财务数据和关键指标变化 - 第三季度公司收到GC Pharma的500万美元前期许可费 [28] - 截至9月30日的季度，G&A费用为1740万美元，较2020年第三季度增加，主要因LIVMARLI推出相关的人员和运营成本以及一般、法律和公关活动费用增加 [29] - 研发费用为3050万美元，相比2020年第三季度的1600万美元增加，主要受volixibat临床试验费用、相关制造活动以及人员和其他薪酬相关费用增加的推动 [30] - 截至9月30日第三季度末，公司拥有现金、现金等价物和投资2.05亿美元，公司打算将优先审评券货币化，加上预期的额外现金，公司有超过三年的运营资金 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 9月29日获FDA批准，第三季度无产品收入确认，将在明年初提供第四季度业绩更新 [11] - 商业化早期进展良好，美国大多数阿拉吉勒综合征患者已拥有报销途径，提前数月超过公司的准入目标，如美国三大商业保险公司已建立报销途径，多个州将LIVMARLI纳入报销产品 [13] - 医疗专业人员对LIVMARLI接受度高，10月公司现场团队已覆盖前125大客户，目前已有广泛的处方开具 [14] - Mirum Access Plus计划（MAP）获得患者、护理人员和处方医生的积极反馈，推出初期药品及时分发 [15] 研发业务 - 阿拉吉勒综合征方面，在欧洲提交LIVMARLI治疗胆汁淤积性肝病的申请，预计2022年下半年获得欧洲药品管理局（EMA）的决定 [21] - PFIC方面，预计2022年第二季度公布III期MARCH研究的 topline 数据，EMBARK IIb期研究的入组工作持续推进 [24] - 成人volixibat项目，IIb期VISTAS研究和OHANA研究正在进行，预计2022年进行中期分析，VANTAGE原发性胆汁性胆管炎研究已启动并正在筛选患者 [25] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场，LIVMARLI商业推出开局良好，支付方接受速度快于预期，多数阿拉吉勒综合征患者已获得报销途径 [12][13] - 国际市场，与武田达成LIVMARLI在日本的开发和商业化协议，还与大中华区、韩国、以色列、中东、俄罗斯和波罗的海地区以及中欧和东欧等地达成许可或分销协议，其他地区的合作讨论正在进行中 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 继续推进LIVMARLI的商业化，包括在美国和欧洲的市场推广，以及与国际合作伙伴的合作 [7][16] - 持续开展研发工作，推进maralixibat和volixibat在不同适应症的临床试验，如公布MARCH - PFIC研究的 topline 数据、进行volixibat相关研究的中期分析等 [24][25] 行业竞争 - 在PFIC领域，虽有竞争药物获批，但公司认为自身项目优势在于数据的长期性，且对MARCH - PFIC研究结果持乐观态度 [60] - 在PBC领域，公司volixibat研究以瘙痒为主要终点，与其他以碱性磷酸酶为主要终点的竞争项目不同，有望作为一线或二线药物 [69] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度是公司的非凡时期，LIVMARLI的推出是巨大成就，公司对其商业推出的初步进展充满信心 [6][7] - 公司对LIVMARLI的未来前景感到兴奋，其数据显示出巨大潜力，有望改善患者的长期预后 [34] - 公司在研发方面取得重要进展，对临床项目的未来充满期待，有明确的发展愿景 [26] 其他重要信息 - 公司首席医疗官Ed Tucker离职，首席科学官Pam Vig晋升为研发主管 [9] - 《柳叶刀》发表了公司在阿拉吉勒综合征患者中使用LIVMARLI进行的关键ICONIC研究 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于第四季度业绩更新及volixibat研究中期分析的时间和沟通方式 - 公司尚未决定是否提前公布第四季度业绩，将在年底前确定；VISTAS - PSC研究为封闭式中期分析，有预定义规则，OHANA - ICP研究为开放式中期分析，完成分析后将公布至少头条数据 [40][41] 问题2: 关于LIVMARLI的折扣规模及患者从诊断到用药的时间间隔 - 折扣主要符合参与医疗补助计划的法定要求；MAP计划表现良好，从处方到配药的时间令人满意，不同支付方时间不同，有案例显示收到完整登记表和文件后几天内即可配药 [46][49] 问题3: OHANA研究的注册包交付内容及ICP患者早期分娩指征和延长孕期的担忧 - FDA批准的终点预计为瘙痒改善，研究还会关注与不良胎儿结局相关的所有终点；预计volixibat能显著降低血清胆汁酸，有助于延长孕期、减少早产风险 [53][55][57] 问题4: MARCH - PFIC项目是否会因竞争药物获批而流失患者以及对III期结果的要求 - 目前研究开展未受明显影响，该研究在多个国家进行，部分国家患者可能无法获得竞争药物；公司项目优势在于数据的长期性，且对MARCH - PFIC研究结果持乐观态度，预计会有更高的响应率 [59][60] 问题5: LIVMARLI的长期效果对与支付方讨论的影响及VANTAGE项目的商业接受度和竞争格局 - 美国支付方因LIVMARLI的安全性和有效性数据而认可其高未满足医疗需求，欧洲支付方对相关长期数据反应良好；VANTAGE项目以瘙痒为主要终点，与其他竞争项目不同，有望作为一线或二线药物 [65][66][69] 问题6: 120个关键账户中对LIVMARLI的知晓和处方情况、AASLD摘要中患者基线特征比较及GALA数据库的代表性和子集分析 - 目前处于早期阶段，难以提供具体指标，10月已与125个账户进行互动，处方来自全国顶级中心和小型地区账户；通过严格的选择过程确保LIVMARLI治疗组与GALA队列基线特征相似，除血清胆汁酸外无统计学差异；GALA自然历史比较研究与另一海报研究相辅相成，显示瘙痒改善可预测无事件和无移植生存 [74][76][82] 问题7: MARCH研究将报告的基因亚型数量及对身高和长度z - 评分的预期 - MARCH - PFIC研究将报告所有PFIC基因亚型的随机、安慰剂对照数据；在INDIGO II期研究中，有血清胆汁酸反应的患者显示出包括生长在内的临床参数的广泛改善，MARCH - PFIC III期研究将继续收集相关数据 [87][90]

