Table of Contents UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE FISCAL YEAR ENDED DECEMBER 31, 2021 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission file number: 001-35670 Regulus Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-4738379 (State ...

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物约为3580万美元，预计当前现金余额足以支持计划运营至2022年第四季度 [16] - 2021年第三季度研发费用为590万美元，2020年同期为400万美元；一般及行政费用为250万美元，2020年同期为210万美元 [16] - 2021年第三季度净亏损为860万美元，2020年同期为150万美元；基本和摊薄后每股净亏损为0.10美元，2020年同期为0.04美元 [16] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司在ADPKD项目上，10月宣布优先推进下一代化合物RGLS8429，停止第一代化合物RGLS4326的开发 [10] - RGLS4326的1b期临床试验第一队列中，9名患者每两周皮下注射1毫克/千克的RGLS4326，共4剂，研究结束时，9名患者的多囊蛋白1和2较基线水平平均分别增加58%和38% [13] 各个市场数据和关键指标变化 - 美国约有16万ADPKD确诊患者，但实际患者可能接近50万 [6] - 唯一获批治疗ADPKD的药物托伐普坦2021年销售额预计超过8亿美元 [8] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司优先推进RGLS8429的开发，因其具有第一代化合物的有利特性且无局限性，计划12月与FDA进行IND前会议，2022年第二季度提交IND并启动临床开发 [10][11] - 计划的1期研究包括在健康志愿者中进行单次递增剂量研究，随后在ADPKD患者中进行多次剂量递增研究，预计2023年初报告RGLS8429治疗患者第一队列的顶线生物标志物数据 [12] - 目前ADPKD治疗选择有限，唯一获批药物托伐普坦存在安全和耐受性问题 [7][8] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对RGLS8429的进展感到兴奋，认为其前景更好，具有更优的药理学特征，且与托伐普坦联合使用有增效作用 [11] - 公司将继续推进对miRNA在重要疾病领域作用的理解，致力于帮助ADPKD患者 [14] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，公司无义务更新此类陈述 [3] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 准备在第二季度为RGLS8429提交IND时，下个月与FDA的IND前会议有哪些具体讨论事项，以及过去对RGLS4326的工作与预计在第二季度提交的文件有多少重叠 - IND文件准备工作主要是等待毒理学研究最终报告并纳入文件；从RGLS4326项目中了解到生物标志物变化位置，可用于RGLS8429的剂量选择；提议快速推进到观察到生物标志物变化的剂量水平，跳过在健康志愿者中的多次递增剂量研究，以加快开发；讨论内容还包括提议的起始剂量、临床设计、CMC包等 [20] 问题2: 预计2023年初获得第一队列顶线数据，能否在健康志愿者单剂量部分进行中期数据切割以了解PK/PD特征，以及从现在到2023年第一患者队列数据之间是否有其他数据 - 在健康志愿者单次递增剂量研究过程中会有更新，结束时能公布安全性和PK的顶线结果，不计划寻找PD信号，因为健康志愿者中miR - 17未上调，单次剂量预计无法检测到统计学上显著的增加 [22] 问题3: R&D费用季度环比略有增加，对未来费用有何指导，以及近期在BD方面对潜在合作伙伴关系或合作有何最新想法 - R&D费用增加主要归因于本季度为即将进行的1期试验开展的GMP生产活动，这是一次性费用，预计费用将回到前两个季度的平均水平；公司正在进行相关讨论，监管方面的明确性使项目重新引起关注，业务发展团队很活跃，但不做是否达成合作的指引 [24][25] 问题4: RGLS8429与RGLS4326效力相似，是否应预期生物标志物多囊蛋白1和2有相似的百分比增加，是否有其他因素会影响生物标志物读数 - 从目前所见，RGLS8429在PK特征、对靶点的效力和结合等方面与RGLS4326非常相似，且无RGLS4326的脱靶效应，长期来看，在大量样本中预计会有相似效果，但不同研究中的患者可能不同，比较时需注意 [29][30] 问题5: 之前为RGLS4326建立的用于安全边际的动物模型PK模型是否仍适用于RGLS8429 - 需要确认并获取PK数据，但从目前动物的PK情况来看，两者似乎相似 [33]

or UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED SEPTEMBER 30, 2021 ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission file number: 001-35670 Regulus Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-4738379 (State or Other J ...

