公司概况 - Regulus是领先的专注于将新技术转化为创新疗法的microRNA公司，在临床中率先使用RGLS4326治疗ADPKD、RG - 012治疗Alport综合征[4] 研发管线 - 研发管线涵盖临床前、1 - 3期及商业化阶段，涉及肾脏、传染病、肿瘤、代谢疾病和细胞治疗等领域[6] 产品进展 - RG - 012处于2期，Sanofi承担开发责任，受疫情影响新站点启动和患者招募受影响，Regulus有望获3500万美元里程碑付款[7] - RGLS4326完成健康志愿者单次和多次给药试验，计划开展机制研究，已获FDA孤儿药认定[75][77] 疾病市场 - ADPKD患者中85%有PKD1突变，50%患者60岁前发展为ESRD，美国肾替代疗法年成本超38亿美元，市场竞争产品少[9] - 全球乙肝感染人数2.5亿，50%肝癌病例由乙肝病毒引起，现有疗法治愈率低于10%[80][81] 产品效果 - RGLS4326在小鼠模型中可降低肾脏重量/体重比和囊肿增殖，减少bwTKV增加率，有良好药代动力学/药效学特征[50][63][66] - 乙肝项目中，靶向新型microRNA体外有亚纳摩尔效力和超95%的HBsAg降低率，体内有剂量依赖性病毒载量和表面抗原降低效果[83][97] 细胞治疗 - 细胞治疗行业发展迅速，全球有1483个活跃项目，靶向microRNA可改善细胞疗法的多种问题[125] 未来催化剂 - 启动ADPKD患者1b期开放标签试验，达成Sanofi里程碑付款，获得ADPKD患者队列数据，与FDA沟通RGLS4326开发路径，推进乙肝项目和研究项目[144]

公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，2007年由Alnylam和Ionis根据许可和合作协议成立，专注开发靶向microRNA的一流药物，最先进产品候选药物为RG - 012和RGLS4326[103] - microRNA是调节关键生物途径的天然RNA分子，失衡与多种疾病直接相关，目前人类已鉴定出超500种microRNA，每种可结合多个信使RNA[104] - 公司认为microRNA疗法有潜力成为新的主要药物类别，原因包括在microRNA领域有专业知识、知识产权、与意见领袖有关系及有严谨研发流程，microRNA在复杂疾病中起关键作用，靶向它们的抗miR可能成为新的治疗方法[106] - 公司认为microRNA生物标志物可用于临床试验中选择最佳患者群体和监测疾病进展或复发，可应用于公司及合作公司开发的药物[107] 公司融资与现金情况 - 截至2020年6月30日，公司自成立以来通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，从战略合作获得9180万美元，从定期贷款获得1980万美元净收益，现金及现金等价物为2340万美元[108] - 自成立至2020年6月30日，公司通过股权和可转债融资3.425亿美元，合作收入9180万美元，定期贷款净收益1980万美元[138] - 截至2020年6月30日，公司现金及现金等价物为2340万美元[138] - 2020年和2019年H1经营活动净现金分别为-1122.8万美元和-1012.4万美元，投资活动分别为0和27.4万美元，融资活动分别为52.6万美元和1548.6万美元[142] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为1120万美元，2019年同期为1010万美元[143] - 2020年上半年投资活动净现金为0，2019年同期为30万美元[144] - 2020年上半年融资活动净现金使用量为50万美元，2019年同期融资活动提供净现金为1550万美元[145] 公司项目研发进展 - 2017年5月，RG - 012完成24名健康志愿者的1期多次递增剂量临床试验；2017年第三季度，启动HERA 2期随机双盲安慰剂对照临床试验，评估40名Alport综合征患者；2017年12月，完成全球ATHENA疾病自然史研究；2018年11月，与赛诺菲达成协议将RG - 012等miR - 21项目开发活动转移给赛诺菲，2019年第二季度完成转移[110] - 2018年3月，RGLS4326完成健康志愿者的1期单次递增剂量临床试验；2018年4月，启动1期随机双盲安慰剂对照多次递增剂量临床试验；2018年7月，因小鼠慢性毒性研究意外观察结果暂停该研究；2019年1月，向FDA提交综合数据包；2019年7月，FDA对IND实施部分临床搁置；2019年11月，提交完整回复；2019年12月，FDA解除部分临床搁置；2020年2月，重新开始多次递增剂量临床试验并完成所有给药[111][112] - RGLS4326针对ADPKD患者的1b期短期给药研究计划在今年下半年启动，首批患者给药六周后可获得结果，IND目前因FDA第二组要求未满足，在当前1b期研究之后的长期治疗处于部分临床搁置状态，2020年7月获FDA孤儿药指定[113][114] - 2019年1月，公司宣布RGLS5579为多形性胶质母细胞瘤项目临床候选药物，其在原位GBM动物模型中作为单药和与替莫唑胺联用均显著提高生存率，联用单剂量抗mir - 10b使生存率比单用替莫唑胺提高两倍多，公司计划为其寻找合作伙伴进一步推进开发[117] - 公司目前有两个临床开发项目和多个临床前开发项目，临床前研究主要针对肝脏和肾脏等组织中失调的microRNA，也有早期发现项目研究传染病、免疫学等领域的额外microRNA靶点[109][115][116] - 乙肝病毒项目针对约2.5亿患者，先导化合物体外研究显示对乙肝表面抗原降低超95%[118] 公司财务数据关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司研发总支出约3.685亿美元[124] - 2020年和2019年Q2及H1合作收入分别为0和1.8万美元、6万美元和679.6万美元[131] - 2020年和2019年Q2研发费用分别为424.2万美元和183.6万美元，同比增长131%；H1分别为736万美元和781.9万美元，同比下降6%[131][135] - 2020年和2019年Q2研发费用中第三方和外包费用分别为261万美元和82.2万美元，同比增长218%；H1分别为415.9万美元和334.1万美元，同比增长24%[133][135] - 2020年和2019年Q2管理费用分别为225.4万美元和285万美元；H1分别为467.6万美元和638.3万美元，均因公司重组成本降低[131][136] - 2020年和2019年Q2及H1利息和其他净费用分别为45.1万美元和34.7万美元、86.2万美元和86.9万美元[131] - 2020年上半年净亏损为1290万美元，2019年同期为830万美元[143] - 2020年上半年非现金费用调整为180万美元，2019年同期为390万美元[143] - 2020年上半年经营资产和负债变化带来经营活动净现金为50万美元，2019年同期使用经营活动净现金为580万美元[143] - 若2020年6月30日利率变动10%，对现金等价物公允价值无重大影响[149] - 截至2020年6月30日，定期贷款未偿还本金为1470万美元，年利率为8.51%加上30天美元LIBOR利率（不低于0.44%）[150] - LIBOR计划在2021年逐步淘汰，公司可能需重新协商定期贷款以更换新标准[150] - 若2020年6月30日利率变动10%，对利息费用无重大影响[151]

公司基本信息 - 公司是临床阶段生物制药公司，成立于2007年，专注发现和开发靶向microRNAs的一流药物，最先进候选产品是RG - 012和RGLS4326[99] microRNA相关理论 - 超过500种microRNAs已在人类中被识别，每个可结合多个信使RNA，靶向单个microRNA调节多条途径为治疗复杂疾病提供新方法[100] - 公司认为microRNA疗法有可能成为具有广泛治疗应用的新的主要药物类别，原因包括调节生物途径、治疗复杂疾病、与病原体相互作用以及与其他疗法协同等[102][103] 公司资金来源及现金情况 - 截至2020年3月31日，公司自成立以来通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，战略合作获得9180万美元，定期贷款获得1980万美元净收益，现金及现金等价物为2810万美元[106] - 截至2020年3月31日，公司自成立以来通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，从合作中获得9180万美元，定期贷款净收益1980万美元；现金及现金等价物为2810万美元[136] RG - 012项目进展 - 2017年5月，RG - 012完成24名健康志愿者的1期多次递增剂量临床试验；2017年第三季度启动HERA 2期临床试验，评估40名Alport综合征患者；2018年11月与赛诺菲达成协议，将RG - 012等miR - 21项目开发活动转移给赛诺菲，2019年第二季度完成转移[108] RGLS4326项目进展 - 2018年3月，RGLS4326完成健康志愿者的1期单次递增剂量临床试验；4月启动1期多次递增剂量临床试验；7月因小鼠慢性毒性研究意外观察结果暂停；2020年2月恢复该试验，4月启动第三组也是最后一组给药，预计年中完成[109][110][111] - 公司计划2020年下半年启动RGLS4326在ADPKD患者中的1b期短期给药研究，但新冠疫情可能影响研究启动和患者招募[111] RGLS5579项目情况 - 2019年1月，公司宣布RGLS5579为多形性胶质母细胞瘤项目临床候选药物，其在动物模型中显示出显著生存改善，计划寻求合作伙伴进一步推进开发[115] 乙肝病毒临床前项目情况 - 公司确定推进针对乙肝病毒的临床前项目是有吸引力的投资机会，该病毒估计影响全球2.5亿人，先导化合物在体外研究中对乙肝病毒DNA复制显示出亚纳摩尔效力，乙肝表面抗原减少超95%[116] 非酒精性脂肪性肝炎项目情况 - 公司非酒精性脂肪性肝炎项目的先导候选药物在多个动物模型中显示出关键终点改善，计划寻求合作伙伴进一步推进开发[117] 公司研发费用情况 - 截至2020年3月31日，公司自成立以来研发费用总计约3.612亿美元[123] - 