业绩总结 - 2022年净收入为1.03亿美元[8] - 2023年上半年总收入为6910万美元，预计年收入超过1亿美元[20] - 公司在2023年第二季度的净产品销售约为6000万美元[32] - 2023年第二季度，LIVMARLI的净产品销售额为3250万美元[93] - 预计2023年公司美国业务将实现50%的年增长[20] 用户数据 - LIVMARLI在ALGS患者中，84%的参与者在48周内经历了临床显著的瘙痒改善[13] - 83%的患者在48周内的血清胆汁酸水平减少超过20%[13] - LIVMARLI在所有PFIC患者中，瘙痒评分改善的比例为62%（LIVMARLI）对比28%（安慰剂）[71] - LIVMARLI组的血清BA（胆盐）变化为-160 µmol/L，p < 0.0001，显示出显著改善[73] - 在INDIGO Phase 2研究中，sBA反应者的5年无移植生存率为100%[75] 新产品和新技术研发 - 公司计划在2023年12月13日提交LIVMARLI在PFIC的上市申请[20] - 预计在2023年下半年将公布多个临床试验结果[20] - LIVMARLI在治疗胆道闭锁的临床试验中，预计2023年下半年将发布数据[79] - 2023年，PFIC的FDA sNDA申请已于第一季度提交，预计在12月13日获得潜在批准[131] - 2023年，VANTAGE（PBC）中期分析预计在下半年进行[131] - 2023年，EMBARK（BA）第二阶段数据预计在下半年发布[131] 市场扩张和并购 - 预计与CHENODAL的收购将推动LIVMARLI的增长[20] - 预计Mirum将在2023年第三季度完成对Cholbam和Chenodal的收购[92] - 公司在稀有肝病领域的目标是扩大管道，以利用稀有疾病和商业专业知识[133] - 2023年设定了多个近乎转型的里程碑[131] 负面信息 - LIVMARLI的治疗相关不良事件（TEAE）发生率为100%（47例），而安慰剂组为93.5%（43例）[77] - LIVMARLI的最常见不良事件为腹泻，发生率为57.4%（27例），大多数为轻度且持续时间中位数为5.5天[77] - LIVMARLI治疗Alagille综合症患者时，脂溶性维生素缺乏症是常见的，但在治疗期间可能会加重[135] - LIVMARLI治疗期间，某些肝功能测试的变化是常见的，可能会加重，需定期监测肝功能[137]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度公司总营收为3160万美元 [17] - 2023年第一季度LIVMARLI净产品销售额为2910万美元，其中美国市场贡献2470万美元，国际市场贡献440万美元 [24] - 公司通过可转换票据融资约3.16亿美元，用于回购近10%的特许权使用费，并为资产负债表增加额外的增长资本 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 在美国阿拉吉勒综合征市场持续增长，有望实现50%的同比净产品销售增长目标，且美国大部分关键儿科肝脏账户已开出LIVMARLI处方 [18][24][25] - 第一季度在德国成功推出，国际业务发展良好，预计2024年在德国以外的欧洲国家全面推出 [1][19][20] 研发管线业务 - PFIC项目：3月的3期研究数据积极，补充新药申请（sNDA）已获受理，PDUFA日期为今年12月13日，4月也向欧洲药品管理局（EMA）提交了LIVMARLI用于2个月及以上PFIC患者的批准申请 [5] - 胆道闭锁项目：预计今年下半年公布EMBARK研究的顶线数据，该研究将提供IBAT抑制剂在该疾病中的首个安慰剂对照数据 [21][28] - 成人胆汁淤积适应症项目：预计今年下半年对Volixibat在原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）的研究进行中期分析 [22][30] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - LIVMARLI在美国市场增长主要由新患者加入和强劲的零售节奏驱动，医疗专业人员有意增加其在阿拉吉勒综合征患者中的使用 [24][25] 国际市场 - 第一季度在德国推出LIVMARLI，开局良好，已将早期访问计划患者转为商业用药，新需求令人印象深刻 [1] - 主要欧洲市场的定价和报销讨论正在进行中，预计2023年持续推进，2024年在德国以外的欧洲国家全面推出 [1] - 预计2023年欧洲和分销市场的指定患者销售将持续，但订单模式可能会有季度间的波动 [1] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 成为全球罕见病领域领导者的五部分战略：继续推进LIVMARLI在美国阿拉吉勒综合征市场的成功推出；拓展国际业务；扩大LIVMARLI的标签；推进成人适应症研究；评估罕见病领域的机会 [18][19][21][22] 行业竞争 - LIVMARLI作为阿拉吉勒综合征的首个也是唯一治疗药物，具有较强的竞争地位，已成为治疗胆汁淤积性瘙痒的标准疗法，全球已有超过600名阿拉吉勒综合征患者接受治疗 [2] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2023年第一季度公司取得了出色的成绩，临床、监管和业务方面均有进展，团队的热情和专业知识推动了公司的发展 [17] - 预计2023年将是变革性的一年，公司将实现强劲的商业增长，有望扩大PFIC标签，公布胆道闭锁项目的顶线数据，以及Volixibat研究的中期分析结果 [33] - 公司资产负债表稳健，预计在实现现金流盈亏平衡后仍有三年以上的运营资金，对未来的增长前景和潜力感到兴奋 [23][33] 其他重要信息 - LIVMARLI在治疗阿拉吉勒综合征方面具有显著优势，能快速缓解症状并改善长期预后，临床医生对其临床特征和患者支持服务充满信心 [2] - 3月PFIC研究数据显示，更高剂量的LIVMARLI可显著降低瘙痒和血清胆汁酸水平，改善患者的生长和胆红素水平，得到了医生群体的积极反馈 [26][27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：2b期VISTAS试验从2023年年中推迟到下半年的原因是什么？ - 回答：PSC研究的延迟主要是由于筛选失败，患者筛选失败的原因包括实验室值混合、瘙痒评分合规性问题以及瘙痒评分未达到进入研究的最低阈值等。公司正在推进工具和教育，以标准化瘙痒评分的培训和解释，目前已看到一些进展 [7] 问题2：在胆道闭锁领域，公司预计在哪些方面能够与竞争对手odevixibat区分开来？ - 回答：文档未提及相关回答内容 问题3：如何看待胆道闭锁的市场机会规模，包括患者数量、治疗时间点和治疗时长，以及是否会进行终身研究？ - 回答：胆道闭锁是儿童肝移植中最常见的适应症，未满足的需求较大。从发病率来看，胆道闭锁比阿拉吉勒综合征和PFIC更常见，但由于疾病进展迅速，患者群体相对较小。预计获批后的早期，符合治疗条件的患者群体为出生后12至36个月的儿童。如果药物能有效阻止患者进行肝移植，患者群体有望随着时间的推移而扩大 [38][39][40] 问题4：如何看待胆道闭锁项目的目标效应和目标产品概况，以及临床应用的确定性如何？ - 回答：监管机构以数据为导向，并考虑患者利益。