业绩总结 - Mirum Pharmaceuticals在2024年预计净产品销售额为310-320百万美元[6] - Mirum Pharmaceuticals在2024年预计净产品销售额为179百万美元[6] - Mirum Pharmaceuticals在2024年预计净产品销售额为3百万美元[6] - Mirum Pharmaceuticals, Inc.在2023年实现了1.79亿美元的净产品销售额[36] - Mirum Pharmaceuticals, Inc.具有强大的财务表现，现金余额为2.86亿美元[36] 用户数据 - LIVMARLI在ALGS患者中显示出对瘙痒和无事件生存的显著影响[12] - LIVMARLI在ALGS患者中表现出长期增长潜力[15] - LIVMARLI在ALGS患者中具有良好的安全性[16] - LIVMARLI在PFIC患者中表现出高度统计学显著的效果[21] - PSC患者中IBAT抑制剂可降低瘙痒和血清胆汁酸[30] - Volixibat在PBC患者中可减轻瘙痒和血清胆汁酸[34] 新产品和新技术研发 - CHENODAL和CHOLBAM是用于罕见遗传疾病的胆酸替代疗法[18] 市场扩张和并购 - 暂无相关信息 负面信息 - LIVMARLI可能导致肝功能改变，需要在治疗期间进行定期检查[39] - LIVMARLI可能引起胃肠道问题，包括腹泻、腹痛和呕吐[40] - CHOLBAM对于某些胆汁酸合成障碍的额外表现的安全性和有效性尚未确定[42] - CHOLBAM治疗可能导致肝功能恶化，应监测肝功能并在恶化时停止治疗[43][44][45]

财务数据和关键指标变化 - 公司在第三季度实现总收入47.7百万美元,较上一季度增长47% [41] - LIVMARLI产品销售额为38.7百万美元,同比增长超过100% [41] - CHENODAL和CHOLBAM产品销售额为9百万美元,这是自8月31日交易完成后的首个季度贡献 [41] - 总运营费用为72.9百万美元,包括研发费用26.1百万美元、销售及管理费用36.5百万美元、销售成本10.2百万美元 [42] - 第三季度净亏损23.6百万美元,每股亏损0.57美元,其中包括8.4百万美元的股份支付费用和2.6百万美元的无形资产摊销 [42] - 截至9月30日,公司现金、现金等价物和投资总额为306百万美元 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 - LIVMARLI在美国市场销售额为28.6百万美元,继续保持强劲增长 [22] - 国际市场LIVMARLI销售也保持良好势头,特别是在德国和法国等分销市场 [22] - CHENODAL和CHOLBAM产品的商业模式与LIVMARLI高度相似,有望带来协同效应 [23][24] - 公司将加大对CTX患者早期诊断的投入,以提高诊断率和治疗覆盖率 [27] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国市场LIVMARLI销售持续强劲增长,第三季度收入为28.6百万美元 [22] - 国际市场LIVMARLI销售也保持良好势头,特别是在德国和法国等分销市场 [22] - 公司预计未来国际市场LIVMARLI销售会存在一定季度波动 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司通过收购CHENODAL和CHOLBAM,建立了领先的儿科肝病产品组合,并提供免费的胆汁酸基因检测服务 [16][23][26] - 公司计划于2024年上半年向FDA提交CHENODAL治疗CTX的新药申请 [17][34] - 公司正在加大对CTX等罕见病的诊断和治疗覆盖,以提高患者识别和早期治疗 [27] - 公司正在推进LIVMARLI在PFIC和胆道闭锁适应症的临床开发,并计划于明年上半年进行volixibat在PSC和PBC适应症的中期分析 [18][35] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在过去5年取得了长足进步,未来仍有更多发展空间 [13] - LIVMARLI在Alagille综合征患者中的强劲销售反映了该药物的积极影响,以及公司团队的出色执行力 [14][15] - 公司通过收购CHENODAL和CHOLBAM,建立了领先的儿科肝病产品组合,并带来了约1亿美元的年度净销售额 [16] - 公司对CHENODAL治疗CTX的III期临床数据结果感到非常兴奋,这是CTX患者的重要进展 [17][30][31][32] - 公司对LIVMARLI在PFIC和胆道闭锁适应症,以及volixibat在PSC和PBC适应症的未来发展前景充满信心 [18][35][38] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Josh Schimmer提问** 询问LIVMARLI在美国和国际市场的销售情况,以及是否有患者从LIVMARLI转向Bylvay的情况 [47][52] **Christopher Peetz和Peter Radovich回答** - 美国市场LIVMARLI销售持续强劲增长,第三季度收入为28.6百万美元,超过上一季度 [51] - 国际市场LIVMARLI销售也保持良好势头,特别是在欧洲 [53] - 公司尚未观察到大量患者从LIVMARLI转向Bylvay的情况 [51] 问题2 **Mani Foroohar提问** 询问CHENODAL获批后,公司有哪些方式来加速产品增长,如定价、推广等 [60] **Christopher Peetz回答** - 公司计划通过提高CTX患者的诊断率来推动CHENODAL的增长,目前仅约10%的患者被诊断出来 [61] - 公司将加大在神经科、眼科、医学遗传学等领域的疾病宣传和基因检测推广,以发现更多患者 [61] 问题3 **Pamela Vig回答** - EMBARK研究纳入的患者术前胆红素水平约为10 mg/dL,术后约为7 mg/dL [56][57][58] - 研究的主要终点是6个月时胆红素百分比变化,次要终点包括将患者胆红素降至2 mg/dL以下的比例 [76] - 自然历史数据显示,术后3个月仅约50%的患儿能将胆红素降至2 mg/dL以下,大部分患儿胆红素水平在2-6 mg/dL之间 [76]

公司收购情况 - 2023年8月31日，公司完成对Travere Therapeutics主要资产的收购，收购时支付2.104亿美元，根据胆汁酸药物年度净销售额的特定里程碑，最高可再支付2.35亿美元[151][167] - 2022年5月公司完成对Satiogen的收购，总代价2420万美元，收购资产含现金和无形资产，获相关知识产权并减少许可特许权义务[170] - 收购Satiogen的潜在总代价包括841,792股普通股和约260万美元现金，不包括20万美元股票期权行使价[171] - 2023年8月31日，公司完成胆汁酸产品组合收购，总购买价最高达4.45亿美元，已支付2.104亿美元[218] 股权与票据发行情况 - 2023年8月31日，公司完成800万股普通股的私募配售，每股价格26.25美元，净收益约2.022亿美元[155][169] - 2023年4月17日，公司完成3.163亿美元本金、利率4.00%、2029年到期的可转换优先票据发行，净收益3.053亿美元，用部分净收益以1.927亿美元回购收入权益[156] - 2023年前九个月，公司根据2020年销售协议发行并出售65.8206万股普通股，加权平均价格22.79美元，总收益1500万美元，净收益约1450万美元；截至2023年9月30日，累计发行并出售212.509万股，总收益4370万美元[159] - 2020年8月，美国证券交易委员会宣布2020年暂搁注册声明生效，涵盖最高3亿美元证券销售；截至2023年9月30日，公司根据2020年销售协议累计发行并出售212.509万股普通股，总毛收入4370万美元；2023年前九个月发行并出售65.8206万股，总毛收入1500万美元，净收入约1450万美元；2020年暂搁注册声明于2023年8月到期[222] - 2022年8月，公司完成普通股包销公开发行，出售347.8261万股，每股发行价23美元，承销商全额行使超额配售权，扣除相关费用后净收入8610万美元[223][224] - 2023年4月17日，公司完成3.163亿美元票据发行，扣除费用后净收入3.053亿美元，票据年利率4%，2029年5月1日到期[232] 净亏损情况 - 2023年和2022年第三季度，公司净亏损分别为2360万美元和3570万美元；2023年和2022年前九个月，净亏损分别为1.278亿美元和9920万美元；2023年第三季度和前九个月的净亏损包含与RIPA负债清偿相关的4910万美元损失[160] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损5.206亿美元，而截至2022年12月31日为3.928亿美元[160] 产品研发进展 - Livmarli的3期PFIC研究已向美国FDA提交补充新药申请，向欧洲EMA提交上市授权申请，FDA处方药用户付费法案行动日期为2024年3月13日[150] - 公司预计2023年下半年公布Livmarli治疗BA的2b期EMBARK临床试验的顶线数据[152] - 公司预计2024年上半年对volixibat治疗PSC的VISTAS 2b期临床试验进行中期分析，并公布volixibat治疗PBC的VANTAGE 2b期临床试验的中期数据[152] - 公司计划2024年上半年向FDA提交Chenodal治疗CTX的新药申请[151] 临床开发、监管和销售里程碑情况 - 截至目前，公司在Livmarli和volixibat项目上已达成总计7100万美元的临床开发、监管和销售里程碑[173] 第三季度财务数据对比 - 2023年第三季度产品净销售额4772.5万美元，2022年同期为1878万美元，增长2894.5万美元[193] - 