2020年第一季度研发费用为311.9万美元，2019年同期为598.3万美元，同比下降48%，主要因人员及内部费用减少150万美元和外部开发费用减少100万美元[130][132] 公司合作收入情况 - 2020年第一季度合作收入为6000美元，2019年同期为677.8万美元；与赛诺菲合作收入2020年第一季度不足10万美元，2019年同期为680万美元[130][131] 公司一般及行政费用情况 - 2020年第一季度一般及行政费用为242.2万美元，2019年同期为353.3万美元，下降主要归因于2018年第三季度公司重组后的持续成本削减[130][134] 公司利息及其他费用净额情况 - 2020年第一季度利息及其他费用净额为41万美元，2019年同期为52.2万美元，主要与未偿还定期贷款利息有关[130][135] 公司经营活动净现金情况 - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为600.2万美元，2019年同期为443.3万美元，增加主要因净亏损和非现金费用调整[140][141] 公司投资活动净现金情况 - 2020年第一季度投资活动净现金为零，2019年同期为16.1万美元，源于出售财产和设备[140][142] 公司融资活动净现金情况 - 2020年第一季度融资活动净现金使用量为6.7万美元，2019年同期为65.7万美元，2020年用于设备租赁本金支付，2019年源于发行普通股所得[140][143] 利率变化影响情况 - 若利率在2020年3月31日发生10%的变化，不会对公司现金等价物公允价值产生重大影响[147] - 若2020年3月31日利率发生10%的变化，对当日利息费用无重大影响[149] 定期贷款情况 - 截至2020年3月31日，定期贷款未偿还本金金额为1470万美元[148] - 定期贷款年利率为8.51%加上（a）利息应计月份前一个月最后一个工作日《华尔街日报》公布的30天美元伦敦银行同业拆借利率和（b）0.44%中的较大值[148] - 美元伦敦银行同业拆借利率计划于2021年逐步淘汰[148]

公司财务状况 - 公司自成立至2019年12月31日，通过出售股权和可转换债务证券获得3.425亿美元，通过合作获得9180万美元，通过定期贷款获得1980万美元净收益，截至该日现金及现金等价物为3410万美元[23] - 截至2019年12月31日，公司有现金及现金等价物约3410万美元，未偿还债务义务为1650万美元（包括未偿还本金1460万美元和最终付款及贷款修订费用190万美元）[158] - 2019年和2018年公司净亏损分别为1860万美元和4870万美元，截至2019年12月31日累计亏损4.113亿美元[172] - 2019年5月，公司完成私募首轮交割，出售并发行973.0534万股普通股及认股权证，41.5898万股非投票A - 1类可转换优先股及认股权证[161] - 2019年12月，公司完成私募第二轮也是最后一轮交割，出售并发行328.839万股非投票A - 2类可转换优先股及认股权证[162] - 2016年6月公司与Oxford签订贷款协议，获得2000万美元定期贷款，债务以公司大部分资产作抵押[164] - 因完成2019年5月私募的里程碑交割，公司在2021年4月及之前只需支付利息，2021年5月起需支付本金和利息[165] - 若公司收到1000万美元的首个开发里程碑付款，需用该款项全额提前偿还部分定期贷款，之后无需在抵押账户留存现金，知识产权的留置权将解除[165] - 定期贷款未偿还金额于2022年5月1日到期[166] - 定期贷款的利率取决于LIBOR，LIBOR计划在2021年逐步淘汰，公司可能需重新协商贷款以更换新标准[167] - 公司主要通过出售股权证券、可转换债务、定期贷款和合作收入来为运营提供资金[173] - 公司预计未来将继续产生重大费用和增加运营亏损，费用可能因多种情况大幅增加[175] - 公司从未从产品销售中获得收入，未来能否盈利取决于产品开发、获批和商业化的成功[176] 公司项目研发进展 - RG - 012于2017年5月完成24名健康志愿者的1期多次递增剂量临床试验，同年第三季度启动HERA 2期临床试验，2018年11月与赛诺菲达成协议将开发活动移交，2019年第二季度完成移交，赛诺菲正招募患者进行2期临床试验[25][26] - RGLS4326在2018年3月完成健康志愿者1期单次递增剂量临床试验，同年4月启动1期多次递增剂量临床试验，7月因小鼠慢性毒性研究意外观察暂停，2019年12月FDA解除部分临床搁置，2020年2月重启试验，计划2020年下半年对患者开展1b期研究[27][28] - 胶质母细胞瘤项目中，RGLS5579作为临床候选药物，在动物模型中显示出显著生存改善，计划寻求合作伙伴进一步推进开发[31][32] - 乙肝病毒项目确定推进有吸引力，已确定多个宿主因子微RNA靶点，先导化合物体外研究显示亚纳摩尔效力和超95%乙肝表面抗原减少，体内模型也有效果[33] - 非酒精性脂肪性肝炎项目中，先导候选药物在多个动物模型关键终点有改善，计划寻求合作伙伴推进开发[34] - 