财务数据和关键指标变化 - 2020年末公司现金及现金等价物为1720万美元，2019年末为1490万美元 [18] - 2020年全年经营活动净现金使用量为1560万美元，低于2019年的2030万美元 [19] - 2020年融资活动提供的总现金约为1800万美元，源于普通股销售净收益2280万美元减去与Horizon Financial的风险债务偿还和重组相关的520万美元 [19] - 2020年第四季度和2019年公司因出售新泽西州净运营亏损获得180万美元所得税收益 [20] - 2020年末后公司通过出售普通股获得超过4300万美元总收益，考虑第一季度支出后，目前资产负债表上约有5600万美元现金，按当前每季度450万美元的现金使用量，可支撑到2023年 [21] - 预计在2021年4月15日前从出售新泽西州净运营亏损中获得180万美元净收益 [21] - 2020年第三季度公司与Horizon重组风险债务，将未偿债务从1000万美元降至500万美元 [21] - 2020年公司净亏损2150万美元，即每股亏损0.67美元，2019年净亏损1690万美元，即每股亏损0.77美元 [22] - 2020年运营费用为1900万美元，较2019年的2110万美元减少210万美元，降幅10% [22] - 2020年研发费用为1130万美元，较上一年的1310万美元减少14% [22] - 2020年III期OPTIMA研究的临床开发成本降至220万美元，较2019年减少190万美元 [22] - 2020年卵巢癌OVATION 2研究GEN - 1的成本增至130万美元，2019年为60万美元 [22] - 2020年其他临床开发项目成本减少70万美元，因ThermoDox开发项目的监管成本降低 [22] - 2020年一般及行政费用为760万美元，较上一年的800万美元减少5%，主要因薪酬成本降低 [22] - 2020年两项非现金费用抵消了较低的运营费用，一是与GEN - 1卵巢癌候选产品潜在里程碑付款相关的130万美元非现金费用，二是与某些在研研发资产减值相关的240万美元非现金费用 [22] - 2020年公司利息支出为130万美元，2019年为140万美元；2020年利息收入为10万美元，2019年为50万美元 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 免疫疗法业务 - TheraPlas是公司开发的新型合成非病毒递送平台，其首个药物候选物GEN - 1是DNA介导的IL - 12免疫疗法，在后期临床肿瘤试验中显示出前景，在卵巢癌研究中约100名患者接受了治疗，结果显示安全性良好，有明显免疫反应激活的转化数据，且有剂量依赖性临床观察结果，表明可能对患者有益 [8][9] - OVATION 2研究是一项针对新诊断的晚期卵巢癌患者的开放标签、随机II期研究，结合GEN - 1与标准新辅助化疗，目标是延缓疾病进展并提高总体生存率，该研究有80%的把握显示癌症进展风险降低约33% [13][14] - 截至目前，预计的110名患者中超过40%已或正在入组该研究，在美国和加拿大的23个活跃站点进行，到3月中旬，28名患者进行了间隔减瘤手术，治疗组16名患者中有13名（81%）实现R0切除，对照组只有58%，这代表GEN - 1患者的R0切除率提高了41%，与OVATION 1 I期研究中报告的切除评分改善一致 [15] 疫苗业务 - 公司将TheraPlas技术改编为PLACCINE平台用于COVID - 19疫苗开发，该平台已提交临时专利申请，具有广谱和突变抗性、可增强免疫反应、产生更持久抗原表达、温度稳定性好、递送方式简单等潜在优势 [10][11] - 公司预计今年完成实验室概念验证工作，随后进行IND启用的体内小动物研究和非人类灵长类动物研究，若结果理想，将立即向FDA申请IND，并寻找开发合作伙伴，开始研究一系列未解决的传染病 [12] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司推进两个免疫学平台，一是TheraPlas平台及其药物候选物GEN - 1，二是基于TheraPlas技术改编的PLACCINE DNA技术平台用于疫苗开发 [8] - 公司参与COVID - 19疫苗开发是认为TheraPlas技术改编可能代表下一代疫苗学的重大进展，有道德义务进行概念验证，后续计划在证明概念后寻找开发合作伙伴，并拓展到其他未解决的传染病疫苗领域 [10][12] - 公司继续支持临床和非临床研究者发起的ThermoDox研究，但重点转向GEN - 1项目和疫苗开发计划，正在开发经济高效的商业模式以支持这些研究者发起的研究，且不干扰公司新的重点 [17] - 疫苗开发领域竞争激烈，公司作为新进入者，首要目标是建立概念验证并获得FDA的IND批准，之后会寻找有市场基础的开发合作伙伴 [27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是充满挑战的一年，公司面临全球大流行和业务重新聚焦，但公司财务状况良好，专注于有潜力创造重大价值的产品候选管线，对未来越来越有信心 [6][7] - 尽管受到COVID - 19大流行的挑战和早期延误，PI们仍有信心在2021年底前完成OVATION 2研究的入组，预计在2021年公布总体缓解率和手术切除评分，研究的主要终点无进展生存期预计在2022年末或2023年初公布 [16] - 公司认为GEN - 1有可能成为晚期卵巢癌患者的游戏改变者，且其孤儿药指定增强了商业价值 [16] 其他重要信息 - 公司近期获得FDA对卵巢癌适应症的快速通道指定，若试验结果积极，该指定支持产品加速上市 [16] - GEN - 1已获得美国FDA和EMA的孤儿药指定，欧盟的孤儿药指定在市场批准后提供10年市场独占权，美国的孤儿药指定在市场批准后提供7年市场独占权 [16] 问答环节所有提问和回答 问题：假设COVID疫苗临床前数据有前景，后期临床试验患者入组尤其是老年患者入组是否会有挑战 - 美国FDA已发布关于下一代药物临床试验的指导文件，可能不需要像以前病毒开发计划那样的大量患者群体，公司将与FDA密切合作，根据疫苗目标确定最有效的患者群体，未来临床试验规模可能不会像过去那么大 [26] - 公司进入疫苗领域较新，当前目标是建立概念验证并获得FDA的IND批准，之后会寻找开发合作伙伴，且公司认为DNA疫苗方法有优势，建立概念验证后将拓展到其他未解决的疫苗机会，如CMV、RSV、季节性流感等 [27][28] 问题：从监管角度看，年底获得的ORR和PFS数据是否足以支持GEN - 1的加速批准计划 - 目前进行的是随机II期研究，当前结构下可能没有足够患者得出明确结果，公司正在探索一种适应性方法，如使用组合终点等，以加速FDA的批准进程，未来会更多讨论此事 [29][31] 问题：能否详细谈谈ThermoDox的其他应用案例和发展方向 - 公司认为ThermoDox机制有潜在医学价值，虽在原发性肝癌中未证明疗效，但会继续支持研究者发起的临床和临床前研究，提供机构知识和产品支持 [34] - 牛津大学计划将ThermoDox应用于胰腺癌研究，使用HiFU新技术；乌得勒支正在启动将ThermoDox应用于乳腺癌的研究，用于适合乳房肿瘤切除术的患者，ThermoDox结合HiFU可能是很好的替代方案 [35] - 公司未来重点在免疫学和疫苗学领域，除非研究者发起的研究有重大医学突破，否则关于ThermoDox的消息会较少 [36]

研发费用情况 - 2020年和2019年研发费用分别约为1130万美元和1310万美元[79] 研发项目风险与资金需求 - 公司无法估计研发项目的持续时间和成本，也不确定能否获得产品商业化现金流入[78] - 公司需要大量额外资金来推进产品研发、临床试验、获取监管批准及商业化[78] 美国药品监管法规与流程 - 在美国，FDA依据FDCA、PHSA等法规监管药品和生物制品，违规会面临多种制裁[81] - 新药在美国上市需完成临床前和临床试验、提交并获FDA接受IND、NDA/BLA等多步骤[82] - 临床试验通常分三个阶段，各阶段目的不同，且可能重叠或合并[85] - FDA审查NDA或BLA有60天受理期，标准审查多数10个月完成，优先审查多数6个月完成，可延长3个月[90] 产品特殊资格与指定 - 2021年1月，FDA授予GEN - 1治疗卵巢癌的快速通道指定[98] - 2005年FDA授予GEN - 1治疗卵巢癌的孤儿药资格，2010年授予ThermoDox治疗肝癌的孤儿药资格，获首肯后有7年孤儿药排他权[104] - 若产品获孤儿药指定并首次获FDA批准，可获7年孤儿药排他权[154] 药品批准相关规定 - 加速批准适用于满足特定标准的新产品，获批后可能需进行上市后临床试验[101] 临床试验信息披露要求 - 临床试验赞助商需注册并披露试验信息，结果需在完成后一年内披露，特殊情况可延长两年[103] 药品排他期规定 - FDCA为首个获批新化学实体新药申请的申请人提供美国境内5年非专利数据排他期，4年后含专利无效或不侵权证明可提交仿制药申请[105] - 参考产品自首次许可起有12年排他期，许可日起4年内不得提交生物类似药申请[107] - 首个按简化途径获批且与参考产品可互换的生物制品，在特定条件下有排他权，最短为首次商业营销后1年[107] 医疗行业法规合规与处罚 - 2022年1月1日起，《医师付款阳光法案》报告义务扩展至前一年向医师助理和护士从业者等非医师提供者的价值转移[115] - 违反联邦反回扣法规，每次违规将面临重大民事和刑事罚款及处罚，最高三倍报酬，监禁和排除在政府医疗计划外[114] - 