2023年第三季度销售成本1022.8万美元，2022年同期为293.2万美元，增长729.6万美元[193] - 2023年第三季度研发费用2611.7万美元，2022年同期为2621.7万美元，减少10万美元[193] - 2023年第三季度销售、一般和行政费用3652.8万美元，2022年同期为2251.3万美元，增长1401.5万美元[193] - 2023年第三季度利息收入406.1万美元，2022年同期为135.2万美元，增长270.9万美元[193] - 2023年第三季度利息支出357.4万美元，2022年同期为397.1万美元，减少39.7万美元[193] - 2023年第三季度其他收入（支出）净额为收入132.2万美元，2022年同期为支出19.2万美元，增加151.4万美元[193] 前九个月财务数据对比 - 2023年前9个月产品净销售额为1.093亿美元，2022年同期为4720万美元，增长6216.4万美元[203][204] - 2023年前9个月许可收入为750万美元，2022年同期为200万美元，增长550万美元[203][205] - 2023年前9个月销售成本为2200万美元，2022年同期为790万美元，增长1413.9万美元[203][206] - 2023年前9个月研发费用为7170万美元，2022年同期为7573.7万美元，减少406.3万美元[203][208] - 2023年前9个月销售、一般和行政费用为9970万美元，2022年同期为6259.8万美元，增长3709.8万美元[203][210] - 2023年前9个月终止收入权益购买协议损失为4910万美元，2022年同期为0[203][211] - 2023年前9个月利息收入为1000万美元，2022年同期为171.4万美元，增长824.6万美元[203][212] - 2023年前9个月利息支出为1150万美元，2022年同期为1162万美元，减少7.8万美元[203][213] 现金、现金等价物和投资情况 - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和投资为3.06亿美元，而截至2022年12月31日为2.517亿美元（含受限现金等价物）[160] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和投资为3.06亿美元，截至2022年12月31日为2.517亿美元[217] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和投资包括支票、货币市场基金和投资，主要目标是保存资本以支持运营[248] 资金使用与来源情况 - 公司使用部分票据净收入以1.927亿美元回购收入权益，相关协议终止[233] - 2023年前九个月，经营活动净现金使用量为5430万美元，主要因净亏损1.278亿美元，部分被非现金调整8520万美元抵消；投资活动净现金使用量为1.052亿美元，主要因收购胆汁酸药物等支出；融资活动净现金流入为3.348亿美元，主要因发行可转换票据等[238][239][242][244] - 2022年前九个月，经营活动净现金使用量为8590万美元，主要因净亏损9920万美元，部分被非现金项目2550万美元抵消；投资活动净现金使用量为1910万美元，主要因购买投资；融资活动净现金流入为1.094亿美元，主要因公开发行普通股等[238][240][243][245] - 公司预计现有现金、现金等价物和投资至少足以支持未来12个月运营[225] - 公司主要现金来源为产品销售和合作协议收入，未来可能通过股权、债务融资和合作协议满足资金需求[229] 公司资格变化情况 - 截至2023年6月30日，非关联方持有的公司普通股市值超过7亿美元，公司将于2023年12月31日起不再为新兴成长型公司，自2024年3月31日季度报告起不再符合较小报告公司资格[247] 公司未来盈利预期 - 公司预计未来仍将产生净亏损，主要用于产品研发、商业化等活动[226] 未偿还票据情况 - 公司有3.163亿美元未偿还票据本金，利率固定，截至2023年9月30日，票据公允价值约为4.025亿美元[249] 业务影响因素情况 - 公司业务包括美国、瑞士和欧洲其他国家的活动，财务结果可能受外汇汇率变化或外国市场经济状况影响[250] - 基于2023年9月30日的外币敞口，美元汇率近期波动10%可能导致外币计价的净资产和负债公允价值变动约400万美元[251] - 通货膨胀通常会增加公司劳动力成本和临床试验成本，但公司认为通货膨胀和价格变化对运营结果无重大影响[252]

产品市场与业务布局 - 公司产品Livmarli在美国用于治疗3个月及以上阿拉吉勒综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒，欧洲用于治疗2个月及以上患者，美国潜在患者约2000 - 2500名，市场机会超5亿美元[66] - Livmarli是公司唯一获FDA和EMA批准的产品，其商业化成功取决于销售团队、报销情况、市场接受度等多因素[98] - 公司已在美国建立商业能力，正拓展欧洲和加拿大市场，并计划与制药公司合作[100] - 若无法获得和维持Livmarli及未来产品的报销，公司商业成功可能受阻，报销受多种因素影响[102] - Livmarli或产品候选药物需获医疗界市场认可才能商业成功，受患者需求、报销等多因素影响[106] - 公司计划获取除Livmarli和volixibat之外的产品候选药物的开发和商业化权利，但自身缺乏药物发现人员和专业知识，开发需投入大量资源且有失败风险[133] - 公司策略之一是推进Livmarli和volixibat在PFIC、BA、PSC和PBC等胆汁淤积性疾病的临床开发，需大量资金且有失败风险[134] - 若产品候选药物的市场机会小于预期，公司未来收入可能受影响，难以实现盈利和增长，因目标疾病患者群体较小[138][139] - 公司产品候选药物在国际营销方面面临多种风险，如不同国家的监管要求差异、关税和贸易壁垒变化等[145] 临床试验进展与风险 - 公司预计2023年下半年公布Livmarli治疗胆道闭锁（BA）的EMBARK 2b期临床试验的topline数据，以及volixibat治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的VISTAS 2b期临床试验的中期分析结果和治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的VANTAGE 2b期临床试验的中期数据[67][68] - 公司正在进行的部分临床试验以患者或护理人员报告的瘙痒严重程度降低作为主要疗效终点，监管机构可能不认可[121] - 公司认为单一3期MARCH临床试验的积极结果足以支持2023年2月提交的Livmarli用于治疗PFIC相关胆汁淤积性瘙痒的NDA补充申请，但FDA或EMA可能要求更多试验[121] - 2023年4月，公司向EMA提交了MARCH 3期临床试验的变异申请和数据，寻求将Livmarli标签扩展至包括治疗2个月及以上PFIC患者，但FDA或EMA可能要求更多试验或拒绝扩展[121] - 若临床试验结果不能令监管机构满意，候选产品的批准可能会显著延迟或受阻，公司可能需投入大量额外资源进行更多试验[122] - 公司临床试验患者招募面临困难，可能导致试验延迟或受不利影响，原因包括患者群体规模和性质、临床试验设计等多方面因素[123] - 公司临床试验可能无法充分证明产品候选药物的安全性和有效性，从而阻碍或延迟监管批准和商业化，且瘙痒症评估困难，受安慰剂效应影响[125] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，早期研究和试验结果可能无法预测后期试验结果[126] - 临床试验的启动、完成延迟或终止、暂停，可能导致公司成本增加、收入生成受限、商业前景受影响，延迟原因众多[127] - 在外国进行临床试验存在额外风险，可能导致试验完成延迟，如患者不遵守协议、行政负担等[128] - 公司与主要研究人员的财务关系可能引发利益冲突质疑，影响临床试验数据完整性和营销申请审批[129] 资产收购与交易 - 2023年7月16日，公司与Travere Therapeutics签订资产购买协议，以最高4.45亿美元现金收购其Chenodal和Cholbam相关资产，2.1亿美元在交易完成时支付，最高2350万美元在达到特定销售里程碑后支付，预计第三季度完成交易[69] - 资产购买完成受多项条件限制，未满足条件可能导致延迟或无法完成，影响预期收益并产生额外成本[155] - 资产购买预期收益可能无法实现、减少或延迟实现，如3期RESTORE研究可能无法达到主要终点或支持批准[156] - 未能成功整合收购资产将对公司经营结果产生不利影响，整合过程需大量时间和资源，可能扰乱业务[158] 融资与股权相关 - 2023年4月17日，公司完成3.163亿美元4%可转换优先票据发行，净收益3.053亿美元，用部分净收益以1.927亿美元回购收入权益，1亿美元受限现金不再受限[69] - 2023年上半年，公司根据销售协议发行并出售65.8206万股普通股，加权平均价格22.79美元/股，总收益1500万美元，净收益约1450万美元[70] - 截至2023年6月30日，公司根据销售协议累计发行并出售212.509万股普通股，总收益4370万美元，销售协议剩余额度约3130万美元[71] - 2023年4月公司发行并出售本金总额为3.163亿美元的债务票据[185] - 2023年7月公司预计发行约800万股普通股[185] - 2020年8月公司与SVB Securities签订销售协议，可发售最高7500万美元普通股，截至2023年6月30日剩余发售额度约3130万美元[241] - 2023年7月公司签订认购协议，预计发行约800万股普通股[241] - 2019年股权激励计划下预留发行的普通股数量，在2029年1月1日前每年1月1日自动增加前一年12月31日已发行总股本的5% [242] - 