公司目前有两个临床开发项目和多个临床前开发项目[24][30] - 2018年7月公司自愿暂停RGLS4326的1期MAD临床试验，2019年7月FDA部分暂停该试验，12月解除，2020年2月重启[139] - 公司重新启动RGLS4326治疗ADPKD的临床开发，RG - 012已转移给赛诺菲，赛诺菲产品候选药物商业化尚需数年[174] 公司微RNA相关情况 - 公司认为微RNA疗法有潜力成为新的主要药物类别，微RNA生物标志物可用于临床试验患者选择和疾病进展监测[21][22] - 公司在微RNA领域有专业知识、知识产权、合作关系和成熟开发流程，认为自身在微RNA疗法领域处于领先地位[21][35] - 公司微RNA发现和开发基于严格科学和商业标准，通过生物信息分析确定靶点[36] - 公司已在超20种人类疾病临床前模型中证明抗miR的治疗益处[40] 公司合作情况 - 2010年6月公司与赛诺菲达成战略合作，2012年7月扩展合作至肿瘤学领域，2013年6月原研究期限到期后进入期权协议，赛诺菲支付250万美元前期期权费[44] - 2014年2月公司与赛诺菲延长战略合作，赛诺菲对公司普通股投资1000万美元[44] - 2018年11月公司与赛诺菲修订合作和许可协议，公司授予赛诺菲全球独家许可，赛诺菲承担miR - 21项目开发和商业化责任，公司已获约680万美元前期付款和项目相关材料费用，有资格获最高4000万美元开发里程碑付款[44] - 公司与赛诺菲合作中，若赛诺菲行使miR - 221/222项目期权，公司有资格获最高约2.09亿美元里程碑付款及净销售版税[44] - 2018年11月公司与赛诺菲达成协议，将miR - 21项目的进一步开发活动移交给赛诺菲，公司不会从这些项目商业化中获得特许权使用费，里程碑付款也将大幅减少[160] - 2019年第二季度，公司完成miR - 21项目（包括RG - 012项目）开发活动向赛诺菲的过渡，赛诺菲承担开发成本[173] - 公司与赛诺菲就miR - 222项目合作，赛诺菲有获得全球独家许可的选择权，若不行使，公司可能缺乏资金继续开发[173] - 赛诺菲可提前30天书面通知终止合作，或因重大违约在120天未治愈后终止，终止可能影响公司收入[181] - 公司与赛诺菲等的合作项目商业成功很大程度取决于合作方的开发和营销努力，若合作方不履行协议，公司未来收入潜力将降低[216] - 公司与Ionis和Alnylam于2013年8月修订许可与合作协议，使用GalNAc工艺技术，2018和2019年相关运营费用为零[58] - 2015年2月公司与Alnylam达成协议，就特定技术支付额外低个位数净销售特许权使用费，特定产品里程碑付款最高达3300万美元/产品，2019年无相关活动[60] - 2018年11月公司与赛诺菲修订协议，将与马克斯·普朗克和维尔茨堡大学的技术许可转让给赛诺菲[62] - 若Alnylam或Ionis在第一个选择加入期行使选择权，临床和监管里程碑付款总计6400万美元；若在第二个选择加入期行使，总计1570万美元[55] - 选择加入方将产品商业化后支付给公司的特许权使用费为净销售额的低到中个位数百分比[55] - 选择加入方将开发计划转授给第三方时，公司获得的转授收入百分比在10 - 20%低端到40 - 50%高端之间[55] 公司专利情况 - 公司拥有约145项美国和外国专利及专利申请，微RNA药物产品及其使用方法的专利保护预计在2024 - 2039年到期[47] - 公司从创始公司Alnylam和Ionis独家许可的关键化学修饰专利预计在2023年、2027年和2029年到期[48] - 美国专利自然有效期一般为申请后20年，到期后产品可能面临仿制药竞争[202] - 公司依赖专利、商业秘密保护和保密协议保护知识产权，但专利申请可能无法获批，已获批专利也可能被挑战[199] - 第三方可能主张公司未经授权使用其专有技术，若法院认定侵权，公司可能无法商业化产品，除非获得许可或专利到期[207] - 公司与Alnylam和Ionis等签订知识产权许可协议，若协议终止或合作关系中断，将影响公司获取关键知识产权[210] - 公司可能需从第三方获取许可推进研究或商业化产品，但可能无法以合理成本或条款获得[211] - 公司可能卷入保护或执行专利的诉讼，诉讼可能昂贵、耗时且不成功，还可能导致专利无效或解释范围变窄[212] 公司监管法规相关 - 美国药品开发需经FDA批准，过程包括临床前研究、提交IND、进行临床试验、提交NDA等[68] - IND提交后30天自动生效，除非FDA实施临床搁置[70] - 临床研究分三个阶段，FDA有10个月审查标准NDA，6个月审查优先NDA，可延长3个月或更久[79] - FDA审查NDA时会确定是否需要REMS，批准前会检查生产设施和临床站点[81] - 罕见病是指在美国影响少于20万人，或影响超20万人但开发和销售药物成本无法通过产品销售收回的疾病或病症[85] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病或病症的批准，可获7年孤儿药排他权[86] - Hatch - Waxman修正案允许最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[96] - FDCA为首个获得新化学实体新药申请批准的申请人提供美国境内5年非专利市场排他权[97] - 若新药申请或现有新药申请补充材料中有FDA认为对批准至关重要的新临床研究，可获3年市场排他权[97] - 儿科排他权若获批，会在现有排他期和专利期限基础上增加6个月[97] - FCPA禁止公司向外国政府官员直接或间接支付财物以获取或保留业务，违规会面临高额民事和刑事处罚[98] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销的医疗项目或服务而给予报酬，ACA对该法的意图要求进行了修正[100] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府故意提交虚假索赔，药企可能因提供免费产品或推广未获批用途而被起诉[101] - HIPAA创建了额外联邦刑事法规，禁止欺诈医保福利计划及在医疗福利交付或支付中提供虚假陈述[102] - 公司可能受联邦和州的数据隐私与安全法规监管，如HIPAA、HITECH、GDPR、CCPA等[104][105][106] - ACA规定对制造或进口特定品牌处方药和生物制剂的实体征收年费，将制造商在医疗补助药品回扣计划中的回扣提高到品牌药平均制造商价格的23.1%和仿制药的13%，制造商需为符合条件的受益人在医保覆盖缺口期间提供70%的适用品牌药谈判价格折扣[111] - 2017年《减税与就业法案》于2019年1月1日起废除ACA对未维持合格医保覆盖的个人征收的“个人强制保险税”，2020年联邦支出法案于2020年1月1日起永久取消ACA规定的“凯迪拉克”税和医疗器械税，2021年1月1日起取消健康保险公司税[112] - 《2011年预算控制法案》自2013年起每年削减2%的医疗保险向医疗服务提供者的支付，直至2029年[113] - 《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减了医疗保险向部分医疗服务提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[113] - 公司产品候选药物的市场销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，第三方支付方对药品价格、医疗必要性、成本效益等方面的审查日益严格[115][116][117] - 公司及其战略合作伙伴在其他司法管辖区开展临床试验和产品销售需获得相应监管部门的批准，不同国家的临床试验、产品许可、定价和报销要求及流程各不相同[119][120][121][123] - 若公司或其战略合作伙伴未能遵守适用的外国监管要求，可能面临罚款、吊销监管批准、产品召回等处罚[124] - FDA严格监管药品营销、标签、广告和推广，违规将面临重大处罚[150] - 政府调查违规行为会使公司耗费资源并产生负面宣传，抑制产品商业化和营收能力[151] - 若公司或合作伙伴未遵守监管要求，监管机构可能采取多种处罚措施[148] - 公司及其合作方和CRO需遵守FDA或其他监管机构的GCP，否则临床数据可能不可靠，或需进行额外临床试验[195] 公司运营风险 - 公司面临生物技术和制药行业的激烈竞争，竞争因素包括疗效、安全性、便利性、价格和报销情况[66] - 公司专注于microRNA技术研发产品，若不成功可能无法盈利且股价下跌[131] - 公司研究项目可能无法识别潜在产品候选，原因包括研究方法失败、产品有副作用、合作方改变计划等[133] - 临床前和临床研究若不成功或延迟，公司业务将受重大损害，产品收入依赖其成功开发和商业化[134] - 若需额外临床试验或测试未成功、结果不佳或有安全问题，公司或合作方可能面临多种不利情况[140] - 产品候选可能导致不良反应，影响监管批准、市场接受度，增加商业化成本并损害营收能力[142] - 即使获得监管批准，产品仍面临广泛监管要求和未来开发及监管困难[146] - 公司依赖第三方进行化合物配方、研究、临床前研究和生产，第三方表现不佳可能导致产品开发延迟[185][188] - 公司依赖有限的供应商供应药物原料，供应中断可能导致产品开发和商业化延迟[190] - 公司依赖第三方进行临床试验，第三方表现不佳可能损害公司业务[194] - 公司依赖CRO进行临床试验，若CRO未遵守法规或未招募足够患者，公司可能需重复试验，延迟监管审批[196] - 公司可能面临员工、顾问或独立承包商不当使用或披露第三方机密信息的索赔，辩护诉讼可能成本高昂且分散管理层精力[215] 公司基本信息 - 截至2019年12月31日，公司有21名全职员工，其中14人从事研发活动，7人从事财务、法律等管理工作[125] - 公司于2007年9月在特拉华州成立为有限责任公司，2009年1月转为特拉华州公司并更名为Regulus Therapeutics Inc.，总部位于加利福尼亚州圣地亚哥[126] - 公司与第三方签订合同进行化合物制造，不拥有或运营相关设施[64] - 2019年公司终止与斯坦福大学和苏黎世联邦理工学院的独家许可[63]