违反联邦民事虚假索赔法，政府可对每项虚假索赔处以民事罚款和处罚，加三倍损害赔偿，并排除参与联邦医疗计划[115] - 违反联邦民事货币处罚法，对向医保受益人提供报酬等行为处以民事罚款[115] - HIPAA及其修正案对医疗福利计划欺诈、盗用、妨碍调查等行为追究刑事和民事责任，对健康信息隐私和安全有规定[115] - 政府加强对医疗公司与医疗提供者互动审查，公司业务违规将面临重大处罚和运营限制[116] - GDPR违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[118] 医疗政策相关 - ACA允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医疗补助，可能增加制造商的医疗补助回扣责任[128] - 自2019年1月1日起，ACA取消了不遵守个人强制购买医疗保险规定的处罚[129] - 美国最高法院预计在2021年初对ACA的合宪性法律挑战作出裁决[129] - 2020年5月CMS发布最终规则，允许医疗保险优势计划从2020年1月1日起对B部分药物使用阶梯疗法[130] - 2020年11月20日CMS发布临时最终规则，实施最惠国待遇（MFN）模式，自2021年1月1日起至2027年12月31日，对某些药物和生物制品的医疗保险B部分报销率进行调整[131] - 2020年11月20日HHS监察长办公室敲定一项法规，旨在降低处方药价格和自付费用[131] - 因COVID - 19大流行，2011年预算控制法案要求的削减从2020年5月1日至2021年3月31日暂停，若国会无额外行动，削减将于2021年4月恢复并持续至2030年[132] - 2020年4月18日CMS宣布，ACA下的合格健康计划发行人可暂停2020年5月至6月期间与质量数据收集和报告相关的活动[132] 数据隐私法规影响 - 2018年6月加州颁布CCPA，2020年1月1日生效，可能增加公司合规成本和潜在责任[117] 产品责任保险 - 公司产品责任保险限额为每起事件1000万美元[145] 员工情况 - 截至2021年3月18日，公司有27名全职员工[157] 专利到期情况 - ThermoDox®技术相关专利到期日从2018年到2026年[152] - TheraPlas和GEN - 1技术相关专利到期日从2020年到2028年[153] 生产与销售能力 - 公司目前无生产设施，与第三方CMOs签订临床前和临床试验用品合同[142] - 公司目前无营销、销售和分销能力，获批后打算直接或通过战略联盟销售[144] 市场竞争情况 - 公司面临来自制药、生物技术公司等国内外机构的激烈竞争[147] - GEN - 1研究适应症为III/IV期卵巢癌，暂无直接免疫疗法竞争对手[149][150] - 公司未发现其他热激活药物递送产品正在销售或处于人体临床开发中[151] 股票发行情况 - 2021年1月26日公司在注册直接发行中向几家机构发行并出售25925925股普通股，总收益约3500万美元[161] - 公司为2021年1月发行向配售代理支付相当于总收益7%的现金费用[161] 利率变动对证券公允价值影响 - 假设利率上升50个基点，2020年12月31日公司可供出售证券的公允价值减少金额不重大[393]

财务数据和关键指标变化 - 2020年第三季度末公司现金及现金等价物为1830万美元，加上计划年底前完成出售约200万美元的新泽西净运营亏损，公司认为有足够资金支持运营至2022年第一季度 [41] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为1190万美元，较上年同期的1460万美元减少19% [42] - 2020年第三季度净亏损810万美元，合每股亏损0.24美元；2019年同期净亏损550万美元，合每股亏损0.25美元 [44] - 2020年第三季度总运营费用为430万美元，较2019年第三季度的550万美元下降22% [44] - 2020年第三季度研发费用为250万美元，较去年的370万美元减少120万美元 [45] - 2020年第三季度与ThermoDox和GEN - 1临床开发项目相关的其他成本降至130万美元，较去年第三季度的140万美元减少约10万美元 [47] - 2020年第三季度一般行政费用与去年持平，为180万美元 [48] - 2020年第三季度公司产生利息费用50万美元，去年同期为30万美元 [49] - 预计2020年第四季度净现金使用量约为370万美元，全年现金使用量在1500 - 1600万美元之间 [50] 各条业务线数据和关键指标变化 OVATION 2研究 - 已成功完成第一阶段试运行部分，进入第二阶段，正在招募新诊断患者，7月首批两名治疗组患者提前五个月完成随机分组 [10][11] - 预计到2021年仲夏完成最多110名患者的招募，年底前美国和加拿大将有超过20个活跃站点招募患者，预计临床站点总数达25个 [12] - 该研究为双臂研究，主要分析将在观察到至少80例无进展生存期事件后进行，研究为开放标签且未设盲 [13] - 预计提供20 - 30名完成治疗患者的更新数据，包括总体缓解率和手术切除评分等次要终点数据 [14] - 所有第二阶段患者的最终肿瘤缓解率和手术切除评分将于2021年下半年公布，主要终点无进展生存期最终数据约一年后公布 [15] OPTIMA研究 - 独立数据监测委员会发现该研究在第二次中期分析时越过无效边界，公司需决定是否继续或终止研究 [32] - 第二次中期分析涵盖最终分析所需死亡人数的80%，报告的风险比为0.903，p值为0.524，无效边界为0.90 [33] - 自2020年4月27日锁定数据库至11月中旬，共报告16例新死亡病例，目前研究中共有176例死亡报告，研究统计计划规定最终数据分析至少需要197例死亡病例 [34] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司采取多项关键措施，包括重新分配资源加速OVATION 2研究、稳定并重组资产负债表、减少当前和预计支出、评估现有产品组合、独立审查OPTIMA研究数据 [9] - 评估TheraPlas平台技术在其他重要治疗领域的应用，若概念验证实验结果积极，未来几个月将有更多消息公布 [26] - 若独立分析显示OPTIMA研究有潜在临床益处，公司将与FDA等14个监管机构仔细审查选项，也可能随时终止该研究 [39] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管COVID - 19大流行带来一些延误和小并发症，但公司预计仍能按计划完成OVATION 2研究的患者招募 [12] - 公司认为进一步推进GEN - 1在晚期卵巢癌的研究，定期公布数据将为股东创造更多价值 [51] - 公司拥有强大平台技术、开发能力和良好监管关系，有足够现金，有望兑现承诺 [54] 其他重要信息 - GEN - 1采用公司专有的TheraPlas技术平台，是一种合成非病毒纳米颗粒DNA质粒递送系统，可避免患者免疫系统的中和作用，能多次给药 [18][19] - GEN - 1是TheraPlas平台上的首个药物，编码促炎细胞因子白细胞介素12，局部给药可避免全身毒性 [20] - GEN - 1已获得美国FDA和欧洲药品管理局的孤儿药指定，EMA的指定在获批上市后提供10年市场独占权 [24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何监测ThermoDox研究的无效性 - 公司通过电子数据系统持续收集OPTIMA研究所有站点的数据，重点关注总体生存数据，其他数据收集已减少，若有有趣数据可重新启动 [59] 问题2: 美国以外的监管互动策略 - 若独立分析表明应继续研究，公司首先会与FDA会面，提交数据和理由，若获认可可提交新药申请；之后会与中国国家药品监督管理局和欧洲药品管理局进行类似讨论，并向投资界说明情况 [63][68] 问题3: OVATION 2研究是否因美国疫情反弹有调整 - 尽管疫情导致肿瘤患者就医人数减少，但公司认为凭借计划招募的25个研究站点，仍能在明年年中完成研究招募，研究人员的热情未受疫情影响 [69][70] 问题4: 研究是否考虑医院允许择期手术的情况 - 研究中的间隔减瘤手术并非择期手术，公司与每个研究站点审查确保有应对COVID - 19的程序，收集相关偏差信息，遵循FDA和NIH指南，主要问题是让患者不害怕前来初诊 [77][78] 问题5: OVATION研究的效力计算是否基于安慰剂组包含合成对照 - 目前研究方案设计不使用合成对照，采用实际患者进行随机分组，后续可能再评估 [79][80] 问题6: 若包含合成对照，对试验效力有何影响 - 合成对照可作为另一种数据分析方式，实际患者入组的数据最可靠，合成对照可在患者招募遇到重大问题时提供帮助，公司目前致力于实际患者入组 [81] 问题7: 提供GEN - 1制造和药物供应的更新情况 - GEN - 1的质粒目前在欧洲获批站点生产，中国正在开发第二个站点，用于第二阶段研究的质粒材料已全部制造完成；聚合物在中美两地制造完成，已生产四批足够完成第二阶段研究招募的产品，供应链有备份，无中断风险 [83][84][85]