如果公司能提供有说服力的数据，并加深对疾病和胆红素重要性的理解，将为EMBARK研究支持胆道闭锁适应症的批准提供有力依据。除了胆红素数据，还会关注胆红素水平与移植风险的关系 [41][42][43] 问题5：LIVMARLI上市一年多来，患者平均体重增加是否带来了明显的销售增长，治疗医生调整剂量的频率如何？ - 回答：患者大约每年进行一次体重测量，并考虑增加剂量。实际销售增长主要来自新患者需求和新患者开始治疗 [47] 问题6：如何看待美国以外地区的库存建设和销售策略？ - 回答：第一季度国际市场440万美元的销售额主要来自德国和西欧，这些地区几乎没有库存，是真实需求驱动的销售。其他国际市场的销售主要来自指定患者项目和分销市场，订单模式因国家而异，通常患者会一次性订购3、6甚至12个月的供应量。目前国际市场刚刚起步，还无法提供明确的指导，但公司对德国市场的反馈感到兴奋 [51][52][53] 问题7：全球接受LIVMARLI治疗的600名阿拉吉勒综合征患者中，大致有多少比例会长期用药，患者继续或停止使用LIVMARLI的主要因素是什么？ - 回答：600这个数字来自该项目历史上所有接受过LIVMARLI治疗或参与临床研究的阿拉吉勒综合征患者，不适合按国家或来源进行细分。无论患者通过何种途径接触到LIVMARLI，都表现出较高的依从性和持久性，部分患者已经使用该药物超过六年，因为它能产生显著的治疗效果 [57][58][59] 问题8：美国阿拉吉勒综合征标签扩大到3个月及以上患者后，对营收和战略有何预期？ - 回答：标签扩大到3个月及以上患者是重要的一步，因为大多数患者在此阶段被诊断出来，这使得LIVMARLI能够更早地作为治疗选择。从营收角度来看，这些患者年龄较小、体重较轻，对长期发展很重要，但仍符合公司美国市场50%的同比增长指导。国际市场方面，公司将在后续考虑如何将其纳入指导 [60] 问题9：PFIC项目向EMA提交申请后，下一个里程碑（包括CHMP意见）预计何时到来？ - 回答：PDUFA日期为12月，CHMP意见的潜在时间可能在第三季度末或第四季度 [61] 问题10：4月的可转换债券发行后，公司预计的现金跑道有多长？ - 回答：公司目前的业务已完全实现资金自给自足，能够实现现金流盈亏平衡并保持正向增长。“三年以上”的现金跑道只是一个指标，表明公司有足够的实力长期运营业务并继续推动产品增长 [62] 问题11：VANTAGE试验如何设计以减轻过去PBC试验中高安慰剂反应的风险？ - 回答：公司在PBC清晰度研究中积累了经验，并将这些经验应用到了VANTAGE试验的设计中。虽然不能具体说明试验的设计细节，但公司已经深入考虑了安慰剂反应的问题，并在分析假设和研究设计中进行了相应调整 [66] 问题12：EMBARK研究的顶线数据除了胆红素外，预计还会包括哪些细节，以及入组患者的地理分布情况如何？ - 回答：除了主要终点胆红素外，目前无法具体说明顶线数据还会包括哪些内容，因为研究在该时间点未针对结果进行设计，不确定是否有相关内容可分享。研究站点分布在全球各地，各地区都有活动，没有明显的地域特征 [73][74] 问题13：PFIC项目推出时，是否需要增加商业团队的投入？ - 回答：公司认为PFIC项目不需要额外的运营支出，因为PFIC患者可能由目前为阿拉吉勒综合征患者开具LIVMARLI处方的部分医生负责治疗 [75][76]

产品市场机会 - 公司产品Livmarli在美国针对约2000 - 2500名小儿ALGS患者，市场机会超5亿美元；ALGS全球每30000例出生中约有1例受影响[56] 融资情况 - 2023年4月17日，公司完成3.163亿美元4.00%可转换优先票据发行，净收益约3.054亿美元；回购收入权益花费约1.927亿美元[58] - 2020年8月，SEC宣布有效S - 3表格注册声明，涵盖最高3亿美元证券销售；公司与SVB证券签订销售协议，可出售最高7500万美元普通股[58] - 2022年8月，公司完成普通股承销公开发行，出售3478261股，行使超额配售权后净收益8610万美元[58] - 2023年第一季度，公司按销售协议出售658206股普通股，总收益1500万美元，净收益约1450万美元；截至3月31日，累计总收益4370万美元，剩余额度约3130万美元[58] - 2022年8月公司完成普通股包销公开发行，出售3478261股，每股23美元，承销商全额行使期权购买521739股，净收益8610万美元[71] - 2020年8月美国证券交易委员会宣布有效货架注册声明，涵盖出售高达3亿美元证券，公司与SVB证券签订销售协议，可出售总价高达7500万美元普通股[71][72] - 2023年第一季度公司根据销售协议发行并出售658206股普通股，总收益1500万美元，净收益约1450万美元，截至2023年3月31日已发行2125090股，总收益4370万美元，剩余额度约3130万美元[72] - 2023年4月17日公司完成3.163亿美元票据发行，净收益约3.054亿美元，票据年利率4%，2029年5月1日到期[74] - 公司使用部分票据净收益以约1.927亿美元回购收入权益，相关协议终止[74] - 2023年4月，公司发行并出售了本金总额为3.163亿美元的债务票据[162] - 截至2023年4月17日，公司债务票据的未偿本金总额为3.163亿美元[165] 财务关键指标变化 - 2023年和2022年第一季度净亏损分别为3010万美元和3660万美元；截至2023年3月31日，累计亏损4.23亿美元，现金等资产2.321亿美元[58] - 2023年第一季度产品净销售额为2910万美元，2022年同期为1090万美元，增长1820.6万美元[67] - 2023年第一季度许可收入为250万美元，2022年同期为200万美元，增长50万美元[67] - 2023年第一季度销售成本为500万美元，2022年同期为240万美元，增长255.5万美元[67] - 2023年第一季度研发费用为2350万美元，2022年同期为2410万美元，减少54万美元[67] - 2023年第一季度销售、一般和行政费用为3020万美元，2022年同期为1910万美元，增长1110万美元[67] - 2023年第一季度利息收入为230万美元，2022年同期为6.9万美元，增长220.3万美元[67] - 2023年第一季度利息支出为420万美元，2022年同期为377.4万美元，增长46.8万美元[67] - 2023年第一季度其他净支出为81.1万美元，2022年同期为15.4万美元，增长65.7万美元[67] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物、受限现金等价物和投资为2.321亿美元，2022年12月31日为2.517亿美元[70] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损为4.23亿美元，2022年12月31日为3.928亿美元[70] - 2023年第一季度净现金使用情况：经营活动使用3380万美元，投资活动提供4200万美元，融资活动提供1300万美元，现金及等价物增加2141.6万美元[74] - 2022年第一季度净现金使用情况：经营活动使用3970万美元，投资活动提供3650万美元，融资活动提供1810万美元，现金及等价物增加1493.2万美元[74][76] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损4.23亿美元，2023年和2022年第一季度净亏损分别为3010万美元和3660万美元[119] - 