公司净亏损情况 - 公司净亏损在2021年第三季度为4710万美元，2020年同期为2150万美元；2021年前九个月为1.415亿美元，2020年同期为6610万美元[125] 公司累计亏损与资金状况 - 截至2021年9月30日，公司累计亏损3.147亿美元，现金、现金等价物和投资为2.05亿美元[125] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.05亿美元，2020年12月31日为2.318亿美元[175] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损为3.147亿美元[175] 公司股权发行情况 - 2020年1月，公司完成普通股后续公开发行，出售240万股，每股20美元，净收益4470万美元[120] - 2020年12月，公司完成普通股包销公开发行，出售375万股，每股20美元，净收益7000万美元；2021年1月，承销商行使期权购买375,654股，净收益710万美元[122] - 2020年12月，公司与Oberland关联方达成普通股购买协议，发行509,164股，净收益1000万美元[124] 公司证券销售与协议额度 - 2020年8月，SEC宣布有效S - 3表格注册声明，涵盖最高3亿美元证券销售；截至2021年9月30日，与SVB Leerink销售协议剩余额度约6840万美元[121] 公司收入权益购买协议 - 2020年12月，公司与Mulholland SA LLC达成收入权益购买协议，初始获得5000万美元；2021年4月，因FDA受理NDA再获6500万美元；购买方有权按净销售额2.00% - 9.75%获得收入权益[123] 公司产品获批与临床试验预期 - 2021年9月29日，FDA批准公司产品Livmarli用于治疗一岁及以上阿拉吉勒综合征患者的胆汁淤积性瘙痒[117] - 公司预计2022年第二季度公布MARCH - PFIC 3期临床试验顶线数据，2023年公布EMBARK 2b期临床试验顶线数据[117] 公司许可协议情况 - 2018年11月，公司与Shire签订许可协议，获得maralixibat和volixibat全球独家许可，支付750万美元预付款并发行1,859,151股普通股，估值700万美元[133][134] - 2021年7月，公司与GC Pharma达成独家许可协议，获得500万美元前期付款，并有资格获得最高2300万美元的研发资金和里程碑付款[139] - 2021年4月，公司与CANbridge达成独家许可协议，获得1100万美元前期付款，并有资格获得最高500万美元的研发资金和1.09亿美元的里程碑付款[140] 公司开发里程碑款项支付 - 2019年7月至2021年10月，公司支付与临床试验和监管批准相关的开发里程碑款项共计5100万美元[135] - 2020年12月至2021年7月，公司根据Shire许可协议等支付开发里程碑款项2900万美元，截至2021年9月30日，为Livmarli相关里程碑预提1900万美元并于10月支付[198] 公司研发资金支付 - 截至2021年9月30日的三个月，公司为Vivet的基因疗法项目支付研发资金630万美元，九个月内支付前期费用420万美元和研发资金1250万美元[138] 公司各季度关键财务指标变化 - 2021年第三季度，公司许可收入为500万美元，2020年同期为零，增长源于与GC Pharma的许可协议[157][158] - 2021年第三季度，公司研发费用为3050万美元，较2020年同期增加1450万美元，主要因多个项目费用增加[157][159] - 2021年第三季度，公司一般及行政费用为1740万美元，较2020年同期增加1160万美元，主要因商业活动和人员费用增加[157][161] - 2021年第三季度，公司利息收入为10万美元，较2020年同期减少10万美元，主要因经济条件致现金等价物和投资利息降低[157][162] - 2021年第三季度，公司利息费用为570万美元，2020年同期为零，增加与RIPA的收入利息负债有关[157][163] - 2021年第三季度，公司衍生负债公允价值变动为140万美元，2020年同期为零，与RIPA相关的看跌期权价值下降有关[157][164] 公司前九个月关键财务指标变化 - 2021年前九个月许可收入为1600万美元，2020年同期为零[166][167] - 2021年前九个月研发费用为1.037亿美元，较2020年同期增加5180万美元[166][168] - 2021年前九个月一般及行政费用为4020万美元，较2020年同期增加2470万美元[166][170] - 2021年前九个月利息收入为30万美元，较2020年同期减少110万美元[166][171] - 2021年前九个月利息费用为1380万美元，2020年同期为零[166][172] 公司各活动净现金情况 - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为9960万美元，2020年同期为5279.6万美元[186] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为5947.6万美元，2020年同期为提供4282万美元[186] - 2021年前九个月融资活动净现金提供量为7285.1万美元，2020年同期为4678万美元[186] - 2020年前九个月经营活动使用净现金5280万美元，净亏损6610万美元，非现金项目950万美元部分抵消亏损[188] - 2021年前九个月投资活动使用净现金5950万美元，投资购买支出1.791亿美元，投资到期和偿还收益分别为1.176亿美元和200万美元[189] - 2020年前九个月投资活动提供净现金4280万美元，投资到期和偿还收益分别为7140万美元和2360万美元，投资购买和物业设备购买支出分别为5200万美元和20万美元[190] - 2021年前九个月融资活动提供净现金7290万美元，RIPA净收益6460万美元，承销商行使购股选择权净收益690万美元，员工股权奖励行权收益140万美元[191] - 2020年前九个月融资活动提供净现金4680万美元，后续公开发行普通股净收益4470万美元，与SVB Leerink销售协议净收益220万美元，员工股票期权行权收益10万美元，支付递延发行成本20万美元[192] 公司额外资金义务 - 根据Vivet合作协议，截至文件提交日，公司有高达1070万欧元的额外资金义务[195] 公司会计标准选择 - 