财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度净产品收入为310万美元，预计2022年第一季度净产品收入至少为800万美元，全年至少为5000万美元 [10] - 2021年公司获得1600万美元的许可收入，总营收为1910万美元 [26] - 2021年公司总运营费用为1.926亿美元，其中研发费用为1.314亿美元，SG&A费用为5920万美元，销售成本为190万美元 [26] - 截至2021年12月31日第四季度末，公司拥有现金、现金等价物和投资2.615亿美元 [27] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 2021年第四季度LIVMARLI净收入为310万美元，无库存，收入为患者实际用药时确认 [12][13] - 第四季度约60%的配药已报销，预计到年底报销比例将达到约90% [13] - 预计2022年第一季度LIVMARLI净收入至少为800万美元，全年至少为5000万美元 [16] 研发业务 - 已完成MARCH 3期研究的患者招募，预计今年第四季度获得顶线数据 [22] - 为符合条件的PFIC患者开设了国际扩展访问计划 [23] - 2022年，预计从volixibat项目获得两项中期分析结果 [23] - 2023年，目标是从评估volixibat治疗成人原发性胆汁性胆管炎的2b期Vantage研究中获得中期数据，以及从评估LIVMARLI治疗儿童胆道闭锁的2b期EMBARK研究中获得主要数据 [24] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场LIVMARLI获得较高的医生处方率和患者续方率，市场需求强劲 [15] - 欧洲市场预计今年第四季度获得批准，并已开始启动商业早期访问计划 [17] - 其他国际市场，公司的七个商业化合作伙伴正朝着为全球阿拉吉勒综合征患者提供LIVMARLI的方向取得良好进展 [17] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于为罕见疾病提供改变生活的药物，以LIVMARLI的成功上市为基础，继续推进其他临床项目的研发 [7][9] - 计划在欧洲和其他国际市场推出LIVMARLI，扩大全球市场覆盖范围 [10][17] - 拥有五个后期临床项目的研发管线，预计未来两年内将有数据读出，为公司的持续增长奠定基础 [11][24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司的标志性一年，LIVMARLI的推出取得了强劲的开端，公司对2022年的业绩充满信心，预计全年净产品收入至少为5000万美元 [7][10] - 公司认为LIVMARLI在美国市场具有显著的增长潜力，随着国际市场的逐步开放，预计2023年及以后LIVMARLI的收入将持续增长 [15][18] - 公司的研发管线丰富，即将到来的临床数据读出将为公司的发展提供有力支持，使公司处于持续增长的有利地位 [24] 其他重要信息 - 公司宣布LIVMARLI获得专利授权，并在美国订单簿上列出，专利覆盖至2040年 [11] - 2021年9月，公司因LIVMARLI获得美国FDA授予的优先审评券，并于11月以1100万美元的价格出售 [28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 支撑2022年第一季度至少800万美元销售预期的患者和报销动态是怎样的？ - 患者方面，净收入数据反映了患者层面的强劲采用情况，且无库存，是患者实际用药的直接体现 [34] - 报销方面，公司对与支付方的合作进展感到满意，预计到年底90%的配药将得到报销，目前已看到一些大型计划的覆盖政策与LIVMARLI标签相符 [35] 问题2: 目前有多少LIVMARLI患者之前参加了扩展访问计划？为什么决定为PFIC患者推出扩展访问计划？预计该计划在获批情况下的使用情况如何？ - PFIC比阿拉吉勒综合征更罕见，预计参与扩展访问计划的患者总数不会很多，但在许多国家该治疗方法不可用，仍存在未满足的需求 [36] - 在美国，所有阿拉吉勒扩展访问患者已转为商业用药，2021年第四季度310万美元的净收入主要由新处方驱动 [38] 问题3: 新的647专利涵盖哪些内容？ - 该专利涵盖LIVMARLI在阿拉吉勒综合征中的标签剂量使用 [39] 问题4: 2022年第一季度的800万美元和全年的5000万美元收入预期是否仅指美国销售？如何对合作伙伴的许可收入进行建模？ - 2022年的收入主要来自美国市场，国际市场的商业早期访问计划预计规模较小，但2023年及以后国际市场的推出将对LIVMARLI的收入增长产生积极影响 [42] - 许可收入会有一定贡献，但与美国业务相比相对较小，800万美元和5000万美元的预期仅指美国业务 [43] 问题5: 800万美元的收入预期是否包含新患者增加的假设？ - 该预期假设了处方量的适度增长，是基于目前业务的强劲表现给出的保守估计 [44] 问题6: LIVMARLI在大型和小型账户之间的处方量分布情况如何？是否有超级处方账户？ - 公司看到了广泛的处方参与，包括国内一些大型项目和地区儿童医院的早期采用 [49] 问题7: 目前观察到的治疗持续时间情况如何？ - 患者的续方情况非常可预测，每月按时续方，医生和护理人员反馈LIVMARLI能快速显著改善症状，这是续方的主要驱动因素 [50] 问题8: 报销比例从60%提高到90%的过程是怎样的？目前在目标医生中的渗透率如何，预计今年如何扩展？从开处方到患者拿到药的时间是多久？ - 报销方面，首先要确保所有阿拉吉勒患者在美国都有报销途径，预计第一季度末达到100%，然后要确保高质量的覆盖，目前大型计划的政策与LIVMARLI标签相符 [54][55] - 渗透率方面，已看到120个关键账户中有大量医生开处方，新医生通常先给病情最严重的一两名患者试用，然后随着经验积累扩大使用 [56] - 从开处方到配药的平均时间约为几周，最快几天，公司希望在今年继续改善这一情况 [57] 问题9: 在今年晚些时候的ICP 2期中期分析中，应该关注哪些可批准的终点指标？ - FDA可批准的终点指标是瘙痒，但在ICP疾病中，降低血清胆汁酸对胎儿也有重要意义，预计今年晚些时候会有开放标签的中期数据 [61] 问题10: MARCH - PFIC研究的主要终点假设是什么？