截至2022年12月31日，公司联邦、加利福尼亚州和其他州的净运营亏损（NOL）结转额分别约为1.531亿美元、1910万美元和1770万美元[163] - 联邦NOL结转无到期日，加利福尼亚州和其他州的NOL结转分别将于2038年和2032年开始到期[163] - 截至2022年12月31日，公司联邦和州的研发税收抵免结转总额分别为3250万美元和420万美元[163] - 联邦研发税收抵免结转将于2039年开始到期，州研发税收抵免无到期日[163] - 2017年12月31日后产生的联邦NOL可无限期结转，但2020年12月31日后应税年度的扣除额限制为应税收入的80%[163] 公司未来财务预期 - 公司预计未来继续亏损，产品销售将逐年增加，但净亏损可能季度和年度波动大；将通过多种方式满足未来现金需求[58] - 公司预计在本季度报告提交后12个月内耗尽获批前已费用化的库存[60] - 公司自2018年5月成立以来一直处于净亏损状态，预计未来仍将继续亏损[119] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，预计未来仍需大量资金用于产品开发和商业化[160] - 基于当前和预期运营水平，现有现金、现金等价物和投资至少可支持未来12个月的运营[160] - 公司可能产生额外债务，债务会带来诸多负面影响，如增加经济和行业风险脆弱性、限制融资能力等[166] - 公司偿还债务能力取决于未来表现，受多种不可控因素影响[167] - 公司业务可能无法产生足够资金偿还债务，未来现金需求可能增加[168] - 票据的条件转换特征触发会影响财务状况和经营结果，导致股东权益稀释、股价下行等[169] - 2020年8月财务会计准则委员会发布ASU 2020 - 06简化可转换票据会计准则，公司预计票据按此准则处理会影响财务报告[169][170] - 公司预计未来需要大量资金，可能会出售普通股、可转换证券或其他股权证券来筹集资金，截至2023年3月31日，销售协议剩余容量约为3130万美元[215] 公司业务发展战略 - 公司已在美国建立商业能力，正拓展欧洲和加拿大市场，并计划与药企合作[84] - 公司计划获取除Livmarli和volixibat之外的产品候选药物的开发和商业化权利，但可能无法成功[117] - 公司的一个战略是在PFIC、BA、PSC和PBC等其他胆汁淤积性疾病中推进Livmarli和volixibat的临床开发，但可能无法成功[118] - 公司计划在北美以外和欧洲主要市场建立商业伙伴关系[137] - 公司长期战略是引进、收购、开发和商业化治疗肝病的产品组合[138] 公司业务面临风险 - 公司商业成功可能受Livmarli及未来产品报销不足的严重阻碍[86] - 报销受政治、法规、支付方政策等多因素影响，过程耗时且成本高[87] - 不同国家参考定价、平行分销等会降低价格，影响公司产品收入[88] - Livmarli或产品候选药物可能无法获得医疗界市场认可，影响经营和财务状况[90] - 若无法成功发展和维持营销销售团队或与第三方合作，公司业务将受重大不利影响[85] - 公司临床试验可能不成功或无法按时完成，FDA、EMA或类似监管机构可能不同意试验设计或实施，可能不接受患者或护理人员报告的结果，修改研究设计可能成本高昂并导致审批延迟[105] - 公司在临床试验患者招募方面遇到并可能继续遇到延迟和困难，原因包括患者群体规模和性质、临床试验资格标准、竞争临床试验等，无法招募足够患者会导致试验显著延迟[107] - 公司临床试验可能无法充分证明产品候选药物的安全性和有效性，这可能阻碍或延迟监管批准和商业化，产品候选药物在后期临床试验中可能无法显示出预期的安全和有效性特征[109] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，早期研究和试验结果可能无法预测后期试验结果，临床数据可能有不同解释和分析[110] - 公司临床试验的开始或完成延迟、终止或暂停可能导致成本增加，延迟或限制创收能力，对商业前景产生不利影响[111] - 临床试验开始和完成可能因多种原因延迟，如监管机构对试验设计或实施有异议、不接受制造工艺和供应商、与CRO和试验地点达成协议失败等[111] - 在外国进行临床试验存在额外风险，如患者不遵守临床方案、管理外国监管计划的行政负担、政治和经济风险等[112] - 公司与临床试验主要研究者的财务关系可能被监管机构认为存在利益冲突，影响研究数据的完整性，导致营销申请延迟批准或拒绝[113] - 公司产品候选药物需获得FDA、EMA等监管机构批准才能商业化，获批过程昂贵、耗时且结果不确定[114][116] - 公司产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计、出现严重副作用等[114][115] - 不利的地缘政治和宏观经济发展，如银行倒闭、俄乌冲突、通货膨胀等，可能对公司业务、财务状况和经营成果产生不利影响[120][121] - 如果公司产品候选药物的市场机会小于预期，未来收入可能受到不利影响，业务可能受损[122] - 公司专注于治疗患者群体相对较小的罕见儿科胆汁淤积性肝病和PSC、PBC等疾病，实际患者数量可能低于预期[122] - 公司面临来自生物技术和制药公司的激烈竞争，对手资源丰富[130] - 公司运营面临地震、火灾等自然或人为灾害风险，且主要为自保[141] - 员工、承包商等可能存在不当行为，违反监管标准和要求，会对公司产生重大影响[142] - 公司与客户、医生和第三方付款人的关系受联邦和州医疗保健相关法律约束，违规将面临处罚[143] - 医疗保健产品和服务的推广、销售和营销受广泛法律监管，限制多种业务安排[144] - 公司可能受联邦反回扣法约束，违规可能构成虚假或欺诈性索赔[144][145] - 公司可能受联邦民事和刑事虚假索赔法约束，禁止提交虚假或欺诈性索赔[146] - 公司可能受HIPAA及其修正案约束，涉及医疗保健欺诈和个人健康信息隐私安全[146] - 公司可能受联邦医师付款阳光法案约束，需向CMS报告相关付款和价值转移信息[146] - 违反TCPA可能面临重大经济处罚，每次违规最高罚款1500美元；违反CCPA每次违规最高可处7500美元民事罚款[148] - 违反欧盟GDPR，公司可能面临高达2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以较高者为准[149] - 公司业务受美国和外国隐私及数据保护相关法律法规约束，不遵守可能导致监管调查、诉讼、罚款等不良后果[148] - 公司数据处理活动涉及众多数据隐私和安全义务，美国联邦、州和地方政府已颁布多项相关法律[148] - CCPA自2020年1月1日生效，2023年1月1日CPRA生效后其范围大幅扩大，其他州也在2023年颁布数据隐私法，增加合规成本和法律风险[149] - 公司因数据处理活动受欧盟GDPR制度约束，若不遵守可能面临数据处理禁令、罚款或私人诉讼[149] - 公司在业务中可能将个人数据从欧洲等司法管辖区转移到美国或其他国家，若无法合法转移将面临重大不利后果[150] - 公司的合作安排可能不成功或导致产品转移，影响产品开发和商业化[151] - 公司依赖第三方许可的知识产权，许可证终止会导致重大权利丧失，损害业务[153] - 公司依靠第三方进行临床试验，若第三方未履行合同义务或未达预期期限，可能无法获得产品候选药物的监管批准或商业化[154] - 