财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度末公司现金、投资证券、受限现金和应计利息应收款共计6450万美元，其中包括5月出售约200万美元未使用的新泽西州净运营亏损获得的185万美元净现金收益 [54][55] - 过去3年公司通过出售净运营亏损筹集了近1500万美元，相当于近一年的运营费用且未稀释投资者权益，2022 - 2024年还有500万美元未使用的新泽西州净运营亏损可出售 [55] - 2021年第二季度公司净亏损540万美元，合每股0.06美元，2020年同期净亏损530万美元，合每股0.18美元 [56] - 2021年第二季度运营费用为520万美元，较2020年第二季度的490万美元增加30万美元，增幅6% [56] - 2021年第二季度研发费用为260万美元，较去年同期的300万美元减少16%；临床试验成本从上年同期的60万美元降至20万美元；与GEN - 1开发和PLACCINE DNA疫苗技术平台相关的研发成本从上年的90万美元增至140万美元 [57] - 2021年第二季度一般和行政费用为260万美元，较去年同期的190万美元增加70万美元，主要归因于非现金股票薪酬费用增加10万美元、专业费用增加40万美元和董事及高管保险费增加10万美元 [58] - 2021年6月公司与硅谷银行达成1000万美元贷款安排，用600万美元偿还了与Horizon Technology Finance Corporation的所有未偿债务，确认债务清偿损失20万美元 [59] - 2021年第二季度公司利息支出为20万美元，与上年同期的30万美元基本一致 [59] - 年初至今，经营活动净现金使用量为730万美元，2020年上半年为790万美元，符合2021年约1700万美元的预计现金使用量 [60] - 2021年前6个月融资活动提供的现金接近5500万美元，来自1月和4月的股权发行、硅谷银行贷款安排和新泽西州净运营亏损的出售 [61] 各条业务线数据和关键指标变化 GEN - 1业务线 - OVATION 2研究是针对初治晚期卵巢癌患者的开放标签、随机II期研究，目前接近60%的预计110名患者已入组或正在入组 [21][24] - 7月对55名治疗患者进行预先计划的中期安全性审查后，数据安全监测委员会一致建议研究继续以每平方米100毫克的剂量治疗患者，且未报告剂量限制性毒性 [24] - 对首批36名接受间隔减瘤手术的患者的中期临床数据显示，20名接受每平方米100毫克GEN - 1加新辅助化疗的患者中，80%无残留疾病；16名仅接受化疗的患者中，56%无残留疾病 [25] PLACCINE业务线 - 公司科学家已成功生产出一系列疫苗载体，验证了其组成，并使用专有非病毒递送系统对这些载体进行了配制 [36] - 通过ELISA、PCR和蛋白质印迹分析，在转染和细胞培养系统中证实了S1抗原和IL - 12细胞因子的表达 [37] - 用这些因素免疫小鼠后，产生了针对SARS - CoV - 2病毒刺突抗原的免疫球蛋白G抗体和细胞毒性T细胞反应 [37] 公司战略和发展方向及行业竞争 战略和发展方向 - 公司有TheraPlas和PLACCINE两个领先技术平台，TheraPlas用于递送血浆DNA和信使RNA治疗药物，PLACCINE是基于DNA质粒的疫苗平台 [11][13] - 公司计划利用现有资金推进OVATION 2研究和PLACCINE疫苗概念验证工作，预计资金可支撑到2024年，以实现多个重要发展里程碑 [10][17] - 公司将继续与开发合作伙伴建立关系，提高疫苗原型的生产能力，并利用疫苗顾问委员会的专业知识 [14][15] - 公司计划在临床前研究中验证PLACCINE的载体和递送技术，若假设成立，将寻求COVID - 19临床试验的开发合作伙伴，并开发针对其他传染性病毒的疫苗 [40] 行业竞争 - 文档未提及行业竞争相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在推进项目方面取得了良好进展，拥有强大的现金状况和获取额外资金的能力，有望实现重要里程碑 [9][10] - 公司对GEN - 1在卵巢癌治疗中的潜力充满信心，其在临床试验中显示出良好的安全性和免疫激活效果 [19] - 公司认为PLACCINE疫苗平台具有优于mRNA疫苗的潜在优势，有望在传染病治疗领域取得突破 [34][35] - 管理层强调公司拥有优秀的研究团队和临床医生，致力于为患者带来救命药物，为股东创造价值 [62] 其他重要信息 - 公司在2021年利用有利市场条件筹集了超过6000万美元的股权资本，最近一次在4月初筹集了近1400万美元 [16] - 2021年2月，FDA授予GEN - 1快速通道指定；3月，妇科肿瘤学会年会接受了OVATION 2研究的展示；上周，OVATION 1研究的结果发表在著名的同行评审期刊上 [26][27][28] - 公司在今年的代理投票季遇到股东投票率低的问题，导致年度股东大会延期，公司计划推动经纪人正确解读规则，改善与个人投资者的互动，并考虑降低法定人数门槛 [43][44][49] - 公司将于9月13 - 15日在H.C. Wainwright全球投资会议上进行线上展示并举行一对一会议 [65] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于GEN - 1卵巢试验，考虑到当前疫情，对未来入组情况有何看法？目前参与试验的站点数量情况如何？ - 疫情对癌症研究和患者有影响，但公司与主要研究者定期召开电话会议，努力继续入组工作，且该试验竞争较小，很多精力都集中在OVATION 2研究上 [76][77] - 目前有超过22个站点在美国和加拿大招募患者，最近在新墨西哥州阿尔伯克基开设的站点正在筛选多名患者 [78] 问题2: 关于与牛津大学合作的胰腺癌研究者发起的试验，公司参与程度如何？ - 公司密切参与了研究方案设计，提供产品并就安全问题提供咨询，该试验目前已开放入组，但不确定是否已招募到第一名患者 [79] 问题3: 关于疫苗，使用多种抗原时，一些公司在临床前模型中发现中和抗体水平低于使用单一抗原的情况，公司在临床前模型中的经验如何，有何预期？ - 公司仍在构建不同疫苗的组成，已观察到对多种抗原的免疫反应，但尚未进行保护利用测定，公司希望并相信能够证明其益处 [84][85]

卵巢癌市场数据 - 2014年美国约有22000例卵巢癌新病例，估计死亡14000人，整体五年生存率为45%，III期和IV期五年生存率分别为25 - 41%和11%，一线化疗缓解率约80%，55 - 75%患者两年内复发，二线疗法总缓解率为10 - 20%，中位总生存期为11 - 12个月[136] TheraPlas技术平台进展 - TheraPlas系统的PPC组件使转染活性提高约20倍，PPC制造工艺从1 - 2克扩大到0.6千克[134] OVATION I研究结果 - OVATION I研究中，按方案治疗患者（n = 14）的中位无进展生存期为21个月，意向治疗人群（n = 18）为17.1个月，当前标准治疗下III/IV期卵巢癌患者平均约12个月疾病进展[141] - OVATION I研究中，14名治疗患者疾病控制率达100%，客观缓解率为86%，最高剂量组客观缓解率100%，14名患者成功切除肿瘤，9名（64%）完全切除，最高两剂量组88%完全切除，最高剂量组全部完全切除[142] - OVATION I研究中，约75%患者CD8 +细胞与免疫抑制细胞比例增加[142] GEN - 1卵巢癌治疗临床试验情况 - 公司为GEN - 1局部治疗卵巢癌提交的I/II期临床试验方案，单剂量递增至100mg/m²，I期后约110名患者进入随机II期研究[143] - OVATION 2研究将纳入最多110名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15人，II期最多95人，研究旨在显示GEN - 1对比单纯化疗使无进展生存期提高33%[144] - 2020年3月公司公布OVATION 2研究I期首批15名患者初步临床数据，GEN - 1加标准新辅助化疗产生积极剂量依赖性疗效结果，无剂量限制性毒性[145] - 0、36、47 mg/m²的GEN - 1加NACT治疗组患者n = 12，R0切除率为42%；61、79、100 mg/m²的GEN - 1加NACT治疗组患者n = 17，R0切除率为82%，两组客观缓解率（ORR）均约为80%[147] - 2020年3月26日，公司与Medidata合作研究显示，ITT组风险比（HR）为0.53，在无进展生存期（PFS）上有积极结果[148] - OVATION 2研究I期部分，15例患者中9例接受100 mg/m²的GEN - 1加NACT治疗，8例（88%）实现R0切除；6例仅接受NACT治疗，3例（50%）实现R0切除[150] - 公司预计在2021年下半年完成OVATION 2研究II期最多110例患者的入组，截至2021年2月约三分之一（34例）患者已入组，其中治疗组20例，对照组14例[152][153] - 2021年2月，公司的GEN - 1获得FDA的快速通道指定，美国和加拿大已有22个临床站点启动，预计第一季度末再增加3个[153] - 接受GEN - 1治疗的患者中，12/15（80%）实现R0切除；对照组7/12（58%）实现R0切除，GEN - 1治疗组R0切除率较对照组提高38%[158] 公司产品管线及收购情况 - 公司是临床阶段生物技术公司，产品管线包括用于卵巢癌局部治疗的DNA免疫疗法GEN - 1和热激活脂质体阿霉素ThermoDox[131] - 2014年6月20日公司收购EGEN大部分资产，关键资产是TheraPlas技术平台，首个候选药物是GEN - 1[132] 新型DNA疫苗专利申请 - 2021年1月，公司为基于PLACCINE DNA疫苗技术平台的新型DNA疫苗提交美国临时专利申请[154] 原发性肝癌市场数据 - 原发性肝癌全球每年新增约75.5万例，美国约3.5万例，欧洲约6.5万例，且全球年增长率约2 - 3%[167] - 肝癌早期标准一线治疗是手术切除，但高达80%的患者确诊时不符合手术或移植条件[168] - 肿瘤直径3 cm及以下，射频消融（RFA）后局部复发率为10 - 20%；肿瘤直径大于3 cm，局部复发率达40%及以上[168] ThermoDox治疗原发性肝癌研究情况 - OPTIMA研究计划在全球约65个临床地点招募最多550名患者，评估ThermoDox与标准化RFA联合治疗原发性肝癌的效果，主要终点为总生存期（OS）[170] - HEAT研究事后数据分析显示，在直径大于3cm的病变进行45分钟RFA标准化治疗的患者中，ThermoDox与优化RFA联合治疗相比单独优化RFA治疗，在一个包含285名患者（占HEAT研究患者的41%）的亚组中，OS平均风险改善54%，HR为0.65（95%CI 0.45 - 0.94），p值为0.02 [172] - NIH对HEAT研究的分析表明，对于单病灶肝癌患者，RFA加热时间与肿瘤体积之比每增加一个单位，接受ThermoDox治疗的患者OS比单独RFA治疗提高约20% [175] - OPTIMA研究第一次预设中期分析在128例患者事件（死亡）后进行，DMC建议研究按方案继续 [176] - OPTIMA研究第二次预设中期分析在158例患者死亡时进行，风险比为0.70，代表与单独RFA相比死亡风险降低30%，DMC分析显示实际值0.903超过了试验无效性预设边界0.900 [177] - 2021年2月11日公司决定停止OPTIMA研究对患者的随访，研究数据库在185例患者死亡时冻结 [181] - 2020年7月13日公司收到独立数据监测委员会建议，考虑停止ThermoDoxin联合射频消融治疗肝癌的全球III期OPTIMA研究，2021年2月11日通知所有临床站点停止对OPTIMA研究患者的随访[190] ThermoDox其他临床研究情况 - 牛津大学2021年7月开始招募患者进行ThermoDox联合高强度聚焦超声（HIFU）治疗胰腺癌的I期研究，临床前研究显示ThermoDox + HIFU使肿瘤内阿霉素浓度增加23倍，而游离阿霉素 + HIFU增加2倍 [184] - 荷兰乌得勒支大学继续招募最多12名新诊断的转移性乳腺癌患者进行ThermoDox联合磁共振引导高强度聚焦超声（MR - HIFU）热疗和环磷酰胺治疗的I期研究 [184] 公司财务状况 - 截至2021年6月30日，公司累计净亏损约3.23亿美元，现金及现金等价物、受限现金、短期投资和净运营亏损销售应收款约6450万美元 [185] - 公司预计在可预见的未来将继续产生运营亏损，实现盈利取决于能否获得政府批准、生产以及销售产品候选药物 [186] - 2018和2019年公司出售净运营亏损（NOLs）共计1300万美元，获得净收益1220万美元；2020年申请出售剩余200万美元NOLs，2021年2月获批，5月10日获得净收益约185万美元；2021年新泽西州立法将每家公司的终身最大福利从1500万美元提高到2000万美元[191][196] - 2018年6月公司与Horizon签订1000万美元信贷协议，2020年8月偿还500万美元贷款及20万美元相关费用，剩余500万美元债务重组；2021年6月与硅谷银行签订1000万美元贷款安排，立即使用600万美元偿还Horizon的所有未偿债务，剩余400万美元可在12个月内提取[192][198] - 2021年公司通过JonesTrading融资约690万美元，1月和4月注册直接融资分别获得3500万美元和1500万美元，权证行使获得150万美元，截至2021年6月30日有6450万美元现金及等价物等，认为有足够资金支持到2024年底运营[194] - 2018年9月公司向SEC提交7500万美元的S - 3货架注册声明，2018年10月12日生效，2021年1月底全部使用；2021年3月19日提交1亿美元的S - 3货架注册声明，3月30日生效[199][200] - 2020年和2021年公司共发行6250万股普通股，获得总收益8320万美元[201] - 2019 - 2021年通过JonesTrading资本按需协议分别出售0.5百万股、520万股和720万股，获得收益分别约为100万美元、620万美元和690万美元；2021年通过投资者行使交换权证发行120万股，获得约150万美元[202] - 2020年6月22日公司与Oppenheimer & Co. Inc.签订承销协议，发行266.6667万股普通股，承销折扣为7.0%，净收益约910万美元[203] - 2020年公司与Lincoln Park签订协议可出售最多2600万美元普通股，2020年出售330万股，获得约220万美元收益，2021年1月21日终止该协议[203] - 2021年1月和4月公司分别进行注册直接融资，发行2592.5925万股和1153.8462万股普通股，获得收益分别约为3500万美元和1500万美元，需向配售代理支付7%费用及不超过82500美元的费用[203] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物、短期投资、应收利息和受限现金为6450万美元，加上约1500万美元新泽西州净运营亏损潜在未来销售所得，公司认为有足够资金维持到2024年运营[206][225] - 2021年第二季度研发费用从2020年同期300万美元降至260万美元，降幅13.3%；上半年从610万美元降至520万美元，降幅14.5%[207][209][216] - 2021年第二季度一般及行政费用从2020年同期190万美元增至260万美元，增幅36.9%；上半年从370万美元增至550万美元，增幅48.1%[207][210][217] - 截至2021年6月30日和3月31日，公司对或有里程碑负债公允价值估值均为710万美元，2021年第二季度确认非现金收益10万美元；2020年同期分别为610万美元和580万美元，确认非现金费用30万美元[211][212] - 2021年6月公司与硅谷银行达成1000万美元贷款安排，立即用600万美元偿还与Horizon的债务，剩余400万美元可在12个月内提取[214][221] - 2021年第二季度利息费用为20万美元，低于2020年同期30万美元；上半年为40万美元，低于2020年同期70万美元[214][221] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为730万美元，投资活动净现金使用量为3220万美元，融资活动净现金流入为5480万美元[225] - 截至2021年6月30日，公司总流动资产为6030万美元，流动负债为540万美元，净营运资金为5490万美元；2020年12月31日，总流动资产为1880万美元，流动负债为680万美元，净营运资金为1200万美元[224] - 2021年第二季度和上半年授权收入均与2020年同期持平，分别为12.5万美元和25万美元[207][208][215] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损3.23亿美元[222] 公司资金筹集及风险 - 公司预计通过公开发行或私募股权、债务融资、战略联盟和许可安排等方式寻求额外资本[226] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释[226] - 若通过发行债务证券筹集资金，这些证券的权利、优先权和特权可能高于普通股[226] - 若寻求战略联盟等安排，公司可能需放弃部分现有或未来技术、产品候选或产品的权利[226] - 经济环境不佳可能导致股权发行、债务融资等安排的条款对公司和股东更不利[226] - 公司将继续寻找政府资助的研究合作和赠款以抵消未来运营损失[226] - 若资金不足，公司可能需延迟、缩减或终止研发、临床等项目[227] - 公司可能需通过其他安排获取资金，可能需放弃部分资产或权利[227] 公司其他情况 - 公司无资产负债表外安排和合同义务[228] - 公司投资活动的主要目标是在保证资金用于运营前保值并最大化投资收益[229]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度末公司现金及现金等价物为5460万美元，还有出售新泽西州净运营亏损的应收款项 [43] - 第二季度初公司通过普通股销售获得1390万美元净收益，本周还通过出售约200万美元未使用的新泽西州净运营亏损获得185万美元净现金收益 [43] - 过去三年公司已出售1500万美元净运营亏损，相当于近一年运营费用且无股东稀释，还有500万美元未使用净运营亏损可未来出售 [44] - 2021年第一季度公司净亏损570万美元，合每股0.09美元，2020年同期净亏损510万美元，合每股0.20美元 [45] - 2021年第一季度运营费用为550万美元，较2020年第一季度的490万美元增加60万美元，增幅13% [46] - 2021年第一季度研发费用为260万美元，较去年同期的310万美元减少约16%，临床开发成本因III期OPTIMA研究减少约60万美元 [46] - 2021年第一季度与GEN - 1支持OVATION II研究及PLACCINE DNA疫苗技术平台开发相关的研发成本增至100万美元，去年同期为90万美元 [47] - 2021年第一季度公司其他临床开发项目成本减少20万美元，主要因ThermoDox项目监管和制造成本降低 [47] - 