利息为2380万美元，流动负债为590万美元，净营运资金为1900万美元[181] - 2018年12月31日，公司总流动资产为2810万美元，其中现金、现金等价物、短期投资及相关应收利息为2770万美元，流动负债为610万美元，净营运资金为2200万美元[181] - 2019年前三个月，公司经营活动使用的净现金为550万美元[182] - 2019年前三个月，公司投资活动使用的净现金为600万美元[182] - 2019年前三个月，公司融资活动提供的净现金为180万美元[182] 公司合作与融资情况 - 2016年8月，公司与Hisun签署GEN - 1协议，开展技术转让合作[153] - 2012年6月，公司与Hisun签署ThermoDox®长期商业供应协议，2013年扩大合作，2015年Hisun完成三个注册批次生产并获监管批准[154] - 2018年至2019年，公司获得1000万美元贷款额度，通过股权交易发行80万股普通股，总收益180万美元[160] - 2018年6月27日公司与Horizon签订信贷协议获得1000万美元新资本，利率为1个月LIBOR加7.625%[162] - 2018年8月31日公司与Aspire签订购买协议，Aspire承诺24个月内最多购买1500万美元公司普通股，截至2019年3月31日公司出售964,835股获约210万美元[162] - 2018年10月29日公司与投资者进行认股权证交换，交换后认股权证总数为160万份，加权平均行使价为每股5.75美元[162] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订销售协议，可出售最多1600万美元普通股，截至2019年3月31日公司出售122,186股获约30万美元[162] - 2019年1月1日公司采用ASC 842标准，预计确认使用权资产约140万美元、相关经营租赁负债150万美元，减少其他负债约10万美元[165] 公司融资策略与风险 - 公司预计通过进一步的公开发行或私募股权、债务融资、额外的战略联盟和许可安排、合作安排或这些融资方式的组合来寻求额外资本[183] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释，新发行的股权证券可能具有比普通股股东更优先的权利、偏好或特权[183] - 若通过发行债务证券筹集资金，这些证券可能具有比普通股更优先的权利、偏好和特权[183] 公司投资目标与风险 - 公司投资活动的主要目标是在资金用于运营前保全资本，同时在不显著增加风险的情况下最大化投资收益，公司现金流和收益会因投资组合利率变化而波动[186] 盈利里程碑负债支付方式 - 达到里程碑后10个工作日内支付现金700万美元；或达到里程碑后一年内支付现金、公司普通股或两者组合共1240万美元[180]

财务数据和关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司现金和投资余额为2770万美元，可支持临床和运营执行至2020年下半年 [45] - 2018年全年净亏损1190万美元，合每股亏损0.68美元，上一财年净亏损2070万美元，合每股亏损2.72美元 [50] - 2018年运营费用为2160万美元，较上一年的1900万美元增加260万美元 [50] - 2018年研发成本从2017年的1310万美元降至1190万美元，减少120万美元，降幅9% [52] - 2018年一般及行政费用为970万美元，上一年为590万美元，增加380万美元 [53] - 2018年其他费用包括450万美元的非现金支出，2017年为250万美元 [54] - 2018年公司获得50万美元短期投资利息收入，因新债务安排产生70万美元利息支出，2017年为10万美元 [55] - 2018年第四季度，公司出售新泽西州净运营亏损获得1040万美元所得税收益，未来仍有400万美元税收优惠 [55] - 预计2019年第一季度净现金使用约420万美元，第一季度末现金余额超2350万美元，加上预计的净运营亏损销售，可支持超七个季度运营至2020年 