肝癌治疗研究数据 - 全球每年HCC新发病例约755,000例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[152] - HEAT研究中285名（占41%）单病灶患者，ThermoDox与优化RFA联用使OS风险平均改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[154] - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者入组[156] - OPTIMA研究首次预设中期分析目标事件数为118个（占最终分析总数的60%），数据截止时报告128个事件，HR约为0.63，死亡风险较RFA单药降低37%[158] - NIH对HEAT研究437名（占62.4%）单病灶患者分析显示，RFA加热时间每增加一个单位，ThermoDox组患者OS改善约20%[160] - 截至2019年8月，OPTIMA研究患者中位PFS达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[162] - 158例患者死亡时成功的HR为0.70，死亡风险较RFA单药降低30%[164] - 2020年7月9日DMC第二次中期分析发现，试验因无效而停止的预设边界值0.900被突破，实际值为0.903，双侧p值为0.524[165] - 2013年1月31日公司宣布HEAT研究中ThermoDox®联合RFA在III期临床试验未达主要终点PFS，该试验招募701名原发性肝癌患者[167] - 2020年7月9日，数据监测委员会分析显示ThermoDox全球III期OPTIMA研究达到无效性边界值0.903（预设值0.900）[194] 卵巢癌治疗研究数据 - OVATION研究中14名完成治疗患者里2人完全缓解、10人部分缓解、2人疾病稳定，疾病控制率100%，客观缓解率86%；最高剂量组5人客观缓解率100%[171] - OVATION研究按方案治疗患者(n=14)中位无进展生存期(PFS)为21个月，意向治疗人群(n=18)为17.1个月，当前标准治疗下III/IV期卵巢癌患者平均约12个月疾病进展[173] - OVATION 2研究计划招募最多130名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15人，II期最多118人，研究旨在显示PFS改善33%[176] - OVATION 2研究首批15名患者中14人成功切除肿瘤，9人(64%)完全切除肿瘤；最高两剂量组8人中7人(88%)、最高剂量组5人全部完全切除肿瘤[179] - 0、36、47 mg/m²剂量GEN - 1加NACT组(n = 12)完全切除率42%，61、79、100 mg/m²剂量组(n = 17)为82%，两组客观缓解率约80%[181] - 公司与Medidata分析显示GEN - 1在III/IV期卵巢癌患者PFS结果积极，意向治疗组风险比(HR)为0.53[182] - OVATION 2研究I期部分15名患者中，GEN - 1治疗组9人里7人(78%)完全切除肿瘤，NACT单独治疗组6人里3人(50%)完全切除肿瘤[183] 公司合作与协议 - 2016年8月8日公司与Hisun签署GEN - 1协议，就中国地区临床和商业制造及供应开展技术合作，可在获批后扩展至其他国家[186] - 2018年6月，公司与Horizon签订信贷协议获得1000万美元资金；2020年8月28日，偿还500万美元贷款及20万美元相关费用，剩余500万美元债务重组[196][202] - 2018年8月31日公司与Aspire Capital签订协议，对方承诺24个月内最多购买1500万美元普通股，2018 - 2019年公司共出售340万股，获650万美元[205] - 2019年10月28日公司与Aspire Capital签订新协议，对方承诺24个月内最多购买1000万美元普通股，2019 - 2020年一季度公司共出售150万股，获230万美元[205] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订协议，可出售总价达1600万美元普通股，2019年和2020年分别出售50万和250万股，获100万和450万美元[205] - 2020年9月8日公司与Lincoln Park签订协议，有权在36个月内最多出售2600万美元普通股，2020年出售260万股，获180万美元[206] 公司财务状况与资金情况 - 截至2020年9月30日，公司累计净亏损约3.09亿美元，现金、投资证券和应收利息约1830万美元[189] - 2018年和2019年，公司出售净运营亏损共计1300万美元，获得净收益1220万美元；2020年申请出售剩余200万美元净运营亏损[195] - 2020年4月，公司获得63.222万美元PPP贷款，5月13日全额返还；5月26日再次获得69.253万美元PPP贷款，6月24日全额偿还[200][201] - 2020年6月22 - 24日，公司发行约270万股普通股，净收益约910万美元，承销折扣为发行价的7.0%[204] - 2020年2月27日，公司向机构投资者发行460万股普通股，发行价1.05美元/股，毛收益约480万美元[204] - 2019年和2020年，公司通过股权交易发行1780万股普通股，毛收益约3070万美元[203] - 公司认为现有资金（现金等1830万美元、潜在净运营亏损出售收益200万美元、销售协议剩余额度1080万美元、购买协议剩余额度2450万美元）可支持运营至2021年底[197] - 公司预计未来仍会有运营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产及销售新产品的能力[190] - 2020年9月30日公司现金、投资等共1830万美元，公司认为有足够资金支持到2021年底[215] - 2020年第三季度净亏损810万美元，2019年同期为550万美元；2020年前九个月净亏损1850万美元，2019年同期为1370万美元[214] - 2020和2019年第三季度授权收入均为12.5万美元，前九个月均为37.5万美元[216][217][226] - 2020年第三季度研发费用从2019年同期的370万美元降至250万美元，减少120万美元；前九个月从1000万美元降至850万美元，减少150万美元[216][218][227] - 2020年第三季度临床研究费用从2019年同期的330.4万美元降至188万美元，降幅43.1%；前九个月从888.6万美元降至679.3万美元，降幅23.6%[216] - 2020年第三季度化学、制造和控制费用从2019年同期的37万美元增至61.2万美元，增幅65.4%；前九个月从111.4万美元增至174.2万美元，增幅56.4%[216] - 2020年第三季度总运营费用从2019年同期的551.2万美元降至428.5万美元，降幅22.3%；前九个月从1619.3万美元降至1406.8万美元，降幅13.1%[216] - 2020年第三季度运营亏损从2019年同期的538.7万美元降至416万美元，降幅22.8%；前九个月从1581.8万美元降至1369.3万美元，降幅13.4%[216] - 2020年第三季度公司确认GBM资产240万美元全额减值，产生非现金费用240万美元，2019年无此类情况[220][229] - 截至2020年9月30日和6月30日，或有里程碑负债公允价值分别为710万美元和600万美元，第三季度确认非现金费用110万美元；2019年同期分别为580万美元和590万美元，确认非现金收益10万美元[223][224] - 2019年第三季度投资收入为20万美元，2020年第三季度微不足道；2020和2019年第三季度利息费用分别为50万美元和30万美元[225] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损3.09亿美元[235] - 截至2020年9月30日，公司流动资产总额为1990万美元（含现金及现金等价物1830万美元），流动负债为540万美元，净营运资金为1450万美元；截至2019年12月31日，流动资产总额为1620万美元（含现金、现金等价物、短期投资、应收利息1490万美元），流动负债为790万美元，净营运资金为830万美元[236] - 2020年前九个月，经营活动使用的净现金为1190万美元[237] - 2020年前九个月，投资活动提供的净现金为790万美元[237] - 2020年前九个月，融资活动提供的净现金为1540万美元，部分被520万美元的贷款和期末费用支付所抵消[237] - 2020年公司从两项薪资保护计划贷款中获得130万美元，并于2020年9月30日全额偿还[237] 公司融资相关风险 - 公司预计通过公开发行或私募股权、债务融资、战略联盟和许可安排等方式寻求额外资本[238] - 若通过发行股权证券筹集资金，股东的所有权百分比可能会被大幅稀释[238] - 若通过发行债务证券筹集资金，这些证券的权利、优先权和特权可能优先于普通股[238] - 若寻求战略联盟等安排，公司可能需放弃某些现有或未来技术、产品候选或产品的权利[238] 公司投资目标 - 公司投资活动的主要目标是在为运营提供资金前保全资本，同时在不显著增加风险的情况下最大化投资收益[241] 公司会计准则采用情况 - 公司考虑2021年第一季度采用ASU 2016 - 13，预计对合并财务报表无重大影响[209] - 2019年采用ASU 2018 - 13，对公司财务报表无影响[210] - 公司正在评估采用ASU 2019 - 