公司作为新兴成长公司，选择不利用JOBS法案会计标准豁免，将遵守与非新兴成长公司相同标准，预计在2024年12月31日等条件最早满足时不再为新兴成长公司[200][201] 公司面临的风险 - 公司现金、现金等价物和投资主要面临利率风险，RIPA协议下负债利率可能因净销售预测水平变化，2021年前九个月利率变化未对经营结果产生重大影响[203][204] - 公司运营涉及美国和瑞士，面临外汇风险，主要是瑞士法郎和欧元，目前认为外汇不会产生重大影响，会进行套期保值安排[205]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日第二季度末，公司拥有现金、现金等价物和投资2.388亿美元，还可从Oberland Capital获得最高8500万美元资金，其中3500万美元在马拉昔巴特用于阿拉吉勒综合征瘙痒症的新药申请获批时获得，另外5000万美元用于双方商定的许可或收购机会 [18] - 2021年第二季度，公司总务和行政费用为1340万美元，研发费用为3500万美元，而2020年第二季度研发费用为1860万美元，研发费用增加主要是由于Vivet基因治疗项目的前期付款和资金以及启动沃利昔巴特临床研究的相关成本 [19] - 公司通过战略投资、经验丰富的团队和专注的罕见病商业模式，拥有约4亿美元的资金，包括现金状况、潜在的优先审评券货币化和战略合作伙伴关系，预计能够维持未来3年的运营 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 马拉昔巴特业务线 - 在治疗阿拉吉勒综合征方面，ICONIC研究中超过80%的参与者瘙痒评分降低1分，且有6年的随访数据显示在所有3项随机研究的扩展阶段试验参与者有持久反应 [6] - 在治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）方面，接受马拉昔巴特治疗且血清胆汁酸降低75%的患者显示出100%的5年原生肝存活率，相关数据正在接受欧洲药品管理局审查 [8] - 3期MARCH - PFIC研究进展顺利，超过65名PFIC亚型1、2、3和4的患者在两个队列中随机分组，计划扩大入组，预计2022年第二季度获得顶线数据 [8] - 2b期EMBARK研究评估马拉昔巴特治疗胆道闭锁进展良好，预计2023年获得顶线数据 [9] 沃利昔巴特业务线 - 今年早些时候启动了针对原发性硬化性胆管炎成人患者的2b期VISTAS研究和评估沃利昔巴特治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的2b期OHANA研究，预计明年进行中期分析 [9][10] - 计划在今年晚些时候开展针对原发性胆汁性胆管炎的2b期研究 [9] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司估计阿拉吉勒综合征仅在美国就可能为马拉昔巴特带来超过5亿美元的市场机会 [4] - 通过与GC Pharma和Cambridge Pharmaceuticals的合作，公司将拓展马拉昔巴特在韩国和大中华地区的市场 [10][20][21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进改变生命的药物，目标是成为领先的罕见肝病公司，重点推进马拉昔巴特和沃利昔巴特的临床项目 [4] - 公司战略围绕三个领域：疾病认知和患者寻找、患者服务和市场准入，为马拉昔巴特的潜在上市做准备 [11] - 公司通过与外部合作伙伴合作，加速商业发布和全球患者获取，如与GC Pharma和Cambridge Pharmaceuticals签订许可协议 [10][20][21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为阿拉吉勒综合征患者等待新的治疗选择，马拉昔巴特若获批上市将是公司和患者的重要里程碑 [4][6] - 公司对马拉昔巴特和沃利昔巴特的潜力充满信心，相信它们能对患者及其家人的生活产生变革性影响 [24] - 公司预计能够实现设定的里程碑，凭借强大的现金状况继续执行计划 [24] 其他重要信息 - 公司在6月的EASL大会上展示了马拉昔巴特治疗阿拉吉勒综合征患者的综合安全性分析，数据来自86名患者5年的治疗，药物耐受性良好，最常见的治疗突发不良事件为腹泻和腹痛 [7] - 公司参与行业合作基因检测项目，为阿拉吉勒综合征患者提供免费基因检测，结合实地讨论、临床研究和扩大获取项目，估计美国有2000 - 2500名阿拉吉勒综合征儿童患者 [14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何看待阿拉吉勒综合征药物上市初期，医疗补助报销时间以及将新处方患者数量转化为医疗补助患者收入的问题 - 制造商需要与美国卫生与公众服务部签订回扣协议，如果马拉昔巴特在处方药用户付费法案（PDUFA）日期左右获批，预计明年初可参与医疗补助计划；商业保险方面情况多样，报销延迟情况不同，医疗补助报销可能延迟一个季度 [28] 问题2: 对于支付方来说，关键技术项目有哪些，PFIC和阿拉吉勒综合征的定价是否具有竞争力，固定层级无事件生存分析纳入标签的可能性有多大 - 阿拉吉勒综合征和PFIC是不同适应症，公司将根据长期数据和马拉昔巴特在关键研究中的深远影响来定价；固定层级无事件生存分析未纳入与FDA的讨论，预计不会出现在标签中，与FDA的讨论围绕药物对瘙痒的影响 [33] - 公司的Mirum Access Plus（MAP）计划将为患者和护理人员提供支持，帮助他们应对物流和经济方面的问题，支付方通常会采用基于证据的方法来决定新药的准入 [34] 问题3: 基于与125个客户的合作，美国2000 - 2500名患者中在上市第一年有多少比例可立即符合用药条件；MARCH - PFIC研究目前已完成的入组比例是多少 - MARCH - PFIC研究已有超过65名患者随机分组，研究最多可纳入90名患者，但不一定需要达到该人数，目前接近完成入组 [37] - 约一半阿拉吉勒综合征患者病情严重，对现有非标签疗法耐药，这些患者可能是初期用药的合适人选，随着时间推移，马拉昔巴特有望覆盖全部患者群体 [38] 问题4: 关于欧洲PFIC2的商业准备进展，目前关注的具体国家有哪些 - 公司组建了覆盖欧洲和所有美国以外地区的国际团队，计划在中欧和西欧直接商业化，初期重点关注五大市场，并建立了商业、医学事务和总务行政支持团队；同时也积极与合作伙伴开拓其他市场，如韩国和中国 [42] 问题5: 对于明年第二季度即将公布的PFIC 3期研究数据，公司与FDA就PFIC在美国获批的具体要求有何进展 - MARCH - PFIC研究已与FDA进行了广泛讨论，研究设计已考虑到FDA的要求，公司有信心该研究中马拉昔巴特的剂量能带来比2期Indigo研究更好的效果，期待明年第二季度的结果 [43] 问题6: 阿拉吉勒综合征美国上市准备各主要组成部分（人员、营销和患者准入计划）的大致成本是多少 - 公司未提供具体的细分指导，但从运营费用和涉及的人员及活动来看，成本相对较小，销售团队规模紧凑高效，如全美有10名销售代表和2名经理，医学科学联络团队约5人 [44] 问题7: 提交阿拉吉勒综合征的上市许可申请（MAA）是仅基于ICONIC研究的无事件生存数据，还是包含新的长期FDA瘙痒数据 - MAA申请包包含扩展数据集，除了作为关键研究的ICONIC研究外，还包括对长期无事件生存的支持性分析，以及与国家历史研究合作对阿拉吉勒综合征患者结局的评估，相关工作正在进行中，将纳入欧洲申请包 [48] 问题8: 2b期EMBARK研究治疗胆道闭锁是否通过与Cambridge的合作在中国启动了试验点，是否有患者开始在中国入组 - 目前正在积极启动试验点，但尚未开放，也将与GC Pharma在韩国寻找试验点 [50] 问题9: 与美国市场相比，预计阿拉吉勒综合征和胆道闭锁在中国的市场渗透率会有何不同 - 由于涉及特定国家的上市动态和合作伙伴的计划，在未与Cambridge沟通的情况下难以准确描述 [51] 问题10: 请详细介绍一下预计明年进行的沃利昔巴特研究的中期分析情况，包括入组进度和研究设计思路 - 明年进行中期分析的是OHANA研究（妊娠期肝内胆汁淤积症）和VISTAS研究（原发性硬化性胆管炎），这两项均为自适应设计的2b期研究，中期分析首先关注剂量选择，比较沃利昔巴特两个剂量水平与安慰剂的疗效和血清胆汁酸变化；OHANA研究除了正式的双盲安慰剂对照部分外，还有一个轻度患者的开放标签队列，可提供早期血清胆汁酸和瘙痒情况的活动水平信息，研究设计旨在为后续可能的注册阶段提供指导 [55] 问题11: 如何看待竞争对手PFIC标签的获批，以及阿拉吉勒综合征和PFIC数据集对2023年胆道闭锁研究结果的风险降低作用 - 竞争对手PFIC产品获批是该领域的重大进展，符合公司从FDA角度对瘙痒作为批准终点的预期，也与移植动态相关；胆道闭锁与阿拉吉勒综合征和PFIC是不同疾病，公司通过EMBARK研究关注六个月胆红素、血清胆汁酸等血清标志物以及移植存活率，希望快速了解马拉昔巴特对这些重症儿童的潜在影响 [60]

业绩总结 - 公司截至2021年6月30日的现金、现金等价物和投资总额为2.388亿美元，较2020年12月31日的2.318亿美元有所增加[83] - 截至2021年6月30日，总资产为2.477亿美元，较2020年12月31日的2.409亿美元有所增加[83] - 截至2021年6月30日，股东权益（赤字）为9570万美元，较2020年12月31日的1.721亿美元大幅下降[83] - 2021年第二季度研发费用为3500万美元，较2020年同期的1860万美元增长了88.2%[83] - 2021年第二季度总运营费用为4840万美元，较2020年同期的2360万美元增长了104.2%[83] - 2021年第二季度净亏损为4390万美元，较2020年同期的2330万美元增加了88.0%[83] 用户数据 - ALGS患者约有2,000至2,500名，预计80%的ALGS患者将集中在120个账户中[28] - 公司在美国的ALGS支付者中，商业管理医疗补助占59%[33] 新产品和新技术研发 - Maralixibat在ALGS的临床试验中显示出显著的瘙痒、黄疸和生长改善[18] - Maralixibat在nt-PFIC2患者中显示出显著和持久的反应[38] - INDIGO研究显示，移植自由生存率在接受Maralixibat治疗的PFIC2患者中显著提高，Log-Rank p值为0.0006[45] - 在ICONIC研究中，Maralixibat的任何不良事件发生率为97%，而严重不良事件发生率为19%[25] - 在ICP（妊娠期肝内胆汁淤积症）研究中，主要终点为基线与安慰剂相比的sBA变化，参与者为260名患者[69] - Volixibat在胆汁酸排泄方面表现出显著活性，12倍至16倍的增加[63] - PFIC3和PFIC2的基因治疗合作项目已达成选项协议，可能提供治愈方案[52] 市场扩张和并购 - 公司在PFIC2的市场申请已提交给EMA，ALGS相关的胆汁淤积瘙痒的NDA申请正在FDA审查中[79] - PDUFA日期为2021年9月29日，若maralixibat获批，将有资格获得优先审查凭证[82] - 2021年4月从Oberland获得6500万美元，额外可获得8500万美元[82] 未来展望 - 预计2022年第二季度将发布PFIC的临床试验数据[10] - 预计2022年第二季度将发布PFIC的顶线数据[48] - 公司预计有超过3年的资金运作时间[81] - 未来潜在支付包括3500万美元的NDA批准款项和5000万美元的许可或产品收购款项[84] - ALGS（Alagille综合症）潜在市场超过5亿美元，预计将有多个重要数据事件即将发布[89]

产品研发与上市计划 - 公司计划2021年下半年在美国推出用于治疗ALGS的maralixibat，预计2022年初公布PFIC的MARCH 3期临床试验的顶线数据，2021年下半年开始PBC的volixibat临床试验入组[115] 股权融资情况 - 2020年1月，公司完成普通股后续公开发行，出售240万股，每股20美元，净收益4470万美元[118] - 2020年8月，美国证券交易委员会宣布S - 3表格注册声明生效，涵盖最高3亿美元证券销售；公司与SVB Leerink签订销售协议，可出售最高7500万美元普通股；截至2020年12月31日，已出售305,969股，加权平均价格21.55美元，毛收益660万美元，净收益约630万美元；截至2021年6月30日，剩余额度约6840万美元[119][120] - 2020年12月，公司完成普通股包销公开发行，出售375万股，每股20美元，净收益7000万美元；承销商2021年1月行使期权购买375,654股，净收益710万美元[121] - 2020年12月，公司与Oberland关联方签订普通股购买协议，发行509,164股，每股19.64美元，净收益1000万美元[123] 收入权益购买协议情况 - 2020年12月，公司与Mulholland SA LLC签订收入权益购买协议，收盘时收到5000万美元；2021年4月，FDA受理NDA后，收到6500万美元；公司还有权根据产品候选药物的监管批准情况最多再获得3500万美元，以及购买方选择融资最多5000万美元；购买方有权根据maralixibat净销售额获得2.00% - 