在瘙痒和血清胆汁酸降低方面达到何种改善水平可提供商业优势？ - MARCH - PFIC 3期研究纳入了所有PFIC亚型的90名患者，采用了比之前2期INDIGO研究更高的剂量，希望看到更高的响应率，顶线数据将于今年公布 [65] 问题11: 是否看到有针对PFIC或其他胆汁淤积性疾病的非标签处方？能否量化现实世界中的依从率？如何确保VISTAS、OHONO和MARCH - PFIC研究的顶线数据在第四季度公布，而不会推迟到2023年上半年？ - 非标签处方情况不显著 [69] - 目前过早给出依从率的具体数字，但依从情况非常好，预计全年依从性和持续性将是业务成功的亮点 [69] - VISTAS研究患者进入长期延长期并持续用药，是研究效果的积极信号；ICP研究存在招募挑战，但公司正在调整方案和运营；MARCH - PFIC研究已完成招募，六个月的主要终点，今年将公布顶线数据 [70][71]

财务数据关键指标变化 - 公司根据RIPA协议已收到首笔付款5000万美元（2020年12月）和第二笔6500万美元（2021年4月），并可能额外获得最高5000万美元用于许可或收购[461] - Livmarli产品的年净销售额分三档计算收入分成：≤3.5亿美元时支付9.75%，3.5-11亿美元支付2%，＞11亿美元支付2%[461] - 若截至2026年12月31日购买方累计获得≥110%的付款回报（含交易费用），则2027年起分成率降至T1档2%、T3档0%[461] - 购买方累计获得195%的付款回报后，收入分成权利终止[461] - RIPA协议下的利息支出可能因净产品销售额的显著增减而受到重大影响[617] 融资与股权激励 - 公司通过SVB Leerink销售协议可发行普通股融资，最高额度为7500万美元[463] - 2019年股权激励计划每年1月1日自动增加预留股份，增幅为上年总股本的5%（董事会可调低）[465] - 员工持股计划(ESPP)每年自动增加预留股份，增幅为上年总股本的1%或150万股中的较低值[465] 风险管理与合规 - 公司若未能满足纳斯达克持续上市要求（如最低收盘价），可能导致股票退市并影响流动性[469] - 公司注册地特拉华州的反收购条款规定，持有15%以上投票权的股东需特别审批才能进行商业合并[472] - 公司章程规定公司纠纷需在特拉华州衡平法院或美国联邦地区法院专属管辖，可能增加股东诉讼成本[473] - 公司受美国及外国出口管制、反腐败和反洗钱法规约束，违规可能导致罚款、刑事处罚和声誉损害[489] - 公司使用危险和生物材料可能因污染或违规导致法律责任或业务中断[490] - 公司需遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条，若内部控制失效可能导致财务报告延迟或错误，引发股价下跌或监管调查[495][497] - 公司预计作为上市公司将持续产生显著增加的合规成本，包括法律、会计等费用[499] 网络安全风险 - 公司依赖第三方服务提供商处理敏感信息，包括云基础设施、加密技术和员工电子邮件等，但监控其信息安全措施的能力有限[477] - 公司系统和第三方合作伙伴的系统面临网络攻击风险，包括勒索软件、供应链攻击和恶意软件等，可能导致运营中断和数据丢失[478] - 远程工作环境增加了工业间谍、网络钓鱼和敏感信息泄露的风险，可能对公司业务产生重大不利影响[479] - 业务交易（如收购或整合）可能引入额外的网络安全漏洞，影响公司系统[480] - 公司可能因网络安全事件面临政府调查、罚款、诉讼和声誉损害等后果[485] - 公司保险可能无法覆盖网络安全相关责任，且合同中的责任限制条款可能不足以保护公司免受损失[486] 市场与流动性风险 - 公司作为新兴成长公司和小型报告公司，可能因减少的报告要求导致投资者兴趣下降，股票流动性降低[491][492] - 公司现金及投资组合对利率变动的敏感性较低，100个基点的利率变动不会对2021年12月31日的公允价值产生重大影响[616] - 公司有大量现金及现金等价物存放在单一金融机构，金额超过联邦保险限额[616] - 公司主要外汇风险敞口涉及瑞士法郎和欧元，但当前认为外汇波动不会产生重大影响[619] - 通货膨胀主要影响劳动力成本和临床试验成本，但对报告期内的运营结果无显著影响[620]

产品与市场潜力 - LIVMARLI在美国获得FDA批准，用于治疗1岁及以上的Alagille综合症患者的胆汁淤积性瘙痒[10] - LIVMARLI在美国的市场潜力超过5亿美元[7] - 预计2022年下半年在欧洲推出LIVMARLI，已提交MAA申请[13] - ALGS患者中，使用LIVMARLI的6年分析显示临床结果较自然历史对照组减少70%[22] - LIVMARLI的临床试验显示，使用者在瘙痒和生长方面有显著改善[46] - LIVMARLI的全球商业化包括在美国的内部商业团队和在欧洲的早期接入项目[42] - ALGS在美国影响约2000至2500名儿童，其中88%受胆汁淤积性瘙痒影响[20] 财务数据 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和投资总额为2.05亿美元[86] - 2021年第三季度的许可收入为500万美元，而2020年同期为零[86] - 2021年第三季度的研发费用为3050万美元，较2020年同期的1600万美元增长了90.6%[86] - 2021年第三季度的总运营费用为4780万美元，较2020年同期的2170万美元增长了119.4%[86] - 2021年第三季度的净亏损为4710万美元，而2020年同期为2150万美元[86] 研发与临床试验 - PFIC（原发性胆汁性肝硬化）全球研究计划招募约30名患者，评估高剂量Maralixibat的效果[54] - EMBARK研究的主要终点为总胆红素的变化，参与者为72名患者，年龄不超过3个月[61] - VANTAGE研究中，260名PBC患者参与，主要终点为瘙痒程度的变化[80] - 公司在2022年计划进行多个关键临床试验，包括MARCH-PFIC第三阶段数据和OHANA（ICP）中期分析[89] - 公司在管道中有5个晚期适应症，预计将有重要数据事件即将发布[93] 商业策略与市场扩张 - LIVMARLI的商业化策略包括疾病教育和专门的药房支持[37] - 预计截至2022年1月，超过90%的美国覆盖人群有可报销的途径[41] - 公司在2022年下半年寻求EMA批准，针对ALGS患者的胆汁淤积性肝病[90]