公司依赖第三方进行药物生产和分销，若第三方出现问题，可能影响产品开发和商业化[156] - 若无法为Livmarli和产品候选药物获得和维持足够知识产权保护，公司商业化能力可能受不利影响[171] - 专利申请过程存在诸多风险和不确定性，如不遵守程序规定、专利被挑战等[172] - 专利审查过程昂贵且耗时，公司可能无法及时合理成本申请专利，贸易秘密也难保护[174] - 若不能充分保护知识产权和专有技术，竞争对手可能侵蚀公司竞争优势，影响财务状况和经营结果[174] - 无法确定第三方专利申请是否优先于公司，也不确定公司专利和申请是否被认定可专利[176] - 美国专利法变化可能削弱专利价值，影响公司保护Livmarli和产品候选物的能力，美国和其他国家可能随时对专利法律和法规进行更改，影响专利保护范围和专利所有者权利[184] - 美国Invents Act创建了新的行政授权后程序，增加了公司未来获得专利的不确定性以及已获得专利价值的不确定性[185] - 在中国，专利性有更高要求，需详细描述所声称药物的医疗用途；在印度，药物监管批准与专利状态无关联；部分欧洲和发展中司法管辖区有强制许可法律[186] - 2022年3月俄罗斯政府颁布法令，允许俄罗斯公司和个人未经同意或补偿使用美国专利权人的发明，公司无法阻止第三方在俄罗斯实施其发明或销售、进口相关产品[186][187] - 欧洲统一专利法院（UPC）预计2023年上半年实施，所有欧洲专利默认将受其管辖，UPC为竞争对手提供撤销欧洲专利和获得泛欧禁令的新途径，公司在法院成立的前七年有权选择将专利排除在UPC管辖之外，但这样可能无法享受新统一法院的好处[187] - 公司与辉瑞、赛诺菲等签订多项许可协议，若不履行协议义务或破产，许可协议可能终止，无法开发、商业化或销售产品[188] - 知识产权许可纠纷可能影响公司业务、运营结果、财务状况和前景，未来新增许可协议若违约也会有不良后果[189] - 公司可能面临专利和知识产权的发明权或所有权争议，若败诉可能失去知识产权，胜诉也会产生高额成本[190] - 公司目前通过第三方许可获得知识产权，但业务增长可能依赖获取更多专有权利，且可能无法获得或只能获得非独家许可[191][192] - 获得必要许可后有支付特许权使用费和里程碑款项等义务，不履行可能导致许可终止，影响业务[194] - 许可终止、专利无效等情况会使公司业务受损，且无法确定未来特许权使用费金额，可能影响盈利能力[195] - 第三方知识产权许可竞争激烈，公司可能无法在可接受条件下获得所需权利，影响产品商业化和业务发展[195] - 公司需避免侵犯第三方专利和专有权利，但生物技术和制药行业专利诉讼多，存在侵权风险[195] - 第三方可能声称公司未经授权使用其技术，侵权索赔会导致诉讼成本高、延误开发等后果[19

财务数据和关键指标变化 - 2022年全年总营收7710万美元，包括1200万美元许可收入，高于2021年的1910万美元，略高于1月公布的7600万美元初步估计 [32] - 2022年全年总运营费用2.083亿美元，高于上一年的1.926亿美元 [33] - 截至2022年底，公司资产负债表上有2.517亿美元，资金充足，有超过3年的运营资金 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 2022年第四季度LIVMARLI净产品销售额2790万美元，较第三季度增长48% [16] - 2022年全年LIVMARLI净产品销售额7510万美元，其中美国市场6800万美元，国际市场710万美元 [16] 其他业务 - 暂未提及其他业务线数据和关键指标变化 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 估计美国约20%已诊断且可治疗的阿拉吉勒综合征患者自LIVMARLI推出以来已接受治疗，预计2023年美国LIVMARLI销售额将增长50% [10][17] 国际市场 - 2022年国际销售额710万美元，主要来自东欧和中东的合作伙伴市场，第四季度销售额包含库存增加 [18] - 2023年预计东欧和中东合作伙伴市场需求和销售贡献将持续增长，拉丁美洲和亚洲（包括韩国）等新合作伙伴市场将上线 [19] - 2022年12月LIVMARLI获欧盟批准，2023年初在德国推出，法国的预批准准入计划已获批，预计其他西欧国家在完成定价和报销讨论后于今年晚些时候或2024年推出 [11][20][21] - LIVMARLI营销申请正在加拿大接受审查，若获批，预计今年晚些时候推出 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略 - 建立在LIVMARLI在美国阿拉吉勒综合征成功推出的基础上，预计2023年美国LIVMARLI销售额增长50% [10] - 在全球市场推广LIVMARLI，已在德国推出，法国即将推出，今年晚些时候和2024年将在更多国家推出 [11] - 扩大LIVMARLI的适应症标签，已提交PFIC的sNDA，预计今年下半年公布胆道闭锁的EMBARK研究数据 [12] - 利用IBAT抑制技术拓展成人胆汁淤积性肝病领域，正在进行volixibat在原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎的潜在关键研究 [13] - 扩大研发管线，评估罕见和孤儿疾病领域的机会 [14] 行业竞争 - 预计LIVMARLI年底在LGS和PFIC两个市场将面临竞争，但公司认为不会出现价格竞争，LIVMARLI在处方医生经验方面有优势，且PFIC适应症的临床疗效数据将增强竞争力 [62][63] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年公司取得显著进展，成为高增长的罕见病公司，第四季度销售额环比增长48%，未来将继续增长 [8] - 2023年将是充满催化剂的一年，LIVMARLI在阿拉吉勒综合征的商业增长将持续，还有PFIC标签扩展和管线项目的数据读出 [36] - 公司财务状况良好，支持全球商业业务和研发管线的持续增长和价值创造 [34] 其他重要信息 - 2022年底LIVMARLI的PFIC III期数据显示，在最广泛的遗传PFIC类型研究中，LIVMARLI显著降低瘙痒和血清胆汁酸，多数患者血清胆汁酸降至与无移植生存相关的阈值以下，还改善了生长和胆红素水平 [24][25] - 胆道闭锁的EMBARK研究预计今年下半年公布顶线数据，主要终点是测量6个月时胆红素相对于基线的变化 [27] - 成人胆汁淤积性适应症中，约60%以上患者有瘙痒症状，约80%以上使用非标签和抗分泌药物治疗，效果不佳，公司对推进volixibat在PSC和PBC的研究感到兴奋，预计今年进行中期分析 [28][29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 2023年销售的不同类型及市场情况 - 2023年销售分为三类，一是德国市场，是关键驱动力，已进入且开局良好；二是患者销售计划或预报销批准计划，如法国的项目，在西欧和合作伙伴市场可能还有其他机会，在拉丁美洲新地区也有参与机会，但不太可预测；三是新国家推出，西欧一些国家可能在今年底或2024年推出，加拿大若获批，预计今年底有私人市场贡献 [41][42][48] 问题2: 管线数据读出与关键批准终点的时间间隔 - 胆道闭锁的LIVMARLI数据读出后，需与FDA讨论数据解释，确定下一步计划；volixibat研究已与FDA就使用瘙痒作为注册终点和分析计划达成一致，中期分析后将转为关键研究 [44][45][50] 问题3: 欧洲销售框架及美国LIVMARLI达到5亿美元峰值销售的市场份额和价格预期 - 欧洲销售方面，2023年主要驱动是德国，有明确的高未满足医疗需求，但需应对特定国家的定价报销机制；美国市场，第四季度美国收入接近1亿美元年化率，20%渗透率时对应5亿美元以上市场机会 [46][47][48] 问题4: 新增适应症时商业支出的变化及LIVMARLI在ICP适应症的进展 - LIVMARLI商业支出总体稳定，地理扩张和新增适应症（PFIC、胆道闭锁）时可能有微小增量；volixibat进入成人市场需组建新团队，但会利用现有团队；volixibat在ICP方面有有趣数据，但患者数量少，有潜在研究者发起的研究兴趣，暂无正式进展更新 [52][53][55] 问题5: 胆道闭锁EMBARK研究的 enrollment完成时间和 dosing方式 - 预计今年底完成研究并读出数据；dosing使用与PFIC相同的剂量，即600微克/千克，每日两次，剂量会像其他研究一样进行滴定 [57][58][59] 问题6: 2023年是否会出现像2022年第三季度那样的季节性影响 - 不确定是否会出现类似季节性影响，2022年夏季旅行季可能导致新患者就诊减少，但患者续药和坚持用药情况良好 [60] 问题7: LIVMARLI在LGS和PFIC市场竞争对商业方法和定价的影响 - 预计不会出现价格竞争，LIVMARLI在处方医生经验方面有优势，PFIC适应症的临床疗效数据将增强竞争力，预计会继续有新患者开始用药，患者坚持用药和依从性良好 [62][63] 问题8: 胆道闭锁EMBARK研究中血清胆汁酸免疫降低与总胆红素低于2mg/dL患者比例的相对重要性，以及基线胆红素情况和未将6mg/dL作为前瞻性定义终点的原因 - 胆红素是胆汁流动和肝损伤的指标，也是移植的最预测性标志物，降低胆汁酸潴留可改善胆红素水平，PFIC研究数据对胆道闭锁项目有鼓舞作用；EMBARK研究中患者病情严重，无胆红素阈值 [65][66][68] 问题9: PFIC的NDA接受函和PDUFA日期预期 - PDUFA日期通常在提交后约2个月，预计在接下来一个月左右，其他临床终点或临床读出时间约在年中或下半年 [70] 问题10: 已接受LIVMARLI治疗的患者比例与实际市场份额的差异，以及今年三个数据读出的时间间隔 - 美国业务的收入数据反映实际患者需求，可通过美国净收入数据了解市场份额；PSC中期分析包括45名患者，当所有患者达到第12周时触发，有助于评估最终分析是否在正确轨道上，中期分析设计上不用于显著性检验，但可确定是否处于积极最终分析的区间 [72][73][76] 问题11: volixibat在PSC研究转为关键研究的风险降低程度及对投入资源的影响 - IBAT在PSC和PBC适应症已有强有力的概念验证，公司对研究设计有信心，可能甚至过度设计；在自身PSC经验中，中度瘙痒患者有70%的瘙痒减轻和近50%的[thrombolysis] [ph]降低，PBC研究中高剂量BID给药有统计学意义 [83][84][85]

RIPA交易财务条款 - 2020年12月8日公司签订RIPA，购买方在交易完成时支付5000万美元，2021年4月支付6500万美元，可选择在2022年12月31日前最多再支付5000万美元[204] - 购买方有权根据Livmarli的年度净销售额获得一定的收入权益付款，初始比例为Tier 1（年度净销售额≤3.5亿美元）时9.75%，Tier 2（3.5亿美元＜年度净销售额≤11亿美元）和Tier 3（年度净销售额＞11亿美元）时2.00%[204] - 若购买方在2026年12月31日前收到的收入权益付款≥累计购买方付款的110%，2027年起Tier 1降至2.00%，Tier 3降至0.00%；若未达到，2027年起采用单一固定费率[204] - 购买方收到累计购买方付款195.0%的收入权益付款时，其收取收入权益付款的权利终止，除非RIPA提前终止[205] 专利法规相关 - 美国专利有效期一般为申请后20年，根据Hatch - Waxman法案，基于监管延迟可最多延长5年，但每个营销批准仅可延长一项专利，且每项专利只能为单一产品延长一次，延长期保护范围限于获批产品范围，且总期限不超过自批准起14年[212] - 美国专利申请中，若权利要求的优先权日期在2013年3月16日之前，可能会引发干涉程序；若在该日期之后，专利法不确定性更高[213] - 《莱希 - 史密斯美国发明法案》于2011年9月签署成为法律，其中“先申请制”条款于2013年3月16日生效，可能增加公司专利申请和专利执行的不确定性与成本[214] 公司专利情况 - 公司依靠方法使用和配方专利保护Livmarli，依靠物质组成和方法使用专利保护volixibat[216] - 公司在美国、欧洲和其他司法管辖区拥有使用某些IBATis治疗特定胆汁淤积性肝病方法的专利和专利申请，但没有马利昔巴特的物质组成专利[216] 专利维护风险 - 美国和外国政府专利机构在专利过程中有程序、文件提交、费用支付等要求，不遵守可能导致专利权利部分或全部丧失[220] - 中国对专利性有更高要求，印度药品监管批准与专利状态无关联，部分欧洲和发展中司法管辖区有强制许可法律[222] - 俄罗斯政府2022年3月通过法令，允许俄罗斯公司和个人未经同意或补偿使用美国专利权人的发明[222] - 欧洲统一专利法院预计2023年上半年实施，公司可在法院成立的前七年选择将专利排除在其管辖之外[223] 知识产权许可风险 - 公司从辉瑞和赛诺菲等第三方获得知识产权许可，若不遵守许可协议义务，可能失去重要许可权[224] - 公司通过与第三方（如Shire、Pfizer等）签订许可协议获得Livmarli和产品候选药物的知识产权，但获取和维护相关权利可能失败[228][229] - 若无法获得必要许可、许可终止或专利无效，公司业务将受重大不利影响，且未来版税义务金额可能很大[230][231] - 公司与学术机构合作获取技术许可，但可能无法在规定时间或可接受条件下达成协议[231] 知识产权相关索赔风险 - 公司可能面临有关专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔，未正确命名发明人可能导致专利无法执行[226] - 诉讼解决知识产权相关索赔失败，公司可能失去知识产权并支付赔偿，成功也会产生高额成本[227] - 第三方知识产权侵权索赔可能阻碍或延迟公司药物研发，若被认定侵权，公司将面临多种不利后果[232] - 证明专利无效困难，若无法避免侵权，公司可能需寻求许可、辩护诉讼或挑战专利有效性，且可能资源不足[234] - 公司对第三方专利申请和专利的审查不全面，可能错误判断专利相关性、范围和有效期[234][235] - 竞争对手可能有类似技术的专利申请或专利，可能限制公司产品的制造、销售等，公司可能需参与干扰程序[235][236] - 若第三方在专利侵权诉讼中胜诉，公司可能需停止销售、支付赔偿、获取许可或重新设计产品，且许可不一定可得或合理[237] - 公司可能面临不当雇佣员工或不当使用、披露机密信息的索赔，败诉会失去知识产权或人员，胜诉也有成本[238] 专利诉讼风险 - 公司可能卷入专利诉讼，诉讼费用高昂、耗时且结果不确定，可能导致专利无效或无法执行，影响业务[239][240][241] - 第三方可能侵犯公司专利，公司维权成本高且可能无法阻止侵权，尤其在法律保护不足的地区[239] - 