9.75%的收入权益[122] 净亏损与财务状况 - 2021年和2020年截至6月30日的三个月，公司净亏损分别为4390万美元和2330万美元；六个月净亏损分别为9440万美元和4460万美元；截至2021年6月30日，累计亏损2.676亿美元，现金、现金等价物和投资为2.388亿美元[124] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.388亿美元，累计亏损为2.676亿美元[170] 产品许可协议情况 - 2018年11月，公司与Shire签订转让和许可协议，获得maralixibat和volixibat的全球独家许可，支付750万美元预付款并向Shire发行1,859,151股普通股，估计公允价值700万美元[131] - 截至2021年7月，公司根据许可协议支付的开发里程碑款项分别为2019年7月300万美元、2020年12月1000万美元、2021年1月200万美元、2021年4月1500万美元、2021年7月200万美元[132] - 公司与Vivet Therapeutics SAS签订合作协议，已支付420万美元前期费用和630万美元研发资金[135] - 公司与CANbridge签订独家许可协议，获得1100万美元前期付款，有资格获得最高500万美元研发资金和最高1.09亿美元里程碑付款[136] - 公司与GC Pharma签订独家许可协议，有权获得500万美元前期付款和最高2300万美元里程碑付款[138] 产品销售收入与商业化预期 - 公司预计在成功开发并获得产品候选药物监管批准前不会产生产品销售收入，若获批，将产生重大商业化费用[126] 各季度财务指标变化 - 2021年第二季度许可收入为1100万美元，2020年同期为零，增长因与CANbridge协议履行义务[154][155] - 2021年第二季度研发费用为3500万美元，较2020年同期增加1650万美元，主要因Vivet协议支出等[154][157] - 2021年第二季度管理费用为1340万美元，较2020年同期增加830万美元，主要因专业咨询服务等费用增加[154][158] - 2021年第二季度利息收入为8万美元，较2020年同期减少30万美元，因现金等价物和投资余额利息降低[154][159] - 2021年第二季度利息费用为480万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关收入利息负债有效利息有关[154][160] - 2021年第二季度衍生负债公允价值变动为130万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关衍生负债重估有关[154][161] 上半年财务指标变化 - 2021年上半年许可收入为1100万美元，2020年同期为零[162][163] - 2021年上半年研发费用为7320万美元，较2020年同期增加3730万美元[164] - 2021年上半年一般及行政费用为2280万美元，较2020年同期增加1310万美元[166] - 2021年上半年利息收入为20万美元，较2020年同期减少90万美元[167] - 2021年上半年利息费用为820万美元，2020年同期为零[168] - 2021年上半年衍生负债公允价值变动为90万美元，2020年同期为零[169] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为6540万美元，2020年同期为3530万美元[181] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为5720万美元，主要因购买投资支出1.293亿美元[185] - 2021年上半年融资活动提供净现金7250.6万美元，2020年同期为4468.4万美元[181] - 2020年上半年投资活动提供的净现金为6170万美元，主要来自投资到期收益6190万美元和投资还款收益1400万美元，部分被投资购买支出1400万美元和物业设备购买支出20万美元抵消[186] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为7250万美元，源于RIPA净收益6460万美元、承销商行使购买普通股期权的净收益690万美元和员工股权奖励行权收益100万美元[187] - 2020年上半年融资活动提供的净现金为4470万美元，来自后续公开发行普通股的净收益，共出售240万股，每股价格20美元[188] 合作协议义务情况 - 截至2021年6月30日，根据Vivet合作协议，公司有义务额外资助高达1070万欧元的研发成本[191] 许可协议里程碑款项支付情况 - 2020年12月，公司根据Shire许可协议支付开发里程碑款项1000万美元；2021年1月支付200万美元；4月支付1500万美元；7月支付200万美元[194] 会计标准选择情况 - 公司作为新兴成长公司，选择不利用JOBS法案中关于会计标准的豁免，将遵守与非新兴成长公司相同的新会计标准[196] 新兴成长公司状态情况 - 公司作为新兴成长公司的状态将持续到最早满足四个条件之一，包括2024年12月31日、年总收入至少10.7亿美元等[197] 财务风险情况 - 截至2021年6月30日，公司的现金、现金等价物和投资主要面临利率风险，但短期性质使其受市场利率变化影响不大[199] - 公司签订的RIPA协议使负债利率可能因预测净销售额水平而变化，但2021年上半年利率变化未对经营结果产生重大影响[200] - 公司运营涉及美国和瑞士，面临外汇风险，但目前认为外汇不会产生重大影响，会进行套期保值安排[201] 财务报表影响因素 - 公司认为应计研发支出、收入利息负债和股份支付相关假设和估计对财务报表影响最大[149]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日第一季度末，公司现金、现金等价物和投资为2.301亿美元；4月收到奥伯兰资本6500万美元；还有权从奥伯兰资本获得最高8500万美元，包括获批玛拉昔巴特新药申请的3500万美元和商定许可或收购机会的5000万美元；预计今年晚些时候获批玛拉昔巴特后获得罕见病优先审评凭证作为资金来源 [32] - 2021年3月31日结束的季度，一般及行政费用为950万美元，研发费用为3810万美元，其中包括1500万美元里程碑费用 [33] - 