2019年员工股票购买计划下预留发行的普通股数量，在2029年1月1日前每年1月1日自动增加，取前一年12月31日已发行总股本的1%和150万股中的较小值[242] 财务数据关键指标变化 - 2023年第二季度和上半年净亏损分别为7400万美元和1.042亿美元，2022年同期分别为2690万美元和6350万美元，2023年亏损含4910万美元与收入权益相关负债清偿损失[71] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损4.97亿美元，2022年12月31日为3.928亿美元；现金、现金等价物和投资为3.3亿美元，2022年12月31日为2.517亿美元（含受限现金等价物）[71] - 公司预计未来继续亏损，产品销售将逐年增加，但季度可能波动，将通过现有资金、产品收入、股权融资、债务融资等满足未来资金需求[71] - 2023年第二季度，公司产品销售净收入为3250万美元，2022年同期为1750万美元，增长1501.3万美元[80] - 2023年第二季度，公司许可收入为500万美元，2022年同期为零[80] - 2023年第二季度，公司销售成本为680万美元，2022年同期为250万美元，增长428.8万美元[80] - 2023年第二季度，公司研发费用为2200万美元，较2022年同期减少340万美元[80] - 2023年第二季度，Livmarli项目研发费用减少410.7万美元，主要因临床试验费用减少270万美元和制造开发费用减少110万美元[81] - 2023年第二季度，volixibat项目研发费用减少20.7万美元，主要因终止妊娠肝内胆汁淤积症临床试验[81] - 2023年第二季度，其他研发费用减少40万美元，主要因其他常规研发活动减少[81] - 2023年第二季度，人员相关研发费用增加100万美元，因员工人数增加以支持开发管线[81] - 2023年第二季度销售、一般和行政费用为3290万美元，较2022年同期增加1200万美元[82] - 2023年第二季度终止收入权益购买协议损失为4910万美元，2022年同期为零[82] - 2023年第二季度利息收入为360万美元，较2022年同期增加330万美元[82] - 2023年上半年产品销售净额为6160万美元，较2022年同期的2840万美元有所增加[83] - 2023年上半年研发费用为4560万美元，较2022年同期减少400万美元[84] - 2023年上半年销售、一般和行政费用为6320万美元，较2022年同期增加2310万美元[85] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为3610万美元，2022年同期为5980万美元[90] - 2023年上半年投资活动净现金流入为7760万美元，主要来自1.2亿美元投资到期收益；2022年同期为6050万美元[91] - 2023年上半年融资活动净现金流入为1.277亿美元，主要来自3.053亿美元可转换票据发行和1450万美元普通股发行；2022年同期为2340万美元[91] - 截至2023年6月30日，公司有3.3亿美元现金、现金等价物和投资，2022年12月31日为2.517亿美元[86] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损4.97亿美元，2022年12月31日为3.928亿美元[87] - 截至2023年6月30日，公司债务票据的未偿本金总额为3.163亿美元[189] - 基于当前和预期运营水平，公司现有现金、现金等价物和投资至少足以支持未来12个月的运营[184] 法规政策影响 - 2024年1月1日起，美国取消单一来源和创新多来源药物法定医疗补助药品回扣上限，当前上限为药品平均制造商价格的100%[112] - 若公司未能遵守美国医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划的报告和付款义务，可能面临额外报销要求、罚款和制裁[110] - FDA、EMA等政府机构因资金短缺或全球健康问题出现的中断，可能影响公司产品候选药物的审批时间，对业务产生不利影响[141] - 近期颁布的立法、未来立法和医疗改革措施，可能增加公司获得产品候选药物营销批准和商业化的难度和成本，并影响产品定价[142] - 德国将孤儿药指定药品报销评估的销售额门槛从12个月内5000万欧元降至未来的3000万欧元，超门槛需进行全面评估[142] - 因处方药品成本上升，美国政府加强了对药品定价行为的审查，导致多项国会调查以及联邦和州立法的提出和实施[144] - 美国各州通过立法和实施法规来控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣等[144] - 2011年《预算控制法案》规定，自2013年4月1日起，每个财年削减对医疗服务提供商的医保支付2%，该规定将持续至2032年[144] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府追回对医疗服务提供商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[144] - 2021年《美国救援计划法案》规定，自2024年1月1日起，取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[144] - 2022年《降低通胀法案》将通过医保市场购买医保的个人补贴延长至2025年计划年度，并从2025年起消除医保D部分计划的“甜甜圈洞”[144] 竞争态势 - 2023年3月，阿尔比里奥被益普生收购[147] - 益普生的odevixibat已获美国批准用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）患者的瘙痒，以及12个月及以上阿拉吉耶综合征（ALGS）患者的瘙痒；在欧洲获批用于治疗PFIC[148] - 葛兰素史克已完成其回肠胆汁酸转运体抑制剂（IBATi）在原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中的2期试验，并正在进行3期试验[149] 知识产权相关 - 2013年9月，FDA授予Livmarli孤儿药资格用于治疗美国PFIC、ALGS和BA患者，欧盟也授予其孤儿药资格，美国独占期为7年，欧盟为10年，符合条件可分别延长6个月和2年，欧盟独占期也可能减至6年[150] - 公司收到Livmarli用于治疗PFIC2的突破性疗法认定，但不一定能加快开发、审查或获批流程，也不增加获营销批准可能性[152] - 孤儿药独占权可能因申请缺陷、无法保证药品供应等原因丧失，FDA可在7年独占期内批准临床更优的同成分药物，欧盟可能拒绝结构相似产品的营销批准[151] - 公司商业成功部分取决于获得和维持专利、商业秘密保护及保密协议，若无法为Livmarli和产品候选药物获得足够知识产权保护，可能影响其商业化能力[196] - 专利申请过程存在诸多风险和不确定性，如未遵守程序规定可能导致专利或申请放弃、失效，申请可能无法获得专利等[196] - 专利审查过程昂贵且耗时，公司可能无法及时以合理成本提交和审查必要或理想的专利申请，也可能错过识别可专利方面的时机[198] - 商业秘密难以保护，员工等可能无意或故意向竞争对手披露信息，在美国以外的法院保护商业秘密有时较难，竞争对手可能独立开发等效知识[198] - 美国专利自然有效期一般为申请后20年，根据Hatch - Waxman法案，基于监管延迟可申请最长5年的专利期限延长，但每个营销批准只能延长一项专利，且只能延长一次，范围有限[201] - 对于2013年3月16日前有优先权日期的美国专利申请，可能引发干涉程序，不利结果可能要求公司停止使用相关技术或尝试从胜诉方获得许可[201] - 对于2013年3月16日后无优先权的美国专利申请，专利法存在更大不确定性[201] - 《美国发明法案》及实施或增加专利申请和专利执行的不确定性与成本，对公司业务和财务状况产生重大不利影响[202] - 公司依靠方法使用和配方专利保护Livmarli，依靠物质组成和方法使用专利保护volixibat，但无maralixibat物质组成的专利或专利申请[203][204] - 方法使用专利无法阻止竞争对手为专利方法范围外的适应症制造和销售相同产品，且“非标签处方”现象普遍，侵权难以预防或起诉[205][206] - 未遵守政府专利机构的程序、文件提交、费用支付等要求，可能导致专利或专利申请失效，使竞争对手提前进入市场[207] - 美国和其他国家专利法律的变化可能削弱专利价值，影响公司保护产品和候选产品的能力[208] - 全球申请、起诉和维护专利成本过高，部分外国司法管辖区法律对知识产权保护不足，可能导致公司无法阻止第三方使用其发明[208] - 不同司法管辖区的专利性要求不同，部分地区有强制许可法律，可能削弱专利价值，限制公司潜在收入机会[209] - 欧洲统一专利法院的实施可能为竞争对手撤销公司欧洲专利提供新途径，目前尚不清楚其对专利权利的认可范围和补救措施强度[210] - 若公司未履行许可协议义务或与许可方发生纠纷，可能失去重要的许可权利，对业务产生不利影响[211][213] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，若败诉可能失去宝贵的知识产权，胜诉也可能产生大量成本并分散管理层和员工注意力[213][214] - 公司获取第三方专有权利可能面临无法获得、非独家许可等问题，且需承担许可义务，否则可能导致许可终止，影响业务[216][217] - 若许可终止、专利无效等情况发生，公司业务将受影响，竞争对手可能推出相同产品，且