业绩总结 - LIVMARLI在初步Q4净产品收入估计为300万美元[40] - 截至2021年9月30日，Mirum的现金、现金等价物和短期投资为2.05亿美元[86] - 2021年第三季度的净亏损为4710万美元，较2020年同期增加119.5%[86] - 2021年第三季度的总运营费用为4780万美元，较2020年同期增长120.3%[86] - 2021年第三季度的研究与开发费用为3050万美元，较2020年同期增长90.6%[86] 用户数据 - 阿拉基尔综合症在美国影响约2000至2500名儿童，其中88%患者受胆汁淤积性瘙痒影响[20] - 预计截至2022年1月，超过90%的美国覆盖人群有可报销的途径[41] 新产品和新技术研发 - LIVMARLI在美国获得FDA批准，用于治疗1岁及以上的阿拉基尔综合症患者的胆汁淤积性瘙痒[10] - LIVMARLI在PFIC的INDIGO II期研究中显示出显著的疗效，患者的胆汁酸水平显著降低[46] - Volixibat在胆汁酸排泄方面表现出显著活性，特定剂量可使排泄量增加12倍至16倍[66] - EMBARK研究的主要终点为总胆红素的变化，参与者为72名患者，年龄不超过3个月[61] - VISTAS研究针对120名PSC患者，主要终点为基线与安慰剂组相比的瘙痒变化[76] - VANTAGE研究招募260名PBC患者，主要终点为基线与安慰剂组相比的瘙痒变化[80] 市场扩张 - LIVMARLI在美国的市场潜力超过5亿美元，预计2022年下半年在欧洲推出[7][13] - LIVMARLI在日本、中国、韩国等市场的分销合作伙伴已建立[42] - 公司在2022年计划进行多个关键临床试验，包括MARCH-PFIC第三阶段数据和OHANA（ICP）中期分析[89] - 公司在2022年下半年寻求欧洲药品管理局（EMA）对ALGS的批准[90] 负面信息 - LIVMARLI的安全性数据包括5年的跟踪，腹泻发生率为41.6%，腹痛为38.6%[34] - ICP（妊娠期肝内胆汁淤积症）患者中，25%至57%的婴儿在出生时为早产[70] 其他新策略 - LIVMARLI的商业化策略包括疾病教育、处方支持和长期患者管理[37] - 公司在管道中有5个晚期适应症，预计将有重要数据事件即将发布[93]

产品与市场 - LIVMARLI在美国获得FDA批准，用于治疗1岁及以上的Alagille综合症患者的胆汁淤积性瘙痒[11] - LIVMARLI在美国市场的潜在收入超过5亿美元，针对Alagille综合症的市场需求显著[7] - Alagille综合症在美国影响约2000至2500名儿童，其中88%患者受到胆汁淤积性瘙痒的影响[21] - LIVMARLI的临床试验数据显示，与未治疗组相比，使用LIVMARLI的患者在事件无生存期（EFS）方面减少了70%[23] - LIVMARLI的临床试验显示，使用该药物的患者在瘙痒改善方面有显著的长期效果[26] - LIVMARLI的全球商业化团队已在美国启动，并在欧洲进行早期接入计划[50] - LIVMARLI在欧洲的市场准入计划已提交，预计在2022年下半年推出[13] - 公司在2021年下半年将启动PBC（原发性胆汁性胆管炎）二期临床试验，进一步拓展产品管线[96] 财务数据 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和投资总额为2.05亿美元，较2020年12月31日的2.318亿美元下降约9.2%[93] - 截至2021年9月30日，公司总资产为2.352亿美元，较2020年12月31日的2.409亿美元下降约2.4%[93] - 截至2021年9月30日，公司股东权益为5640万美元，较2020年12月31日的1.721亿美元下降约67.2%[93] - 2021年第三季度，公司许可收入为500万美元，较2020年同期的0美元有所增长[93] - 2021年第三季度的研发费用为3050万美元，较2020年同期的1600万美元增长约90.6%[93] - 2021年第三季度的总运营费用为4780万美元，较2020年同期的2170万美元增长约120.3%[93] - 2021年第三季度净亏损为4710万美元，较2020年同期的2150万美元亏损扩大约118.6%[93] - 公司在未来3年内预计有超过3年的资金使用期限，显示出强劲的财务状况[93] 研发与临床试验 - Maralixibat在PFIC2患者中的治疗显示出转植生存率的积极结果，相关的事件无生存分析显示p值为0.0006[58] - 在PFIC2的临床试验中，Maralixibat的剂量为570 μg/kg，每日两次，主要终点为瘙痒严重程度[62] - 在EMBARK研究中，72名患者的主要终点为总胆红素的变化，次要终点包括胆汁酸和胆红素的正常化[71] - Volixibat在成人胆汁淤积症中的应用显示出对胆汁酸排泄的显著影响，剂量相关的C4水平增加12到16倍[76] - 在ICP的OHANA研究中，260名患者的主要终点为基线与安慰剂对照组的胆汁酸变化[82] - 在PSC的VISTAS研究中，约120名患者的主要终点为基线瘙痒变化[87] - Maralixibat在PFIC的全球临床试验中，计划在40个地点进行，预计招募60名患者[62] - 预计2022年第二季度将发布PFIC的顶线数据[61] 负面信息 - LIVMARLI的安全性数据表明，腹泻发生率为41.6%，腹痛为38.6%[35] - PFIC（进展性家族性肝内胆汁淤积症）患者的移植生存率在18岁时约为20%[52] - ICP患者中，胆汁酸的积累导致胎儿的发病率和死亡率增加，25-57%的ICP婴儿早产[80] - Biliary Atresia的发生率为每10,000活产中0.5到0.8例，且是儿童肝移植的主要原因[68]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度公司收到GC Pharma的500万美元前期许可费 [28] - 截至9月30日的季度，G&A费用为1740万美元，较2020年第三季度增加，主要因LIVMARLI推出相关的人员和运营成本以及一般、法律和公关活动费用增加 [29] - 