与维维特疗法的许可协议，支付350万欧元前期费用和530万欧元初始开发工作费用，后续有成本分摊、进度款和选择权行使付款，获批后有中高个位数销售特许权使用费 [34] - 与康桥药业的许可协议，有权获得1100万美元前期付款、研发资金和最高1.09亿美元未来监管和商业里程碑付款，以及基于产品净销售额的显著两位数分层特许权使用费 [35] - 公司可获得约4亿美元资本，预计现金状况能维持未来三年运营 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 玛拉昔巴特业务线 - 美国阿拉吉勒综合征的玛拉昔巴特预计第三季度获批上市，FDA已接受优先审评，PDUFA日期为9月29日，计划夏末做好上市准备，FDA暂无咨询委员会计划，监管审查进展顺利 [5][6] - 欧洲PFIC2的玛拉昔巴特营销授权申请已获EMA验证，若获批计划2022年初上市，基于靛蓝II期研究关键发现 [10] - 玛拉昔巴特III期MARCH - PFIC研究进展顺利，约50名PFIC亚型1、2、3和4患者随机分组，因部分国家受疫情和竞争招募影响，计划延长招募以达到每组目标患者数，预计2022年初公布 topline 结果 [11] 基因疗法业务线 - 与维维特疗法达成基因疗法合作，维维特团队负责IND提交前工作，公司负责全球临床开发和商业化，维维特在即将召开的美国基因与细胞治疗协会会议上有关于VTX - 803研究的两篇摘要展示 [12][14] 沃利昔巴特业务线 - 今年早些时候启动成人原发性硬化性胆管炎IIb期VISTAS研究，近期启动妊娠期肝内胆汁淤积症IIb期OHANA研究，预计2022年进行中期分析；原发性胆汁性胆管炎IIb期研究计划今年晚些时候启动 [15][16] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司 payer 团队已与覆盖约95%美国人口的 payers 进行讨论，以加速处方集审查，上市后目标是获得处方集认可并使 payer 临床管理标准与循证医学一致 [24] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注推进罕见肝病变革性药物，目标成为领先的罕见肝病公司，通过建立强大团队和丰富管线创造价值 [4] - 玛拉昔巴特获批后将成为阿拉吉勒综合征首个获批药物和唯一有临床数据支持的药物，目标是成为阿拉吉勒综合征标准治疗方案 [18][19] - 开展阿拉吉勒综合征疾病认知活动，提高医护人员对疾病的认识、教育病理生理学、缩短诊断时间和提升瘙痒负担意识 [20] - 建立 Mirum Access Plus 患者支持计划，提供无缝关怀体验，解决患者教育差距，确保广泛优质 payer 覆盖 [22] - 欧洲市场为玛拉昔巴特 launch 组建团队、准备 payer 档案提交，采取有针对性策略，先关注较大欧洲市场并利用早期访问计划 [25] - 通过与分销商合作或授权许可机会扩大玛拉昔巴特全球可及性，已与康桥药业达成大中华区授权许可协议 [26][28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对玛拉昔巴特获批后为阿拉吉勒综合征患者带来的益处持乐观态度，ICONIC 研究显示超80%患者瘙痒评分有临床意义降低，且有六年随访数据显示持久反应 [8] - 公司认为玛拉昔巴特和沃利昔巴特的临床证据不断增加，对胆汁淤积性肝病患者及其家庭有潜在变革性影响 [16] - 公司有信心实现美国和欧洲的临床和商业里程碑，为患者和家庭创造显著影响，为股东创造价值 [38] 其他重要信息 - 公司在电话会议中会做出前瞻性陈述，实际结果可能与预期有重大差异，投资者应阅读公司2021年3月31日季度10 - Q报告及后续SEC文件中的风险因素 [3] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何披露扩大获取计划（EAP）相关指标，何时过渡到仅提供收入数字 - 目前没有明确要沟通的指标，EAP在美国和其他国家有很大兴趣，有多个站点开放且有患者参与，但在获批前不会更新；原玛拉昔巴特阿拉吉勒综合征研究的部分患者仍在长期治疗 [43] - Mirum Access Plus 计划将与患者保持联系，确保批准过程中供应不间断；美国 payer 情况多样，商业和州医疗补助方面的处方集覆盖和获取决策存在差异，上市后会提供更多细节 [44][45] 问题2: 持续开展多阶段IIb期研究时，如何考虑正在进行的后期研究的地理招募分布 - 在沃利昔巴特项目和胆道闭锁研究中，美国站点目前未受疫情显著影响，即将开放的部分国家也受影响较小，预计疫情不会对项目推出造成阻碍，如英国目前限制较少 [47] 问题3: MARCH - PFIC研究的招募更新情况，预计何时完全招募 - 目前约有50名患者随机分组，取得了很大进展，朝着该领域最大随机研究目标前进；招募患者涵盖PFIC 1、2、3和4型；受疫情影响，不同站点情况不同，目前站点地理分布广泛，患者亚型组合和PFIC2患者数量接近目标 [54] 问题4: 今年下半年启动原发性胆汁性胆管炎（PBC）IIb期研究需要什么信息 - 沃利昔巴特PBC研究已与FDA完成后续步骤以最终确定方案和IND，目前正在完成启动的运营步骤；所有沃利昔巴特项目都与监管机构讨论了终点，以确保研究有可能用于注册 [55] 问题5: 未来两个月在EASL会议上玛拉昔巴特预计会有什么数据 - 会议摘要将在会议前公布；有涵盖玛拉昔巴特项目的多项分析摘要，令人兴奋的是正在进行的阿拉吉勒综合征长期无事件生存分析，但尚未提交给EASL，预计今年晚些时候公布 [56] 问题6: 从EAP项目中医生和患者对药物的反馈如何，这对美国和主要欧盟国家以外的工作重点有何影响 - 反馈积极，首批EAP患者数据将提交给FDA，进一步扩大玛拉昔巴特纳入申报的数据量 [59] 问题7: 基因疗法项目目前在临床前开发的什么阶段，距离进入临床还有多久 - 维维特有AV平台，正在优化两个载体；PFIC3的803项目进展较快，预计1 - 2年内提交IND，802项目稍落后 [62] 问题8: 能否详细介绍疾病认知活动，是否参与测试项目以识别患者和建立患者数据库 - 疾病认知活动旨在向更广泛的医护人员群体推广阿拉吉勒综合征，包括社区儿科胃肠科医生、新生儿科医生和一些基层医疗人员，以提高疾病认识、缩短诊断时间和教育胆汁酸与不良临床结果的联系 [65][66] - 公司参与了由Trever牵头的合作，为一个可检测约70个基因的测试项目提供支持，并与相关方有数据交换协议，多年来该项目有助于改善诊断，符合阿拉吉勒综合征在美国约2000 - 2500名患者的流行病学情况 [68] 问题9: 临床VTX - 803项目在PFIC3中的主要和次要终点以及血清生物标志物与PFIC2中玛拉昔巴特的有何不同，是否有可能扩展到其他PFIC亚型 - 基因疗法在PFIC3和PFIC2中的目标是恢复转运蛋白功能，对于最严重的患者影响最大，因为ASBT抑制对无转运蛋白功能的患者无效 [72] - 测量指标与玛拉昔巴特类似，以血清胆汁酸作为胆汁淤积和胆汁转运功能的主要标志物，以及其他反映肝脏健康的肝脏参数 [73] 问题10: 行使许可选择权的目标监管定位理论上是否在这些资产的IND时间左右 - 正确，按产品分别处理，针对PFIC3的VTX - 803和PFIC2的VTX - 802，可在IND接受前做出决定 [74]