财务数据和关键指标变化 - 第二季度末现金余额为3.3亿美元，第二季度是财务增长的季度，与第一季度相比运营费用水平相对稳定，营收增长 [9] - 2023年第二季度LIVMARLI净产品销售额为3250万美元，较2022年第二季度增长86%，总营收为3750万美元 [10][14] - 2022年CHENODAL和CHOLBAM合计年净销售额超1亿美元，2023年第二季度LIVMARLI净销售额3250万美元与Travere报告的CHENODAL和CHOLBAM的2750万美元相加，未来合并业务约6000万美元，且三款产品预计都将增长 [17][23] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 美国业务表现良好，净产品销售额2620万美元，增长由新患者需求推动，Q2中12个月以下患者使用率增加，与3月LIVMARLI标签扩展至3个月及以上年龄一致 [10] - 公司在实现2023年美国净产品销售额同比增长50%的指引方面表现良好，国际市场也有增长 [13][14] 其他业务 - 公司预计收购的CHENODAL和CHOLBAM两款产品，预计每年将以低个位数的速度增长，CHENODAL若获批CTX适应症，有望增加患者诊断和治疗机会 [22] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - LIVMARLI美国业务持续表现良好，符合2023年净产品销售额增长50%的指引 [18] 国际市场 - LIVMARLI在加拿大获批，在分销市场销售的国家名单不断增加，德国和法国有强劲的新增需求，与美国推出时情况一致 [15][19] - 主要欧洲市场的定价和报销讨论正在进行，预计2023年持续进行，多数欧洲国家预计2024年全面推出，预计2023年欧洲和分销市场的指定患者计划使用量将继续增长 [19] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司五部分战略包括在美国发展LIVMARLI、在国际市场推出LIVMARLI、为LIVMARLI建立新适应症、推进并商业化volixibat用于成人胆汁淤积适应症、收购更多治疗罕见病的高影响力药物，目前各方面都取得进展 [12] - 预计收购CHENODAL和CHOLBAM将加深公司在儿科肝病领域的领导地位，加速产品线增长，交易预计在第三季度完成 [8] - 将胆汁资产组合和LIVMARLI交由一个商业团队管理，可释放大量的营收和利润协同效应，因为营销工作范围相似，市场准入、产品分销和患者服务方法互补 [21] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司财务状况良好，有能力执行战略，收购CHENODAL和CHOLBAM后，有望进一步加速营收增长，融资使公司能够保持资产负债表的实力，为持续增长做好准备 [9] - 公司对LIVMARLI在阿拉吉勒综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）和胆道闭锁（BA）方面的总机会超过10亿美元感到乐观，收购CHENODAL和CHOLBAM将加强这一机会 [20] - 即将到来的各适应症数据公布以及LIVMARLI在阿拉吉勒综合征和PFIC方面的强大临床证据，巩固了公司在儿科肝病领域的领导地位，公司将继续致力于扩大在罕见病领域的影响力 [29] 其他重要信息 - 公司将在今年下半年迎来数据密集期，包括12月13日PFIC的PDUFA日期、EMBARK胆道闭锁研究的顶线数据、volixibat在原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的中期分析以及CHENODAL在CTX的RESTORE 3期试验顶线数据 [24][25][26] - 今年夏天公司在欧洲肝脏研究协会（EASL）和欧洲儿科肝病大会上展示了12篇关于LIVMARLI的摘要，证明其能显著降低胆红素、阿拉吉勒综合征和PFIC相关症状，以及使阿拉吉勒综合征患者脱离肝移植等待名单的真实世界数据 [27] - 公司发表了一项肝脏学的开创性分析，表明瘙痒、血清胆汁酸和胆红素可显著预测阿拉吉勒综合征患者的移植和无事件生存率，93%接受LIVMARLI治疗且瘙痒症状减轻的患者在6年后无需进行肝移植 [28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: EMBARK研究患者筛选、入组时间及是否有治疗前胆红素动力学跟踪 - 患者在Kasai手术后立即入组，同意过程可在Kasai手术前或后进行，目标是尽快让患者入组，研究无胆红素标准，不关注Kasai手术后胆红素影响 [34] 问题2: EMBARK研究六个月分析时是否有移植或其他肝脏事件的正式评估 - 六个月主要终点是胆红素，但会评估其他关键次要结果，包括六个月时的移植情况以及其他可预测移植的胆红素阈值，患者双盲治疗期结束后将转入开放标签扩展阶段，长期随访 [35] 问题3: EMBARK研究开放标签扩展阶段能否利用自然病史对照队列数据 - 公司正在与自然病史登记处合作，将登记处患者与研究患者进行匹配，了解移植无生存的阈值和预后标志物，后续会继续合作，数据包将包含公司数据集和自然病史支持的工作，并与FDA进行讨论 [37] 问题4: 业务季节性趋势及建模关键指标 - 公司认为Q2需求强劲，对Q3业务规划有信心，但目前是8月初，后续情况有待观察 [42] 问题5: 收购资产交易完成后利润率的演变及时间范围 - 收购CHENODAL和CHOLBAM将为公司带来巨大协同效应，对利润率有显著贡献，公司不提供利润率指引，但预计三款产品将持续增长，改善财务表现 [44] 问题6: Travere交易的关闭时间及关闭后运营支出的变化 - 交易预计在Q3完成，Q4开始这些产品将对利润率和现金贡献产生重大影响，提升公司业绩 [49][50] 问题7: 如何将收购产品纳入现有产品线 - 产品与LIVMARLI和现有业务契合度高，公司将组建肝脏专注团队和代谢专注团队，适度扩大销售范围 [53] 问题8: EMBARK数据阳性且LIVMARLI有孤儿药指定，数据是否足以支持其获批 - 公司策略是将相关数据提交给FDA，但目前胆红素作为获批终点尚未完全确定，公司正在进行相关工作，期待形成有说服力的数据集 [58] 问题9: FDA和EMA对胆道闭锁可治疗终点的要求差异 - 双方观点较为一致，该领域临床数据和研究较少，EMBARK研究是该领域的里程碑，是IBAT在该环境下最大且首个研究，也是少数在Kasai手术后早期进行干预的研究之一 [59][60] 问题10: VISTAS和VANTAGE研究中期分析可期待的数据类型 - PSC的VISTAS研究是盲态中期分析，不公布数据，用于剂量选择，研究可能扩组或继续进行潜在注册的第二部分；PBC的VANTAGE研究是开放中期分析，将公布顶线数据 [61] 问题11: 销售、一般和行政费用（SG&A）的趋势及volixibat的监管策略和商业销售团队安排 - SG&A的适度增长最初由美国市场推出驱动，现在受国际市场影响，收购CHENODAL和CHOLBAM会带来增量SG&A费用，但与营收机会相比规模较小；volixibat注册研究将瘙痒作为主要终点，与阿拉吉勒综合征和PFIC审批结果一致；公司认为可以利用现有商业化团队和基础设施推出volixibat，向更广泛的成人肝病专家和胃肠病专家扩展，进行增量式建设 [66][67][69]

业绩总结 - 2022年净收入为1.03亿美元[8] - 2023年上半年总收入为6910万美元，预计年收入超过1亿美元[20] - 公司在2023年第二季度的净产品销售约为6000万美元[32] - 2023年第二季度，LIVMARLI的净产品销售额为3250万美元[93] - 预计2023年公司美国业务将实现50%的年增长[20] 用户数据 - LIVMARLI在ALGS患者中，84%的参与者在48周内经历了临床显著的瘙痒改善[13] - 83%的患者在48周内的血清胆汁酸水平减少超过20%[13] - LIVMARLI在所有PFIC患者中，瘙痒评分改善的比例为62%（LIVMARLI）对比28%（安慰剂）[71] - LIVMARLI组的血清BA（胆盐）变化为-160 µmol/L，p < 0.0001，显示出显著改善[73] - 在INDIGO Phase 2研究中，sBA反应者的5年无移植生存率为100%[75] 新产品和新技术研发 - 公司计划在2023年12月13日提交LIVMARLI在PFIC的上市申请[20] - 预计在2023年下半年将公布多个临床试验结果[20] - LIVMARLI在治疗胆道闭锁的临床试验中，预计2023年下半年将发布数据[79] - 2023年，PFIC的FDA sNDA申请已于第一季度提交，预计在12月13日获得潜在批准[131] - 2023年，VANTAGE（PBC）中期分析预计在下半年进行[131] - 2023年，EMBARK（BA）第二阶段数据预计在下半年发布[131] 市场扩张和并购 - 预计与CHENODAL的收购将推动LIVMARLI的增长[20] - 预计Mirum将在2023年第三季度完成对Cholbam和Chenodal的收购[92] - 公司在稀有肝病领域的目标是扩大管道，以利用稀有疾病和商业专业知识[133] - 2023年设定了多个近乎转型的里程碑[131] 负面信息 - LIVMARLI的治疗相关不良事件（TEAE）发生率为100%（47例），而安慰剂组为93.5%（43例）[77] - LIVMARLI的最常见不良事件为腹泻，发生率为57.4%（27例），大多数为轻度且持续时间中位数为5.5天[77] - LIVMARLI治疗Alagille综合症患者时，脂溶性维生素缺乏症是常见的，但在治疗期间可能会加重[135] - LIVMARLI治疗期间，某些肝功能测试的变化是常见的，可能会加重，需定期监测肝功能[137]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度公司总营收为3160万美元 [17] - 2023年第一季度LIVMARLI净产品销售额为2910万美元，其中美国市场贡献2470万美元，国际市场贡献440万美元 [24] - 公司通过可转换票据融资约3.16亿美元，用于回购近10%的特许权使用费，并为资产负债表增加额外的增长资本 