研发费用为3050万美元，相比2020年第三季度的1600万美元增加，主要受volixibat临床试验费用、相关制造活动以及人员和其他薪酬相关费用增加的推动 [30] - 截至9月30日第三季度末，公司拥有现金、现金等价物和投资2.05亿美元，公司打算将优先审评券货币化，加上预期的额外现金，公司有超过三年的运营资金 [31] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 9月29日获FDA批准，第三季度无产品收入确认，将在明年初提供第四季度业绩更新 [11] - 商业化早期进展良好，美国大多数阿拉吉勒综合征患者已拥有报销途径，提前数月超过公司的准入目标，如美国三大商业保险公司已建立报销途径，多个州将LIVMARLI纳入报销产品 [13] - 医疗专业人员对LIVMARLI接受度高，10月公司现场团队已覆盖前125大客户，目前已有广泛的处方开具 [14] - Mirum Access Plus计划（MAP）获得患者、护理人员和处方医生的积极反馈，推出初期药品及时分发 [15] 研发业务 - 阿拉吉勒综合征方面，在欧洲提交LIVMARLI治疗胆汁淤积性肝病的申请，预计2022年下半年获得欧洲药品管理局（EMA）的决定 [21] - PFIC方面，预计2022年第二季度公布III期MARCH研究的 topline 数据，EMBARK IIb期研究的入组工作持续推进 [24] - 成人volixibat项目，IIb期VISTAS研究和OHANA研究正在进行，预计2022年进行中期分析，VANTAGE原发性胆汁性胆管炎研究已启动并正在筛选患者 [25] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场，LIVMARLI商业推出开局良好，支付方接受速度快于预期，多数阿拉吉勒综合征患者已获得报销途径 [12][13] - 国际市场，与武田达成LIVMARLI在日本的开发和商业化协议，还与大中华区、韩国、以色列、中东、俄罗斯和波罗的海地区以及中欧和东欧等地达成许可或分销协议，其他地区的合作讨论正在进行中 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 继续推进LIVMARLI的商业化，包括在美国和欧洲的市场推广，以及与国际合作伙伴的合作 [7][16] - 持续开展研发工作，推进maralixibat和volixibat在不同适应症的临床试验，如公布MARCH - PFIC研究的 topline 数据、进行volixibat相关研究的中期分析等 [24][25] 行业竞争 - 在PFIC领域，虽有竞争药物获批，但公司认为自身项目优势在于数据的长期性，且对MARCH - PFIC研究结果持乐观态度 [60] - 在PBC领域，公司volixibat研究以瘙痒为主要终点，与其他以碱性磷酸酶为主要终点的竞争项目不同，有望作为一线或二线药物 [69] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 第三季度是公司的非凡时期，LIVMARLI的推出是巨大成就，公司对其商业推出的初步进展充满信心 [6][7] - 公司对LIVMARLI的未来前景感到兴奋，其数据显示出巨大潜力，有望改善患者的长期预后 [34] - 公司在研发方面取得重要进展，对临床项目的未来充满期待，有明确的发展愿景 [26] 其他重要信息 - 公司首席医疗官Ed Tucker离职，首席科学官Pam Vig晋升为研发主管 [9] - 《柳叶刀》发表了公司在阿拉吉勒综合征患者中使用LIVMARLI进行的关键ICONIC研究 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于第四季度业绩更新及volixibat研究中期分析的时间和沟通方式 - 公司尚未决定是否提前公布第四季度业绩，将在年底前确定；VISTAS - PSC研究为封闭式中期分析，有预定义规则，OHANA - ICP研究为开放式中期分析，完成分析后将公布至少头条数据 [40][41] 问题2: 关于LIVMARLI的折扣规模及患者从诊断到用药的时间间隔 - 折扣主要符合参与医疗补助计划的法定要求；MAP计划表现良好，从处方到配药的时间令人满意，不同支付方时间不同，有案例显示收到完整登记表和文件后几天内即可配药 [46][49] 问题3: OHANA研究的注册包交付内容及ICP患者早期分娩指征和延长孕期的担忧 - FDA批准的终点预计为瘙痒改善，研究还会关注与不良胎儿结局相关的所有终点；预计volixibat能显著降低血清胆汁酸，有助于延长孕期、减少早产风险 [53][55][57] 问题4: MARCH - PFIC项目是否会因竞争药物获批而流失患者以及对III期结果的要求 - 目前研究开展未受明显影响，该研究在多个国家进行，部分国家患者可能无法获得竞争药物；公司项目优势在于数据的长期性，且对MARCH - PFIC研究结果持乐观态度，预计会有更高的响应率 [59][60] 问题5: LIVMARLI的长期效果对与支付方讨论的影响及VANTAGE项目的商业接受度和竞争格局 - 美国支付方因LIVMARLI的安全性和有效性数据而认可其高未满足医疗需求，欧洲支付方对相关长期数据反应良好；VANTAGE项目以瘙痒为主要终点，与其他竞争项目不同，有望作为一线或二线药物 [65][66][69] 问题6: 120个关键账户中对LIVMARLI的知晓和处方情况、AASLD摘要中患者基线特征比较及GALA数据库的代表性和子集分析 - 目前处于早期阶段，难以提供具体指标，10月已与125个账户进行互动，处方来自全国顶级中心和小型地区账户；通过严格的选择过程确保LIVMARLI治疗组与GALA队列基线特征相似，除血清胆汁酸外无统计学差异；GALA自然历史比较研究与另一海报研究相辅相成，显示瘙痒改善可预测无事件和无移植生存 [74][76][82] 问题7: MARCH研究将报告的基因亚型数量及对身高和长度z - 评分的预期 - MARCH - PFIC研究将报告所有PFIC基因亚型的随机、安慰剂对照数据；在INDIGO II期研究中，有血清胆汁酸反应的患者显示出包括生长在内的临床参数的广泛改善，MARCH - PFIC III期研究将继续收集相关数据 [87][90]