2021年第一季度一般及行政费用为290万美元，2020年第一季度为180万美元，增加主要归因于80万美元非现金股票薪酬费用、20万美元专业费用增加及董事和高管保险费增加 [48] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为470万美元，2020年同期为500万美元 [48] - 2021年第一季度融资活动提供的总现金约为4050万美元，其中普通股销售净收益3900万美元，普通股认股权证行使收益150万美元 [49] 各条业务线数据和关键指标变化 GEN - 1业务线 - OVATION 2研究是针对未接受过治疗的晚期卵巢癌患者的开放标签随机试验，目标是缩小肿瘤体积、改善手术效果，延缓癌症进展，设计的PFS风险比为0.75，意味着癌症进展风险约改善30% [14][16] - 该研究预计招募110名患者，目前已招募约40%，4月患者招募未达预期，但5月有所反弹，公司有望在年底前完成招募 [16][69][70] - OVATION 2研究数据显示，治疗组17名患者中有14名（82%）实现R0切除，对照组13名患者中有7名（54%）实现R0切除，历史上新辅助化疗单独治疗的R0切除率约为50% [22][24] PlaCCine业务线 - 公司已提交临时专利申请，建立研究平台，招募疫苗学和免疫学专家，与知名医学和科学顾问建立关系，开发评估工作进展的分析方法，建立战略合作伙伴关系，并在体外证明多顺反子载体设计能表达蛋白质 [37][38] - 第三代载体的体外研究表明，S1抗原、M1抗原和IL - 12蛋白可从单个质粒中成功表达，很快将在小鼠模型中确定是否表达针对抗原的抗体 [39][40] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司将继续推进GEN - 1的OVATION 2研究，与GOG Advisors Foundation合作，加速获得监管批准的进程，同时探索GEN - 1与其他治疗方案的联合应用 [17][18][25] - 对于PlaCCine疫苗平台，公司计划先在临床前研究中验证载体和递送技术假设，若有商业可能性，将寻求COVID - 19临床试验的开发合作伙伴，之后开发针对其他传染性病毒的疫苗，且结合抗原与IL - 12的疫苗技术有望实现突破 [34][35][36] 行业竞争 - 在疫苗领域，公司认为其PlaCCine疫苗平台相比市售mRNA疫苗具有优势，如多顺反子多抗原方法可降低病毒变异逃逸疫苗免疫的可能性、DNA质粒可改善记忆T细胞激活、IL - 12可提高疫苗质量、质粒具有稳定性 [31][32] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司在2021年剩余时间及未来实现发展目标充满信心，认为公司基本面良好，TheraPlas技术有科学依据和数据支持，员工和研发团队能力出色，市场条件允许公司加强资产负债表，有足够资金支持近期和预期的重大里程碑 [6][7][10] - 公司在OVATION 2研究和PlaCCine疫苗平台开发上取得进展，有望带来创造价值的公告，为患者和股东带来利益 [11][57] 其他重要信息 - 公司年度股东大会定于6月4日举行，4月5日收盘时登记在册的股东将对四项提案进行投票，提案三需超过50%的流通股赞成，该提案将授权股份数量从目前的1.125亿股增加到1.725亿股，董事会和管理层认为此举将支持公司未来增长，提供更多业务灵活性 [49][50][51] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于PlaCCine平台，目前处于什么阶段，在人体给药前需要做什么，是否为肌肉注射，以及质粒在细胞中的表达和摄取情况如何？ - 公司仍处于早期开发阶段，正在进行临床前工作以建立概念验证，有足够概念验证后将与监管机构讨论IND要求，预计今年第三季度末至第四季度初与监管机构会面，年底或明年第一季度提交IND申请 [60][61] - 公司正在评估多种给药途径，包括肌肉注射、皮下注射和鼻内注射，肌肉注射DNA可被肌肉细胞摄取并进入淋巴系统，多种细胞类型可参与摄取DNA、表达抗原并引发下游免疫反应 [63][64][65] - 公司有一个编码多种启动子和四种蛋白质的单质粒，目前已观察到刺突蛋白亚基和M抗原的表达，下一步将通过实验证明抗体和中和抗体的存在，以确定概念验证是否准备好进入动物模型研究 [66][67] 问题2: 关于GEN - 1的招募，不同站点的招募情况有何差异，如何优化站点招募？ - 约80%的患者来自约20%的站点，目前有23个活跃站点，加拿大还有一个待激活站点，公司将与GOG Advisers讨论在其网络中增加额外站点的机会 [68] - 此前招募轨迹良好，但3、4月受COVID - 19相关医院限制和患者焦虑影响，招募情况不佳，5月有所反弹，公司有望在年底前完成招募，还将与专业患者招募机构合作，增加与站点的沟通频率，并随着OVATION 1研究数据公布吸引更多关注 [69][70][71] 问题3: 关于GEN - 1的联合计划，与Avastin或免疫肿瘤药物联合的临床前数据或数据分析指标有哪些，联合应用的初步计划是什么？ - 公司对联合疗法进行了广泛临床前研究，与化疗药物联合的研究已发表，是正在进行研究的基础 [75] - 与Avastin联合在小鼠模型中显示出协同反应，较低剂量的Avastin与GEN - 1联合也能取得良好效果，未来可能降低Avastin剂量 [76] - 虽然公司没有与检查点抑制剂联合的直接数据，但IL - 12以不同形式递送已显示出协同作用，GEN - 1可将卵巢癌腹腔内的免疫抑制环境转变为免疫刺激环境，有利于免疫治疗药物发挥作用，公司认为与检查点抑制剂和Avastin联合是未来开发GEN - 1的可能途径 [77][78]

卵巢癌疾病数据 - 卵巢癌五年总生存率为45%，2014年美国约有22000例新病例，估计死亡14000人，III期和IV期五年生存率分别为25 - 41%和11%，一线化疗缓解率约80%，55 - 75%患者两年内复发，二线疗法缓解率为10 - 20%，中位总生存期为11 - 12个月[130] TheraPlas系统技术进展 - TheraPlas系统PPC组件使转染活性提高约20倍，PPC制造工艺从1 - 2克扩大到0.6千克[128] OVATION I研究结果 - OVATION I研究中14名患者疾病控制率达100%，客观缓解率达86%，最高剂量组客观缓解率为100%[135] - OVATION I研究中约75%患者CD8 +细胞与免疫抑制细胞比例增加[136] - OVATION I研究按方案治疗患者中位无进展生存期为21个月，意向治疗人群为17.1个月[137] OVATION 2研究情况 - OVATION 2研究计划招募最多110名III/IV期卵巢癌患者，旨在显示无进展生存期提高33%[140] - OVATION 2研究I期部分15名患者肿瘤均成功切除，GEN - 1治疗组88%患者R0切除，仅化疗组为50%[142] - OVATION 2研究I期最高两个剂量组88%患者R0切除，最高剂量组全部患者R0切除[143] - 截至2021年2月，约三分之一（34名）预期的110名患者已入组OVATION 2研究，其中20名在治疗组，14名在对照组[148] - 公司预计在2021年下半年完成OVATION 2研究最多110名患者的入组[147] GEN - 1药物相关数据 - 公司收购EGEN资产获得TheraPlas技术平台，首个候选药物为GEN - 1[126] - GEN - 1是用于局部治疗卵巢癌的DNA免疫治疗产品候选药物[131] - 0、36、47mg/m²的GEN - 1联合NACT治疗，R0切除患者比例为42%（n = 12）；61、79、100mg/m²的GEN - 1联合NACT治疗，R0切除患者比例为82%（n = 17）[144] - 不同剂量GEN - 1患者的客观缓解率（ORR）均约为80%[144] - ITT组中进展 - 无进展生存（PFS）的风险比（HR）为0.53[145] - 治疗组15名患者中12名（80%）接受GEN - 1治疗后R0切除；对照组12名患者中7名（58%）R0切除[148] - GEN - 1患者R0切除率较对照组提高38%[149] 原发性肝癌疾病数据 - 全球原发性肝癌年发病率约为75.5万例，美国约3.5万例，欧洲约6.5万例，且全球年增长率约为2 - 3%[162] - 预计到2030年，肝细胞癌（HCC）将成为最常见的癌症类型[162] - 直径3cm及以下肿瘤经射频消融（RFA）治疗后局部复发率为10 - 20%；直径大于3cm肿瘤局部复发率达40%及以上[163] OPTIMA研究情况 - OPTIMA研究计划在全球约65个临床点招募最多550名患者，评估ThermoDox联合标准化射频消融（RFA）治疗原发性肝癌的效果[166] - 2019年8月，OPTIMA研究首次预设中期分析达到128例患者事件（死亡），DMC建议按方案继续研究[172] - 2020年4月，OPTIMA研究第二次预设中期分析达到158例患者死亡，风险比为0.70，代表与单独RFA相比死亡风险降低30%[173] - 2021年2月，公司停止OPTIMA研究，数据库在185例患者死亡时冻结[176] HEAT研究结果 - HEAT研究事后数据分析显示，ThermoDox联合优化RFA治疗单病灶患者（n=285，占41%），总生存期（OS）风险平均改善54%，HR为0.65（95%CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[168] NIH对HEAT研究分析结果 - NIH对HEAT研究437名单病灶患者（占62.4%）分析发现，每单位肿瘤体积RFA加热时间增加，ThermoDox治疗患者OS提高约20%[171] 