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 在美国阿拉吉勒综合征市场持续增长，有望实现50%的同比净产品销售增长目标，且美国大部分关键儿科肝脏账户已开出LIVMARLI处方 [18][24][25] - 第一季度在德国成功推出，国际业务发展良好，预计2024年在德国以外的欧洲国家全面推出 [1][19][20] 研发管线业务 - PFIC项目：3月的3期研究数据积极，补充新药申请（sNDA）已获受理，PDUFA日期为今年12月13日，4月也向欧洲药品管理局（EMA）提交了LIVMARLI用于2个月及以上PFIC患者的批准申请 [5] - 胆道闭锁项目：预计今年下半年公布EMBARK研究的顶线数据，该研究将提供IBAT抑制剂在该疾病中的首个安慰剂对照数据 [21][28] - 成人胆汁淤积适应症项目：预计今年下半年对Volixibat在原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的研究进行中期分析 [22][30] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - LIVMARLI在美国市场增长主要由新患者加入和强劲的零售节奏驱动，医疗专业人员有意增加其在阿拉吉勒综合征患者中的使用 [24][25] 国际市场 - 第一季度在德国推出LIVMARLI，开局良好，已将早期访问计划患者转为商业用药，新需求令人印象深刻 [1] - 主要欧洲市场的定价和报销讨论正在进行中，预计2023年持续推进，2024年在德国以外的欧洲国家全面推出 [1] - 预计2023年欧洲和分销市场的指定患者销售将持续，但订单模式可能会有季度间的波动 [1] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 成为全球罕见病领域领导者的五部分战略：继续推进LIVMARLI在美国阿拉吉勒综合征市场的成功推出；拓展国际业务；扩大LIVMARLI的标签；推进成人适应症研究；评估罕见病领域的机会 [18][19][21][22] 行业竞争 - LIVMARLI作为阿拉吉勒综合征的首个也是唯一治疗药物，具有较强的竞争地位，已成为治疗胆汁淤积性瘙痒的标准疗法，全球已有超过600名阿拉吉勒综合征患者接受治疗 [2] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年第一季度公司取得了出色的成绩，临床、监管和业务方面均有进展，团队的热情和专业知识推动了公司的发展 [17] - 预计2023年将是变革性的一年，公司将实现强劲的商业增长，有望扩大PFIC标签，公布胆道闭锁项目的顶线数据，以及Volixibat研究的中期分析结果 [33] - 公司资产负债表稳健，预计在实现现金流盈亏平衡后仍有三年以上的运营资金，对未来的增长前景和潜力感到兴奋 [23][33] 其他重要信息 - LIVMARLI在治疗阿拉吉勒综合征方面具有显著优势，能快速缓解症状并改善长期预后，临床医生对其临床特征和患者支持服务充满信心 [2] - 3月PFIC研究数据显示，更高剂量的LIVMARLI可显著降低瘙痒和血清胆汁酸水平，改善患者的生长和胆红素水平，得到了医生群体的积极反馈 [26][27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：2b期VISTAS试验从2023年年中推迟到下半年的原因是什么？ - 回答：PSC研究的延迟主要是由于筛选失败，患者筛选失败的原因包括实验室值混合、瘙痒评分合规性问题以及瘙痒评分未达到进入研究的最低阈值等。公司正在推进工具和教育，以标准化瘙痒评分的培训和解释，目前已看到一些进展 [7] 问题2：在胆道闭锁领域，公司预计在哪些方面能够与竞争对手odevixibat区分开来？ - 回答：文档未提及相关回答内容 问题3：如何看待胆道闭锁的市场机会规模，包括患者数量、治疗时间点和治疗时长，以及是否会进行终身研究？ - 回答：胆道闭锁是儿童肝移植中最常见的适应症，未满足的需求较大。从发病率来看，胆道闭锁比阿拉吉勒综合征和PFIC更常见，但由于疾病进展迅速，患者群体相对较小。预计获批后的早期，符合治疗条件的患者群体为出生后12至36个月的儿童。如果药物能有效阻止患者进行肝移植，患者群体有望随着时间的推移而扩大 [38][39][40] 问题4：如何看待胆道闭锁项目的目标效应和目标产品概况，以及临床应用的确定性如何？ - 回答：监管机构以数据为导向，并考虑患者利益。如果公司能提供有说服力的数据，并加深对疾病和胆红素重要性的理解，将为EMBARK研究支持胆道闭锁适应症的批准提供有力依据。除了胆红素数据，还会关注胆红素水平与移植风险的关系 [41][42][43] 问题5：LIVMARLI上市一年多来，患者平均体重增加是否带来了明显的销售增长，治疗医生调整剂量的频率如何？ - 回答：患者大约每年进行一次体重测量，并考虑增加剂量。实际销售增长主要来自新患者需求和新患者开始治疗 [47] 问题6：如何看待美国以外地区的库存建设和销售策略？ - 回答：第一季度国际市场440万美元的销售额主要来自德国和西欧，这些地区几乎没有库存，是真实需求驱动的销售。其他国际市场的销售主要来自指定患者项目和分销市场，订单模式因国家而异，通常患者会一次性订购3、6甚至12个月的供应量。目前国际市场刚刚起步，还无法提供明确的指导，但公司对德国市场的反馈感到兴奋 [51][52][53] 问题7：全球接受LIVMARLI治疗的600名阿拉吉勒综合征患者中，大致有多少比例会长期用药，患者继续或停止使用LIVMARLI的主要因素是什么？ - 回答：600这个数字来自该项目历史上所有接受过LIVMARLI治疗或参与临床研究的阿拉吉勒综合征患者，不适合按国家或来源进行细分。无论患者通过何种途径接触到LIVMARLI，都表现出较高的依从性和持久性，部分患者已经使用该药物超过六年，因为它能产生显著的治疗效果 [57][58][59] 问题8：美国阿拉吉勒综合征标签扩大到3个月及以上患者后，对营收和战略有何预期？ - 回答：标签扩大到3个月及以上患者是重要的一步，因为大多数患者在此阶段被诊断出来，这使得LIVMARLI能够更早地作为治疗选择。从营收角度来看，这些患者年龄较小、体重较轻，对长期发展很重要，但仍符合公司美国市场50%的同比增长指导。国际市场方面，公司将在后续考虑如何将其纳入指导 [60] 问题9：PFIC项目向EMA提交申请后，下一个里程碑（包括CHMP意见）预计何时到来？ - 回答：PDUFA日期为12月，CHMP意见的潜在时间可能在第三季度末或第四季度 [61] 问题10：4月的可转换债券发行后，公司预计的现金跑道有多长？ - 回答：公司目前的业务已完全实现资金自给自足，能够实现现金流盈亏平衡并保持正向增长。“三年以上”的现金跑道只是一个指标，表明公司有足够的实力长期运营业务并继续推动产品增长 [62] 问题11：VANTAGE试验如何设计以减轻过去PBC试验中高安慰剂反应的风险？ - 回答：公司在PBC清晰度研究中积累了经验，并将这些经验应用到了VANTAGE试验的设计中。虽然不能具体说明试验的设计细节，但公司已经深入考虑了安慰剂反应的问题，并在分析假设和研究设计中进行了相应调整 [66] 问题12：EMBARK研究的顶线数据除了胆红素外，预计还会包括哪些细节，以及入组患者的地理分布情况如何？ - 回答：除了主要终点胆红素外，目前无法具体说明顶线数据还会包括哪些内容，因为研究在该时间点未针对结果进行设计，不确定是否有相关内容可分享。研究站点分布在全球各地，各地区都有活动，没有明显的地域特征 [73][74] 问题13：PFIC项目推出时，是否需要增加商业团队的投入？ - 回答：公司认为PFIC项目不需要额外的运营支出，因为PFIC患者可能由目前为阿拉吉勒综合征患者开具LIVMARLI处方的部分医生负责治疗 [75][76]

产品市场机会 - 公司产品Livmarli在美国针对约2000 - 2500名小儿ALGS患者，市场机会超5亿美元；ALGS全球每30000例出生中约有1例受影响[56] 融资情况 - 2023年4月17日，公司完成3.163亿美元4.00%可转换优先票据发行，净收益约3.054亿美元；回购收入权益花费约1.927亿美元[58] - 2020年8月，SEC宣布有效S - 3表格注册声明，涵盖最高3亿美元证券销售；公司与SVB证券签订销售协议，可出售最高7500万美元普通股[58] - 2022年8月，公司完成普通股承销公开发行，出售3478261股，行使超额配售权后净收益8610万美元[58] - 2023年第一季度，公司按销售协议出售658206股普通股，总收益1500万美元，净收益约1450万美元；截至3月31日，累计总收益4370万美元，剩余额度约3130万美元[58] - 2022年8月公司完成普通股包销公开发行，出售3478261股，每股23美元，承销商全额行使期权购买521739股，净收益8610万美元[71] - 2020年8月美国证券交易委员会宣布有效货架注册声明，涵盖出售高达3亿美元证券，公司与SVB证券签订销售协议，可出售总价高达7500万美元普通股[71][72] - 2023年第一季度公司根据销售协议发行并出售658206股普通股，总收益1500万美元，净收益约1450万美元，截至2023年3月31日已发行2125090股，总收益4370万美元，剩余额度约3130万美元[72] - 2023年4月17日公司完成3.163亿美元票据发行，净收益约3.054亿美元，票据年利率4%，2029年5月1日到期[74] - 公司使用部分票据净收益以约1.927亿美元回购收入权益，相关协议终止[74] - 2023年4月，公司发行并出售了本金总额为3.163亿美元的债务票据[162] - 截至2023年4月17日，公司债务票据的未偿本金总额为3.163亿美元[165] 财务关键指标变化 - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为3010万美元和3660万美元；截至2023年3月31日，累计亏损4.23亿美元，现金等资产2.321亿美元[58] - 