公司净亏损情况 - 公司净亏损在2021年第三季度为4710万美元，2020年同期为2150万美元；2021年前九个月为1.415亿美元，2020年同期为6610万美元[125] 公司累计亏损与资金状况 - 截至2021年9月30日，公司累计亏损3.147亿美元，现金、现金等价物和投资为2.05亿美元[125] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.05亿美元，2020年12月31日为2.318亿美元[175] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损为3.147亿美元[175] 公司股权发行情况 - 2020年1月，公司完成普通股后续公开发行，出售240万股，每股20美元，净收益4470万美元[120] - 2020年12月，公司完成普通股包销公开发行，出售375万股，每股20美元，净收益7000万美元；2021年1月，承销商行使期权购买375,654股，净收益710万美元[122] - 2020年12月，公司与Oberland关联方达成普通股购买协议，发行509,164股，净收益1000万美元[124] 公司证券销售与协议额度 - 2020年8月，SEC宣布有效S - 3表格注册声明，涵盖最高3亿美元证券销售；截至2021年9月30日，与SVB Leerink销售协议剩余额度约6840万美元[121] 公司收入权益购买协议 - 2020年12月，公司与Mulholland SA LLC达成收入权益购买协议，初始获得5000万美元；2021年4月，因FDA受理NDA再获6500万美元；购买方有权按净销售额2.00% - 9.75%获得收入权益[123] 公司产品获批与临床试验预期 - 2021年9月29日，FDA批准公司产品Livmarli用于治疗一岁及以上阿拉吉勒综合征患者的胆汁淤积性瘙痒[117] - 公司预计2022年第二季度公布MARCH - PFIC 3期临床试验顶线数据，2023年公布EMBARK 2b期临床试验顶线数据[117] 公司许可协议情况 - 2018年11月，公司与Shire签订许可协议，获得maralixibat和volixibat全球独家许可，支付750万美元预付款并发行1,859,151股普通股，估值700万美元[133][134] - 2021年7月，公司与GC Pharma达成独家许可协议，获得500万美元前期付款，并有资格获得最高2300万美元的研发资金和里程碑付款[139] - 2021年4月，公司与CANbridge达成独家许可协议，获得1100万美元前期付款，并有资格获得最高500万美元的研发资金和1.09亿美元的里程碑付款[140] 公司开发里程碑款项支付 - 2019年7月至2021年10月，公司支付与临床试验和监管批准相关的开发里程碑款项共计5100万美元[135] - 2020年12月至2021年7月，公司根据Shire许可协议等支付开发里程碑款项2900万美元，截至2021年9月30日，为Livmarli相关里程碑预提1900万美元并于10月支付[198] 公司研发资金支付 - 截至2021年9月30日的三个月，公司为Vivet的基因疗法项目支付研发资金630万美元，九个月内支付前期费用420万美元和研发资金1250万美元[138] 公司各季度关键财务指标变化 - 2021年第三季度，公司许可收入为500万美元，2020年同期为零，增长源于与GC Pharma的许可协议[157][158] - 2021年第三季度，公司研发费用为3050万美元，较2020年同期增加1450万美元，主要因多个项目费用增加[157][159] - 2021年第三季度，公司一般及行政费用为1740万美元，较2020年同期增加1160万美元，主要因商业活动和人员费用增加[157][161] - 2021年第三季度，公司利息收入为10万美元，较2020年同期减少10万美元，主要因经济条件致现金等价物和投资利息降低[157][162] - 2021年第三季度，公司利息费用为570万美元，2020年同期为零，增加与RIPA的收入利息负债有关[157][163] - 2021年第三季度，公司衍生负债公允价值变动为140万美元，2020年同期为零，与RIPA相关的看跌期权价值下降有关[157][164] 公司前九个月关键财务指标变化 - 2021年前九个月许可收入为1600万美元，2020年同期为零[166][167] - 2021年前九个月研发费用为1.037亿美元，较2020年同期增加5180万美元[166][168] - 2021年前九个月一般及行政费用为4020万美元，较2020年同期增加2470万美元[166][170] - 2021年前九个月利息收入为30万美元，较2020年同期减少110万美元[166][171] - 2021年前九个月利息费用为1380万美元，2020年同期为零[166][172] 公司各活动净现金情况 - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为9960万美元，2020年同期为5279.6万美元[186] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为5947.6万美元，2020年同期为提供4282万美元[186] - 2021年前九个月融资活动净现金提供量为7285.1万美元，2020年同期为4678万美元[186] - 2020年前九个月经营活动使用净现金5280万美元，净亏损6610万美元，非现金项目950万美元部分抵消亏损[188] - 2021年前九个月投资活动使用净现金5950万美元，投资购买支出1.791亿美元，投资到期和偿还收益分别为1.176亿美元和200万美元[189] - 2020年前九个月投资活动提供净现金4280万美元，投资到期和偿还收益分别为7140万美元和2360万美元，投资购买和物业设备购买支出分别为5200万美元和20万美元[190] - 2021年前九个月融资活动提供净现金7290万美元，RIPA净收益6460万美元，承销商行使购股选择权净收益690万美元，员工股权奖励行权收益140万美元[191] - 2020年前九个月融资活动提供净现金4680万美元，后续公开发行普通股净收益4470万美元，与SVB Leerink销售协议净收益220万美元，员工股票期权行权收益10万美元，支付递延发行成本20万美元[192] 公司额外资金义务 - 