业绩总结 - Regulus在2021年第二季度结束时的现金余额为4140万美元[5] - 2020年，FDA批准的唯一治疗药物Jynarque®（tolvaptan）在美国的销售额为6.94亿美元，预计2021年为8.37亿美元[16] - Regulus在2020年达成了1000万美元的里程碑，完成2期后可获得2500万美元的里程碑付款[8] 临床试验进展 - RGLS4326针对常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的1b期临床试验正在进行中，第一组患者的关键生物标志物显著增加[4] - Lademirsen（RG-012）针对Alport综合症的2期临床试验正在招募中，数据显示具有良好的安全性和目标参与[5] - 预计RGLS4326的2期顶线数据将在2021年第四季度公布[5] - 公司已完成ADPKD第二队列的入组，预计在2021年第四季度发布顶线数据[96] - FDA于2019年12月解除部分临床暂停，允许公司恢复MAD研究[95] 新产品与技术研发 - 预计下一代ADPKD化合物的IND提交将在2022年第一季度进行[5] - 公司计划在2022年第一季度提交下一代抗miR-17分子的IND申请[98] 市场与用户数据 - ADPKD患者中85%为PKD1突变患者，美国约有16万人被诊断为此病[13] - ADPKD的年健康负担超过38亿美元，主要是肾脏替代治疗的费用[13] - 50%的ADPKD患者在60岁时会发展为终末期肾病（ESRD），需要透析或移植[13] 药物特性与安全性 - RGLS4326在小鼠体内的肾脏分布比肝脏高出超过10倍[77] - RGLS4326的最小有效人用剂量(mHED)估计为0.05 mg/kg至0.17 mg/kg[81] - RGLS4326在ADPKD患者中的药代动力学(PK)特征显示，患者的半衰期约为9小时，高于健康志愿者的6小时[93] - RGLS4326的剂量限制毒性(DLT)在小鼠300 mg/kg和猴子150 mg/kg的最高剂量测试中被识别[82] - 第一阶段b期研究的第一队列中，所有九名患者均耐受1 mg/kg的RGLS4326，未报告严重不良事件[93] 药效与生物标志物 - RGLS4326在Pcy/DBA小鼠模型中，治疗后第8、11和14周的肾脏体积调整总量(bwTKV)分别显著减少25%、37%和50%[56] - RGLS4326的药物暴露与肾脏的药效关系显示，药物在肾脏的浓度与药效呈正相关[76] - 第一阶段b期研究中，尿液PC1/CD133比率和PC2/CD133比率分别较基线显著增加，p值为0.004和0.026[91]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日 公司现金及现金等价物总额约为4140万美元 较2021年3月31日的3160万美元增加了980万美元 [12] - 2021年第二季度研发费用为420万美元 与2020年同期持平 主要用于推进临床前和临床管线 [12] - 2021年第二季度一般及行政费用为250万美元 较2020年同期的230万美元有所增加 主要反映人员相关和一般业务运营成本 [13] - 2021年第二季度净亏损为600万美元 较2020年同期的690万美元有所改善 每股净亏损为008美元 较2020年同期的023美元有所收窄 [13] 各条业务线数据和关键指标变化 - RGLS4326在ADPKD患者中的1b期临床试验第一队列数据显示 短期治疗导致肾脏中的靶点参与 并显著增加多囊蛋白1和多囊蛋白2的水平 表明miR-17作为ADPKD治疗靶点的有效性 [6] - 与德克萨斯大学西南医学中心合作的研究显示 RGLS4326在临床前模型中显著改善总肾脏大小 SIS计数和整体肾脏健康 [7] - RGLS4326的第二队列患者已完成入组 正在进行每两周04毫克/千克的剂量治疗 第三队列的剂量将根据第二队列结果确定 预计第四季度开始入组 [9] - 下一代化合物RGLS8429已正式提名临床候选药物 GMP生产和GLP毒理研究正在进行中 预计2022年第一季度提交IND申请 [10] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司已向FDA申请Type A会议 旨在获得关于解决剩余临床暂停要求的整体方法和数据的反馈 [5] - RGLS8429旨在保留RGLS4326的关键优势 