股票发行情况 - 2020年1月，公司完成普通股后续公开发行，出售240万股，每股发行价20美元，净收益4470万美元[101] - 2020年8月，美国证券交易委员会宣布一份涵盖最高3亿美元证券销售的S - 3表格注册声明生效，公司与SVB Leerink签订销售协议，可出售最高7500万美元普通股；截至2020年12月31日，已出售305,969股，加权平均价格21.55美元，总收益660万美元，净收益约630万美元；截至2021年3月31日，剩余额度约6840万美元[102][103] - 2020年12月，公司完成普通股包销公开发行，出售375万股，每股发行价20美元，净收益7000万美元；承销商于2021年1月行使期权购买375,654股，净收益710万美元[104] - 2020年12月，公司与Oberland关联方签订普通股购买协议，发行509,164股，每股价格19.64美元，净收益1000万美元[106] - 2020年1月至2021年1月，公司通过多次股票发行获得净收益，包括4470万美元、7000万美元和710万美元等[139][141] 收入权益购买协议情况 - 2020年12月，公司与Mulholland SA LLC签订收入权益购买协议，交易完成时获得5000万美元；2021年4月，FDA受理NDA后，获额外6500万美元；公司还有权根据产品候选药物的监管批准情况获最多3500万美元，以及购买方选择融资时最多5000万美元；购买方有权根据maralixibat净销售额获得2.00% - 9.75%的收入权益，初始利率9.75%将随收入达标而降低[105] 公司净亏损及累计亏损情况 - 2021年第一季度和2020年第一季度，公司净亏损分别为5050万美元和2130万美元；截至2021年3月31日，累计亏损2.237亿美元，现金、现金等价物和投资为2.131亿美元[107] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损2.237亿美元，预计未来仍将持续亏损[138][145] 合作协议费用支出情况 - 2021年4月，公司与Vivet Therapeutics SAS签订协议，支付350万欧元前期费用和530万欧元（当时分别折合420万美元和640万美元）的初始研发资金[115][116] - 2018年11月，公司与Shire International GmbH签订协议，获maralixibat和volixibat全球独家许可，支付750万美元前期费用并向Shire发行1,859,151股普通股，估计公允价值700万美元[118] - 2019年7月至2021年4月，公司支付多项开发里程碑款项，包括300万美元、1000万美元、200万美元和1500万美元[119] - 根据Vivet合作协议，公司需在六个月内为两个基因治疗项目提供研发资金，最高达570万欧元[158] - 根据Shire许可协议等，公司已支付多项开发里程碑款项，如2019年7月300万美元、2020年12月1000万美元等[161] 合作协议收入情况 - 2021年4月，公司与CANbridge Pharmaceuticals签订独家许可协议，可获1100万美元前期付款、研发资金，以及最高1.09亿美元的里程碑付款和基于产品净销售额的两位数分层特许权使用费[117] 产品研发进度预期 - 公司预计2021年下半年在美国推出用于治疗ALGS的maralixibat；预计2022年初公布PFIC的3期MARCH临床试验顶线数据；预计2021年下半年对volixibat治疗PBC的临床试验进行首例患者给药[98] 各费用指标变化情况 - 2021年第一季度研发费用为3813.4万美元，较2020年同期增加2079.4万美元，主要因1700万美元开发里程碑付款等因素[132][133] - 2021年第一季度行政及管理费用为947.9万美元，较2020年同期增加478.7万美元，主要因人员及专业咨询服务费用增加[132][134] - 2021年第一季度利息收入为14.9万美元，较2020年同期减少60万美元，主要因现金等价物和投资余额利息降低[132][135] - 2021年第一季度利息支出为338.1万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关的收入利息负债应计利息有关[132][136] - 2021年第一季度衍生负债公允价值变动为33.4万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关的看跌期权风险降低有关[132][137] 现金及投资余额变化情况 - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和投资为2.131亿美元，较2020年12月31日的2.318亿美元减少[138] 资金需求及股权稀释情况 - 公司预计通过股权发行、债务融资等方式满足资金需求，若出售股权或可转换债务证券，股权将被稀释[147] 各季度经营、投资、融资活动现金流量情况 - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为2520万美元，净亏损5050万美元，非现金项目850万美元部分抵消亏损[150] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为1840万美元，净亏损2130万美元，非现金项目270万美元部分抵消亏损[151] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为3280万美元，投资购买支出8340万美元，投资到期和偿还收益部分抵消[152] - 2020年第一季度投资活动净现金流入为3380万美元，投资到期和偿还收益为主，少量购置物业设备支出[153] - 2021年第一季度融资活动净现金流入为660万美元，股票承销和员工股权收益，扣除RIPA发行成本[155] - 2020年第一季度融资活动净现金流入为4470万美元，后续公开发行普通股所得[156] 公司会计标准及身份情况 - 公司作为新兴成长公司，放弃JOBS法案会计标准豁免，将适用与非新兴成长公司相同标准[163] - 公司将保持新兴成长公司身份至2024年12月31日、年总收入达10.7亿美元等条件最早满足时[164]