专利诉讼或其他程序可能增加公司运营损失，减少发展资源，影响融资和市场竞争能力[240][241] 商业秘密与商标风险 - 公司依赖商业秘密保护技术，但商业秘密难保护，与第三方分享增加泄露风险，诉讼维权困难[242][243][244] - 公司商业秘密可能因FDA政策变化而公开，影响竞争地位[242] - 公司商标和商号可能被挑战、侵权等，无法有效保护会影响品牌建设和业务[245][246] - 公司产品名称需经FDA批准，若不通过需耗费资源寻找替代名称[246] 普通股交易情况 - 2022年1月1日至2023年3月7日，公司普通股收盘价在15.50美元至29.44美元之间波动[247] - 公司普通股交易价格可能波动剧烈，受多种因素影响，投资者可能损失部分或全部投资[247] - 截至2023年3月3日，公司有37,950,968股流通普通股，约由16名登记持有人持有[278] - 公司普通股自2019年7月18日起在纳斯达克全球市场上市，股票代码为“MIRM”[278] 股息政策 - 公司不打算支付普通股股息，预计将留存未来收益用于业务发展、运营和扩张，可预见的未来不打算宣布或支付现金股息[249] - 公司从未宣布或支付过任何现金股息，预计在可预见的未来也不会支付[278] 股权结构与控制 - 公司高管、董事及持股超5%的股东合计持有大量普通股，能对股东批准事项施加重大控制[250] 股权稀释与股价影响 - 未来普通股销售和发行可能导致股东股权稀释，使股价下跌[252] 股东行动与上市风险 - 公司业务可能受激进股东行动负面影响，影响证券交易价值[255] - 若公司未能满足纳斯达克持续上市要求，普通股可能被摘牌，对股价和交易能力产生负面影响[255] 公司章程相关 - 公司章程和特拉华州法律中的反收购条款可能延迟或阻止控制权变更，限制普通股市场价格[256] - 公司章程规定特拉华州衡平法院和美国联邦地方法院为公司与股东间纠纷的专属管辖法院，可能限制股东选择有利司法管辖区的能力[259] - 公司修订后的公司章程规定美国联邦地方法院为解决证券法相关诉讼的专属法庭，但股东可能在其他法庭起诉，执行专属法庭条款可能产生额外成本[260] 网络安全风险 - 公司信息技术系统及依赖的第三方系统可能受网络攻击等威胁，勒索软件攻击愈发普遍严重，远程办公增加风险[261][262] - 未来或过去的业务交易、依赖第三方服务提供商等可能带来额外网络安全风险和漏洞[263] - 若发生安全事件或被认为发生安全事件，公司可能面临政府执法行动、声誉损害、财务损失等后果[265] - 公司保险可能不足以覆盖网络安全责任，合同中的责任限制条款可能无法充分保护公司[266] 法律法规合规风险 - 公司受美国及部分外国进出口管制、制裁、反腐败和反洗钱等法律法规约束，违规可能导致严重后果[267] 研发材料风险 - 公司研发活动使用危险和生物材料，若造成伤害或违反法律，可能承担赔偿责任且无相关保险[268] 新兴成长公司身份 - 公司作为新兴成长公司，可享受部分报告要求豁免，可能持续至2024年12月31日，若年收入达12.35亿美元或三年发行超10亿美元非convertible债务将失去该身份[270] - 即使不再是新兴成长公司，若符合条件，公司仍可作为较小报告公司享受部分披露要求豁免[270] - 公司已不可撤销地选择不享受新兴成长公司对新或修订会计准则的豁免，会计规则变化可能影响财务状况和经营成果[270] 办公场地租赁 - 公司在加利福尼亚州福斯特城租赁11,200平方英尺的总部办公空间，租约2025年3月到期；在瑞士巴塞尔租赁约1,400平方英尺的办公空间，租约2024年5月到期；在瑞士楚格租赁约3,500平方英尺的办公空间，租约2024年5月到期[275] 财务状况与市场风险 - 截至2022年12月31日，公司的现金、现金等价物、受限现金等价物和投资主要由支票、货币市场基金和投资组成，对市场风险的主要敞口是利息收入敏感性[310] - 假设利率变动100个基点，不会对公司截至2022年12月31日的现金等价物、受限现金等价物和投资的公允价值产生重大影响[310] - 公司运营包括美国、瑞士和欧洲其他国家的业务，截至2022年12月31日，以外币计价的资产和负债极少，外汇汇率变化对公司业务、财务状况和经营成果无重大影响[310] - 通货膨胀通常会增加公司的劳动力成本和临床试验成本，但公司认为通货膨胀和价格变化对所呈现期间的经营成果无重大影响[310] 财务合规风险 - 若公司未能及时遵守《萨班斯 - 奥克斯利法案》第404条的要求，或无法维持适当有效的内部控制，可能无法及时准确地编制财务报表，股价可能下跌，还可能受到纳斯达克、美国证券交易委员会或类似监管机构的制裁或调查[272] - 作为上市公司，公司已经并将继续承担大量额外的法律、会计和其他费用，预计相关规则和法规将大幅增加公司的法律和财务合规成本[273] 股权计划 - 2019年股权奖励计划预留发行股份数每年1月1日自动增加，至2029年1月1日止，增幅为上一年12月31日已发行股本总数的5% [252][253] - 2019年员工股票购买计划预留发行股份数每年1月1日自动增加，至2029年1月1日止，增幅为上一年12月31日已发行股本总数的1%或150万股中的较低值[253]

业绩总结 - 2022年预计总收入为7600万美元，第四季度净产品销售为2700万美元，其中包括500万美元的国际销售[4] - LIVMARLI在2022年第四季度的国际市场启动收入为310万美元[22] - 公司在2022年12月31日的现金、现金等价物和投资总额约为2.52亿美元[4] 用户数据 - LIVMARLI在ALGS患者中的临床试验显示，治疗组的胆盐水平显著降低，变化为-160 µmol/L，p < 0.0001[42] - LIVMARLI在ALGS患者中的长期数据表明，显著改善瘙痒和事件无生存率[81] - LIVMARLI在PFIC患者中，瘙痒评分改善的比例为62%对比安慰剂的28%（p<0.0001）[102] - LIVMARLI在ALGS患者中，事件无生存率的风险比为0.305（p<0.0001）[119] 未来展望 - 美国业务预计在2023年实现50%的年增长[4] - 2023年国际市场将启动，预计将推动进一步的收入增长[4] - 公司计划在2023年第一季度提交PFIC的补充新药申请（sNDA）[59] - LIVMARLI的安全性数据表明，41.6%的患者出现腹泻，38.6%出现腹痛[96] - LIVMARLI在PFIC患者中，胆红素正常化的二级终点数据预计在2023年下半年公布[134] 新产品和新技术研发 - LIVMARLI在美国和欧洲获得批准，用于治疗阿拉基尔综合症（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒[20] - LIVMARLI的专利覆盖到2040年，提供了长期的市场保护[22] - 在MARCH-PFIC研究中，LIVMARLI对所有PFIC患者的效果具有高度统计学显著性[97] 其他新策略和有价值的信息 - LIVMARLI的商业业务现金流为正，预计运营费用在2023年保持稳定[41] - 公司依赖于第三方临床研究组织、制造商和分销商的能力[87]