2023年第一季度产品净销售额为2910万美元，2022年同期为1090万美元，增长1820.6万美元[67] - 2023年第一季度许可收入为250万美元，2022年同期为200万美元，增长50万美元[67] - 2023年第一季度销售成本为500万美元，2022年同期为240万美元，增长255.5万美元[67] - 2023年第一季度研发费用为2350万美元，2022年同期为2410万美元，减少54万美元[67] - 2023年第一季度销售、一般和行政费用为3020万美元，2022年同期为1910万美元，增长1110万美元[67] - 2023年第一季度利息收入为230万美元，2022年同期为6.9万美元，增长220.3万美元[67] - 2023年第一季度利息支出为420万美元，2022年同期为377.4万美元，增长46.8万美元[67] - 2023年第一季度其他净支出为81.1万美元，2022年同期为15.4万美元，增长65.7万美元[67] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物、受限现金等价物和投资为2.321亿美元，2022年12月31日为2.517亿美元[70] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损为4.23亿美元，2022年12月31日为3.928亿美元[70] - 2023年第一季度净现金使用情况：经营活动使用3380万美元，投资活动提供4200万美元，融资活动提供1300万美元，现金及等价物增加2141.6万美元[74] - 2022年第一季度净现金使用情况：经营活动使用3970万美元，投资活动提供3650万美元，融资活动提供1810万美元，现金及等价物增加1493.2万美元[74][76] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损4.23亿美元，2023年和2022年第一季度净亏损分别为3010万美元和3660万美元[119] - 截至2022年12月31日，公司联邦、加利福尼亚州和其他州的净运营亏损（NOL）结转额分别约为1.531亿美元、1910万美元和1770万美元[163] - 联邦NOL结转无到期日，加利福尼亚州和其他州的NOL结转分别将于2038年和2032年开始到期[163] - 截至2022年12月31日，公司联邦和州的研发税收抵免结转总额分别为3250万美元和420万美元[163] - 联邦研发税收抵免结转将于2039年开始到期，州研发税收抵免无到期日[163] - 2017年12月31日后产生的联邦NOL可无限期结转，但2020年12月31日后应税年度的扣除额限制为应税收入的80%[163] 公司未来财务预期 - 公司预计未来继续亏损，产品销售将逐年增加，但净亏损可能季度和年度波动大；将通过多种方式满足未来现金需求[58] - 公司预计在本季度报告提交后12个月内耗尽获批前已费用化的库存[60] - 公司自2018年5月成立以来一直处于净亏损状态，预计未来仍将继续亏损[119] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，预计未来仍需大量资金用于产品开发和商业化[160] - 基于当前和预期运营水平，现有现金、现金等价物和投资至少可支持未来12个月的运营[160] - 公司可能产生额外债务，债务会带来诸多负面影响，如增加经济和行业风险脆弱性、限制融资能力等[166] - 公司偿还债务能力取决于未来表现，受多种不可控因素影响[167] - 公司业务可能无法产生足够资金偿还债务，未来现金需求可能增加[168] - 票据的条件转换特征触发会影响财务状况和经营结果，导致股东权益稀释、股价下行等[169] - 2020年8月财务会计准则委员会发布ASU 2020 - 06简化可转换票据会计准则，公司预计票据按此准则处理会影响财务报告[169][170] - 公司预计未来需要大量资金，可能会出售普通股、可转换证券或其他股权证券来筹集资金，截至2023年3月31日，销售协议剩余容量约为3130万美元[215] 公司业务发展战略 - 公司已在美国建立商业能力，正拓展欧洲和加拿大市场，并计划与药企合作[84] - 公司计划获取除Livmarli和volixibat之外的产品候选药物的开发和商业化权利，但可能无法成功[117] - 公司的一个战略是在PFIC、BA、PSC和PBC等其他胆汁淤积性疾病中推进Livmarli和volixibat的临床开发，但可能无法成功[118] - 公司计划在北美以外和欧洲主要市场建立商业伙伴关系[137] - 公司长期战略是引进、收购、开发和商业化治疗肝病的产品组合[138] 公司业务面临风险 - 公司商业成功可能受Livmarli及未来产品报销不足的严重阻碍[86] - 报销受政治、法规、支付方政策等多因素影响，过程耗时且成本高[87] - 不同国家参考定价、平行分销等会降低价格，影响公司产品收入[88] - Livmarli或产品候选药物可能无法获得医疗界市场认可，影响经营和财务状况[90] - 若无法成功发展和维持营销销售团队或与第三方合作，公司业务将受重大不利影响[85] - 公司临床试验可能不成功或无法按时完成，FDA、EMA或类似监管机构可能不同意试验设计或实施，可能不接受患者或护理人员报告的结果，修改研究设计可能成本高昂并导致审批延迟[105] - 公司在临床试验患者招募方面遇到并可能继续遇到延迟和困难，原因包括患者群体规模和性质、临床试验资格标准、竞争临床试验等，无法招募足够患者会导致试验显著延迟[107] - 公司临床试验可能无法充分证明产品候选药物的安全性和有效性，这可能阻碍或延迟监管批准和商业化，产品候选药物在后期临床试验中可能无法显示出预期的安全和有效性特征[109] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，早期研究和试验结果可能无法预测后期试验结果，临床数据可能有不同解释和分析[110] - 公司临床试验的开始或完成延迟、终止或暂停可能导致成本增加，延迟或限制创收能力，对商业前景产生不利影响[111] - 临床试验开始和完成可能因多种原因延迟，如监管机构对试验设计或实施有异议、不接受制造工艺和供应商、与CRO和试验地点达成协议失败等[111] - 在外国进行临床试验存在额外风险，如患者不遵守临床方案、管理外国监管计划的行政负担、政治和经济风险等[112] - 公司与临床试验主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响研究数据的完整性，导致营销申请延迟批准或拒绝[113] - 公司产品候选药物需获得FDA、EMA等监管机构批准才能商业化，获批过程昂贵、耗时且结果不确定[114][116] - 公司产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计、出现严重副作用等[114][115] - 不利的地缘政治和宏观经济发展，如银行倒闭、俄乌冲突、通货膨胀等，可能对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[120][121] - 如果公司产品候选药物的市场机会小于预期，未来收入可能受到不利影响，业务可能受损[122] - 公司专注于治疗患者群体相对较小的罕见儿科胆汁淤积性肝病和PSC、PBC等疾病，实际患者数量可能低于预期[122] - 公司面临来自生物技术和制药公司的激烈竞争，对手资源丰富[130] - 公司运营面临地震、火灾等自然或人为灾害风险，且主要为自保[141] - 员工、承包商等可能存在不当行为，违反监管标准和要求，会对公司产生重大影响[142] - 公司与客户、医生和第三方付款人的关系受联邦和州医疗保健相关法律约束，违规将面临处罚[143] - 医疗保健产品和服务的推广、销售和营销受广泛法律监管，限制多种业务安排[144] - 公司可能受联邦反回扣法约束，违规可能构成虚假或欺诈性索赔[144][145] - 公司可能受联邦民事和刑事虚假索赔法约束，禁止提交虚假或欺诈性索赔[146] - 公司可能受HIPAA及其修正案约束，涉及医疗保健欺诈和个人健康信息隐私安全[146] - 公司可能受联邦医师付款阳光法案约束，需向CMS报告相关付款和价值转移信息[146] - 违反TCPA可能面临重大经济处罚，每次违规最高罚款1500美元；违反CCPA每次违规最高可处7500美元民事罚款[148] - 违反欧盟GDPR，公司可能面临高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准[149] - 公司业务受美国和外国隐私及数据保护相关法律法规约束，不遵守可能导致监管调查、诉讼、罚款等不良后果[148] - 公司数据处理活动涉及众多数据隐私和安全义务，美国联邦、州和地方政府已颁布多项相关法律[148] - CCPA自2020年1月1日生效，2023年1月1日CPRA生效后其范围大幅扩大，其他州也在2023年颁布数据隐私法，增加合规成本和法律风险[149] - 公司因数据处理活动受欧盟GDPR制度约束，若不遵守可能面临数据处理禁令、罚款或私人诉讼[149] - 公司在业务中可能将个人数据从欧洲等司法管辖区转移到美国或其他国家，若无法合法转移将面临重大不利后果[150] - 公司的合作安排可能不成功或导致产品转移，影响产品开发和商业化[151] - 公司依赖第三方许可的知识产权，许可证终止会导致重大权利丧失，损害业务[153] - 公司依靠第三方进行临床试验，若第三方未履行合同义务或未达预期期限，可能无法获得产品候选药物的监管批准或商业化[154] - 公司依赖第三方进行药物生产和分销，若第三方出现问题，可能影响产品开发和商业化[156] - 若无法为Livmarli和产品候选药物获得和维持足够知识产权保护，公司商业化能力可能受不利影响[171] - 专利申请过程存在诸多风险和不确定性，如不遵守程序规定、专利被挑战等[172] - 