如对miR-17的效力和肾脏优先分布 同时减少与剂量限制毒性相关的受体活性 [10] - 公司正在探索RGLS4326和RGLS8429的双轨开发策略 以提供灵活性和生命周期管理 [39][40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计现有现金可支持计划活动至2022年第四季度 [12] - 公司对RGLS4326的临床进展和RGLS8429的开发前景表示乐观 认为这些进展验证了miR-17作为ADPKD治疗靶点的潜力 [6][10] 问答环节所有提问和回答 问题: FDA会议的主要议题和模型细节 - FDA会议的主要目标是获得关于预测长期暴露的模型的反馈 以及FDA对安全边际的要求 [18] - 模型结合了第一队列患者的血浆暴露数据和生物标志物变化 以预测长期暴露 [19] 问题: 第二队列数据是否会影响FDA会议 - 第二队列数据目前尚未揭盲 预计不会在FDA会议前获得 但公司认为已有足够数据支持模型 [21] 问题: FDA反馈的时间表 - FDA通常在会议前48小时内提供初步反馈 会议后一个月内提供正式会议纪要 [27] 问题: RGLS8429的临床前研究进展 - RGLS8429正在进行IND支持研究和制造供应 同时进行一些常规的临床前研究 [36] - 公司已进行RGLS4326与托伐普坦的头对头和联合疗效研究 显示出良好的叠加效应 [37] 问题: RGLS4326和RGLS8429的开发策略 - 公司正在考虑RGLS4326和RGLS8429的双轨开发策略 以提供灵活性和生命周期管理 [39][40]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED JUNE 30, 2021 or ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission file number: 001-35670 Regulus Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-4738379 (State or Other Jurisd ...

财务数据和关键指标变化 - 公司2021年第一季度现金余额为3160万美元，较2020年第四季度的3110万美元增加了50万美元 [20] - 研发费用在2021年第一季度为330万美元，与2020年同期的310万美元基本持平 [21] - 2021年第一季度的一般行政费用为250万美元，略高于2020年同期的240万美元 [21] - 2021年第一季度净亏损为600万美元，与2020年同期的590万美元基本持平 [22] - 2021年第一季度每股净亏损为008美元，较2020年同期的025美元有所下降 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司的主要药物RGLS4326在ADPKD患者的1b期研究中显示出PC1和PC2水平分别增加了50%和20% [6] - RGLS4326在9名患者中表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件 [11] - 药物在患者血浆中的最大浓度约为3微克/毫升，高于健康志愿者的2微克/毫升，表明较低剂量可能有效 [12] - 公司计划在2021年6月的PKD Connect会议上展示更多详细数据和新的临床前数据 [8] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正在推进其ADPKD项目，包括RGLS4326和下一代分子，后者预计将在2021年底或2022年初进入临床 [16] - 公司计划与FDA就剩余的临床暂停要求进行沟通，以推动RGLS4326进入2期及后续研究 [18] - 公司近期新增了董事会成员Alice Huang博士，以加强药物发现和开发方面的科学背景 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对RGLS4326的初步数据表示满意，并期待第二组患者的结果 [18] - 公司预计现金储备将支持运营至2022年第一季度 [20] - 管理层认为，RGLS4326的持续给药可能会进一步提高PC1和PC2的水平 [27] 其他重要信息 - 公司计划在2021年6月的PKD Connect会议上展示更多详细数据和新的临床前数据 [8] - 公司新增了董事会成员Alice Huang博士，以加强药物发现和开发方面的科学背景 [19] 问答环节所有的提问和回答 问题: 关于RGLS4326的初步数据及市场反应 - 公司对RGLS4326的初步数据感到满意，尽管市场反应不佳，但公司认为这些数据证明了药物的机制 [25] - 公司计划在PKD Connect会议上展示更多数据，并预计PC1和PC2水平会继续上升 [26] 问题: 关于FDA会议的时间表 - 公司计划在2021年夏季与FDA进行沟通，以解决剩余的临床暂停要求 [29] - 公司可能会通过Type A会议与FDA进行正式沟通 [30] 问题: 关于PKD1基因突变患者的效果 - 公司认为，对于PKD1基因突变患者，PC2水平的增加可能不如PC1重要 [33] - 公司预计，随着持续给药，PC1和PC2水平会继续上升，并可能达到统计学显著性 [34] 问题: 关于未来2期试验的主要疗效终点 - 公司认为，总肾脏体积的变化可能会成为未来2期试验的主要疗效终点 [39] - 公司预计，2期试验可能需要250名患者进行一年的治疗，以观察总肾脏体积的变化 [40] 问题: 关于公司资本状况 - 公司预计现金储备将支持运营至2022年第一季度 [42] - 公司目前的月度现金消耗约为200万美元 [43] 问题: 关于RGLS4326的长期给药效果 - 公司正在考虑进行一项为期3个月的研究，以观察长期给药对生物标志物的影响 [47] 问题: 关于KIM-1和NGAL标志物的变化 - 公司仍在分析KIM-1和NGAL的数据，预计这些标志物在正常范围内 [48] 问题: 关于PC1和PC2水平的基线比较 - 在ADPKD患者中，PC1和PC2水平通常比健康志愿者低3到5倍 [52] - PC1水平的下降通常比PC2更显著 [53] 问题: 关于PC1和PC2检测方法的准确性 - 公司使用的ELISA检测方法不会检测到截短的蛋白质，因为这些蛋白质在体内迅速降解 [55] [56]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, D.C. 20549 FORM10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE QUARTERLY PERIOD ENDED March 31, 2021 or TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM TO Commission file number: 001-35670 Regulus Therapeutics Inc. (Exact name of registrant as specified in its charter) Delaware 26-4738379 (State or Other Jurisdi ...

公司盈利与经营风险 - 公司自成立以来已产生重大亏损，预计在可预见的未来将继续亏损，且从未从产品销售中获得任何收入，可能永远无法盈利[13] - 公司采用的药物研发方法新颖，可能永远无法推出适销产品[13] - 公司需要筹集额外资金，若无法在需要时筹集到资金，将无法持续经营[13] 公司业务竞争与外部影响风险 - 公司面临来自其他生物技术和制药公司的重大竞争，若无法有效竞争，经营业绩将受影响[17] - 公司业务可能受到健康大流行或流行病（如COVID - 19）的不利影响，包括对全球运营、总部及临床试验地点等的影响[17] 公司市场与上市风险 - 公司普通股的市场价格可能高度波动[17] - 公司可能无法遵守纳斯达克资本市场的适用持续上市要求[17] 公司业务合作与供应风险 - 公司依赖合作开发和商业化某些microRNA产品候选物，若合作不成功或终止，可能无法商业化产品并产生收入[13] - 公司依赖有限的产品候选物药物原料供应源，供应链中断可能导致产品开发和商业化延迟[13] - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方表现不佳，可能损害公司业务[13] 公司表述相关风险 - 公司“我们相信”等类似表述反映其对相关主题的信念和观点[20] - 此类表述基于报告日期时公司可获取的信息[20] - 这些信息可能有限或不完整[20] - 投资者不应过度依赖此类表述[20]