财务数据和关键指标变化 - 截至目前LIVMARLI在美国净销售额达4720万美元，预计2022年净产品销售额达7000万美元 [7] - 第三季度LIVMARLI净销售额为1880万美元，公司将LIVMARLI全年净产品销售指引上调至7000万美元 [10] 各条业务线数据和关键指标变化 商业业务 - LIVMARLI在美国的推出进展顺利，第三季度实现持续增长，新患者开始使用LIVMARLI的速度在秋季加快，且患者对药物的依从性和持久性较高，报销情况良好 [7][10][11] - 公司商业业务盈利状况良好，为国际市场的推出奠定了基础，德国将于2023年第一季度推出LIVMARLI，其他欧洲国家将在2023 - 2024年陆续推出，预计2023年合作伙伴市场也将做出贡献 [12] 研发业务 - 在AASLD肝脏会议上，公司公布了LIVMARLI在2个月至1岁阿拉吉勒综合征婴儿中的药代动力学、安全性和耐受性数据，结果与1岁以上儿童相似 [14] - 真实世界的安全性和耐受性数据显示，LIVMARLI耐受性良好，胃肠道相关疾病发生率仅为8%，且无因胃肠道问题而停药的情况 [15] - MARCH - PFIC III期研究纳入93名PFIC患者，是最大规模的PFIC研究，该研究达到了主要终点和次要终点，包括此前未研究过的PFIC类型 [16] 各个市场数据和关键指标变化 - 在美国，公司认为尚未完全覆盖阿拉吉勒综合征患者群体，仍处于早期阶段 [11] - 在美国以外，超过130名阿拉吉勒患者目前正在通过临床和扩大使用计划接受LIVMARLI治疗，这些患者在当地获批后有资格转为商业用药 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 计划于明年初开始提交LIVMARLI用于PFIC的监管申请，以便尽快将药物推向患者 [59] - 在国际市场，公司将在西欧自行开展业务，在其他地区使用分销商，在亚洲与许可合作伙伴合作 [77] 行业竞争 - 目前有两种IBAT抑制剂在相关疾病中进行了研究，但尚未进行头对头比较，无法确定两者之间是否存在统计学上的显著差异 [65] - 选择使用哪种药物可能受到患者个体的残余胆汁酸转运量、药物可用性、剂型和价格等因素的影响 [67][68] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第三季度取得了重大里程碑，商业表现和产品线价值均得到体现，对LIVMARLI在国际市场的推出和标签扩展潜力感到兴奋 [7][8][9] - MARCH - PFIC III期研究结果显示LIVMARLI具有令人信服的前景，有望为PFIC患者带来改善 [59] 其他重要信息 - 研究中观察到血清胆汁酸的变化早于瘙痒的变化，因为血清胆汁酸更接近药物期望实现的实际生物学变化 [38] - 研究中的副作用主要为胃肠道副作用，如大便频率增加和腹泻，大多为轻度，且通常在研究早期得到解决，仅有一名青少年因轻度腹泻停药 [48] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 如何解释LIVMARLI新患者加速使用与收入增长减速的矛盾，以及LIVMARLI和Bylvay的区别和如何为PFIC患者选择药物 - 新患者加速使用出现在秋季，第三季度夏季收入增长减速是因为美国很多患者每6个月或12个月看一次病，夏季家庭度假，错过新患者开始用药的预约时间，而秋季加速趋势持续，这也使公司有信心将全年指引上调至7000万美元，Q3 - Q4季度环比增长20% [64] - 目前两种IBAT抑制剂未进行头对头比较，无法确定统计学上的显著差异，患者对药物的反应可能取决于残余胆汁酸转运量，还需考虑药物可用性、剂型和价格等因素 [65][67][68] 问题2: 新患者加速使用是由重复处方者还是新处方者推动，ICP研究的患者需求、未满足需求和患者特征，以及MARCH - PFIC研究中患者进行肝移植的原因 - 新患者加速使用来自各个方面，美国的处方医生群体相对固定，季度环比有更多来自中小型中心的医生加入 [70] - 目前谈论ICP研究的患者特征还为时过早，公司按计划将于明年上半年进行分析，更新方案后已有患者加入 [72] - 进行肝移植是家庭的选择，被认为是无反应者，停药者略多于7人，其中4人在安慰剂组，3人在药物组，大多数进行移植的患者在安慰剂组，决策基于临床判断而非硬数据 [73][74] 问题3: 近期秋季新患者的年龄、体重等特征是否有变化，以及如何核算合作伙伴地区和自行盈利地区的收入，订单结构是否会使季度数据波动 - 近期患者的年龄和体重特征没有变化，与FDA批准后早期用药的患者以及临床项目中的关键研究一致，早期医生倾向于为症状严重的患者开药，随着经验增加，处方范围扩大到症状中等的患者 [79][80] - 公司在西欧自行开展业务，在其他地区使用分销商，在亚洲与许可合作伙伴合作，分销商市场可能采用订单式，预计今年开始出现，明年一些小市场将通过早期访问计划和获批上线，自行开展业务的国家按标准的罕见病模式，订单到达药房时确认收入 [77][78] - 目前不确定订单结构是否会使季度数据波动，由于有多个分销商和国家，预计不同来源的订单会使数据更加平稳 [81] 问题4: 与Bylvay试验的可比性以及如何计算疗效，PFIC数据能否外推到ALGS - 公司只能详细说明自己研究的终点计算方式，无法进行跨研究和跨药物的明确比较，在公司研究中，早晚测量结果一致 [85][86] - 从PFIC研究结果来看，maralixibat项目取得了巨大进展，治疗组62%的评分达到0或1，反应率很高 [87] 问题5: MARCH - PFIC研究结果中哪些部分对标签很关键，两种IBAT抑制剂在阿拉吉勒综合征中的比较，以及dolobaxabat在其他适应症中的机制合理性和成功概率 - 重要的是响应者的反应程度以及能否维持长期反应和避免移植，而不是队列分析 [95] - 胆汁酸在阿拉吉勒综合征和其他表型中是肝损伤和瘙痒的重要驱动因素，但在PFIC中是疾病启动的关键，高剂量的maralixibat在研究中取得了更好的反应 [90][92] - 患者更关心瘙痒问题，而医生也关注胆汁酸，因为其与肝脏损伤和避免移植相关 [94] 问题6: 与FDA就Embark在胆道闭锁适应症的批准路径的讨论，以及部分手术成功患者的比例和临床特征 - 公司在启动研究前与FDA讨论过胆道闭锁项目，有结果后会与机构讨论注册计划，对药物在6个月主要终点的潜在影响感到兴奋 [99] - 反应分析基于经验数据和手术数据，不需要使血清胆汁酸达到正常水平就能实现长期肝脏存活，虽然75%的降低或低于102微摩尔的标准能最好地区分反应者和非反应者，但较低的反应水平对结果影响不大，目前将以此数据进行临床决策 [100][103] 问题7: LIVMARLI在PFIC研究中的哪些属性对患者最重要，以及LIVMARLI在美国PFIC潜在推出的关键组成部分和与其他人群策略的重叠和差异 - 对患者最重要的是获得临床意义改善的机会和避免移植的机会，目前来看患者有2/3的机会获得瘙痒的临床意义改善，约50%的机会长期延迟移植 [105][106] - 商业化策略方面，照顾PFIC患者和阿拉吉勒综合征患者的医生和医疗机构基本相同，公司已与患者群体和其他利益相关者合作多年，获批后推广将包括两种适应症，目前全球约有100名PFIC患者通过临床和扩大使用计划接受LIVMARLI治疗，获批后早期工作将是将这些患者转为商业用药 [107][108]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ________to ________ Commission File Number: 001-38981 Mirum Pharmaceuticals, Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 83-12815 ...