根据Vivet合作协议，截至文件提交日，公司有高达1070万欧元的额外资金义务[195] 公司会计标准选择 - 公司作为新兴成长公司，选择不利用JOBS法案会计标准豁免，将遵守与非新兴成长公司相同标准，预计在2024年12月31日等条件最早满足时不再为新兴成长公司[200][201] 公司面临的风险 - 公司现金、现金等价物和投资主要面临利率风险，RIPA协议下负债利率可能因净销售预测水平变化，2021年前九个月利率变化未对经营结果产生重大影响[203][204] - 公司运营涉及美国和瑞士，面临外汇风险，主要是瑞士法郎和欧元，目前认为外汇不会产生重大影响，会进行套期保值安排[205]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日第二季度末，公司拥有现金、现金等价物和投资2.388亿美元，还可从Oberland Capital获得最高8500万美元资金，其中3500万美元在马拉昔巴特用于阿拉吉勒综合征瘙痒症的新药申请获批时获得，另外5000万美元用于双方商定的许可或收购机会 [18] - 2021年第二季度，公司总务和行政费用为1340万美元，研发费用为3500万美元，而2020年第二季度研发费用为1860万美元，研发费用增加主要是由于Vivet基因治疗项目的前期付款和资金以及启动沃利昔巴特临床研究的相关成本 [19] - 公司通过战略投资、经验丰富的团队和专注的罕见病商业模式，拥有约4亿美元的资金，包括现金状况、潜在的优先审评券货币化和战略合作伙伴关系，预计能够维持未来3年的运营 [21] 各条业务线数据和关键指标变化 马拉昔巴特业务线 - 在治疗阿拉吉勒综合征方面，ICONIC研究中超过80%的参与者瘙痒评分降低1分，且有6年的随访数据显示在所有3项随机研究的扩展阶段试验参与者有持久反应 [6] - 在治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）方面，接受马拉昔巴特治疗且血清胆汁酸降低75%的患者显示出100%的5年原生肝存活率，相关数据正在接受欧洲药品管理局审查 [8] - 3期MARCH - PFIC研究进展顺利，超过65名PFIC亚型1、2、3和4的患者在两个队列中随机分组，计划扩大入组，预计2022年第二季度获得顶线数据 [8] - 2b期EMBARK研究评估马拉昔巴特治疗胆道闭锁进展良好，预计2023年获得顶线数据 [9] 沃利昔巴特业务线 - 今年早些时候启动了针对原发性硬化性胆管炎成人患者的2b期VISTAS研究和评估沃利昔巴特治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的2b期OHANA研究，预计明年进行中期分析 [9][10] - 计划在今年晚些时候开展针对原发性胆汁性胆管炎的2b期研究 [9] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司估计阿拉吉勒综合征仅在美国就可能为马拉昔巴特带来超过5亿美元的市场机会 [4] - 通过与GC Pharma和Cambridge Pharmaceuticals的合作，公司将拓展马拉昔巴特在韩国和大中华地区的市场 [10][20][21] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于推进改变生命的药物，目标是成为领先的罕见肝病公司，重点推进马拉昔巴特和沃利昔巴特的临床项目 [4] - 公司战略围绕三个领域：疾病认知和患者寻找、患者服务和市场准入，为马拉昔巴特的潜在上市做准备 [11] - 公司通过与外部合作伙伴合作，加速商业发布和全球患者获取，如与GC Pharma和Cambridge Pharmaceuticals签订许可协议 [10][20][21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为阿拉吉勒综合征患者等待新的治疗选择，马拉昔巴特若获批上市将是公司和患者的重要里程碑 [4][6] - 公司对马拉昔巴特和沃利昔巴特的潜力充满信心，相信它们能对患者及其家人的生活产生变革性影响 [24] - 公司预计能够实现设定的里程碑，凭借强大的现金状况继续执行计划 [24] 其他重要信息 - 公司在6月的EASL大会上展示了马拉昔巴特治疗阿拉吉勒综合征患者的综合安全性分析，数据来自86名患者5年的治疗，药物耐受性良好，最常见的治疗突发不良事件为腹泻和腹痛 [7] - 公司参与行业合作基因检测项目，为阿拉吉勒综合征患者提供免费基因检测，结合实地讨论、临床研究和扩大获取项目，估计美国有2000 - 2500名阿拉吉勒综合征儿童患者 [14] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何看待阿拉吉勒综合征药物上市初期，医疗补助报销时间以及将新处方患者数量转化为医疗补助患者收入的问题 - 制造商需要与美国卫生与公众服务部签订回扣协议，如果马拉昔巴特在处方药用户付费法案（PDUFA）日期左右获批，预计明年初可参与医疗补助计划；商业保险方面情况多样，报销延迟情况不同，医疗补助报销可能延迟一个季度 [28] 问题2: 对于支付方来说，关键技术项目有哪些，PFIC和阿拉吉勒综合征的定价是否具有竞争力，固定层级无事件生存分析纳入标签的可能性有多大 - 阿拉吉勒综合征和PFIC是不同适应症，公司将根据长期数据和马拉昔巴特在关键研究中的深远影响来定价；固定层级无事件生存分析未纳入与FDA的讨论，预计不会出现在标签中，与FDA的讨论围绕药物对瘙痒的影响 [33] - 公司的Mirum Access Plus（MAP）计划将为患者和护理人员提供支持，帮助他们应对物流和经济方面的问题，支付方通常会采用基于证据的方法来决定新药的准入 [34] 问题3: 基于与125个客户的合作，美国2000 - 2500名患者中在上市第一年有多少比例可立即符合用药条件；MARCH - PFIC研究目前已完成的入组比例是多少 - MARCH - PFIC研究已有超过65名患者随机分组，研究最多可纳入90名患者，但不一定需要达到该人数，目前接近完成入组 [37] - 约一半阿拉吉勒综合征患者病情严重，对现有非标签疗法耐药，这些患者可能是初期用药的合适人选，随着时间推移，马拉昔巴特有望覆盖全部患者群体 [38] 问题4: 关于欧洲PFIC2的商业准备进展，目前关注的具体国家有哪些 - 