财务数据关键指标变化 - 公司总收入从2018年九个月的54千美元增至2019年同期的6,814千美元，主要来自与赛诺菲的战略联盟[133][134] - 研发费用从2018年九个月的28,720千美元降至2019年同期的10,259千美元，降幅达64%[133][135] - 人员及内部研发费用从2018年九个月的13,340千美元降至2019年同期的5,267千美元，降幅61%[135] - 第三方外包研发费用从2018年九个月的12,932千美元降至2019年同期的4,301千美元，降幅67%[135] - 公司经营活动净现金流出从2018年九个月的3925.6万美元减少至2019年同期的1484.4万美元，降幅达62.2%[143][144] - 2019年九个月投资活动净现金流入仅为13.3万美元，较2018年同期的4007.9万美元骤降99.7%[143][145] - 融资活动净现金流入从2018年九个月的25.8万美元转为2019年同期的1542.2万美元，主要来自2019年5月私募配售的1550万美元净收益[143][146] - 公司2019年九个月净亏损从2018年同期的4010万美元收窄至1370万美元，降幅达65.8%[144] 融资与资金状况 - 公司自成立至2019年9月30日累计通过股权和可转换债券融资3.179亿美元，战略合作收入9180万美元，定期贷款净收益1980万美元[108] - 截至2019年9月30日，公司现金及现金等价物余额为1460万美元[108] - 公司现金及等价物截至2019年9月30日为1,460万美元[139] - 2019年5月私募融资获得1,670万美元总收益，可能通过里程碑融资再获2,510万美元[139] - 公司存在持续经营风险，未来资本需求取决于战略联盟进展和临床试验结果[141][142] 业务线表现（药物研发进展） - RG-012已完成针对Alport综合征的II期临床试验（HERA研究），涉及40名患者，并获得欧美孤儿药资格认定[111] - 2018年11月公司将miR-21项目（含RG-012）开发权转移给赛诺菲，后者承担全部开发成本，2019年6月完成过渡[111] - RGLS4326在ADPKD治疗中显示临床前疗效：降低肾脏囊肿形成、改善肾重/体重比，2018年完成I期单次剂量递增试验[112] - 2019年1月RGLS4326提交FDA的数据包包括13周小鼠慢性毒性研究结果，未发现不良反应[113] - 2019年7月FDA对RGLS4326实施部分临床暂停，要求补充非临床数据以恢复多次剂量研究[113] - RGLS5579（靶向miR-10b）在胶质母细胞瘤动物模型中单药及联合替莫唑胺显示生存期延长超2倍[118] - 公司计划为RGLS5579寻求合作伙伴以推进临床开发[118] - 乙肝病毒项目中，公司发现靶向宿主microRNA的化合物在体外抑制HBV DNA复制效率达亚纳摩尔级，表面抗原减少超95%[119] - 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)候选药物在动物模型中显示关键指标改善，包括肝纤维化和高血糖[120] 战略合作与收入 - 与赛诺菲的战略联盟在2019年前九个月产生680万美元收入，而2018年同期仅为10万美元[134] 债务与投资组合 - 截至2019年9月30日，公司定期贷款未偿还本金为1470万美元，利率浮动部分与30天美元LIBOR挂钩[151] - 若利率在2019年9月30日发生10%变动，对公司投资组合公允价值及利息费用均不会产生重大影响[150][152] - 公司短期投资组合主要配置于金融机构债务工具、企业债及美国政府债券，强调本金安全和流动性[149] - 截至2019年9月30日，公司无任何表外安排[148] 研发支出累计 - 截至2019年9月30日，公司累计研发支出达3.56亿美元[126]

财务数据关键指标变化 - 2023年第二季度战略联盟收入为6.8百万美元，较2018年同期增长显著[130] - 2023年第二季度研发支出为1.836百万美元，同比下降82%[131] - 2023年上半年研发支出为7.819百万美元，同比下降64%[132] - 2023年第二季度行政管理费用为2.85百万美元，同比下降15%[133] - 2023年上半年净利息及其他费用为0.869百万美元[134] - 2023年上半年经营活动现金净流出10.124百万美元[138] - 2023年上半年融资活动现金净流入15.486百万美元[138] - 公司2019年上半年经营活动净现金流出1010万美元，较2018年同期的2780万美元下降63.7%，主要因净亏损从2990万美元缩减至830万美元[139] - 2019年上半年投资活动净现金流入30万美元（来自固定资产处置），远低于2018年同期的2720万美元（来自短期投资净出售及到期）[140] - 2019年上半年筹资活动净现金流入1550万美元，较2018年同期的60万美元大幅增长，主要源于2019年5月私募融资[142] - 公司2019年上半年营运资本变动导致净现金流出580万美元，较2018年同期的220万美元增加163.6%[139] - 