其他ThermoDox相关研究计划 - 牛津大学计划2021年上半年开展ThermoDox联合高强度聚焦超声（HIFU）治疗胰腺癌I期研究，临床前研究显示ThermoDox+HIFU使肿瘤内阿霉素浓度增加23倍[179] - 荷兰乌得勒支大学继续招募患者开展ThermoDox联合磁共振引导高强度聚焦超声（MR - HIFU）热疗和环磷酰胺治疗转移性乳腺癌I期研究，最多招募12名患者[179] - NIH组织评估ThermoDox联合丝裂霉素治疗膀胱癌的临床项目，最早2021年开始[179] 公司财务亏损与资金情况 - 截至2021年3月31日，公司累计净亏损约3.18亿美元，现金及现金等价物、短期投资和净运营亏损销售应收款约5460万美元[178] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损3.18亿美元[207] 公司净运营亏损出售情况 - 2018和2019年公司出售净运营亏损（NOLs）共计1300万美元，获得净收益1220万美元；2021年出售200万美元NOLs，获净收益约185万美元；新泽西州立法将公司终身最大福利从1500万美元提高到2000万美元[184][188] 公司信贷与债务情况 - 2018年6月公司与Horizon签订1000万美元信贷协议，2020年8月28日偿还500万美元贷款及20万美元相关费用，剩余500万美元债务重组[185][190] 公司融资情况 - 2021年公司通过JonesTrading融资约690万美元，1月和4月两次注册直接融资分别获得3500万和1500万美元，权证行使获得150万美元[186] - 2018年9月公司提交7500万美元货架注册声明，2021年1月已全部使用；2021年3月提交1亿美元货架注册声明，3月30日生效[191][192] - 2020年和2021年公司共发行6250万股普通股，获得总收益8320万美元[193] - 2019 - 2021年通过JonesTrading资本随需协议分别出售0.5、5.2和720万股，获收益100万、620万和690万美元[194] - 2020年2月公司发行457.1428万股普通股，获收益约480万美元；发行原始认股权证，后交换为新认股权证；2021年行使认股权证发行120万股，获收益约150万美元[194] - 2020年6月公司发行266.6667万股普通股，承销折扣为7.0%，净收益约910万美元[195] - 2020年公司通过LPC协议出售330万股，获收益约220万美元，2021年1月21日终止该协议[195] 公司2021年第一季度财务指标变化 - 2021年第一季度公司净亏损570万美元，2020年同期净亏损510万美元[198] - 2021年和2020年第一季度授权收入均为12.5万美元[200][201] - 2021年第一季度研发费用从2020年同期的310万美元降至260万美元，降幅15.7%[200][202] - 2021年第一季度一般及行政费用从2020年同期的180万美元增至290万美元，增幅59.7%[200][203] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司对或有里程碑负债的公允价值分别为720万美元和700万美元，2021年第一季度确认非现金费用20万美元[204] - 2020年第一季度公司从短期投资中获得10万美元投资收入，2021年第一季度投资收入微不足道；2021年第一季度利息费用为20万美元，低于2020年同期的30万美元[206] 公司营运资金情况 - 2021年3月31日，公司流动资产为5620万美元，流动负债为670万美元，净营运资金为4950万美元；2020年12月31日，流动资产为1880万美元，流动负债为680万美元，净营运资金为1200万美元[208] 公司现金流情况 - 2021年前三个月经营活动净现金使用量为470万美元，投资活动净现金使用量为1510万美元，融资活动净现金流入为4050万美元[209] 公司资金需求与业务调整 - 公司预计通过多种方式寻求额外资金，若资金不足可能需调整业务[210][211] 公司投资活动特点 - 公司投资活动旨在保值增收，现金流和收益受利率波动影响[213]

财务数据和关键指标变化 - 2020年末公司现金及现金等价物为1720万美元，2019年末为1490万美元 [18] - 2020年全年经营活动净现金使用量为1560万美元，低于2019年的2030万美元 [19] - 2020年融资活动提供的总现金约为1800万美元，源于普通股销售净收益2280万美元减去与Horizon Financial的风险债务偿还和重组相关的520万美元 [19] - 2020年第四季度和2019年公司因出售新泽西州净运营亏损获得180万美元所得税收益 [20] - 2020年末后公司通过出售普通股获得超过4300万美元总收益，考虑第一季度支出后，目前资产负债表上约有5600万美元现金，按当前每季度450万美元的现金使用量，可支撑到2023年 [21] - 预计在2021年4月15日前从出售新泽西州净运营亏损中获得180万美元净收益 [21] - 2020年第三季度公司与Horizon重组风险债务，将未偿债务从1000万美元降至500万美元 [21] - 2020年公司净亏损2150万美元，即每股亏损0.67美元，2019年净亏损1690万美元，即每股亏损0.77美元 [22] - 2020年运营费用为1900万美元，较2019年的2110万美元减少210万美元，降幅10% [22] - 2020年研发费用为1130万美元，较上一年的1310万美元减少14% [22] - 2020年III期OPTIMA研究的临床开发成本降至220万美元，较2019年减少190万美元 [22] - 2020年卵巢癌OVATION 2研究GEN - 1的成本增至130万美元，2019年为60万美元 [22] - 2020年其他临床开发项目成本减少70万美元，因ThermoDox开发项目的监管成本降低 [22] - 2020年一般及行政费用为760万美元，较上一年的800万美元减少5%，主要因薪酬成本降低 [22] - 2020年两项非现金费用抵消了较低的运营费用，一是与GEN - 1卵巢癌候选产品潜在里程碑付款相关的130万美元非现金费用，二是与某些在研研发资产减值相关的240万美元非现金费用 [22] - 2020年公司利息支出为130万美元，2019年为140万美元；2020年利息收入为10万美元，2019年为50万美元 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 免疫疗法业务 - TheraPlas是公司开发的新型合成非病毒递送平台，其首个药物候选物GEN - 1是DNA介导的IL - 12免疫疗法，在后期临床肿瘤试验中显示出前景，在卵巢癌研究中约100名患者接受了治疗，结果显示安全性良好，有明显免疫反应激活的转化数据，且有剂量依赖性临床观察结果，表明可能对患者有益 [8][9] - OVATION 2研究是一项针对新诊断的晚期卵巢癌患者的开放标签、随机II期研究，结合GEN - 1与标准新辅助化疗，目标是延缓疾病进展并提高总体生存率，该研究有80%的把握显示癌症进展风险降低约33% [13][14] - 截至目前，预计的110名患者中超过40%已或正在入组该研究，在美国和加拿大的23个活跃站点进行，到3月中旬，28名患者进行了间隔减瘤手术，治疗组16名患者中有13名（81%）实现R0切除，对照组只有58%，这代表GEN - 1患者的R0切除率提高了41%，与OVATION 1 I期研究中报告的切除评分改善一致 [15] 疫苗业务 - 公司将TheraPlas技术改编为PLACCINE平台用于COVID - 19疫苗开发，该平台已提交临时专利申请，具有广谱和突变抗性、可增强免疫反应、产生更持久抗原表达、温度稳定性好、递送方式简单等潜在优势 [10][11] - 公司预计今年完成实验室概念验证工作，随后进行IND启用的体内小动物研究和非人类灵长类动物研究，若结果理想，将立即向FDA申请IND，并寻找开发合作伙伴，开始研究一系列未解决的传染病 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司推进两个免疫学平台，一是TheraPlas平台及其药物候选物GEN - 1，二是基于TheraPlas技术改编的PLACCINE DNA技术平台用于疫苗开发 [8] - 公司参与COVID - 19疫苗开发是认为TheraPlas技术改编可能代表下一代疫苗学的重大进展，有道德义务进行概念验证，后续计划在证明概念后寻找开发合作伙伴，并拓展到其他未解决的传染病疫苗领域 [10][12] - 公司继续支持临床和非临床研究者发起的ThermoDox研究，但重点转向GEN - 1项目和疫苗开发计划，正在开发经济高效的商业模式以支持这些研究者发起的研究，且不干扰公司新的重点 [17] - 疫苗开发领域竞争激烈，公司作为新进入者，首要目标是建立概念验证并获得FDA的IND批准，之后会寻找有市场基础的开发合作伙伴 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是充满挑战的一年，公司面临全球大流行和业务重新聚焦，但公司财务状况良好，专注于有潜力创造重大价值的产品候选管线，对未来越来越有信心 [6][7] - 尽管受到COVID - 19大流行的挑战和早期延误，PI们仍有信心在2021年底前完成OVATION 2研究的入组，预计在2021年公布总体缓解率和手术切除评分，研究的主要终点无进展生存期预计在2022年末或2023年初公布 [16] - 公司认为GEN - 1有可能成为晚期卵巢癌患者的游戏改变者，且其孤儿药指定增强了商业价值 [16] 其他重要信息 - 公司近期获得FDA对卵巢癌适应症的快速通道指定，若试验结果积极，该指定支持产品加速上市 [16] - GEN - 1已获得美国FDA和EMA的孤儿药指定，欧盟的孤儿药指定在市场批准后提供10年市场独占权，美国的孤儿药指定在市场批准后提供7年市场独占权 [16] 问答环节所有提问和回答 问题：假设COVID疫苗临床前数据有前景，后期临床试验患者入组尤其是老年患者入组是否会有挑战 - 美国FDA已发布关于下一代药物临床试验的指导文件，可能不需要像以前病毒开发计划那样的大量患者群体，公司将与FDA密切合作，根据疫苗目标确定最有效的患者群体，未来临床试验规模可能不会像过去那么大 [26] - 公司进入疫苗领域较新，当前目标是建立概念验证并获得FDA的IND批准，之后会寻找开发合作伙伴，且公司认为DNA疫苗方法有优势，建立概念验证后将拓展到其他未解决的疫苗机会，如CMV、RSV、季节性流感等 [27][28] 问题：从监管角度看，年底获得的ORR和PFS数据是否足以支持GEN - 1的加速批准计划 - 目前进行的是随机II期研究，当前结构下可能没有足够患者得出明确结果，公司正在探索一种适应性方法，如使用组合终点等，以加速FDA的批准进程，未来会更多讨论此事 [29][31] 问题：能否详细谈谈ThermoDox的其他应用案例和发展方向 - 公司认为ThermoDox机制有潜在医学价值，虽在原发性肝癌中未证明疗效，但会继续支持研究者发起的临床和临床前研究，提供机构知识和产品支持 [34] - 牛津大学计划将ThermoDox应用于胰腺癌研究，使用HiFU新技术；乌得勒支正在启动将ThermoDox应用于乳腺癌的研究，用于适合乳房肿瘤切除术的患者，ThermoDox结合HiFU可能是很好的替代方案 [35] - 公司未来重点在免疫学和疫苗学领域，除非研究者发起的研究有重大医学突破，否则关于ThermoDox的消息会较少 [36]

研发费用情况 - 2020年和2019年研发费用分别约为1130万美元和1310万美元[79] 研发项目风险与资金需求 - 公司无法估计研发项目的持续时间和成本，也不确定能否获得产品商业化现金流入[78] - 公司需要大量额外资金来推进产品研发、临床试验、获取监管批准及商业化[78] 美国药品监管法规与流程 - 在美国，FDA依据FDCA、PHSA等法规监管药品和生物制品，违规会面临多种制裁[81] - 新药在美国上市需完成临床前和临床试验、提交并获FDA接受IND、NDA/BLA等多步骤[82] - 临床试验通常分三个阶段，各阶段目的不同，且可能重叠或合并[85] - FDA审查NDA或BLA有60天受理期，标准审查多数10个月完成，优先审查多数6个月完成，可延长3个月[90] 产品特殊资格与指定 - 2021年1月，FDA授予GEN - 1治疗卵巢癌的快速通道指定[98] - 2005年FDA授予GEN - 1治疗卵巢癌的孤儿药资格，2010年授予ThermoDox治疗肝癌的孤儿药资格，获首肯后有7年孤儿药排他权[104] - 若产品获孤儿药指定并首次获FDA批准，可获7年孤儿药排他权[154] 药品批准相关规定 - 加速批准适用于满足特定标准的新产品，获批后可能需进行上市后临床试验[101] 临床试验信息披露要求 - 临床试验赞助商需注册并披露试验信息，结果需在完成后一年内披露，特殊情况可延长两年[103] 药品排他期规定 - FDCA为首个获批新化学实体新药申请的申请人提供美国境内5年非专利数据排他期，4年后含专利无效或不侵权证明可提交仿制药申请[105] - 参考产品自首次许可起有12年排他期，许可日起4年内不得提交生物类似药申请[107] - 首个按简化途径获批且与参考产品可互换的生物制品，在特定条件下有排他权，最短为首次商业营销后1年[107] 医疗行业法规合规与处罚 - 2022年1月1日起，《医师付款阳光法案》报告义务扩展至前一年向医师助理和护士从业者等非医师提供者的价值转移[115] - 违反联邦反回扣法规，每次违规将面临重大民事和刑事罚款及处罚，最高三倍报酬，监禁和排除在政府医疗计划外[114] - 违反联邦民事虚假索赔法，政府可对每项虚假索赔处以民事罚款和处罚，加三倍损害赔偿，并排除参与联邦医疗计划[115] - 违反联邦民事货币处罚法，对向医保受益人提供报酬等行为处以民事罚款[115] - HIPAA及其修正案对医疗福利计划欺诈、盗用、妨碍调查等行为追究刑事和民事责任，对健康信息隐私和安全有规定[115] - 政府加强对医疗公司与医疗提供者互动审查，公司业务违规将面临重大处罚和运营限制[116] - GDPR违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[118] 医疗政策相关 - ACA允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医疗补助，可能增加制造商的医疗补助回扣责任[128] - 自2019年1月1日起，ACA取消了不遵守个人强制购买医疗保险规定的处罚[129] - 美国最高法院预计在2021年初对ACA的合宪性法律挑战作出裁决[129] - 2020年5月CMS发布最终规则，允许医疗保险优势计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法[130] - 2020年11月20日CMS发布临时最终规则，实施最惠国待遇（MFN）模式，自2021年1月1日起至2027年12月31日，对某些药物和生物制品的医疗保险B部分报销率进行调整[131] - 2020年11月20日HHS监察长办公室敲定一项法规，旨在降低处方药价格和自付费用[131] - 因COVID - 19大流行，2011年预算控制法案要求的削减从2020年5月1日至2021年3月31日暂停，若国会无额外行动，削减将于2021年4月恢复并持续至2030年[132] - 2020年4月18日CMS宣布，ACA下的合格健康计划发行人可暂停2020年5月至6月期间与质量数据收集和报告相关的活动[132] 数据隐私法规影响 - 2018年6月加州颁布CCPA，2020年1月1日生效，可能增加公司合规成本和潜在责任[117] 产品责任保险 - 公司产品责任保险限额为每起事件1000万美元[145] 员工情况 - 截至2021年3月18日，公司有27名全职员工[157] 专利到期情况 - ThermoDox®技术相关专利到期日从2018年到2026年[152] - TheraPlas和GEN - 1技术相关专利到期日从2020年到2028年[153] 生产与销售能力 - 公司目前无生产设施，与第三方CMOs签订临床前和临床试验用品合同[142] - 公司目前无营销、销售和分销能力，获批后打算直接或通过战略联盟销售[144] 市场竞争情况 - 公司面临来自制药、生物技术公司等国内外机构的激烈竞争[147] - GEN - 1研究适应症为III/IV期卵巢癌，暂无直接免疫疗法竞争对手[149][150] - 公司未发现其他热激活药物递送产品正在销售或处于人体临床开发中[151] 股票发行情况 - 2021年1月26日公司在注册直接发行中向几家机构发行并出售25925925股普通股，总收益约3500万美元[161] - 公司为2021年1月发行向配售代理支付相当于总收益7%的现金费用[161] 利率变动对证券公允价值影响 - 假设利率上升50个基点，2020年12月31日公司可供出售证券的公允价值减少金额不重大[393]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度末公司现金及现金等价物为1830万美元，加上计划年底前完成出售约200万美元的新泽西净运营亏损，公司认为有足够资金支持运营至2022年第一季度 [41] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为1190万美元，较上年同期的1460万美元减少19% [42] - 2020年第三季度净亏损810万美元，合每股亏损0.24美元；2019年同期净亏损550万美元，合每股亏损0.25美元 [44] - 2020年第三季度总运营费用为430万美元，较2019年第三季度的550万美元下降22% [44] - 2020年第三季度研发费用为250万美元，较去年的370万美元减少120万美元 [45] - 2020年第三季度与ThermoDox和GEN - 1临床开发项目相关的其他成本降至130万美元，较去年第三季度的140万美元减少约10万美元 [47] - 2020年第三季度一般行政费用与去年持平，为180万美元 [48] - 2020年第三季度公司产生利息费用50万美元，去年同期为30万美元 [49] - 预计2020年第四季度净现金使用量约为370万美元，全年现金使用量在1500 - 1600万美元之间 [50] 各条业务线数据和关键指标变化 OVATION 2研究 - 已成功完成第一阶段试运行部分，进入第二阶段，正在招募新诊断患者，7月首批两名治疗组患者提前五个月完成随机分组 [10][11] - 预计到2021年仲夏完成最多110名患者的招募，年底前美国和加拿大将有超过20个活跃站点招募患者，预计临床站点总数达25个 [12] - 该研究为双臂研究，主要分析将在观察到至少80例无进展生存期事件后进行，研究为开放标签且未设盲 [13] - 预计提供20 - 30名完成治疗患者的更新数据，包括总体缓解率和手术切除评分等次要终点数据 [14] - 所有第二阶段患者的最终肿瘤缓解率和手术切除评分将于2021年下半年公布，主要终点无进展生存期最终数据约一年后公布 [15] OPTIMA研究 - 独立数据监测委员会发现该研究在第二次中期分析时越过无效边界，公司需决定是否继续或终止研究 [32] - 第二次中期分析涵盖最终分析所需死亡人数的80%，报告的风险比为0.903，p值为0.524，无效边界为0.90 [33] - 