财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，从战略合作获得9280万美元，从定期贷款获得1980万美元净收益，现金及现金等价物为1780万美元[111] - 截至2020年9月30日，公司累计研发支出约3.694亿美元[128] - 2020年第三季度和前九个月合作收入分别为500万美元和500.6万美元，2019年同期分别为1.8万美元和681.4万美元[135] - 2020年第三季度和前九个月研发费用分别为403.6万美元和1139.6万美元，2019年同期分别为244万美元和1025.9万美元，第三季度同比增长65%，前九个月同比增长11%[135][137][138] - 2020年第三季度和前九个月管理费用分别为205.9万美元和673.6万美元，2019年同期分别为257.1万美元和895.4万美元[135][139] - 2020年和2019年第三季度及前九个月利息及其他费用净额均为42.8万美元和128.9万美元[135][140] - 自成立至2020年9月30日，公司通过股权和可转换债券证券销售获3.425亿美元，合作获9280万美元，定期贷款获1980万美元，截至该日现金及现金等价物为1780万美元[141] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为1572.5万美元，2019年同期为1484.4万美元[145][146] - 2020年前九个月投资活动净现金使用量为1.1万美元，2019年同期为13.3万美元[145] - 2020年前九个月融资活动净现金使用量为54.2万美元，2019年同期为1542.2万美元[145] - 2020年前9个月投资活动使用的净现金少于0.1百万美元，2019年前9个月投资活动提供的净现金为0.1百万美元[147] - 2020年前9个月融资活动使用的净现金为0.5百万美元，2019年前9个月融资活动提供的净现金为15.4百万美元[148] - 截至2020年9月30日，公司无表外安排[151] - 截至2020年9月30日，定期贷款未偿还本金为13.7百万美元，年利率为8.51%加上30天美元LIBOR利率（不低于0.44%）[154] 各条业务线数据关键指标变化 - RG - 012项目 - 2017年5月，RG - 012完成24名健康志愿者的1期多次递增剂量临床试验；同年第三季度启动HERA 2期随机双盲安慰剂对照临床试验，评估40名Alport综合征患者；同年12月完成全球ATHENA疾病自然史研究[113] - 2018年11月，公司与赛诺菲达成协议，将RG - 012等miR - 21项目后续开发活动转移给赛诺菲，2019年第二季度完成转移[113] 各条业务线数据关键指标变化 - RGLS4326项目 - 2018年3月，RGLS4326完成健康志愿者1期单次递增剂量临床试验；4月启动1期随机双盲安慰剂对照多次递增剂量临床试验；7月因小鼠慢性毒性研究意外观察结果暂停该研究[114] - 2019年1月，公司向FDA提交RGLS4326综合数据包；7月FDA对其IND实施部分临床搁置；11月公司提交完整回复；12月FDA解除部分临床搁置[115] - 2020年2月，RGLS4326重新开始多次递增剂量临床试验并完成所有给药；10月开始在ADPKD患者中进行1b期短期给药研究[115][116] - RGLS4326的1b期短期给药研究首组预计招募最多9名患者，每两周给药一次，为期六周，预计2021年第一季度末出结果[117] 各条业务线数据关键指标变化 - RGLS5579项目 - 2019年1月，公司宣布RGLS5579为多形性胶质母细胞瘤项目临床候选药物，其在原位GBM动物模型中作为单药和与替莫唑胺联用均显著提高生存率[120] - RGLS5579与替莫唑胺联用，单次颅内注射抗miR - 10b比单用替莫唑胺生存率提高两倍多[120] - 公司计划为RGLS5579寻找合作伙伴以推进其开发[120] 各条业务线数据关键指标变化 - 乙肝病毒项目 - 乙肝病毒项目针对约2.5亿患者，先导化合物体外研究显示对乙肝表面抗原降低超95%[121] 金融风险相关 - 公司部分投资证券存在市场风险，金融工具主要信用风险集中于现金及现金等价物[152] - 若2020年9月30日利率变动10%，对现金等价物公允价值无重大影响[153] - LIBOR计划于2021年逐步淘汰，公司可能需重新协商定期贷款以更换新标准[154] - 若2020年9月30日利率变动10%，对公司利息费用无重大影响[155]