公司组建了覆盖欧洲和所有美国以外地区的国际团队，计划在中欧和西欧直接商业化，初期重点关注五大市场，并建立了商业、医学事务和总务行政支持团队；同时也积极与合作伙伴开拓其他市场，如韩国和中国 [42] 问题5: 对于明年第二季度即将公布的PFIC 3期研究数据，公司与FDA就PFIC在美国获批的具体要求有何进展 - MARCH - PFIC研究已与FDA进行了广泛讨论，研究设计已考虑到FDA的要求，公司有信心该研究中马拉昔巴特的剂量能带来比2期Indigo研究更好的效果，期待明年第二季度的结果 [43] 问题6: 阿拉吉勒综合征美国上市准备各主要组成部分（人员、营销和患者准入计划）的大致成本是多少 - 公司未提供具体的细分指导，但从运营费用和涉及的人员及活动来看，成本相对较小，销售团队规模紧凑高效，如全美有10名销售代表和2名经理，医学科学联络团队约5人 [44] 问题7: 提交阿拉吉勒综合征的上市许可申请（MAA）是仅基于ICONIC研究的无事件生存数据，还是包含新的长期FDA瘙痒数据 - MAA申请包包含扩展数据集，除了作为关键研究的ICONIC研究外，还包括对长期无事件生存的支持性分析，以及与国家历史研究合作对阿拉吉勒综合征患者结局的评估，相关工作正在进行中，将纳入欧洲申请包 [48] 问题8: 2b期EMBARK研究治疗胆道闭锁是否通过与Cambridge的合作在中国启动了试验点，是否有患者开始在中国入组 - 目前正在积极启动试验点，但尚未开放，也将与GC Pharma在韩国寻找试验点 [50] 问题9: 与美国市场相比，预计阿拉吉勒综合征和胆道闭锁在中国的市场渗透率会有何不同 - 由于涉及特定国家的上市动态和合作伙伴的计划，在未与Cambridge沟通的情况下难以准确描述 [51] 问题10: 请详细介绍一下预计明年进行的沃利昔巴特研究的中期分析情况，包括入组进度和研究设计思路 - 明年进行中期分析的是OHANA研究（妊娠期肝内胆汁淤积症）和VISTAS研究（原发性硬化性胆管炎），这两项均为自适应设计的2b期研究，中期分析首先关注剂量选择，比较沃利昔巴特两个剂量水平与安慰剂的疗效和血清胆汁酸变化；OHANA研究除了正式的双盲安慰剂对照部分外，还有一个轻度患者的开放标签队列，可提供早期血清胆汁酸和瘙痒情况的活动水平信息，研究设计旨在为后续可能的注册阶段提供指导 [55] 问题11: 如何看待竞争对手PFIC标签的获批，以及阿拉吉勒综合征和PFIC数据集对2023年胆道闭锁研究结果的风险降低作用 - 竞争对手PFIC产品获批是该领域的重大进展，符合公司从FDA角度对瘙痒作为批准终点的预期，也与移植动态相关；胆道闭锁与阿拉吉勒综合征和PFIC是不同疾病，公司通过EMBARK研究关注六个月胆红素、血清胆汁酸等血清标志物以及移植存活率，希望快速了解马拉昔巴特对这些重症儿童的潜在影响 [60]

业绩总结 - 公司截至2021年6月30日的现金、现金等价物和投资总额为2.388亿美元，较2020年12月31日的2.318亿美元有所增加[83] - 截至2021年6月30日，总资产为2.477亿美元，较2020年12月31日的2.409亿美元有所增加[83] - 截至2021年6月30日，股东权益（赤字）为9570万美元，较2020年12月31日的1.721亿美元大幅下降[83] - 2021年第二季度研发费用为3500万美元，较2020年同期的1860万美元增长了88.2%[83] - 2021年第二季度总运营费用为4840万美元，较2020年同期的2360万美元增长了104.2%[83] - 2021年第二季度净亏损为4390万美元，较2020年同期的2330万美元增加了88.0%[83] 用户数据 - ALGS患者约有2,000至2,500名，预计80%的ALGS患者将集中在120个账户中[28] - 公司在美国的ALGS支付者中，商业管理医疗补助占59%[33] 新产品和新技术研发 - Maralixibat在ALGS的临床试验中显示出显著的瘙痒、黄疸和生长改善[18] - Maralixibat在nt-PFIC2患者中显示出显著和持久的反应[38] - INDIGO研究显示，移植自由生存率在接受Maralixibat治疗的PFIC2患者中显著提高，Log-Rank p值为0.0006[45] - 在ICONIC研究中，Maralixibat的任何不良事件发生率为97%，而严重不良事件发生率为19%[25] - 在ICP（妊娠期肝内胆汁淤积症）研究中，主要终点为基线与安慰剂相比的sBA变化，参与者为260名患者[69] - Volixibat在胆汁酸排泄方面表现出显著活性，12倍至16倍的增加[63] - PFIC3和PFIC2的基因治疗合作项目已达成选项协议，可能提供治愈方案[52] 市场扩张和并购 - 公司在PFIC2的市场申请已提交给EMA，ALGS相关的胆汁淤积瘙痒的NDA申请正在FDA审查中[79] - PDUFA日期为2021年9月29日，若maralixibat获批，将有资格获得优先审查凭证[82] - 2021年4月从Oberland获得6500万美元，额外可获得8500万美元[82] 未来展望 - 预计2022年第二季度将发布PFIC的临床试验数据[10] - 预计2022年第二季度将发布PFIC的顶线数据[48] - 公司预计有超过3年的资金运作时间[81] - 未来潜在支付包括3500万美元的NDA批准款项和5000万美元的许可或产品收购款项[84] - ALGS（Alagille综合症）潜在市场超过5亿美元，预计将有多个重要数据事件即将发布[89]