专利审查过程昂贵且耗时，公司可能无法及时合理成本申请专利，贸易秘密也难保护[174] - 若不能充分保护知识产权和专有技术，竞争对手可能侵蚀公司竞争优势，影响财务状况和经营结果[174] - 无法确定第三方专利申请是否优先于公司，也不确定公司专利和申请是否被认定可专利[176] - 美国专利法变化可能削弱专利价值，影响公司保护Livmarli和产品候选物的能力，美国和其他国家可能随时对专利法律和法规进行更改，影响专利保护范围和专利所有者权利[184] - 美国Invents Act创建了新的行政授权后程序，增加了公司未来获得专利的不确定性以及已获得专利价值的不确定性[185] - 在中国，专利性有更高要求，需详细描述所声称药物的医疗用途；在印度，药物监管批准与专利状态无关联；部分欧洲和发展中司法管辖区有强制许可法律[186] - 2022年3月俄罗斯政府颁布法令，允许俄罗斯公司和个人未经同意或补偿使用美国专利权人的发明，公司无法阻止第三方在俄罗斯实施其发明或销售、进口相关产品[186][187] - 欧洲统一专利法院（UPC）预计2023年上半年实施，所有欧洲专利默认将受其管辖，UPC为竞争对手提供撤销欧洲专利和获得泛欧禁令的新途径，公司在法院成立的前七年有权选择将专利排除在UPC管辖之外，但这样可能无法享受新统一法院的好处[187] - 公司与辉瑞、赛诺菲等签订多项许可协议，若不履行协议义务或破产，许可协议可能终止，无法开发、商业化或销售产品[188] - 知识产权许可纠纷可能影响公司业务、运营结果、财务状况和前景，未来新增许可协议若违约也会有不良后果[189] - 公司可能面临专利和知识产权的发明权或所有权争议，若败诉可能失去知识产权，胜诉也会产生高额成本[190] - 公司目前通过第三方许可获得知识产权，但业务增长可能依赖获取更多专有权利，且可能无法获得或只能获得非独家许可[191][192] - 获得必要许可后有支付特许权使用费和里程碑款项等义务，不履行可能导致许可终止，影响业务[194] - 许可终止、专利无效等情况会使公司业务受损，且无法确定未来特许权使用费金额，可能影响盈利能力[195] - 第三方知识产权许可竞争激烈，公司可能无法在可接受条件下获得所需权利，影响产品商业化和业务发展[195] - 公司需避免侵犯第三方专利和专有权利，但生物技术和制药行业专利诉讼多，存在侵权风险[195] - 第三方可能声称公司未经授权使用其技术，侵权索赔会导致诉讼成本高、延误开发等后果[19

财务数据和关键指标变化 - 2022年全年总营收7710万美元，包括1200万美元许可收入，高于2021年的1910万美元，略高于1月公布的7600万美元初步估计 [32] - 2022年全年总运营费用2.083亿美元，高于上一年的1.926亿美元 [33] - 截至2022年底，公司资产负债表上有2.517亿美元，资金充足，有超过3年的运营资金 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 2022年第四季度LIVMARLI净产品销售额2790万美元，较第三季度增长48% [16] - 2022年全年LIVMARLI净产品销售额7510万美元，其中美国市场6800万美元，国际市场710万美元 [16] 其他业务 - 暂未提及其他业务线数据和关键指标变化 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 估计美国约20%已诊断且可治疗的阿拉吉勒综合征患者自LIVMARLI推出以来已接受治疗，预计2023年美国LIVMARLI销售额将增长50% [10][17] 国际市场 - 2022年国际销售额710万美元，主要来自东欧和中东的合作伙伴市场，第四季度销售额包含库存增加 [18] - 2023年预计东欧和中东合作伙伴市场需求和销售贡献将持续增长，拉丁美洲和亚洲（包括韩国）等新合作伙伴市场将上线 [19] - 2022年12月LIVMARLI获欧盟批准，2023年初在德国推出，法国的预批准准入计划已获批，预计其他西欧国家在完成定价和报销讨论后于今年晚些时候或2024年推出 [11][20][21] - LIVMARLI营销申请正在加拿大接受审查，若获批，预计今年晚些时候推出 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 建立在LIVMARLI在美国阿拉吉勒综合征成功推出的基础上，预计2023年美国LIVMARLI销售额增长50% [10] - 在全球市场推广LIVMARLI，已在德国推出，法国即将推出，今年晚些时候和2024年将在更多国家推出 [11] - 扩大LIVMARLI的适应症标签，已提交PFIC的sNDA，预计今年下半年公布胆道闭锁的EMBARK研究数据 [12] - 利用IBAT抑制技术拓展成人胆汁淤积性肝病领域，正在进行volixibat在原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎的潜在关键研究 [13] - 扩大研发管线，评估罕见和孤儿疾病领域的机会 [14] 行业竞争 - 预计LIVMARLI年底在LGS和PFIC两个市场将面临竞争，但公司认为不会出现价格竞争，LIVMARLI在处方医生经验方面有优势，且PFIC适应症的临床疗效数据将增强竞争力 [62][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年公司取得显著进展，成为高增长的罕见病公司，第四季度销售额环比增长48%，未来将继续增长 [8] - 2023年将是充满催化剂的一年，LIVMARLI在阿拉吉勒综合征的商业增长将持续，还有PFIC标签扩展和管线项目的数据读出 [36] - 公司财务状况良好，支持全球商业业务和研发管线的持续增长和价值创造 [34] 其他重要信息 - 2022年底LIVMARLI的PFIC III期数据显示，在最广泛的遗传PFIC类型研究中，LIVMARLI显著降低瘙痒和血清胆汁酸，多数患者血清胆汁酸降至与无移植生存相关的阈值以下，还改善了生长和胆红素水平 [24][25] - 胆道闭锁的EMBARK研究预计今年下半年公布顶线数据，主要终点是测量6个月时胆红素相对于基线的变化 [27] - 成人胆汁淤积性适应症中，约60%以上患者有瘙痒症状，约80%以上使用非标签和抗分泌药物治疗，效果不佳，公司对推进volixibat在PSC和PBC的研究感到兴奋，预计今年进行中期分析 [28][29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2023年销售的不同类型及市场情况 - 2023年销售分为三类，一是德国市场，是关键驱动力，已进入且开局良好；二是患者销售计划或预报销批准计划，如法国的项目，在西欧和合作伙伴市场可能还有其他机会，在拉丁美洲新地区也有参与机会，但不太可预测；三是新国家推出，西欧一些国家可能在今年底或2024年推出，加拿大若获批，预计今年底有私人市场贡献 [41][42][48] 问题2: 管线数据读出与关键批准终点的时间间隔 - 胆道闭锁的LIVMARLI数据读出后，需与FDA讨论数据解释，确定下一步计划；volixibat研究已与FDA就使用瘙痒作为注册终点和分析计划达成一致，中期分析后将转为关键研究 [44][45][50] 问题3: 欧洲销售框架及美国LIVMARLI达到5亿美元峰值销售的市场份额和价格预期 - 欧洲销售方面，2023年主要驱动是德国，有明确的高未满足医疗需求，但需应对特定国家的定价报销机制；美国市场，第四季度美国收入接近1亿美元年化率，20%渗透率时对应5亿美元以上市场机会 [46][47][48] 问题4: 新增适应症时商业支出的变化及LIVMARLI在ICP适应症的进展 - LIVMARLI商业支出总体稳定，地理扩张和新增适应症（PFIC、胆道闭锁）时可能有微小增量；volixibat进入成人市场需组建新团队，但会利用现有团队；volixibat在ICP方面有有趣数据，但患者数量少，有潜在研究者发起的研究兴趣，暂无正式进展更新 [52][53][55] 问题5: 胆道闭锁EMBARK研究的 enrollment完成时间和 dosing方式 - 预计今年底完成研究并读出数据；dosing使用与PFIC相同的剂量，即600微克/千克，每日两次，剂量会像其他研究一样进行滴定 [57][58][59] 问题6: 2023年是否会出现像2022年第三季度那样的季节性影响 - 不确定是否会出现类似季节性影响，2022年夏季旅行季可能导致新患者就诊减少，但患者续药和坚持用药情况良好 [60] 问题7: LIVMARLI在LGS和PFIC市场竞争对商业方法和定价的影响 - 预计不会出现价格竞争，LIVMARLI在处方医生经验方面有优势，PFIC适应症的临床疗效数据将增强竞争力，预计会继续有新患者开始用药，患者坚持用药和依从性良好 [62][63] 问题8: 胆道闭锁EMBARK研究中血清胆汁酸免疫降低与总胆红素低于2mg/dL患者比例的相对重要性，以及基线胆红素情况和未将6mg/dL作为前瞻性定义终点的原因 - 胆红素是胆汁流动和肝损伤的指标，也是移植的最预测性标志物，降低胆汁酸潴留可改善胆红素水平，PFIC研究数据对胆道闭锁项目有鼓舞作用；EMBARK研究中患者病情严重，无胆红素阈值 [65][66][68] 问题9: PFIC的NDA接受函和PDUFA日期预期 - PDUFA日期通常在提交后约2个月，预计在接下来一个月左右，其他临床终点或临床读出时间约在年中或下半年 [70] 问题10: 已接受LIVMARLI治疗的患者比例与实际市场份额的差异，以及今年三个数据读出的时间间隔 - 美国业务的收入数据反映实际患者需求，可通过美国净收入数据了解市场份额；PSC中期分析包括45名患者，当所有患者达到第12周时触发，有助于评估最终分析是否在正确轨道上，中期分析设计上不用于显著性检验，但可确定是否处于积极最终分析的区间 [72][73][76] 问题11: volixibat在PSC研究转为关键研究的风险降低程度及对投入资源的影响 - IBAT在PSC和PBC适应症已有强有力的概念验证，公司对研究设计有信心，可能甚至过度设计；在自身PSC经验中，中度瘙痒患者有70%的瘙痒减轻和近50%的[thrombolysis] [ph]降低，PBC研究中高剂量BID给药有统计学意义 [83][84][85]