非现金支出调整（含股权激励）使2019年上半年经营活动现金流出减少390万美元，2018年同期为430万美元[139] 融资与现金状况 - 公司自成立至2019年6月30日累计通过股权和可转换债券融资3.179亿美元，战略合作收入9180万美元，定期贷款净收益1980万美元[107] - 截至2019年6月30日公司现金及现金等价物余额为1960万美元[107] - 公司通过股权和可转换债券融资累计获得3.179亿美元[135] - 截至2019年6月30日现金及等价物为19.6百万美元[135] 研发项目进展 - RG-012已完成针对Alport综合征的II期临床试验（40名患者），并获得欧美孤儿药资格认定[109] - RGLS4326在ADPKD治疗中完成I期单次剂量递增试验，因动物毒性研究中意外发现于2018年7月暂停多次剂量试验[110] - 2019年1月RGLS4326新动物毒性研究13周中期数据显示无不良反应，但FDA后续要求补充非临床数据[112] - 公司终止与阿斯利康合作的RG-125(AZD4076)项目，不计划继续开发[113] - 胶质母细胞瘤候选药物RGLS5579在动物模型中联合治疗使生存期提升超2倍[116] - 乙肝病毒项目在体外研究中显示对HBV DNA复制的亚纳摩尔级抑制效力及95%以上表面抗原降低[117] - NASH项目在动物模型中显示肝脏纤维化和高血糖显著改善[118] - 公司截至2019年6月30日的累计研发支出达3.535亿美元[123] 债务与利率风险 - 截至2019年6月30日，公司定期贷款未偿还本金为1470万美元，利率为8.51%加上30天美元LIBOR（下限0.44%）[147] - 利率上升10%对2019年6月30日的投资组合公允价值及利息费用均无重大影响[146][148] - LIBOR退场可能导致定期贷款重新谈判，潜在推高利率成本[147] 其他财务事项 - 公司确认无表外安排且合约义务无重大变更（除贷款协议修订及新租赁合同外）[143][144] - 短期投资组合主要配置于金融机构债务、企业债及美国政府债券，强调流动性与本金保全[145]

财务数据关键指标变化 - 2019年第一季度战略联盟收入680万美元，较2018年同期的不足10万美元大幅增长[126] - 2019年第一季度研发支出598.3万美元，同比下降49%（2018年同期为1182.8万美元）[127] - 人员及内部研发费用同比下降40%至279.5万美元，占研发总支出的47%[127] - 第三方外包研发费用同比下降60%至251.9万美元，占研发总支出的42%[127] - 2019年第一季度净现金流出361.5万美元，其中经营活动现金流出443.3万美元[135] - 2019年第一季度净亏损330万美元，较2018年同期的1600万美元亏损显著收窄[136] 融资与资金状况 - 公司自成立至2019年3月31日累计通过股权和可转换债券融资3.022亿美元，战略合作收入8930万美元，短期贷款净收益1980万美元[103] - 截至2019年3月31日，公司现金及短期投资余额为1030万美元[103] - 公司通过私募融资获得1670万美元总收益，并可能通过里程碑融资再获2510万美元[131] - 截至2019年3月31日现金及短期投资余额为1030万美元[131] - 公司累计通过股权和可转债融资获得3.022亿美元，战略联盟收入8930万美元[131] 研发项目进展 - RG-012已完成I期健康志愿者多剂量递增试验，在24名受试者中显示良好耐受性且无严重不良事件[105] - RG-012的II期HERA临床试验纳入40名Alport综合征患者，肾活检研究显示肾脏组织浓度达到动物模型预测的治疗水平[105] - RGLS4326在ADPKD小鼠模型中显示肾脏囊肿减少、肾功能改善，I期单剂量递增试验健康志愿者耐受性良好[106] - RGLS4326因小鼠慢性毒性研究异常暂停I期多剂量试验，但2019年1月中期分析显示13周给药无不良反应[107] - 胶质母细胞瘤候选药物RGLS5579在动物模型中联合替莫唑胺使生存期延长超2倍，计划寻求合作伙伴推进[111] - 乙肝病毒项目在体外研究中显示对HBV DNA复制的亚纳摩尔级抑制效力及95%以上表面抗原降低[112] - NASH项目在动物模型中显示肝脏纤维化改善、血糖降低等疗效，计划寻求合作伙伴推进开发[113] 合作与权益转移 - 公司与赛诺菲完成miR-21项目（含RG-012）的权益转移，后者将承担后续开发全部成本[105] 债务与利率风险 - 截至2019年3月31日，公司定期贷款未偿还本金为1530万美元[144] - 定期贷款的年浮动利率为8.51%加上30天美元LIBOR利率或0.44%中的较大值[144] - 美元LIBOR利率变化可能影响公司定期贷款的利息支出[144] - 10%的利率变动不会对2019年3月31日的利息支出产生重大影响[145] 投资策略与风险 - 公司短期投资受市场利率变化影响，但10%的利率变动不会对2019年3月31日的投资组合公允价值产生重大影响[143] - 公司投资主要集中在金融机构、企业、美国政府支持机构和美国国债的债务工具上[141] - 投资活动的主要目标是确保流动性和本金安全，同时最大化短期投资收入[141] - 公司制定了关于批准投资和投资期限的指导方针，以保持安全性和流动性[141] 累计研发支出 - 公司截至2019年3月31日累计研发支出达3.517亿美元[118]