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 OPTIMA研究 - 针对原发性肝癌的全球3期OPTIMA研究于2018年8月提前完成556名患者入组，预计今年晚些时候进行首次预先计划的中期疗效分析，若需要，第二次中期分析将在2020年年中进行 [9] - 全球肝癌发病率约75万例，年增长率约3%，OPTIMA研究在北美、欧洲、中国和东亚14个国家进行，主要终点是总生存期，研究有80%的把握在最终数据分析时显示33%的生存期改善 [13] - 最新无进展生存期（PFS）分析显示为21.2个月，比HEAT研究中285名患者亚组预期的长约4.5个月 [15] OVATION II研究 - 2018年第二季度启动针对卵巢癌的1/2期OVATION II研究，评估GEN - 1基因介导的IL - 12免疫疗法 [10][21] - 2019年第一季度公布的1b期免疫疗法项目（OVATION I研究）最终数据显示，两个最高剂量组患者客观缓解率达100%，R0切除评分达88%，中位疾病进展时间改善75% [10] - 研究原计划在美国10个地点进行，现已扩展到30个地点，并考虑扩展到加拿大，已启动7个地点，预计6月20个地点上线，年底30个地点全部招募患者 [33] - 研究分两个阶段，第一阶段是100毫克/平方米的剂量递增阶段，评估约6名患者的安全性；第二阶段将招募约130名患者，随机分组，主要目标是PFS，主要分析将在至少观察到80个事件或所有患者随访至少16个月后进行 [34][36] 各个市场数据和关键指标变化 - 全球肝癌发病率约75万例，年增长率约3%，是肿瘤学领域最大的未满足医疗需求 [13] - 美国医疗保险人群中，新诊断患者接受射频消融（RFA）治疗的比例约为19%，总体患者比例约为22% [94] - RFA治疗患者12个月的医疗费用约为6万美元，手术患者费用超20万美元，化疗栓塞患者费用超20万美元，放射治疗栓塞患者费用接近20万美元 [96][97] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略和发展方向 - 积极推进OPTIMA研究和OVATION II研究，期待取得积极成果，为股东、患者和医疗界创造价值 [8][11] - 着手起草新药申请（NDA），确保三个工厂（两个在美国，一个在中国）的商业供应管道准备就绪，开展市场研究并制定中国、美国和欧洲的产品上市计划 [20] - 努力降低GEN - 1的成本，首个由Hisun生产的GMP质粒批次本周完成，质粒批次成本较欧洲供应商降低超85%，GMP材料合成聚合物载体成本降低超50% [39] - 与基础投资者积极互动，扩大投资者关系工作，在多个医疗保健会议上进行展示 [43] 行业竞争 - 在胶质母细胞瘤（GBM）领域，因ZIOPHARM采用类似方法取得进展，公司暂停GBM项目，等待ZIOPHARM项目结果 [67] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2018年公司取得显著成就，为2019年成功奠定基础，公司基本面良好、资源充足、资本结构合理，有能力推动临床项目实现重大里程碑 [7][8][11] - OPTIMA研究和OVATION II研究都有潜力满足肿瘤学领域的重大需求，是重磅炸弹级别的机会，若ThermoDox成功，将推动GEN - 1和其他平台的发展 [58] - 与FDA就GEN - 1的沟通取得积极成果，FDA认可PFS作为主要终点，鼓励公司继续开发，这对项目是极大的鼓舞 [25][26][29] 其他重要信息 - 2018年6月，公司与Horizon Technology Finance Corporation达成四年期1000万美元的风险债务协议，前两年只需支付利息 [46] - 2018年9月，公司向美国证券交易委员会提交7500万美元的货架注册声明，取代到期的现有货架 [47] - 公司宣布两个股权融资安排，分别是与Aspire Capital的1500万美元普通股购买协议和与Gens Trading的1600万美元市价融资安排，并在2019年第一季度进行了测试 [48] - 2018年12月，公司通过新泽西州经济发展局的净运营亏损（NOL）计划出售1110万美元的新泽西州NOL，获得1040万美元收入，预计2019年和2020年继续出售直至达到1500万美元上限 [49] - 公司重新协商了GEN - 1的里程碑付款条款，将全额现金支付1240万美元的时间从2期触发事件延长12个月，也可选择按原时间表以700万美元的折扣价结算 [40][41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：OVATION I研究中肿瘤微环境的变化何时出现，能持续多久？ - 公司尚未测量变化的持续时间，目前只有基线和间隔减瘤时的时间点数据，将在当前的OVATION II研究中进一步观察，因为有对照组可测量差异 [62] 问题2：OVATION II研究中随机部分将测试的剂量是多少？ - 研究从100毫克/平方米的剂量开始，基于独立数据安全监测委员会的建议和之前的研究，未发现剂量限制性毒性，研究最高剂量为100毫克/平方米，若出现剂量限制性毒性，可降至之前确定的安全剂量80毫克/平方米，将根据最大生物活性确定剂量 [64] 问题3：OPTIMA研究的事件进展如何，中期分析是否按计划在今年晚些时候进行？ - 研究基本按计划进行，预计第118例死亡将在第三季度初出现，与之前的预测时间一致，达到第118例死亡后，将进行数据收集、清理、质量检查、提交数据监测委员会（DMC）审查，之后再发布结果 [66] 问题4：GEN - 1在胶质母细胞瘤领域进入临床前需要做什么，其肿瘤微环境与卵巢癌有何异同？ - 公司已暂停GBM项目，因为ZIOPHARM采用类似方法在复发性和新诊断患者群体中取得进展，公司将等待ZIOPHARM项目结果后再做决定 [67] 问题5：预计需要多长时间招募OVATION II研究的最初6名患者，是否有目标医学会议可从研究人员处获得这些患者的最新信息？ - 公司目前不愿给出具体预测，预计第二季度末20个地点投入运营后能快速招募患者，已有部分患者入组，待更有信心后会尽快提供答案 [69][70] 问题6：计划用于OVATION II研究2期部分的30个地点是否已全部确定，主要是学术肿瘤外科中心吗？ - 公司聘请了合同研究组织（CRO）协助确定临床地点，该CRO与Western IRB有关联，有庞大的数据库用于识别和评估地点，约80%的地点是学术中心，也有与大型医院相关的实践机构，这些地方患者多、临床研究经验丰富，有望加速患者招募和数据获取 [71][72] 问题7：加拿大地点是包含在30个地点内还是额外增加？ - 加拿大地点包含在30个地点内，具体数量会根据招募情况进行调整，目前目标是至少30个 [73] 问题8：第三季度初的中期分析时间是否包括数据监测委员会（DSMB）审查、数据收集和质量检查的时间？ - 达到118例死亡的里程碑后开始数据收集，之后进行数据清理、质量检查、生成表格和图表，然后提交给DMC进行评估 [74] 问题9：与上季度更新相比，OPTIMA研究第二次中期分析时间从今年第四季度推迟到2020年年中，原因是什么？ - 公司的预测基于DMC审查后的最新盲态信息，统计学家估计患者死亡速度比之前预期的慢，这与PFS数据相符，PFS比HEAT研究亚组长约四个月，因此达到评估点所需的死亡人数出现时间推迟 [77] 问题10：OPTIMA研究第一次中期数据读出后，若任一治疗组的PFS低于预期或出现负面结果，公司可进行哪些调整，是否有机会因显著的生存获益提前终止试验？ - 第一次中期分析成功的风险比为0.61，第二次为0.70，第三次为0.75，分别对应约60%以上、42%和33%的死亡风险改善，基于之前285名患者亚组的分析，第一次中期分析提前终止试验的概率低于50%，第二次中期分析的风险比门槛更低，更有可能提前终止试验，若提前终止试验，公司有充分理由提交新药申请（NDA），此外，中国食品药品监督管理局（CFDA）曾要求公司考虑其他终点以更快查看数据，目前仍在讨论中，由于研究已完全入组，没有调整研究的机会 [79][80][81][82][84][86][87] 问题11：ThermoDox接近OPTIMA研究的首次3期疗效评估，公司为市场进一步接受使用RFA治疗较大单一病灶做了哪些教育工作和关键意见领袖（KOL）外联工作？ - 公司为临床研究人员提供了大量详细的培训，并在多个医学会议上展示数据，改变了单纯射频消融的实践，公司将ThermoDox视为平台技术，若在原发性肝癌中成功，有望应用于更多肝癌患者和其他癌症类型，公司在中国有健康的研究人员团队参与KOL工作，与中国监管机构沟通，内部医疗营销团队正在进行市场潜力研究并与KOL合作完善信息传递，公司还开发了基于网络的交互式培训计划，以教育RFA从业者采用适当技术最大化ThermoDox的效果，从医疗保险数据库来看，RFA治疗目前在新诊断患者中的应用率约为19%，总体患者约为22%，与公司业务模型估计相符，RFA治疗患者12个月的医疗费用约为6万美元，远低于手术、化疗栓塞和放射治疗栓塞患者，若数据积极，有机会扩大RFA的使用范围和定价 [91][92][94][95][96][97] 问题12：越南市场ThermoDox的规模有多大，过去是否有ThermoDox在中国提前获批的可能性？ - 公司对越南适合射频消融和ThermoDox治疗的患者数量没有准确数据，但越南肝癌发病率高，很多患者病灶太大不适合RFA，需要进一步进行市场研究，越南是OPTIMA研究的优质招募地，越南监管机构密切关注公司研究，预计药物获批后会迅速采用，ThermoDox相对其他治疗方法操作简单，适合越南市场，公司意识到ThermoDox有发展中市场和发达市场两个市场，在中国建立制造能力以降低成本，使药物在越南等国家以可承受的价格商业化，公司与中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的助理主任进行了沟通，对方希望公司探索替代终点，公司认为今年春季晚些时候向中国国家药品监督管理局（CFDA）提交相关内容可能有机会，对市场和公司有意义 [103][104][105][106][107][108][109]

研发费用情况 - 2018年和2017年研发费用分别约为1190万美元和1310万美元[49] 研发项目风险与影响 - 公司无法估计研发项目的持续时间和成本，也不确定能否获得产品商业化现金流入[48] - 公司完成研发活动、临床前研究或临床试验的能力会影响资本需求和流动性[48] 美国药品监管法规 - 在美国，FDA依据相关法案监管药品和生物制品，违规会面临多种制裁[51] - 新药在美国上市需完成临床前和临床试验、提交并获FDA接受IND、NDA/BLA等多步骤[52] - 临床试验分三个阶段，可能重叠或合并，存在无法成功完成的风险[55][57] - FDA审查NDAs和BLAs有60天受理期，标准审查多数10个月完成，优先审查多数6个月完成，可延长3个月[59] - 临床试验赞助商需注册并披露信息，结果需在完成后1年内披露，特殊情况可延长2年[69] 药品排他期规定 - 公司ThermoDox在2009年获FDA孤儿药认定，获批后有7年排他期[70] - 首个获批新化学实体NDA的申请人在美国有5年非专利数据排他期[71] - 参考产品自首次获许可起有12年排他期，生物类似药申请需在参考产品获许可4年后提交[73] 公司保险情况 - 公司产品责任险每次事故限额为1000万美元，超额或未承保索赔需自付[89] 欧盟法规变化 - 2019年欧盟新临床试验法规（Regulation 536/2014）将实施，临床试验方式将有重大变化[81] - 2018年5月欧盟通用数据保护条例将取代数据保护指令，公司需确保合规[85] 公司与杜克大学合作协议 - 1999年公司与杜克大学签订许可协议，获热脂质体技术独家商业化和使用权[95] - 2003年公司以普通股股份支付，免除与杜克大学许可协议中测试、监管里程碑及其他许可技术绩效期限义务[96] - 公司与杜克大学的许可协议权利期限为20年或美国专利商标局颁发相关专利的期限结束，以较长者为准[97] 欧盟孤儿药指定条件 - 欧盟孤儿药指定条件为针对每1万人中不超5人受影响的疾病等，获指定可享科学建议、协议协助和费用减免[84] 公司生产与销售情况 - 公司目前无生产设施，与第三方合同制造组织合作供应临床前和临床试验药物，有供应中断风险[86] - 公司目前无营销、销售和分销能力，获批后拟直接或通过战略联盟和分销协议销售产品[88] 