RIPA交易财务条款 - 2020年12月8日公司签订RIPA，购买方在交易完成时支付5000万美元，2021年4月支付6500万美元，可选择在2022年12月31日前最多再支付5000万美元[204] - 购买方有权根据Livmarli的年度净销售额获得一定的收入权益付款，初始比例为Tier 1（年度净销售额≤3.5亿美元）时9.75%，Tier 2（3.5亿美元＜年度净销售额≤11亿美元）和Tier 3（年度净销售额＞11亿美元）时2.00%[204] - 若购买方在2026年12月31日前收到的收入权益付款≥累计购买方付款的110%，2027年起Tier 1降至2.00%，Tier 3降至0.00%；若未达到，2027年起采用单一固定费率[204] - 购买方收到累计购买方付款195.0%的收入权益付款时，其收取收入权益付款的权利终止，除非RIPA提前终止[205] 专利法规相关 - 美国专利有效期一般为申请后20年，根据Hatch - Waxman法案，基于监管延迟可最多延长5年，但每个营销批准仅可延长一项专利，且每项专利只能为单一产品延长一次，延长期保护范围限于获批产品范围，且总期限不超过自批准起14年[212] - 美国专利申请中，若权利要求的优先权日期在2013年3月16日之前，可能会引发干涉程序；若在该日期之后，专利法不确定性更高[213] - 《莱希 - 史密斯美国发明法案》于2011年9月签署成为法律，其中“先申请制”条款于2013年3月16日生效，可能增加公司专利申请和专利执行的不确定性与成本[214] 公司专利情况 - 公司依靠方法使用和配方专利保护Livmarli，依靠物质组成和方法使用专利保护volixibat[216] - 公司在美国、欧洲和其他司法管辖区拥有使用某些IBATis治疗特定胆汁淤积性肝病方法的专利和专利申请，但没有马利昔巴特的物质组成专利[216] 专利维护风险 - 美国和外国政府专利机构在专利过程中有程序、文件提交、费用支付等要求，不遵守可能导致专利权利部分或全部丧失[220] - 中国对专利性有更高要求，印度药品监管批准与专利状态无关联，部分欧洲和发展中司法管辖区有强制许可法律[222] - 俄罗斯政府2022年3月通过法令，允许俄罗斯公司和个人未经同意或补偿使用美国专利权人的发明[222] - 欧洲统一专利法院预计2023年上半年实施，公司可在法院成立的前七年选择将专利排除在其管辖之外[223] 知识产权许可风险 - 公司从辉瑞和赛诺菲等第三方获得知识产权许可，若不遵守许可协议义务，可能失去重要许可权[224] - 公司通过与第三方（如Shire、Pfizer等）签订许可协议获得Livmarli和产品候选药物的知识产权，但获取和维护相关权利可能失败[228][229] - 若无法获得必要许可、许可终止或专利无效，公司业务将受重大不利影响，且未来版税义务金额可能很大[230][231] - 公司与学术机构合作获取技术许可，但可能无法在规定时间或可接受条件下达成协议[231] 知识产权相关索赔风险 - 公司可能面临有关专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔，未正确命名发明人可能导致专利无法执行[226] - 诉讼解决知识产权相关索赔失败，公司可能失去知识产权并支付赔偿，成功也会产生高额成本[227] - 第三方知识产权侵权索赔可能阻碍或延迟公司药物研发，若被认定侵权，公司将面临多种不利后果[232] - 证明专利无效困难，若无法避免侵权，公司可能需寻求许可、辩护诉讼或挑战专利有效性，且可能资源不足[234] - 公司对第三方专利申请和专利的审查不全面，可能错误判断专利相关性、范围和有效期[234][235] - 竞争对手可能有类似技术的专利申请或专利，可能限制公司产品的制造、销售等，公司可能需参与干扰程序[235][236] - 若第三方在专利侵权诉讼中胜诉，公司可能需停止销售、支付赔偿、获取许可或重新设计产品，且许可不一定可得或合理[237] - 公司可能面临不当雇佣员工或不当使用、披露机密信息的索赔，败诉会失去知识产权或人员，胜诉也有成本[238] 专利诉讼风险 - 公司可能卷入专利诉讼，诉讼费用高昂、耗时且结果不确定，可能导致专利无效或无法执行，影响业务[239][240][241] - 第三方可能侵犯公司专利，公司维权成本高且可能无法阻止侵权，尤其在法律保护不足的地区[239] - 专利诉讼或其他程序可能增加公司运营损失，减少发展资源，影响融资和市场竞争能力[240][241] 商业秘密与商标风险 - 公司依赖商业秘密保护技术，但商业秘密难保护，与第三方分享增加泄露风险，诉讼维权困难[242][243][244] - 公司商业秘密可能因FDA政策变化而公开，影响竞争地位[242] - 公司商标和商号可能被挑战、侵权等，无法有效保护会影响品牌建设和业务[245][246] - 公司产品名称需经FDA批准，若不通过需耗费资源寻找替代名称[246] 普通股交易情况 - 2022年1月1日至2023年3月7日，公司普通股收盘价在15.50美元至29.44美元之间波动[247] - 公司普通股交易价格可能波动剧烈，受多种因素影响，投资者可能损失部分或全部投资[247] - 截至2023年3月3日，公司有37,950,968股流通普通股，约由16名登记持有人持有[278] - 公司普通股自2019年7月18日起在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“MIRM”[278] 股息政策 - 公司不打算支付普通股股息，预计将留存未来收益用于业务发展、运营和扩张，可预见的未来不打算宣布或支付现金股息[249] - 公司从未宣布或支付过任何现金股息，预计在可预见的未来也不会支付[278] 股权结构与控制 - 公司高管、董事及持股超5%的股东合计持有大量普通股，能对股东批准事项施加重大控制[250] 股权稀释与股价影响 - 未来普通股销售和发行可能导致股东股权稀释，使股价下跌[252] 股东行动与上市风险 - 公司业务可能受激进股东行动负面影响，影响证券交易价值[255] - 若公司未能满足纳斯达克持续上市要求，普通股可能被摘牌，对股价和交易能力产生负面影响[255] 公司章程相关 - 公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能延迟或阻止控制权变更，限制普通股市场价格[256] - 公司章程规定特拉华州衡平法院和美国联邦地方法院为公司与股东间纠纷的专属管辖法院，可能限制股东选择有利司法管辖区的能力[259] - 公司修订后的公司章程规定美国联邦地方法院为解决证券法相关诉讼的专属法庭，但股东可能在其他法庭起诉，执行专属法庭条款可能产生额外成本[260] 网络安全风险 - 公司信息技术系统及依赖的第三方系统可能受网络攻击等威胁，勒索软件攻击愈发普遍严重，远程办公增加风险[261][262] - 未来或过去的业务交易、依赖第三方服务提供商等可能带来额外网络安全风险和漏洞[263] - 若发生安全事件或被认为发生安全事件，公司可能面临政府执法行动、声誉损害、财务损失等后果[265] - 公司保险可能不足以覆盖网络安全责任，合同中的责任限制条款可能无法充分保护公司[266] 法律法规合规风险 - 公司受美国及部分外国进出口管制、制裁、反腐败和反洗钱等法律法规约束，违规可能导致严重后果[267] 研发材料风险 - 公司研发活动使用危险和生物材料，若造成伤害或违反法律，可能承担赔偿责任且无相关保险[268] 新兴成长公司身份 - 公司作为新兴成长公司，可享受部分报告要求豁免，可能持续至2024年12月31日，若年收入达12.35亿美元或三年发行超10亿美元非convertible债务将失去该身份[270] - 即使不再是新兴成长公司，若符合条件，公司仍可作为较小报告公司享受部分披露要求豁免[270] - 公司已不可撤销地选择不享受新兴成长公司对新或修订会计准则的豁免，会计规则变化可能影响财务状况和经营成果[270] 办公场地租赁 - 公司在加利福尼亚州福斯特城租赁11,200平方英尺的总部办公空间，租约2025年3月到期；在瑞士巴塞尔租赁约1,400平方英尺的办公空间，租约2024年5月到期；在瑞士楚格租赁约3,500平方英尺的办公空间，租约2024年5月到期[275] 财务状况与市场风险 - 截至2022年12月31日，公司的现金、现金等价物、受限现金等价物和投资主要由支票、货币市场基金和投资组成，对市场风险的主要敞口是利息收入敏感性[310] - 假设利率变动100个基点，不会对公司截至2022年12月31日的现金等价物、受限现金等价物和投资的公允价值产生重大影响[310] - 公司运营包括美国、瑞士和欧洲其他国家的业务，截至2022年12月31日，以外币计价的资产和负债极少，外汇汇率变化对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[310] - 通货膨胀通常会增加公司的劳动力成本和临床试验成本，但公司认为通货膨胀和价格变化对所呈现期间的经营成果无重大影响[310] 财务合规风险 - 若公司未能及时遵守《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条的要求，或无法维持适当有效的内部控制，可能无法及时准确地编制财务报表，股价可能下跌，还可能受到纳斯达克、美国证券交易委员会或类似监管机构的制裁或调查[272] - 作为上市公司，公司已经并将继续承担大量额外的法律、会计和其他费用，预计相关规则和法规将大幅增加公司的法律和财务合规成本[273] 股权计划 - 2019年股权奖励计划预留发行股份数每年1月1日自动增加，至2029年1月1日止，增幅为上一年12月31日已发行股本总数的5% [252][253] - 2019年员工股票购买计划预留发行股份数每年1月1日自动增加，至2029年1月1日止，增幅为上一年12月31日已发行股本总数的1%或150万股中的较低值[253]