12对合并财务报表的影响[211]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司现金及短期投资为2550万美元，其中包括出售新泽西州净运营亏损（NOLs）获得的180万美元净现金收益 [37] - 预计今年下半年将出售额外200万美元的新泽西州NOLs，以非摊薄方式增加现金储备 [38] - 2020年第二季度，经营活动净现金使用量为790万美元，较上年同期的1020万美元减少22.5% [38] - 2020年第二季度，公司净亏损530万美元，合每股亏损0.18美元，上年同期亏损590万美元，合每股亏损0.29美元 [40] - 运营费用从去年的570万美元降至本季度的490万美元，降幅14% [40] - 预计2020年第三季度净现金使用量约为350万美元，全年运营费用和现金利用率约为1500万美元 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 GEN - 1项目 - OVATION 2研究已进入II期，7月启动II期部分，比年初计划提前五个月 [8] - 计划在未来12个月左右完成约105名患者的招募，目前有10个调查点活跃，5个即将活跃，未来几个月还有10个将被激活 [9] - 考虑用倾向匹配的对照患者群体替换对照组50%（约25名患者），以降低试验成本和缩短招募时间 [9] - I期15名患者中，9名接受GEN - 1加新辅助化疗，7名（78%）达到R0切除；6名仅接受新辅助化疗，3名（50%）达到R0切除 [19] - 将GEN - 1与新辅助化疗结合，数据显示有剂量依赖性疗效，与倾向得分匹配的合成对照组相比，无进展生存期有显著改善 [20] ThermoDox项目 - 7月，独立数据监测委员会（DMC）建议公司考虑停止III期OPTIMA研究，但最终决定权留给公司 [24] - DMC第二次预先计划的中期安全性和有效性分析显示，试验因无效而停止的预设边界为0.900，实际值为0.903，越过边界；p值为0.524，不确定性高 [25] - 目前有168例死亡病例，计算得出风险比为0.875，与对照组相比，死亡时间改善约八个月 [29] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将消除所有非必要的ThermoDox费用，预计未来18个月节省800 - 900万美元，确保有足够资金完成OVATION研究的患者招募 [23] - 对GEN - 1的制造工艺采取冗余策略，与中美制造商合作降低成本，确保商业成功 [49] - 继续评估OPTIMA研究数据，与统计分析专家合作，进行敏感性测试，并将数据提交给美国国立卫生研究院（NIH）进行独立分析 [32][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面依然强劲，OVATION 2研究针对大量未满足医疗需求且预后不良的患者群体 [35] - 制造策略稳健，与监管机构关系良好，有足够现金，有望兑现承诺 [35][36] - GEN - 1在晚期卵巢癌研究中的进展和数据报告将为股东创造价值 [45] 其他重要信息 - GEN - 1获得美国FDA和欧洲药品管理局的孤儿药指定，欧盟的指定提供10年市场独占权，美国提供7年市场独占权 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请介绍GEN - 1制造工艺的改进及未来进一步改进计划 - 公司对所有研究产品采取冗余策略，与中美制造商合作降低GEN - 1主要组件成本，质粒成本降低近一个数量级，聚合物有中美两个来源，填充、冻干环节中国制造商成为主要来源，成本大幅降低 [49][50][53] 问题2: OPTIMA研究是否继续，有无有意义的观察阈值和评估数据成熟问题的时间框架 - 难以给出确切日期，死亡人数将决定研究结果，若仅考虑此因素，第四季度可能有答案；若敏感性分析确定数据不连续性，将与FDA讨论研究方向并向投资界反馈 [54][55] 问题3: 与监管机构就OPTIMA研究有无初步沟通，对阳性结果的看法 - 公司尚未与监管机构进行此类沟通，希望先更好地理解数据不连续性和研究轨迹，再与监管机构会面 [57] 问题4: OPTIMA试验中，中国/越南患者占比，26例不同死亡病例与后续8例死亡病例的情况及发展趋势 - 中国和越南研究人员招募的患者占研究总人数的37%，中国患者略多；26例连续死亡病例使治疗组与对照组情况逆转，去除这些病例后，Kaplan - Meier曲线与HEAT研究亚组相符；后续8例死亡病例中，对照组与治疗组比例为3:1，风险比从0.903降至0.875 [59][61][63] 问题5: 后续8例死亡患者的地理分布，未来患者来源是否会导致差异 - 8例患者主要来自中国和东南亚地区；可能存在区域和时间因素导致差异，相关敏感性工作尚未完成 [64][65] 问题6: GEN - 1研究因COVID - 19可能出现的方案偏差 - 公司与研究人员广泛讨论，将遵循美国临床肿瘤学会（ASCO）指南，对患者进行COVID检测和防护，预计不会出现重大方案偏差，可能有偶尔访视缺失，但对终点影响极小 [66] 问题7: 对NIH分析的预期 - 期望NIH将数据代入其模型，确认是否存在数据成熟问题或无效分析是否正确；还希望了解NIH模型中无进展生存期（PFS）的准确性，以及研究者评估的PFS与NIH中心实验室评估的PFS是否有显著差异 [68][69][70] 问题8: 26例异常死亡病例是否与COVID - 19有关，是否考虑低温治疗、射频消融或蒽环类药物与免疫系统相互作用的影响 - 公司正在评估所有可能性，收集数据时密切关注COVID - 19影响，正在查明患者死亡原因并询问研究人员以获取更多信息 [75] 问题9: 若后续死亡病例比例保持3:1，最终风险比是多少 - 无法立即给出确切数字，但按此比例，研究可能成功 [78] 问题10: 请解释OPTIMA研究中中国/越南地区总体生存率数据的矛盾之处 - 中国患者的Kaplan - Meier曲线显示早期治疗组与对照组交叉呈阴性结果，但中位死亡时间治疗组比对照组改善56%，这些数据来自OPTIMA研究在中国和越南地区的患者 [80] 问题11: 若研究结束时风险比为0.78，是否有足够理由与监管机构讨论产品上市 - 风险比和患者数量的统计学意义相互影响；若风险比接近0.78或0.8，鉴于对照组中位死亡时间接近60个月，ThermoDox将显著改善中位死亡时间，值得与FDA讨论，可能还需与肿瘤药物咨询委员会（ODAC）讨论，产品安全性也是重要考虑因素 [82][83]

肝癌治疗研究数据 - 全球每年HCC新发病例约755,000例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[132] - HEAT研究中一大亚组（n = 285，占41%）患者，ThermoDox与优化RFA联用较单独优化RFA的OS风险改善54%，HR为0.65（95% CI 0.45 - 0.94），p值为0.02[134] - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，公司于2018年8月完成556名患者招募[136] - OPTIMA研究首次预设中期分析目标事件数为118个（占最终分析所需总数的60%），数据截止时报告128个事件，HR约为0.63，死亡风险较单独RFA降低37%[138] - NIH对HEAT研究437名单病灶患者（占研究人群62.4%）分析显示，RFA加热时间每增加一个单位，使用ThermoDox患者的OS较单独RFA提高约20%[140] - OPTIMA研究第二次预设中期分析158例患者死亡事件达标，HR为0.70，死亡风险较单独RFA降低30%[143] - OPTIMA研究第二次中期分析DMC发现实际值0.903越过预设无效边界0.900，但2侧p值0.524带来不确定性[143] - OPTIMA研究患者中位PFS截至2019年8月达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[143] - OPTIMA研究自2014年9月启动至2019年8月仅4例患者失访，而试验设计允许每年失访风险为3%[143] - HEAT研究中ThermoDox与RFA联用未达到PFS主要终点，该试验共招募701名原发性肝癌患者[144] - 2020年7月13日，公司收到数据监测委员会建议，考虑停止ThermoDox联合射频消融治疗肝癌的全球III期OPTIMA研究，该研究在第二次预先计划的中期安全性和有效性分析中越过了无效性界限0.900，实际值为0.903[175] 卵巢癌治疗研究数据 - 2019年3月2日公司公布OVATION研究最终PFS结果，按方案治疗患者（n=14）中位PFS为21个月，意向治疗人群（n=18）为17.1个月，而当前标准治疗下III/IV期卵巢癌患者平均约12个月疾病进展[151] - OVATION研究中14名治疗患者中2人完全缓解、10人部分缓解、2人疾病稳定，疾病控制率100%，客观缓解率86%；最高剂量组5名患者ORR为100% [153] - OVATION研究中14名患者成功切除肿瘤，9人（64%）完全切除肿瘤；最高两剂量组8人中7人（88%）完全切除，最高剂量组5人全部完全切除[153] - OVATION 2研究将纳入最多130名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15人，II期最多118人，研究旨在显示与单纯新辅助+辅助化疗相比，PFS提高33% [154] - 