业绩总结 - 2020年12月31日，现金及现金等价物和投资总额为2.318亿美元，较2019年12月31日的1.4亿美元增长65%[97] - 2020年12月31日，总资产为2.409亿美元，较2019年12月31日的1.467亿美元增长64%[97] - 2020年12月31日，净亏损为3720万美元，较2019年同期的1800万美元亏损增加了106%[97] 用户数据 - 公司在美国的ALGS患者约为2,500例，PFIC患者约为1,600例[36] - 全球ALGS和PFIC的儿童患病率预计超过20,000例[35] - ALGS的出生发生率约为1:30,000，18.5年后的移植无存活率为24%[19] - PFIC2患者的移植自由生存率在18岁时约为20%[39] 新产品和新技术研发 - 公司针对ALGS的NDA已提交，PFIC2的MAA已获得验证，预计市场潜力超过10亿美元[6] - ALGS的美国市场计划于2021年下半年推出，PFIC2预计在2022年上半年在欧洲推出[8] - 预计2021年下半年将启动maralixibat的FDA批准申请[100] - 预计2021年下半年将启动volixibat的PBC研究[100] 临床试验和研究 - 在ICONIC试验中，Maralixibat的治疗组在18周内与安慰剂组相比，瘙痒改善的p值为0.0001[26] - Maralixibat在31名ALGS儿童中，任何不良事件发生率为97%，严重不良事件发生率为19%[30] - INDIGO研究中，33名PFIC儿童的平均基线胆盐浓度为352 µmol/L[46] - 在INDIGO研究中，接受266 µg/kg每日一次或每日两次的maralixibat治疗的患者，瘙痒评分在治疗期间显著下降[47] - 达到sBA阈值<102 µmol/L或sBA减少≥75%的患者，经历了15年的移植自由生存[48] - 100%的maralixibat sBA应答者在超过5年的治疗后保持移植自由[52] - MARCH-PFIC临床试验正在招募，预计招募约30名nt-PFIC2患者[57] - EMBARK研究的核心队列为72名患者，主要终点为总胆红素变化[63] - OHANA研究的主要终点为基线与安慰剂组相比，sBA的变化[75] 市场扩张和合作 - 公司计划在美国和核心欧盟国家进行直接商业化[35] - 公司已与Eversana签订合同，建立患者中心、呼叫中心和分销提供商[32] - 公司在GI/Hep社区中启动了ALGS意识提升活动，旨在改善诊断时间和教育病理生理学[34] 负面信息 - 母体血清胆盐水平每增加1 µmol/L，早产、窒息事件和产时胎粪通过的概率增加1-2%[73] - 母体血清胆盐水平翻倍，死胎风险翻倍[73] - ICP婴儿的早产率为25-57%，每个早产的平均医疗成本为50,000美元，年美国医疗成本达20亿美元[74] - Biliary Atresia的发生率为每10,000活产中0.5至0.8例，是儿童肝脏移植的主要原因[60]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2020 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission File Number 001-38981 Mirum Pharmaceuticals, Inc. (Exact name of Registrant as specified in its Charter) | Delaware | 83-1281555 | | --- | --- | | (S ...

业绩总结 - 公司2020年12月31日的现金、现金等价物和投资总额为2.318亿美元[95] - 2020年9月30日，公司总资产为1.419亿美元，股东权益为1.203亿美元[96] - 2020年第三季度的研发费用为1,600万美元，管理费用为570万美元，总运营费用为2,170万美元，净亏损为2,150万美元[96] 用户数据 - ALGS的出生发生率约为1:30,000，18.5年后的移植无存活率为24%[19] - 预计美国市场ALGS患者约为2,500人，PFIC患者约为1,600人[35] - 预计美国和核心欧盟国家的ALGS和PFIC患者总数超过20,000人[34] - PFIC2的发生率为每50,000至75,000个新生儿中有1例[38] 新产品和新技术研发 - 公司针对ALGS的NDA已提交，PFIC2的MAA已获得验证，预计市场潜力超过10亿美元[6] - PFIC2的主要治疗策略为MAA（市场授权申请）已在欧盟获得验证[54] - Maralixibat在ALGS患者中显示出显著的瘙痒、黄疸和生长改善[18] - 在ICONIC试验中，Maralixibat的安全性良好，胃肠道事件与安慰剂相当[29] - Maralixibat的临床试验显示在18周内瘙痒改善的p值为0.0001，表明治疗效果显著[25] - PFIC2患者的移植自由生存率在接受maralixibat治疗后超过5年时为100%[51] - 研究显示，接受maralixibat治疗的患者在6个月内的胆红素水平变化为主要终点[62] 市场扩张和并购 - 公司计划通过直接商业化和区域合作伙伴在全球范围内推广产品[34] - 公司已与Eversana签约，建立患者中心、呼叫中心和分销商，以支持产品上市[31] - 预计2021年下半年将获得ALGS的FDA批准，并启动PBC的2期研究[99] - 公司在美国和欧洲的市场申请已完成，针对ALGS和PFIC2的药物正在审查中[93] 未来展望 - 预计公司在胆汁淤积领域的市场潜力超过10亿美元[101] - MARCH-PFIC临床试验正在招募，预计有30名nt-PFIC2患者参与，主要终点为PFIC2患者的瘙痒严重程度[56] 负面信息 - 母体血清胆盐水平每增加1 µmol/L，早产、窒息事件和产时胎粪通过的概率增加1-2%[72] - 母体血清胆盐水平翻倍，死胎风险也翻倍[72] - ICP婴儿早产率为25-57%，每个早产的平均医疗成本为50,000美元，美国每年的医疗费用达到20亿美元[73]