公司产品市场情况 - 公司ThermoDox®未发现其他热激活药物递送产品在销售或人体临床试验，也无针对HCC或原发性肝癌的III期临床试验[92] 公司专利期限情况 - ThermoDox®专利组合整体期限将延长至2026年[99] - ThermoDox®技术的美国和国际专利到期日期从2018年到2026年[100] - TheraPlas技术拥有三项美国和国际专利及相关申请，到期日期从2020年到2028年[101] 公司员工情况 - 截至2019年3月28日，公司有29名全职员工[104] 公司基本信息 - 公司成立于1982年，是一家特拉华州公司[106] 公司协议修订情况 - 2019年3月28日，公司与EGWU就资产购买协议进行修订，卵巢癌适应症1240万美元盈利里程碑负债支付方式可由公司选择，EGEN - 001卵巢癌里程碑盈利期限从7年延长至8年[108] - 作为修订协议的对价，公司将向EGWU发行20万份购买普通股的认股权证，行权价格为每股0.01美元，该交易将在2019年第一季度记录[109] 公司投资情况及利率影响 - 假设2018年12月31日利率上升50个基点，公司可供出售证券的公允价值减少金额不重大[285] - 截至2018年12月31日，公司投资包括企业票据和债务或货币市场账户及有可变市场利率的支票资金[285]

业绩总结 - Celsion在HCC（肝细胞癌）和卵巢癌领域各有十亿美元的商业机会[4] - Celsion目前拥有3000万美元现金，提供两年的运营资金[4] - 截至2018年9月30日，现金和投资总额为2200万美元[58] - 预计2018年12月31日的NOL销售将增加1040万美元，合计现金和投资总额为3240万美元[58] - 每月预计现金使用量为150万美元[58] - 市场资本化约为4000万美元[58] - 截至2018年12月31日，流通在外的普通股为1870万股[59] - 加上股票期权和认股权证，完全稀释后的流通股总数为2350万股[59] - 平均每日交易量约为10万股[59] 用户数据 - ThermoDox®的目标是肝细胞癌，全球年发病率为755,000例，5年生存率低于10%[8] - HEAT研究的亚组分析显示，早期和中期HCC患者能够获得临床上有意义的结果，市场机会超过10亿美元[28] - 针对卵巢癌的市场机会超过10万名患者，且大多数患者在晚期（III/IV期）被诊断[38] 新产品和新技术研发 - ThermoDox与射频消融（RFA）联合使用，显示出80个月的中位生存期，相较于单独RFA的57个月显著提高[21] - 在HEAT研究中，3年生存率为77%，显示出与单独RFA相比的显著改善[17] - NIH分析表明，RFA烧灼时间与ThermoDox联合使用的患者整体生存率显著相关[19] - Celsion的GEN-1免疫疗法在卵巢癌的I/II期试验中正在招募患者[6] - Celsion的ThermoDox在美国和欧盟获得孤儿药资格，针对HCC的快速通道审批[5] - GEN-1在卵巢癌患者中的临床试验显示，最大耐受剂量（MTD）尚未达到，且在所有已完成的研究中均表现良好[42] - OVATION I研究中，GEN-1的中位无进展生存期（PFS）为21个月，显著高于历史对照的12个月[46] - 在OVATION I研究中，低剂量组（36 mg和47 mg）和高剂量组（61 mg和79 mg）的肿瘤反应率分别为60%和100%[47] - GEN-1的局部给药能够在腹腔内产生持久的IL-12表达，改善安全性[37] - GEN-1在治疗耐药卵巢癌患者中显示出生物活性和临床益处[42] - GEN-1的临床开发计划已在多个同行评审的期刊中发表，显示出其在卵巢癌治疗中的潜力[33] 未来展望 - OPTIMA研究为全球III期临床试验，预计在2019年下半年发布首次中期数据[4] - OPTIMA研究在14个国家的约65个临床中心进行，针对3-7厘米的肝肿瘤进行随机分组[26] - ThermoDox®与sRFA联合治疗的3年总生存率（OS）在275名非切除性肝细胞癌（HCC）患者中显示出HR小于0.75的结果[25]