自2020年4月27日锁定数据库至11月中旬，共报告16例新死亡病例，目前研究中共有176例死亡报告，研究统计计划规定最终数据分析至少需要197例死亡病例 [34] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司采取多项关键措施，包括重新分配资源加速OVATION 2研究、稳定并重组资产负债表、减少当前和预计支出、评估现有产品组合、独立审查OPTIMA研究数据 [9] - 评估TheraPlas平台技术在其他重要治疗领域的应用，若概念验证实验结果积极，未来几个月将有更多消息公布 [26] - 若独立分析显示OPTIMA研究有潜在临床益处，公司将与FDA等14个监管机构仔细审查选项，也可能随时终止该研究 [39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管COVID - 19大流行带来一些延误和小并发症，但公司预计仍能按计划完成OVATION 2研究的患者招募 [12] - 公司认为进一步推进GEN - 1在晚期卵巢癌的研究，定期公布数据将为股东创造更多价值 [51] - 公司拥有强大平台技术、开发能力和良好监管关系，有足够现金，有望兑现承诺 [54] 其他重要信息 - GEN - 1采用公司专有的TheraPlas技术平台，是一种合成非病毒纳米颗粒DNA质粒递送系统，可避免患者免疫系统的中和作用，能多次给药 [18][19] - GEN - 1是TheraPlas平台上的首个药物，编码促炎细胞因子白细胞介素12，局部给药可避免全身毒性 [20] - GEN - 1已获得美国FDA和欧洲药品管理局的孤儿药指定，EMA的指定在获批上市后提供10年市场独占权 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何监测ThermoDox研究的无效性 - 公司通过电子数据系统持续收集OPTIMA研究所有站点的数据，重点关注总体生存数据，其他数据收集已减少，若有有趣数据可重新启动 [59] 问题2: 美国以外的监管互动策略 - 若独立分析表明应继续研究，公司首先会与FDA会面，提交数据和理由，若获认可可提交新药申请；之后会与中国国家药品监督管理局和欧洲药品管理局进行类似讨论，并向投资界说明情况 [63][68] 问题3: OVATION 2研究是否因美国疫情反弹有调整 - 尽管疫情导致肿瘤患者就医人数减少，但公司认为凭借计划招募的25个研究站点，仍能在明年年中完成研究招募，研究人员的热情未受疫情影响 [69][70] 问题4: 研究是否考虑医院允许择期手术的情况 - 研究中的间隔减瘤手术并非择期手术，公司与每个研究站点审查确保有应对COVID - 19的程序，收集相关偏差信息，遵循FDA和NIH指南，主要问题是让患者不害怕前来初诊 [77][78] 问题5: OVATION研究的效力计算是否基于安慰剂组包含合成对照 - 目前研究方案设计不使用合成对照，采用实际患者进行随机分组，后续可能再评估 [79][80] 问题6: 若包含合成对照，对试验效力有何影响 - 合成对照可作为另一种数据分析方式，实际患者入组的数据最可靠，合成对照可在患者招募遇到重大问题时提供帮助，公司目前致力于实际患者入组 [81] 问题7: 提供GEN - 1制造和药物供应的更新情况 - GEN - 1的质粒目前在欧洲获批站点生产，中国正在开发第二个站点，用于第二阶段研究的质粒材料已全部制造完成；聚合物在中美两地制造完成，已生产四批足够完成第二阶段研究招募的产品，供应链有备份，无中断风险 [83][84][85]

肝癌治疗研究数据 - 全球每年HCC新发病例约755,000例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[152] - HEAT研究中285名（占41%）单病灶患者，ThermoDox与优化RFA联用使OS风险平均改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[154] - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者入组[156] - OPTIMA研究首次预设中期分析目标事件数为118个（占最终分析总数的60%），数据截止时报告128个事件，HR约为0.63，死亡风险较RFA单药降低37%[158] - NIH对HEAT研究437名（占62.4%）单病灶患者分析显示，RFA加热时间每增加一个单位，ThermoDox组患者OS改善约20%[160] - 截至2019年8月，OPTIMA研究患者中位PFS达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[162] - 158例患者死亡时成功的HR为0.70，死亡风险较RFA单药降低30%[164] - 2020年7月9日DMC第二次中期分析发现，试验因无效而停止的预设边界值0.900被突破，实际值为0.903，双侧p值为0.524[165] - 2013年1月31日公司宣布HEAT研究中ThermoDox®联合RFA在III期临床试验未达主要终点PFS，该试验招募701名原发性肝癌患者[167] - 2020年7月9日，数据监测委员会分析显示ThermoDox全球III期OPTIMA研究达到无效性边界值0.903（预设值0.900）[194] 卵巢癌治疗研究数据 - OVATION研究中14名完成治疗患者里2人完全缓解、10人部分缓解、2人疾病稳定，疾病控制率100%，客观缓解率86%；最高剂量组5人客观缓解率100%[171] - OVATION研究按方案治疗患者(n=14)中位无进展生存期(PFS)为21个月，意向治疗人群(n=18)为17.1个月，当前标准治疗下III/IV期卵巢癌患者平均约12个月疾病进展[173] - OVATION 2研究计划招募最多130名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15人，II期最多118人，研究旨在显示PFS改善33%[176] - OVATION 2研究首批15名患者中14人成功切除肿瘤，9人(64%)完全切除肿瘤；最高两剂量组8人中7人(88%)、最高剂量组5人全部完全切除肿瘤[179] - 0、36、47 mg/m²剂量GEN - 1加NACT组(n = 12)完全切除率42%，61、79、100 mg/m²剂量组(n = 17)为82%，两组客观缓解率约80%[181] - 公司与Medidata分析显示GEN - 1在III/IV期卵巢癌患者PFS结果积极，意向治疗组风险比(HR)为0.53[182] - OVATION 2研究I期部分15名患者中，GEN - 1治疗组9人里7人(78%)完全切除肿瘤，NACT单独治疗组6人里3人(50%)完全切除肿瘤[183] 公司合作与协议 - 2016年8月8日公司与Hisun签署GEN - 1协议，就中国地区临床和商业制造及供应开展技术合作，可在获批后扩展至其他国家[186] - 2018年6月，公司与Horizon签订信贷协议获得1000万美元资金；2020年8月28日，偿还500万美元贷款及20万美元相关费用，剩余500万美元债务重组[196][202] - 2018年8月31日公司与Aspire Capital签订协议，对方承诺24个月内最多购买1500万美元普通股，2018 - 2019年公司共出售340万股，获650万美元[205] - 2019年10月28日公司与Aspire Capital签订新协议，对方承诺24个月内最多购买1000万美元普通股，2019 - 2020年一季度公司共出售150万股，获230万美元[205] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订协议，可出售总价达1600万美元普通股，2019年和2020年分别出售50万和250万股，获100万和450万美元[205] - 2020年9月8日公司与Lincoln Park签订协议，有权在36个月内最多出售2600万美元普通股，2020年出售260万股，获180万美元[206] 公司财务状况与资金情况 - 截至2020年9月30日，公司累计净亏损约3.09亿美元，现金、投资证券和应收利息约1830万美元[189] - 2018年和2019年，公司出售净运营亏损共计1300万美元，获得净收益1220万美元；2020年申请出售剩余200万美元净运营亏损[195] - 2020年4月，公司获得63.222万美元PPP贷款，5月13日全额返还；5月26日再次获得69.253万美元PPP贷款，6月24日全额偿还[200][201] - 2020年6月22 - 24日，公司发行约270万股普通股，净收益约910万美元，承销折扣为发行价的7.0%[204] - 2020年2月27日，公司向机构投资者发行460万股普通股，发行价1.05美元/股，毛收益约480万美元[204] - 2019年和2020年，公司通过股权交易发行1780万股普通股，毛收益约3070万美元[203] - 公司认为现有资金（现金等1830万美元、潜在净运营亏损出售收益200万美元、销售协议剩余额度1080万美元、购买协议剩余额度2450万美元）可支持运营至2021年底[197] - 公司预计未来仍会有运营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产及销售新产品的能力[190] - 2020年9月30日公司现金、投资等共1830万美元，公司认为有足够资金支持到2021年底[215] - 2020年第三季度净亏损810万美元，2019年同期为550万美元；2020年前九个月净亏损1850万美元，2019年同期为1370万美元[214] - 2020和2019年第三季度授权收入均为12.5万美元，前九个月均为37.5万美元[216][217][226] - 