产品研发与上市计划 - 公司计划2021年下半年在美国推出用于治疗ALGS的maralixibat，预计2022年初公布PFIC的MARCH 3期临床试验的顶线数据，2021年下半年开始PBC的volixibat临床试验入组[115] 股权融资情况 - 2020年1月，公司完成普通股后续公开发行，出售240万股，每股20美元，净收益4470万美元[118] - 2020年8月，美国证券交易委员会宣布S - 3表格注册声明生效，涵盖最高3亿美元证券销售；公司与SVB Leerink签订销售协议，可出售最高7500万美元普通股；截至2020年12月31日，已出售305,969股，加权平均价格21.55美元，毛收益660万美元，净收益约630万美元；截至2021年6月30日，剩余额度约6840万美元[119][120] - 2020年12月，公司完成普通股包销公开发行，出售375万股，每股20美元，净收益7000万美元；承销商2021年1月行使期权购买375,654股，净收益710万美元[121] - 2020年12月，公司与Oberland关联方签订普通股购买协议，发行509,164股，每股19.64美元，净收益1000万美元[123] 收入权益购买协议情况 - 2020年12月，公司与Mulholland SA LLC签订收入权益购买协议，收盘时收到5000万美元；2021年4月，FDA受理NDA后，收到6500万美元；公司还有权根据产品候选药物的监管批准情况最多再获得3500万美元，以及购买方选择融资最多5000万美元；购买方有权根据maralixibat净销售额获得2.00% - 9.75%的收入权益[122] 净亏损与财务状况 - 2021年和2020年截至6月30日的三个月，公司净亏损分别为4390万美元和2330万美元；六个月净亏损分别为9440万美元和4460万美元；截至2021年6月30日，累计亏损2.676亿美元，现金、现金等价物和投资为2.388亿美元[124] - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和投资为2.388亿美元，累计亏损为2.676亿美元[170] 产品许可协议情况 - 2018年11月，公司与Shire签订转让和许可协议，获得maralixibat和volixibat的全球独家许可，支付750万美元预付款并向Shire发行1,859,151股普通股，估计公允价值700万美元[131] - 截至2021年7月，公司根据许可协议支付的开发里程碑款项分别为2019年7月300万美元、2020年12月1000万美元、2021年1月200万美元、2021年4月1500万美元、2021年7月200万美元[132] - 公司与Vivet Therapeutics SAS签订合作协议，已支付420万美元前期费用和630万美元研发资金[135] - 公司与CANbridge签订独家许可协议，获得1100万美元前期付款，有资格获得最高500万美元研发资金和最高1.09亿美元里程碑付款[136] - 公司与GC Pharma签订独家许可协议，有权获得500万美元前期付款和最高2300万美元里程碑付款[138] 产品销售收入与商业化预期 - 公司预计在成功开发并获得产品候选药物监管批准前不会产生产品销售收入，若获批，将产生重大商业化费用[126] 各季度财务指标变化 - 2021年第二季度许可收入为1100万美元，2020年同期为零，增长因与CANbridge协议履行义务[154][155] - 2021年第二季度研发费用为3500万美元，较2020年同期增加1650万美元，主要因Vivet协议支出等[154][157] - 2021年第二季度管理费用为1340万美元，较2020年同期增加830万美元，主要因专业咨询服务等费用增加[154][158] - 2021年第二季度利息收入为8万美元，较2020年同期减少30万美元，因现金等价物和投资余额利息降低[154][159] - 2021年第二季度利息费用为480万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关收入利息负债有效利息有关[154][160] - 2021年第二季度衍生负债公允价值变动为130万美元，2020年同期为零，增加与RIPA相关衍生负债重估有关[154][161] 上半年财务指标变化 - 2021年上半年许可收入为1100万美元，2020年同期为零[162][163] - 2021年上半年研发费用为7320万美元，较2020年同期增加3730万美元[164] - 2021年上半年一般及行政费用为2280万美元，较2020年同期增加1310万美元[166] - 2021年上半年利息收入为20万美元，较2020年同期减少90万美元[167] - 2021年上半年利息费用为820万美元，2020年同期为零[168] - 2021年上半年衍生负债公允价值变动为90万美元，2020年同期为零[169] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为6540万美元，2020年同期为3530万美元[181] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为5720万美元，主要因购买投资支出1.293亿美元[185] - 2021年上半年融资活动提供净现金7250.6万美元，2020年同期为4468.4万美元[181] - 2020年上半年投资活动提供的净现金为6170万美元，主要来自投资到期收益6190万美元和投资还款收益1400万美元，部分被投资购买支出1400万美元和物业设备购买支出20万美元抵消[186] - 2021年上半年融资活动提供的净现金为7250万美元，源于RIPA净收益6460万美元、承销商行使购买普通股期权的净收益690万美元和员工股权奖励行权收益100万美元[187] - 2020年上半年融资活动提供的净现金为4470万美元，来自后续公开发行普通股的净收益，共出售240万股，每股价格20美元[188] 合作协议义务情况 - 截至2021年6月30日，根据Vivet合作协议，公司有义务额外资助高达1070万欧元的研发成本[191] 许可协议里程碑款项支付情况 - 2020年12月，公司根据Shire许可协议支付开发里程碑款项1000万美元；2021年1月支付200万美元；4月支付1500万美元；7月支付200万美元[194] 会计标准选择情况 - 公司作为新兴成长公司，选择不利用JOBS法案中关于会计标准的豁免，将遵守与非新兴成长公司相同的新会计标准[196] 新兴成长公司状态情况 - 公司作为新兴成长公司的状态将持续到最早满足四个条件之一，包括2024年12月31日、年总收入至少10.7亿美元等[197] 财务风险情况 - 截至2021年6月30日，公司的现金、现金等价物和投资主要面临利率风险，但短期性质使其受市场利率变化影响不大[199] - 公司签订的RIPA协议使负债利率可能因预测净销售额水平而变化，但2021年上半年利率变化未对经营结果产生重大影响[200] - 公司运营涉及美国和瑞士，面临外汇风险，但目前认为外汇不会产生重大影响，会进行套期保值安排[201] 财务报表影响因素 - 公司认为应计研发支出、收入利息负债和股份支付相关假设和估计对财务报表影响最大[149]