2020年3月公司公布OVATION 2研究首批15名患者初步临床数据，0、36、47 mg/m²剂量组R0切除率42%（n=12），61、79、100 mg/m²剂量组R0切除率82%（n=17），两组ORR均约80% [158] - 2020年3月公司与Medidata研究显示，GEN - 1在III/IV期卵巢癌患者中与合成对照臂相比，意向治疗组HR为0.53，显示出疗效信号[159] - OVATION 2研究I期15名患者均成功切除肿瘤，GEN - 1治疗组9人中7人（78%）R0切除，仅NACT治疗组6人中3人（50%）R0切除[160] - 2020年7月27日公司宣布GEN - 1在晚期卵巢癌的OVATION 2研究II期首批2名患者随机分组，预计2021年第三季度完成最多118名患者入组[162] 合作协议情况 - 2016年8月8日公司与Hisun签署GEN - 1协议，开展技术转让合作，用于中国地区临床和商业生产供应，获监管批准后可扩展至其他国家[165] - 2012年6月Celsion与Hisun签署ThermoDox®长期商业供应协议，2013年合作扩展至下一代脂质体配方开发，2015年Hisun完成三个注册批次生产并获多国监管批准[166] 财务总体情况 - 截至2020年6月30日，公司累计净亏损约3.01亿美元，现金、投资证券和应收利息约2550万美元[169] - 公司预计在可预见的未来将继续出现经营亏损，实现盈利取决于能否获得政府批准、生产和销售新产品[170] - 2020年1月新冠疫情爆发，虽目前未对公司业务产生重大影响，但可能对未来财务状况、经营成果和现金流产生重大影响[171] - 截至2020年6月30日公司累计亏损301百万美元[214] 资金获取情况 - 2018 - 2020年，公司出售新泽西州净运营亏损获得非稀释性资金，2018年第四季度和2020年第二季度分别获得1.04亿美元和1800万美元，2020年6月申请出售剩余约200万美元净运营亏损[176][181] - 2020年4月23日，公司获得63.222万美元薪资保护计划贷款，5月13日全额返还；5月26日重新申请获得69.253万美元贷款，6月24日全额偿还[182][183] - 2018年6月，公司与Horizon签订信贷协议，获得1000万美元新资金，前24个月只付利息，从2020年8月1日起进入24个月的本金和利息摊销期[177][184] - 2019 - 2020年，公司通过股权交易发行1380万股普通股，总收益约2780万美元[185] - 2020年6月22 - 24日，公司进行包销发行，出售270万股普通股，净收益约910万美元，承销折扣为7.0%[185] - 2020年2月27日，公司进行注册直接发行，出售460万股普通股，总收益约480万美元，同时发行认股权证[185] - 2018年8月31日公司与Aspire Capital签订协议，对方承诺24个月内最多购买1500万美元普通股，2018 - 2019年公司共出售340万股获650万美元[187] - 2019年10月28日公司与Aspire Capital签订新协议，对方承诺24个月内最多购买1000万美元普通股，2019 - 2020年公司共出售150万股获230万美元[187] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订协议，可出售总价最多1600万美元普通股，2019 - 2020年分别出售50万和120万股，获100万和350万美元[187] 季度财务数据对比 - 2020年第一季度和第二季度净亏损分别为530万和510万美元，2019年同期分别为240万和240万美元[194] - 2020年第二季度许可收入12.5万美元，与2019年同期持平[196] - 2020年第二季度研发费用300万美元，较2019年同期减少60万美元[198] - 2020年第二季度管理费用190万美元，较2019年同期减少20万美元[199] - 2019年第二季度公司实现短期投资收益0.1百万美元，2020年第二季度投资收益微不足道；2019和2020年第二季度利息支出均为0.7百万美元[204] - 2020和2019年上半年递延收入均为250,000美元[205] - 2020年上半年研发费用从2019年同期的6.3百万美元降至6.0百万美元，OPTIMA研究成本从2.1百万美元降至1.3百万美元，OVATION 2研究成本从0.2百万美元增至0.5百万美元，监管成本从0.6百万美元降至0.4百万美元，其他临床成本从1.2百万美元降至1.1百万美元，GEN - 1开发成本从1.5百万美元增至1.6百万美元，ThermoDox®生产成本从0.7百万美元增至1.1百万美元[206] - 2020年上半年一般及行政费用从2019年同期的4.4百万美元降至3.7百万美元[207] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，或有里程碑负债公允价值分别为6.0百万美元和5.7百万美元，2020年上半年确认非现金费用0.3百万美元；截至2019年6月30日和2018年12月31日，或有里程碑负债公允价值分别为5.9百万美元和8.8百万美元，2019年上半年确认非现金收益3.0百万美元[210][211] - 2020和2019年上半年短期投资收益分别为0.1百万美元和0.3百万美元，2020和2019年上半年利息支出均为0.7百万美元[213] 财务指标情况 - 截至2020年6月30日和3月31日，公司或有里程碑负债公允价值分别为600万和580万美元，第二季度确认非现金费用20万美元[202] - 公司将在2021年第一季度采用ASU 2016 - 13，预计对合并财务报表无重大影响[189] - 截至2020年6月30日公司流动资产26.8百万美元，流动负债9.2百万美元，净营运资金17.6百万美元；截至2019年12月31日流动资产16.2百万美元，流动负债7.9百万美元，净营运资金8.3百万美元[215] - 2020年前六个月经营活动净现金使用量为7.9百万美元，投资活动提供净现金5.1百万美元，融资活动提供净现金18.6百万美元，还收到PPP贷款1.3百万美元并于6月30日全额偿还[216] 资金需求与规划 - 公司预计通过多种方式寻求额外资金，若资金不足可能需调整业务[217][218]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司现金、短期投资和应收利息为1570万美元，4月出售新泽西州净运营亏损获得180万美元应收款，使现金余额达到1750万美元，其中第一季度出售股票净收益600万美元 [43] - 本季度运营费用为490万美元，较2019年第一季度的500万美元下降2%；非现金股票期权费用为50万美元，低于上年的70万美元 [46] - 研发费用为310万美元，高于2019年第一季度的280万美元；OPTIMA研究临床开发费用从去年的90万美元降至今年的70万美元，OVATION 2研究费用从去年同期的10万美元增至30万美元，GEN - 1和TheraPlas研发活动费用从去年的60万美元增至今年的90万美元 [47][48][49] - 一般及行政费用为180万美元，较2019年第一季度的220万美元下降17%，主要因人员成本和非现金股票薪酬费用降低，部分被2020年董事及高级职员责任保险费增加抵消 [50] - 其他费用方面，GEN - 1卵巢癌候选药物的盈利里程碑负债估值变动产生4.1万美元非现金费用，去年同期为净现金收益270万美元；两个第一季度均实现10万美元短期投资利息收入，与Horizon的风险债务融资产生30万美元利息费用 [51] - 预计2020年第二季度净现金使用量约为430万美元，下半年约为700万美元，即每季度约350万美元 [52] 各条业务线数据和关键指标变化 ThermoDox业务线 - OPTIMA研究在4月达到158个事件（死亡），触发第二次预先计划的中期疗效分析，截止日期时实际有160例死亡待数据监测委员会（DMC）审查，预计7月初DMC会议后公布中期结果 [7][11][12] - OPTIMA研究成功的P值和风险比分别为0.022和0.7，最终分析（若需要）的P值和风险比分别为0.043和0.75，均低于早期HEAT研究前瞻性亚组观察值 [13][16] - 与HEAT研究285例患者前瞻性亚组相比，OPTIMA研究556例患者的中位疾病进展时间为17.2个月，前者为16.8个月，两者进展情况相近 [60] GEN - 1业务线 - OVATION 2研究的I期部分以100毫克/平方米剂量进行，高于首次I期研究结束剂量30%，I期已完成12例患者治疗和评估，即将进入II期，计划招募最多118例患者，使试验总患者数达130例 [21][22] - 2月数据安全监测委员会（DSMB）宣布100毫克/平方米剂量安全，约两周后将进行最终评估，公司预计DSMB会建议以该剂量继续II期研究 [25][26] - 3月GEN - 1治疗卵巢癌获欧洲药品管理局孤儿药资格认定，此前已获FDA孤儿药指定 [26][28] - 综合OVATION - 1和OVATION 2的I期数据，公司观察到剂量依赖性肿瘤反应和手术评分，以及令人鼓舞的无进展生存期（PFS）结果，与合成对照组相比风险比为0.53 [29][30] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是确保现金跑道延长至2021年第二季度，期间预计报告多个关键里程碑事件 [9] - 计划在杭州余杭区设立子公司Celsion Hangzhou Pharmaceutical Limited，以ThermoDox为开端商业化创新癌症疗法，聚焦中国及周边发展中市场 [54][55][56] - 开始起草ThermoDox和肝细胞癌（HCC）在欧洲的新药申请（NDA）和上市许可申请（MAA），目标是在OPTIMA研究揭盲后六个月内完成提交 [57] - 考虑加速GEN - 1临床开发项目，已向FDA提交相关简报，预计30 - 60天内得到回复 [31] - 对于ThermoDox商业化，公司准备在美国自行推向市场，但会综合考虑股东利益，也会寻找合适合作伙伴；在欧洲和中国倾向于寻找合作伙伴 [85][86] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司基本面强劲，先进临床项目针对有未满足医疗需求、预后较差的大量患者群体，有足够现金支持公司度过多个重要价值创造里程碑 [9] - 尽管COVID - 19带来动荡，但公司对2020年剩余时间充满信心，认为这一年将为患者、医疗界和投资者带来变革 [41] - 成功的ThermoDox临床结果将为公司和股东带来十亿美元市场机会和重大价值转折点 [53] 其他重要信息 - 公司归还63万美元薪资保护计划贷款，通过薪资调整和临时削减等措施抵消财务影响，首席财务官重新协商Horizon风险贷款本金支付延期，可能抵消归还金额 [37][38] - 因COVID - 19旅行限制和合同制造组织对访客限制，公司决定将OVATION 2研究II期推迟约3 - 5个月，预计第四季度初开始，原计划2020年下半年开始 [32][36] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：ThermoDox的OPTIMA研究自上次中期分析后盲态PFS如何变化？假设OPTIMA成功，提交NDA和MAA的限速步骤是什么，为何需要六个月完成提交？ - 最新盲态PFS数据来自首次中期分析，HEAT研究亚组285例患者的中位疾病进展时间为16.8个月，OPTIMA研究556例患者为17.2个月，两者相近，令人鼓舞 [60][61] - 提交NDA的限速步骤主要是与FDA沟通，若DMC结果积极，需立即联系FDA并请求预NDA会议，提交正式信函，安排会议需60 - 90天，之后完成NDA定稿还需2 - 3个月 [62][63][64] 问题2：NDA或MAA的三个部分中，是否主要是临床部分和OPTIMA第二次中期结果需与监管机构讨论？ - 是的，大部分临床前和化学、制造与控制（CMC）部分已完成，只需填充关键部分叙述内容 [65] 问题3：GEN - 1与合成对照组相比，风险比置信区间较宽的原因是什么？ - 主要是样本量小导致，统计学家认为此时应关注风险比而非P值 [67][69] 问题4：从合成对照组研究中，能否解释部分患者风险比不佳的原因？ - 下一阶段130例患者研究将解决生物系统（如癌症）中的变异性问题，届时P值会更紧密，风险比更强 [72] 问题5：GEN - 1的II期需要多少批次产品？目前制造进度如何？为何需要配方科学家现场监督？未来是否一直需要？ - 临床用品以小批量生产，可在FDA限制内扩大规模，临床用品生产不频繁，制造过程中可能需对批次记录进行小调整，配方科学家现场监督可确保产品质量，避免因生产不频繁导致知识流失和产品损失，对于含质粒或基因疗法产品，安排批次生产需约一年时间，公司认为这是必须承担的风险 [74][75][77] 问题6：ThermoDox的商业化计划在COVID背景下有何变化？GEN - 1的I期是否有长期随访计划以确认维持剂量益处及对II期的影响？ - COVID情况不会影响ThermoDox商业化计划，从研究阳性结果到产品上市需12 - 14个月，届时COVID情况应会改善；ThermoDox针对肿瘤学最大未满足医疗需求，全球市场大，公司准备在美国自行商业化，但会考虑股东利益和合适许可机会；对于GEN - 1维持疗法，是个有趣策略，但目前未充分考虑，药物安全性良好，适合作为维持疗法研究，公司正与第三方合作开发家庭医疗方法，符合商业潜力 [83][84][87][88][89] 问题7：OPTIMA研究158例患者测试后，后续随访情况如何？若因疗效提前终止试验，患者随访时长及COVID - 19是否有影响？ - 公司认为COVID - 19不会影响随访，会咨询FDA意见，考虑到向中国和欧洲提交申请，可能会根据监管机构和科学建议决定是否继续随访患者 [93] 问题8：GEN - 1开始制造后，何时可重新启动II期？ - 一旦开始制造，有人员在工厂提供指导确保设置正确，最早9月可启动II期计划 [94][95] 问题9：重新启动II期时，预计能招募多少患者？ - 公司模型显示每个站点每月可招募约1例患者，目前有19个激活站点，预计在美国和加拿大共开设25个美国站点和2个加拿大站点；重新启动II期后，所有已启动站点将立即开始招募患者；公司正与FDA讨论用合成对照组替代25%对照臂患者，若可行将加速试验完成 [96][97][101][102] 问题10：OPTIMA试验提交额外几周时间，数据是否已锁定？这几周是否增加了两组分离时间，提高中期成功可能性？ - 额外几周使评估更成熟，有更多患者纳入评估，DMC将审查160例患者数据，增加了中期成功可能性 [105] 问题11：公司网站和电话沟通渠道对个人投资者日常问题响应不佳，能否解决？ - 公司管理层表示未意识到该问题，将进行调查 [107]

肝癌治疗研究数据 - 全球每年HCC新发病例约75.5万例，约30%新诊断患者可用RFA治疗[128] - HEAT研究中ThermoDox与优化RFA联用使单病灶患者(n=285，占41%)OS风险平均改善54%，HR为0.65(95%CI 0.45 - 0.94)，p值为0.02[130] - OPTIMA研究计划全球招募最多550名患者，在约65个临床点进行，实际招募556名患者[132][133] - 2019年11月1日第一次预设中期分析，目标事件数118个(占最终分析所需总数60%)，实际报告128个事件，HR约0.63，死亡风险降低37%[136] - 截至2019年8月，OPTIMA研究中位PFS达17个月，优于HEAT研究亚组的16个月[139] - 2020年4月15日达到第二次预设中期分析所需最少158例患者死亡事件，HR为0.70，死亡风险降低30%[140] - HEAT研究中437名单病灶患者(占62.4%)分析显示，每单位肿瘤体积RFA加热时间增加使ThermoDox治疗患者OS提高约20%[142] - 肿瘤每毫升加热时间超2.5分钟时，ThermoDox联合RFA比对照组OS改善超两年[142] - OPTIMA研究设计要求治疗3 - 7厘米病灶RFA最少45分钟[132] - 从2014年9月试验开始到2019年8月，OPTIMA研究仅4名患者失访，而试验设计允许每年失访风险3%，此时本应超60人[139] - 2013年1月31日公司宣布HEAT研究中ThermoDox®联合RFA在III期临床试验未达主要终点PFS，该试验招募701名原发性肝癌患者[143] 卵巢癌治疗研究数据 - 2015年2月FDA无异议接受GEN - 1联合标准治疗在新辅助卵巢癌的I期剂量递增临床试验，9月30日首名患者入组[145] - 2016 - 2017年公布OVATION研究前14名完成治疗患者数据，2017年10月3日公布最终临床和转化研究数据[146] - OVATION研究中按方案治疗患者（n = 14）中位无进展生存期（PFS）为21个月，意向治疗人群（n = 18）为17.1个月，当前标准治疗下III/IV期卵巢癌女性患者疾病平均约12个月进展[149] - 2017年11月13日公司向FDA提交GEN - 1局部治疗卵巢癌的I/II期临床试验方案，I期单剂量递增至100mg/m²，后续II期随机研究将纳入130名患者[151] - OVATION 2研究将纳入最多130名III/IV期卵巢癌患者，I期12 - 15名，II期最多118名，研究旨在显示GEN - 1对比单纯新辅助+辅助化疗使主要终点PFS改善33% [152] - 2020年3月公布OVATION 2研究首批15名患者初步临床数据，疾病控制率100%，客观缓解率（ORR）86%，最高剂量组ORR 100% [154] - 0、36、47mg/m²的GEN - 1联合NACT患者R0切除率42%（n = 12），61、79、100mg/m²的GEN - 1联合NACT患者R0切除率82%（n = 17），两组ORR均约80% [156] - 2020年3月23日EMA孤儿药产品委员会推荐GEN - 1作为治疗卵巢癌的孤儿药[156] - 2020年3月26日公司与Medidata联合宣布，对比合成对照臂（SCA）与GEN - 1在III/IV期卵巢癌患者完成的Ib期剂量递增OVATION I研究结果，意向治疗（ITT）组风险比（HR）为0.53 [157] 公司财务状况 - 截至2020年3月31日，公司累计净亏损约2.96亿美元，现金、投资证券、应收利息和新泽西州净运营亏损销售应收款约1750万美元[164] - 2019年公司获批出售190万美元新泽西州净运营亏损，2020年4月完成出售，获得净收益约180万美元；2018年完成出售部分新泽西州净运营亏损，总额约1110万美元，净收益约1040万美元[168][172] - 2020年4月23日公司获得薪资保护计划贷款632220美元，5月13日全额返还[169][173] - 