2020年第三季度研发费用从2019年同期的370万美元降至250万美元，减少120万美元；前九个月从1000万美元降至850万美元，减少150万美元[216][218][227] - 2020年第三季度临床研究费用从2019年同期的330.4万美元降至188万美元，降幅43.1%；前九个月从888.6万美元降至679.3万美元，降幅23.6%[216] - 2020年第三季度化学、制造和控制费用从2019年同期的37万美元增至61.2万美元，增幅65.4%；前九个月从111.4万美元增至174.2万美元，增幅56.4%[216] - 2020年第三季度总运营费用从2019年同期的551.2万美元降至428.5万美元，降幅22.3%；前九个月从1619.3万美元降至1406.8万美元，降幅13.1%[216] - 2020年第三季度运营亏损从2019年同期的538.7万美元降至416万美元，降幅22.8%；前九个月从1581.8万美元降至1369.3万美元，降幅13.4%[216] - 2020年第三季度公司确认GBM资产240万美元全额减值，产生非现金费用240万美元，2019年无此类情况[220][229] - 截至2020年9月30日和6月30日，或有里程碑负债公允价值分别为710万美元和600万美元，第三季度确认非现金费用110万美元；2019年同期分别为580万美元和590万美元，确认非现金收益10万美元[223][224] - 2019年第三季度投资收入为20万美元，2020年第三季度微不足道；2020和2019年第三季度利息费用分别为50万美元和30万美元[225] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损3.09亿美元[235] - 截至2020年9月30日，公司流动资产总额为1990万美元（含现金及现金等价物1830万美元），流动负债为540万美元，净营运资金为1450万美元；截至2019年12月31日，流动资产总额为1620万美元（含现金、现金等价物、短期投资、应收利息1490万美元），流动负债为790万美元，净营运资金为830万美元[236] - 2020年前九个月，经营活动使用的净现金为1190万美元[237] - 2020年前九个月，投资活动提供的净现金为790万美元[237] - 2020年前九个月，融资活动提供的净现金为1540万美元，部分被520万美元的贷款和期末费用支付所抵消[237] - 2020年公司从两项薪资保护计划贷款中获得130万美元，并于2020年9月30日全额偿还[237] 公司融资相关风险 - 公司预计通过公开发行或私募股权、债务融资、战略联盟和许可安排等方式寻求额外资本[238] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释[238] - 若通过发行债务证券筹集资金，这些证券的权利、优先权和特权可能优先于普通股[238] - 若寻求战略联盟等安排，公司可能需放弃某些现有或未来技术、产品候选或产品的权利[238] 公司投资目标 - 公司投资活动的主要目标是在为运营提供资金前保全资本，同时在不显著增加风险的情况下最大化投资收益[241] 公司会计准则采用情况 - 公司考虑2021年第一季度采用ASU 2016 - 13，预计对合并财务报表无重大影响[209] - 2019年采用ASU 2018 - 13，对公司财务报表无影响[210] - 公司正在评估采用ASU 2019 - 12对合并财务报表的影响[211]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司现金及短期投资为2550万美元，其中包括出售新泽西州净运营亏损（NOLs）获得的180万美元净现金收益 [37] - 预计今年下半年将出售额外200万美元的新泽西州NOLs，以非摊薄方式增加现金储备 [38] - 2020年第二季度，经营活动净现金使用量为790万美元，较上年同期的1020万美元减少22.5% [38] - 2020年第二季度，公司净亏损530万美元，合每股亏损0.18美元，上年同期亏损590万美元，合每股亏损0.29美元 [40] - 运营费用从去年的570万美元降至本季度的490万美元，降幅14% [40] - 预计2020年第三季度净现金使用量约为350万美元，全年运营费用和现金利用率约为1500万美元 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 GEN - 1项目 - OVATION 2研究已进入II期，7月启动II期部分，比年初计划提前五个月 [8] - 计划在未来12个月左右完成约105名患者的招募，目前有10个调查点活跃，5个即将活跃，未来几个月还有10个将被激活 [9] - 考虑用倾向匹配的对照患者群体替换对照组50%（约25名患者），以降低试验成本和缩短招募时间 [9] - I期15名患者中，9名接受GEN - 1加新辅助化疗，7名（78%）达到R0切除；6名仅接受新辅助化疗，3名（50%）达到R0切除 [19] - 将GEN - 1与新辅助化疗结合，数据显示有剂量依赖性疗效，与倾向得分匹配的合成对照组相比，无进展生存期有显著改善 [20] ThermoDox项目 - 7月，独立数据监测委员会（DMC）建议公司考虑停止III期OPTIMA研究，但最终决定权留给公司 [24] - DMC第二次预先计划的中期安全性和有效性分析显示，试验因无效而停止的预设边界为0.900，实际值为0.903，越过边界；p值为0.524，不确定性高 [25] - 目前有168例死亡病例，计算得出风险比为0.875，与对照组相比，死亡时间改善约八个月 [29] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将消除所有非必要的ThermoDox费用，预计未来18个月节省800 - 900万美元，确保有足够资金完成OVATION研究的患者招募 [23] - 对GEN - 1的制造工艺采取冗余策略，与中美制造商合作降低成本，确保商业成功 [49] - 继续评估OPTIMA研究数据，与统计分析专家合作，进行敏感性测试，并将数据提交给美国国立卫生研究院（NIH）进行独立分析 [32][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面依然强劲，OVATION 2研究针对大量未满足医疗需求且预后不良的患者群体 [35] - 制造策略稳健，与监管机构关系良好，有足够现金，有望兑现承诺 [35][36] - GEN - 1在晚期卵巢癌研究中的进展和数据报告将为股东创造价值 [45] 其他重要信息 - GEN - 1获得美国FDA和欧洲药品管理局的孤儿药指定，欧盟的指定提供10年市场独占权，美国提供7年市场独占权 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍GEN - 1制造工艺的改进及未来进一步改进计划 - 公司对所有研究产品采取冗余策略，与中美制造商合作降低GEN - 1主要组件成本，质粒成本降低近一个数量级，聚合物有中美两个来源，填充、冻干环节中国制造商成为主要来源，成本大幅降低 [49][50][53] 问题2: OPTIMA研究是否继续，有无有意义的观察阈值和评估数据成熟问题的时间框架 - 难以给出确切日期，死亡人数将决定研究结果，若仅考虑此因素，第四季度可能有答案；若敏感性分析确定数据不连续性，将与FDA讨论研究方向并向投资界反馈 [54][55] 问题3: 与监管机构就OPTIMA研究有无初步沟通，对阳性结果的看法 - 公司尚未与监管机构进行此类沟通，希望先更好地理解数据不连续性和研究轨迹，再与监管机构会面 [57] 问题4: OPTIMA试验中，中国/越南患者占比，26例不同死亡病例与后续8例死亡病例的情况及发展趋势 - 中国和越南研究人员招募的患者占研究总人数的37%，中国患者略多；26例连续死亡病例使治疗组与对照组情况逆转，去除这些病例后，Kaplan - Meier曲线与HEAT研究亚组相符；后续8例死亡病例中，对照组与治疗组比例为3:1，风险比从0.903降至0.875 [59][61][63] 问题5: 后续8例死亡患者的地理分布，未来患者来源是否会导致差异 - 8例患者主要来自中国和东南亚地区；可能存在区域和时间因素导致差异，相关敏感性工作尚未完成 [64][65] 问题6: GEN - 1研究因COVID - 19可能出现的方案偏差 - 公司与研究人员广泛讨论，将遵循美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，对患者进行COVID检测和防护，预计不会出现重大方案偏差，可能有偶尔访视缺失，但对终点影响极小 [66] 问题7: 对NIH分析的预期 - 期望NIH将数据代入其模型，确认是否存在数据成熟问题或无效分析是否正确；还希望了解NIH模型中无进展生存期（PFS）的准确性，以及研究者评估的PFS与NIH中心实验室评估的PFS是否有显著差异 [68][69][70] 问题8: 26例异常死亡病例是否与COVID - 19有关，是否考虑低温治疗、射频消融或蒽环类药物与免疫系统相互作用的影响 - 公司正在评估所有可能性，收集数据时密切关注COVID - 19影响，正在查明患者死亡原因并询问研究人员以获取更多信息 [75] 问题9: 若后续死亡病例比例保持3:1，最终风险比是多少 - 无法立即给出确切数字，但按此比例，研究可能成功 [78] 问题10: 请解释OPTIMA研究中中国/越南地区总体生存率数据的矛盾之处 - 中国患者的Kaplan - Meier曲线显示早期治疗组与对照组交叉呈阴性结果，但中位死亡时间治疗组比对照组改善56%，这些数据来自OPTIMA研究在中国和越南地区的患者 [80] 问题11: 若研究结束时风险比为0.78，是否有足够理由与监管机构讨论产品上市 - 风险比和患者数量的统计学意义相互影响；若风险比接近0.78或0.8，鉴于对照组中位死亡时间接近60个月，ThermoDox将显著改善中位死亡时间，值得与FDA讨论，可能还需与肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论，产品安全性也是重要考虑因素 [82][83]