业绩总结 - LIVMARLI在2022年第二季度的净产品销售额为1750万美元[7] - 预计2022年LIVMARLI的总净产品销售额为1090万美元，第一季度为310万美元[21] - LIVMARLI在2022年第二季度的美国净产品收入为1750万美元，超过90%的处方获得报销[85] 用户数据 - ALGS在美国影响约2000至2500名儿童，且60%的儿童在成年前会进展至肝移植或死亡[20] - LIVMARLI在ALGS患者中的临床试验显示，治疗组与未治疗组相比，事件无生存率（EFS）减少70%[31] - LIVMARLI的临床试验显示，使用该药物的患者在瘙痒改善方面有显著的长期效果[27] 新产品和新技术研发 - LIVMARLI已获得FDA批准用于治疗1岁及以上的ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒[10] - PFIC Phase 3的顶线数据预计在2022年第四季度发布，已完成招募，成为迄今为止最大的PFIC干预性随机研究[54] - 预计在2023年将发布EMBARK研究的主要终点数据，涉及Biliary Atresia患者[62] 市场扩张和并购 - LIVMARLI的市场机会主要集中在美国，预计市场规模超过5亿美元[21] - LIVMARLI在欧洲的市场准入申请已于2021年9月提交，预计在2022年第四季度获得批准[10] - 公司拥有312百万美元的强大资产负债表，收购Satiogen Pharmaceuticals后减少了特许权使用费和里程碑付款[85] 负面信息 - LIVMARLI的安全性数据表明，腹泻发生率为41.6%，腹痛为38.6%[40] 未来展望 - 预计在未来18个月内将有多个催化剂推动公司增长，包括全球LIVMARLI的批准[85] - 公司在2023年上半年将进行OHANA（ICP）和VANTAGE（PBC）的中期分析[88] - 在PSC患者中，约有29,000例，尚无批准的治疗方案，瘙痒是注册终点[66]

财务数据和关键指标变化 - 第二季度LIVMARLI净销售额达1750万美元，较2022年第一季度环比增长61%，年初至今净销售额达2840万美元 [5][22][26] - 本季度总运营费用为4890万美元，其中研发费用2540万美元、SG&A费用2100万美元、销售成本250万美元，还包括非现金股票薪酬费用660万美元 [23] - 截至2022年6月30日的季度净亏损为2690万美元，即每股亏损0.84美元，第二季度末公司拥有现金、现金等价物和投资2.25亿美元 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 LIVMARLI业务 - 第二季度收入增长得益于新的阿拉吉勒综合征患者稳定增加、零售节奏稳定且治疗中断情况有限，与临床试验情况相符 [10] - 超过90%的LIVMARLI配药获得报销，医生、支付方和患者对其接受度高，美国市场仍有很大增长空间 [11] 临床研究业务 - MARCH - PFIC 3期临床试验预计在今年第四季度公布顶线数据，该研究基于INDIGO 2期研究，样本量超90人，涵盖所有PFIC亚型且剂量更高 [15][17] - 2023年预计有四项后期研究公布结果，包括volixibat治疗原发性硬化性胆管炎的2b期VISTAS研究（预计年中进行中期分析）、OHANA研究（已启动简化方案修订，正在招募患者进行开放标签阶段研究，计划明年上半年进行中期解读）、volixibat治疗成人原发性胆汁性胆管炎的2b期VANTAGE研究以及LIVMARLI治疗胆道闭锁的2b期EMBARK研究的主要数据 [18][20] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - 市场研究表明医生打算大幅增加LIVMARLI的使用量，预计美国市场将实现季度环比增长 [12] 欧洲市场 - 预计LIVMARLI在第四季度获得欧洲批准，获批后将先在德国推出，随后进入西欧其他主要市场，报销将在获批后的一两年内按国家逐步推进 [12][13] 其他国际市场 - 公司的8个商业化合作伙伴正积极推进LIVMARLI在全球新的阿拉吉勒患者群体中的引入，部分地区最早今年可能获批 [13] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为罕见病领域的领导者，通过LIVMARLI在美国的持续增长、在欧洲及其他地区的潜在获批和推出，以及推进后期临床项目来实现目标 [5][7] - 公司收购Satiogen以减少LIVMARLI和volixibat的特许权使用费和里程碑义务，强化业务 [25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司团队的坚定奉献和使命使LIVMARLI商业化和有前景的产品线取得进展，未来将继续为全球罕见病患者带来重要新疗法 [8] - 公司对LIVMARLI在欧洲的价值主张和定价有信心，认为其能达到与其他罕见病药物相当的价格 [33] 其他重要信息 - 公司在ESPGHAN和EASL会议上进行了关于LIVMARLI在阿拉吉勒综合征中的长期结果和反应的重要数据展示，相关内容可在公司网站查看 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: LIVMARLI未来患者新增来源、欧洲定价以及MARCH - PFIC 3期数据关注点 - 美国患者新增主要来自现有处方医生扩大对患者群体的用药，少量来自新客户；目前谈论欧洲定价具体情况尚早，但对LIVMARLI在欧洲的价值和定价有信心 [32][33] - MARCH - PFIC 3期数据希望达到或超越INDIGO 2期研究效果，主要关注PFIC2患者的瘙痒症状，关键次要终点包括血清胆汁酸，还会采用分层方法分析所有PFIC患者群体 [34][36][37] 问题2: PFIC数据公布时间和与竞争资产的差异化 - 数据公布时间为第四季度，具体会议尚未确定；研究设计基于先前临床工作，高剂量下预计有更多胆汁酸清除，从而带来更好的临床反应，将关注瘙痒和血清胆汁酸的反应率 [39][40] 问题3: volixibat时间线推迟原因、PFIC研究预期数据和标签更新时间以及患者准备情况 - VISTAS研究时间线推迟是由于行业普遍存在的启动缓慢、人员短缺和供应链问题，目前多数问题已缓解，对数据读出持乐观态度 [46][47] - PFIC数据预计在第四季度揭盲后尽快提交标签扩展申请，预计明年上半年完成，全球近100名PFIC患者参与的临床项目将在获批和报销后转为商业用药 [43][44] 问题4: LIVMARLI销售增长驱动因素、商业用药患者数量及来源 - 销售增长得益于批准后新患者稳定增加、高依从性和持续性、低停药率以及高报销率 [53][54] - 上季度约200名患者使用商业药物，美国患者大多在批准后处方，美国以外阿拉吉勒综合征临床项目患者数量多于美国 [51][52] 问题5: PFIC与阿拉吉勒综合征商业潜力对比 - 阿拉吉勒综合征在美国更为常见，规模可能是PFIC的3 - 4倍；PFIC是隐性疾病，发病率因地理区域而异，数据较难确定 [58][59] 问题6: ICP项目中能否证明降低早产率 - OHANA ICP研究的潜在注册部分将血清胆汁酸相关的不良胎儿结局作为次要终点，希望血清胆汁酸降低能转化为减少不良胎儿结局，但这是研究的第二部分内容 [64][65]