2018年6月公司与Horizon签订信贷协议获得1000万美元新资本，2020年5月13日双方同意推迟8月和9月总计833333美元的前两笔本金还款[170][174] - 2019年至2020年，公司通过股权交易发行1000万股普通股，总收益约1440万美元[175] - 2020年2月27日，公司与机构投资者签订证券购买协议，以每股1.05美元价格发行460万股普通股，收益约480万美元[175] - 公司预计在可预见的未来持续经营亏损，实现盈利取决于获得政府批准、生产以及营销新产品的能力[165] - 新冠疫情可能扰乱临床试验和患者招募，影响商业化进程，对公司财务状况和经营成果产生负面影响[165][166] - 公司基于现有资金及未来新泽西州净运营亏损销售和股权融资安排，认为有足够资金支持运营至2021年年中[171] - 公司运营所需资金受研究进展、项目数量和范围、临床开发进度等多种因素影响[167][169] - 2018年8月31日公司与Aspire Capital签订协议，对方承诺24个月内最多购买1500万美元普通股，2018 - 2019年公司共出售340万股，获650万美元[176] - 2019年10月28日公司与Aspire Capital签订新协议，对方承诺24个月内最多购买1000万美元普通股，2019 - 2020年一季度公司共出售150万股，获230万美元[176] - 2018年12月4日公司与JonesTrading签订协议，可出售总价最多1600万美元普通股，2019年出售50万股，获100万美元，2020年未出售[177] - 2020年一季度净亏损510万美元，2019年同期净亏损240万美元[184] - 2020年3月31日公司现金、投资等共1750万美元，预计资金可支持运营至2021年年中[185] - 2020和2019年一季度授权收入均为12.5万美元[186] - 2020年一季度研发费用增至310万美元，较2019年同期增加30万美元[188] - 2020年一季度管理费用降至180万美元，较2019年同期减少40万美元[190] - 2020年3月31日和2019年12月31日，或有里程碑负债公允价值分别为580万和570万美元，2020年一季度确认非现金费用10万美元[193] - 2020和2019年一季度短期投资利息收入均为10万美元，利息费用均为30万美元[195] - 达到里程碑后10个工作日内可获700万美元现金，或在达到里程碑后1年内获1240万美元现金、公司普通股或两者组合[196] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损2.96亿美元[197] - 2020年3月31日，公司总流动资产1890万美元，流动负债740万美元，净营运资金1150万美元；2019年12月31日，总流动资产1620万美元，流动负债790万美元，净营运资金830万美元[198] - 2020年前三个月，经营活动净现金使用量为500万美元，投资活动净现金使用量为190万美元，融资活动净现金流入为580万美元[199] - 公司预计通过进一步公开发行或私募股权、债务融资、额外战略联盟和许可安排等方式寻求额外资本[200] - 若无法获得足够资金，公司可能需延迟、缩减或终止研发、临床项目等工作[201] - 公司无表外安排和合同义务[202] - 公司投资活动主要目标是在满足运营资金需求前保全资本，同时在不显著增加风险的情况下最大化投资收益[203]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，公司现金、投资和递延税项资产共计1670万美元，年末后通过出售股权额外筹集了600万美元现金，其中包括2月底注册直接发行所得的440万美元净收益 [49] - 预计2020年第二季度从出售新泽西州净运营亏损中获得180万美元递延税项收益，新泽西州税收证书转让计划下还有200万美元未来税收收益待变现，当前现金加上计划出售的新泽西州净运营亏损将使运营资金持续到2021年年中 [50] - 2019年全年净亏损1590万美元，合每股0.77美元，而2018年净亏损1190万美元，合每股0.68美元；2019年运营费用为2110万美元，较2018年的2160万美元下降2% [53] - 2019年研发费用为1310万美元，较2018年增长10%；不包括一次性信贷，OPTIMA研究的临床开发成本2019年为410万美元，较2018年减少140万美元，降幅25% [53][54] - 2019年ThermoDox相关监管成本为110万美元，高于上一年的30万美元；ThermoDox生产成本为150万美元，高于2018年的110万美元 [55] - 2019年OVATION 2研究成本为60万美元，高于2018年的40万美元；GEN - 1和TheraPlas研发活动成本为330万美元，高于2018年的280万美元 [56] - 2019年一般及行政费用为790万美元，低于2018年的970万美元；2019年其他非运营费用包括320万美元非现金收益，扣除40万美元认股权证发行费用 [57] - 2019年公司实现利息收入50万美元，高于上一年的40万美元；2019年与Horizon的风险债务融资产生利息费用140万美元，高于2018年的70万美元 [58][59] - 2019年第四季度公司因出售新泽西州净运营亏损获得180万美元所得税收益，2018年第四季度获得1040万美元所得税收益；2019年经营活动净现金使用量为2030万美元，而2018年为700万美元 [59][60] - 2019年融资活动提供的现金约为780万美元，2020年第一季度额外筹集600万美元；预计2020年第一季度现金使用量约为450万美元，符合2020年年度运营预算 [61][62] 各条业务线数据和关键指标变化 GEN - 1业务线 - GEN - 1腹腔内给药治疗晚期卵巢癌患者与虚拟对照组相比，有积极治疗效果的强烈趋势，分析显示与合成数据相比，风险比为0.53，接近统计学意义 [8][9] - 正在进行的随机2期OVATION 2研究将于2020年下半年开始，旨在证明与当前标准治疗相比，无进展生存期（PFS）提高33%，PFS是该研究的主要终点 [20] ThermoDox业务线 - 针对原发性肝癌（HCC）的关键全球3期OPTIMA研究于2018年8月完成全部556名患者入组，计划于今年7月第一周进行第二次预先计划的中期疗效分析，此次分析将在至少158例死亡后进行 [23] - 2019年11月初第一次中期分析显示，数据监测委员会（DMC）一致建议OPTIMA研究保持盲态并按方案继续进行，基于对所有入组患者的安全性和数据完整性审查 [28] - 数据显示，中位PFS和总生存期（OS）事件与公司早期3期HEAT研究中285名患者前瞻性随访三年时在相似时间点观察到的趋势相近 [31] - 第二次中期分析在158例死亡时成功的p值和风险比分别为0.022和0.70，低于HEAT研究前瞻性亚组分析观察到的值；最终分析在197例患者死亡后进行，成功所需的p值和风险比分别为0.043和0.75 [33][34] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司认为GEN - 1在晚期卵巢癌患者中的数据可能促使FDA考虑加速该项目临床开发的策略，计划就新发现与FDA进一步沟通，争取快速通道和突破性疗法等指定 [11][13] - 公司已开始撰写ThermoDox在HCC的新药申请（NDA）/上市许可申请（MAA），目标是在OPTIMA研究揭盲后不超过六个月内完成提交 [45] - 2019年12月与杭州余杭经济发展局签署谅解备忘录，计划在杭州余杭区设立子公司，主要目的是将创新癌症疗法商业化，首先是ThermoDox，子公司还将关注周边发展中市场，预计一个月左右开始运营 [42][44] - 公司采用创造性的投资者友好方式筹集资金，过去几年尽量减少股权稀释，同时严格控制支出和现金管理，注重成本和供应链管理，以实现战略目标 [25][48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管面临COVID - 19疫情，公司基本面良好，对试验、研究人员、产品技术和员工有信心，认为2020年对患者、医疗界和投资者可能是变革性的一年 [21] - 公司预计COVID - 19疫情对OPTIMA研究无重大影响，中国的研究点受影响有限，美国试验点可能影响OVATION 2研究启动时间，但预计不超过一两个月 [36][38] - 公司认为如果OPTIMA或OVATION试验成功，将为投资者带来非凡回报，两个研究产品都有成为重磅炸弹的市场潜力 [26][27] 其他重要信息 - 合成对照臂（SCAs）为临床试验提供了有价值的替代方案，可提高单臂试验的科学有效性，减少时间和成本，减少患者接受无效治疗，Medidata因拥有超过600万患者和近20000项先前临床试验的数据，能创建合适的合成对照 [15][18] - 公司制造策略稳健，在中国和美国、欧洲都有供应商，COVID - 19对中国GEN - 1供应有一定影响，公司选择使用美国供应商的备用来源 [39][41] 问答环节所有提问和回答 问题1: GEN - 1不同剂量下R0切除率增加但总体缓解率（ORR）和PFS似乎不变的原因，以及ORR是GEN - 1组还是GEN - 1加化疗组，与单纯化疗的ORR差异 - 公司认为这可能是因为免疫疗法中放射学结果可能有误导性，应更关注长期的PFS和R0切除率，对ORR数据应持保留态度；对于历史化疗在相似时间框架内的ORR，需后续回复 [73][75] 问题2: Medidata分析中风险比令人印象深刻但p值较高的原因 - 公司表示由于样本量小，预计p值不会显著，关注的是强烈趋势，进入2期研究设计样本量增加后可能会有更可靠结果；其他追求突破性疗法的小样本公司也有类似情况 [76][78] 问题3: 如果ThermoDox第二次中期分析结果为阳性，接下来三到六个月的步骤以及COVID - 19是否会影响计划 - 公司表示COVID - 19不会影响计划，若结果阳性，会提前一周通知监管机构召开DMC会议，之后立即申请预NDA会议，预计不超过六个月完成NDA提交；获得美国FDA快速通道指定后可申请优先审查，中国NMPA承诺六个月内审查；还会开始大规模生产库存，与供应商沟通，并考虑商业合作机会 [79][86] 问题4: OVATION 2研究预计运行时间，包括入组和评估期 - 公司表示由于COVID - 19疫情，难以给出确切时间，预计获得DSMB批准后启动剩余试验点，每个点每两到三个月入组一名患者，加上一期招募的12名患者，预计12个月或更短时间完成118名患者入组，但时间可能受疫情影响 [88][90] 问题5: 为何认为100mg/m²剂量是最有效剂量，以及如何确定该剂量，是否有继续剂量递增的可能 - 公司表示考虑到实际操作问题，计划在100mg/m²剂量停止剂量递增；在最高剂量下，R0切除率稳定且优于历史对照，外科医生反馈接受GEN - 1治疗的患者更易切除肿瘤，综合数据显示该剂量安全性良好，有继续推进的强烈信号 [97][102] 问题6: 是否考虑调整79mg/m²剂量，以及该剂量增加样本量后是否会有类似100mg/m²剂量的表现 - 公司认为用小样本量调整剂量可能无法获得比当前更好的结果，需依靠医学顾问和Borys博士的意见 [105] 问题7: OVATION 2研究中33%的PFS改善是否对应0.75的风险比，以及与FDA讨论突破性指定和基于Medidata合成数据修改对照组是否会调整风险比 - 公司表示33%的PFS改善是对0.75风险比的通俗解释；目前正在消化合成对照臂数据，可能会与FDA讨论并根据其意见调整研究参数，目标是审查数据以确定是否符合突破性指定以及如何加速项目 [107][111] 问题8: 第一次和第二次中期分析中128例和158例死亡数据的时间 - 公司预计在7月第一周召开DMC会议进行第二次中期分析，有信心届时有足够事件进行成功的会议 [116][117] 问题9: 与FDA沟通合成控制数据的预计时间，以及对OVATION 2试验的影响，是否可能增加合成对照患者或减少GEN - 1治疗患者 - 公司预计尽快整理白皮书请求提交给FDA，预计六周内得到回复；若获得突破性指定，可能与FDA讨论将合成数据库患者纳入对照组，考虑采用50/50的比例，以减少时间和成本 [119][124]

研发费用情况 - 2019年和2018年研发费用分别约为1310万美元和1190万美元[72] 研发能力与资本需求 - 公司无法估计研发项目的持续时间和完成成本，也不确定能否获得产品商业化的现金流入[71] - 公司完成研发活动、临床前研究或临床试验的能力不足，可能增加资本需求并影响流动性[71] - 公司需要大量额外资本来开发候选产品、获得监管批准以及生产和商业化[71] 美国药品监管法规 - 在美国，FDA依据FDCA、PHSA及实施条例监管药品和生物制品，违规可能面临制裁[74] - 新药在美国上市需完成临床前和临床试验、提交并获FDA接受IND、NDA/BLA等步骤[75] - 临床前测试结果需提交FDA，IND提交不一定获授权开展临床试验[76] - 临床试验通常分三个阶段，FDA或公司可随时暂停试验[78][80] - FDA审查NDAs和BLAs有绩效目标，标准审查多数10个月完成，优先审查多数6个月完成，可延长3个月[82] - 公司临床研究需注册并披露信息，结果需在完成后1年内披露，特殊情况可延迟2年[93] - 2009年FDA授予ThermoDox®治疗肝癌的孤儿药资格，2005年授予GEN - 1治疗卵巢癌的孤儿药资格，获首仿批准可享7年孤儿药独占权[94] - FDCA为首个获批新化学实体新药申请的申请人提供美国境内5年非专利数据独占期，4年后含专利无效或不侵权证明可提交仿制药申请[95] - 2009年BPCIA为生物类似药创建简化审批途径，至今仅有少数生物类似药获批，暂无可互换产品获批[96] - 参考产品自首次许可起获12年独占期，许可日起4年内不得提交生物类似药申请[98] - 首个按简化途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，在特定条件下有1 - 42个月不等的独占期[98] - 产品获FDA批准后，公司和合同制造商需遵守多项获批后要求，FDA可要求额外临床试验等[99] - 美国国内外制造企业需接受FDA定期检查并遵守cGMP，需投入资金、时间和精力确保合规[100] - FDA接受符合GCP的非IND外国临床试验数据支持IND、NDA或BLA申请，但需满足一定条件[101] 医疗保健法规及影响 - 自2022年1月1日起，某些药品等制造商向非医师提供者的价值转移也需报告[108] - 公司业务受众多医疗保健法律法规约束，违反可能面临重大处罚和运营限制[106][109] - GDPR违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%，以较高者为准[111] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月起，每个财年对医疗服务提供商的医保支付总额削减2%，该规定将持续至2029年，除非国会采取进一步行动[123] - 2013年《美国纳税人救济法案》进一步削减了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的多个医疗服务提供商的医保支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[123] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型，除儿童医院外，新符合条件的实体目前无资格获得孤儿药的340B折扣定价[117] - 2018年12月27日，哥伦比亚特区地方法院判定CMS在340B计划中实施的报销公式变更无效，2019年5月6日重申该费率下调超出了部长的权限，7月10日作出最终判决，CMS已提出上诉，上诉法院的判决尚未作出[117] - 2019年1月1日起，《平价医疗法案》中不遵守个人医保强制规定的处罚被取消[122] - 《平价医疗法案》规定，对制造或进口特定品牌处方药和生物制品的实体征收年度、不可扣除的费用，费用根据其在某些政府医疗计划中的市场份额分摊[121] - 《平价医疗法案》将医疗补助计划的资格标准扩大，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医疗补助，可能增加制造商的医疗补助回扣责任[121] - 《平价医疗法案》提高了品牌药和仿制药的最低回扣，并修订了“平均制造商价格”的定义，以计算和报告门诊处方药的医疗补助药品回扣[121] - 《平价医疗法案》要求制造商在医保D部分覆盖缺口期间，为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格的即时折扣，作为其门诊药物纳入医保D部分覆盖的条件[121] - 2021财年特朗普政府预算包含1350亿美元用于支持降低药品价格等立法提案[124] 产品责任保险 - 公司产品责任保险限额为每起事件1000万美元[136] 技术许可协议 - 1999年公司与杜克大学签订许可协议获得热脂质体技术独家使用权[142] - 2003年公司以支付普通股股份消除与杜克大学许可协议中测试和监管里程碑等义务[143] - 公司与杜克大学许可协议权利期限为20年或相关专利在美国专利商标局有效期结束[144] 专利有效期 - ThermoDox®专利组合有效期延长至2026年[145] - ThermoDox®技术相关专利有效期从2018年至2026年[146] - TheraPlas和GEN - 1技术相关专利有效期从2020年至2028年[147] 法律与法规动态 - 2018年5月30日《尝试权法案》签署成为法律[125] - 2019年欧盟新临床试验法规（Regulation 536/2014）将实施[127] 员工情况 - 截至2020年3月25日，公司有29名全职员工[150] 证券发行与协议 - 2020年2月27日，公司与机构投资者签订证券购买协议，以每股1.05美元价格发行4571428股普通股，总收益约480万美元[153] - 2020年3月3日，公司完成注册直接发行和私募配售，私募配售中向投资者发行可购买2971428股普通股的认股权证[153] - 2020年3月12日，公司与认股权证持有人签订私人交换协议，以更高的每股1.24美元行使价，发行可购买3200000股普通股的新认股权证[153] - 2020年3月5日，公司通知Aspire Capital终止2019年10月28日的普通股购买协议，该协议原规定Aspire Capital在24个月内最多购买1000万美元公司普通股[154] - 为签订2019年Aspire购买协议，公司向Aspire Capital发行100000股普通股[154] 利率对证券公允价值影响 - 假设利率上升50个基点，2019年12月31日公司可供出售证券的公允价值减少金额不重大[357]