肝癌治疗研究数据 - 全球每年HCC新发病例约755,000例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[132] - HEAT研究中一大亚组（n = 285，占41%）患者，ThermoDox与优化RFA联用较单独优化RFA的OS风险改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[134] - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者招募[136] - OPTIMA研究首次预设中期分析目标事件数为118个（占最终分析所需总数的60%），数据截止时报告128个事件，HR约为0.63，死亡风险较单独RFA降低37%[138] - NIH对HEAT研究437名单病灶患者（占研究人群62.4%）分析显示，RFA加热时间每增加一个单位，使用ThermoDox患者的OS较单独RFA提高约20%[140] - OPTIMA研究第二次预设中期分析158例患者死亡事件达标，HR为0.70，死亡风险较单独RFA降低30%[143] - OPTIMA研究第二次中期分析DMC发现实际值0.903越过预设无效边界0.900，但2侧p值0.524带来不确定性[143] - OPTIMA研究患者中位PFS截至2019年8月达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[143] - OPTIMA研究自2014年9月启动至2019年8月仅4例患者失访，而试验设计允许每年失访风险为3%[143] - HEAT研究中ThermoDox与RFA联用未达到PFS主要终点，该试验共招募701名原发性肝癌患者[144] - 2020年7月13日，公司收到数据监测委员会建议，考虑停止ThermoDox联合射频消融治疗肝癌的全球III期OPTIMA研究，该研究在第二次预先计划的中期安全性和有效性分析中越过了无效性界限0.900，实际值为0.903[175] 卵巢癌治疗研究数据 - 2019年3月2日公司公布OVATION研究最终PFS结果，按方案治疗患者（n=14）中位PFS为21个月，意向治疗人群（n=18）为17.1个月，而当前标准治疗下III/IV期卵巢癌患者平均约12个月疾病进展[151] - OVATION研究中14名治疗患者中2人完全缓解、10人部分缓解、2人疾病稳定，疾病控制率100%，客观缓解率86%；最高剂量组5名患者ORR为100% [153] - OVATION研究中14名患者成功切除肿瘤，9人（64%）完全切除肿瘤；最高两剂量组8人中7人（88%）完全切除，最高剂量组5人全部完全切除[153] - OVATION 2研究将纳入最多130名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15人，II期最多118人，研究旨在显示与单纯新辅助+辅助化疗相比，PFS提高33% [154] - 2020年3月公司公布OVATION 2研究首批15名患者初步临床数据，0、36、47 mg/m²剂量组R0切除率42%（n=12），61、79、100 mg/m²剂量组R0切除率82%（n=17），两组ORR均约80% [158] - 2020年3月公司与Medidata研究显示，GEN - 1在III/IV期卵巢癌患者中与合成对照臂相比，意向治疗组HR为0.53，显示出疗效信号[159] - OVATION 2研究I期15名患者均成功切除肿瘤，GEN - 1治疗组9人中7人（78%）R0切除，仅NACT治疗组6人中3人（50%）R0切除[160] - 2020年7月27日公司宣布GEN - 1在晚期卵巢癌的OVATION 2研究II期首批2名患者随机分组，预计2021年第三季度完成最多118名患者入组[162] 合作协议情况 - 2016年8月8日公司与Hisun签署GEN - 1协议，开展技术转让合作，用于中国地区临床和商业生产供应，获监管批准后可扩展至其他国家[165] - 2012年6月Celsion与Hisun签署ThermoDox®长期商业供应协议，2013年合作扩展至下一代脂质体配方开发，2015年Hisun完成三个注册批次生产并获多国监管批准[166] 财务总体情况 - 截至2020年6月30日，公司累计净亏损约3.01亿美元，现金、投资证券和应收利息约2550万美元[169] - 公司预计在可预见的未来将继续出现经营亏损，实现盈利取决于能否获得政府批准、生产和销售新产品[170] - 2020年1月新冠疫情爆发，虽目前未对公司业务产生重大影响，但可能对未来财务状况、经营成果和现金流产生重大影响[171] - 截至2020年6月30日公司累计亏损301百万美元[214] 资金获取情况 - 2018 - 2020年，公司出售新泽西州净运营亏损获得非稀释性资金，2018年第四季度和2020年第二季度分别获得1.04亿美元和1800万美元，2020年6月申请出售剩余约200万美元净运营亏损[176][181] - 2020年4月23日，公司获得63.222万美元薪资保护计划贷款，5月13日全额返还；5月26日重新申请获得69.253万美元贷款，6月24日全额偿还[182][183] - 2018年6月，公司与Horizon签订信贷协议，获得1000万美元新资金，前24个月只付利息，从2020年8月1日起进入24个月的本金和利息摊销期[177][184] - 2019 - 2020年，公司通过股权交易发行1380万股普通股，总收益约2780万美元[185] - 2020年6月22 - 24日，公司进行包销发行，出售270万股普通股，净收益约910万美元，承销折扣为7.0%[185] - 2020年2月27日，公司进行注册直接发行，出售460万股普通股，总收益约480万美元，同时发行认股权证[185] - 2018年8月31日公司与Aspire Capital签订协议，对方承诺24个月内最多购买1500万美元普通股，2018 - 2019年公司共出售340万股获650万美元[187] - 2019年10月28日公司与Aspire Capital签订新协议，对方承诺24个月内最多购买1000万美元普通股，2019 - 2020年公司共出售150万股获230万美元[187] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订协议，可出售总价最多1600万美元普通股，2019 - 2020年分别出售50万和120万股，获100万和350万美元[187] 季度财务数据对比 - 2020年第一季度和第二季度净亏损分别为530万和510万美元，2019年同期分别为240万和240万美元[194] - 2020年第二季度许可收入12.5万美元，与2019年同期持平[196] - 2020年第二季度研发费用300万美元，较2019年同期减少60万美元[198] - 2020年第二季度管理费用190万美元，较2019年同期减少20万美元[199] - 2019年第二季度公司实现短期投资收益0.1百万美元，2020年第二季度投资收益微不足道；2019和2020年第二季度利息支出均为0.7百万美元[204] - 2020和2019年上半年递延收入均为250,000美元[205] - 2020年上半年研发费用从2019年同期的6.3百万美元降至6.0百万美元，OPTIMA研究成本从2.1百万美元降至1.3百万美元，OVATION 2研究成本从0.2百万美元增至0.5百万美元，监管成本从0.6百万美元降至0.4百万美元，其他临床成本从1.2百万美元降至1.1百万美元，GEN - 1开发成本从1.5百万美元增至1.6百万美元，ThermoDox®生产成本从0.7百万美元增至1.1百万美元[206] - 2020年上半年一般及行政费用从2019年同期的4.4百万美元降至3.7百万美元[207] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，或有里程碑负债公允价值分别为6.0百万美元和5.7百万美元，2020年上半年确认非现金费用0.3百万美元；截至2019年6月30日和2018年12月31日，或有里程碑负债公允价值分别为5.9百万美元和8.8百万美元，2019年上半年确认非现金收益3.0百万美元[210][211] - 2020和2019年上半年短期投资收益分别为0.1百万美元和0.3百万美元，2020和2019年上半年利息支出均为0.7百万美元[213] 财务指标情况 - 截至2020年6月30日和3月31日，公司或有里程碑负债公允价值分别为600万和580万美元，第二季度确认非现金费用20万美元[202] - 公司将在2021年第一季度采用ASU 2016 - 13，预计对合并财务报表无重大影响[189] - 截至2020年6月30日公司流动资产26.8百万美元，流动负债9.2百万美元，净营运资金17.6百万美元；截至2019年12月31日流动资产16.2百万美元，流动负债7.9百万美元，净营运资金8.3百万美元[215] - 2020年前六个月经营活动净现金使用量为7.9百万美元，投资活动提供净现金5.1百万美元，融资活动提供净现金18.6百万美元，还收到PPP贷款1.3百万美元并于6月30日全额偿还[216] 资金需求与规划 - 公司预计通过多种方式寻求额外资金，若资金不足可能需调整业务[217][218]