临床试验进展 - RG-012用于治疗Alport综合征，已完成24名健康志愿者的I期临床试验，并在40名患者中启动II期临床试验[23] - RGLS4326用于治疗ADPKD，在I期临床试验中表现出良好的耐受性，未报告严重不良事件[25] - RGLS4326在13周的小鼠慢性毒性研究中未显示不良或显著发现，公司已向FDA提交数据包以支持恢复I期MAD研究[26] - RGLS5579作为胶质母细胞瘤候选药物，在动物模型中与TMZ联合使用使生存期提高两倍以上[29] - 2019年1月公布的13周剂量测试中期分析显示RGLS4326未出现不良反应[144] - 2019年1月公布的RGLS4326重复小鼠慢性毒性研究13周中期分析数据显示，所有测试剂量下均未出现不良反应或其他显著异常[170] 药物研发项目状态 - RG-125(AZD4076)用于治疗NASH，AstraZeneca终止合作后权利将回归公司，终止日期延长至2019年6月[27] - 乙肝病毒项目预计在2019年下半年提交IND申请，目标实现功能性治愈[31] - NASH项目在动物模型中显示改善肝脏纤维化和高血糖，计划寻求合作伙伴推进开发[32] - 公司计划在2019年提交乙肝病毒项目的IND申请，并可能在I期临床试验中实现人类概念验证[31] - 2017年6月阿斯利康终止RG-125(AZD4076)开发，相关权利将于2019年6月回归公司[144] - 2018年11月公司将miR-21项目（包括RG-012）开发权转移给赛诺菲，未来仅能获得大幅减少的里程碑付款[144] 技术平台与知识产权 - 公司拥有超过500种人类microRNA的研究基础，认为microRNA治疗具有广泛的应用潜力[18][20] - 公司拥有成熟的microRNA平台，包括独家GalNac共轭技术和广泛的专利组合[35] - 公司拥有约150项美国和国际专利及专利申请，涵盖microRNA药物产品和平台[44] - 公司从斯坦福大学获得独家许可，涉及针对miR-122的抗miR疗法用于治疗HCV感染，专利预计在2025年到期[45] - 公司从ETH Zürich获得独家许可，涉及针对miR-103/107的抗miR疗法用于治疗代谢疾病，专利预计在2030年到期[46] - 公司从创始公司Alnylam和Ionis获得多项专利许可，涉及寡核苷酸技术，部分关键化学修饰专利预计在2023年、2027年和2029年到期[47] - 公司与ETH Zürich的协议中，最后到期的专利预计将于2030年5月到期[60] 战略合作与财务安排 - 公司与赛诺菲的战略联盟中，赛诺菲支付了250万美元的前期选择权费用[41] - 赛诺菲在2014年追加了1000万美元的普通股投资[41] - 公司有资格获得高达680万美元的预付款和项目相关材料费用[41] - 公司可能获得高达4000万美元的开发里程碑付款，其中包括1000万美元的中期入组里程碑付款[41] - 公司有资格获得高达2.09亿美元的里程碑付款，包括7900万美元的临床前和临床开发里程碑、7000万美元的监管里程碑和6000万美元的商业化里程碑[42] - 公司与阿斯利康的战略联盟中，阿斯利康在2016年第三季度启动了RG-125(AZD4076)的IIa期临床试验[42] - 公司与赛诺菲的战略联盟涉及miR-21和miR-221/222项目的开发，赛诺菲可选择获得miR-221/222项目的全球独家许可[154] - 2018年11月，公司将miR-21项目的开发活动转移给赛诺菲，赛诺菲将承担所有开发成本[154] 财务数据与资金状况 - 截至2018年12月31日，公司拥有24名全职员工，其中16名从事研发活动，8名从事财务、法律、人力资源和综合管理工作[136] - 公司现金及现金等价物为1390万美元，同时存在1670万美元未偿还债务本金[141] - 根据贷款协议条款，公司需在抵押账户中保留1000万美元现金（若未达成1500万美元资本事件）或500万美元（若达成资本事件）[142] - 公司在2016年6月与牛津签订贷款协议，获得2000万美元定期贷款[148] - 2018年11月第四次修订贷款协议，要求公司用从赛诺菲获得的1000万美元首付款和开发里程碑付款的25%提前偿还部分贷款[148] - 公司需为每次提前还款支付5.5%的最终付款费用[148] - 公司2018年、2017年和2016年的净亏损分别为4870万美元、7190万美元和8180万美元[153] - 截至2018年12月31日，公司累计亏损达3.927亿美元[153] 监管与法律环境 - FDA对标准新药申请(NDA)的初始审查时间为10个月，优先审查为6个月[87] - 孤儿药认定适用于美国患者少于20万人的罕见疾病，且开发成本无法通过销售回收[92] - 获得孤儿药认定的产品首次获批后可享有7年市场独占权[93] - 加速批准可能基于替代终点指标，但需进行批准后临床试验[98] - 优先审查适用于无满意替代疗法或显著改善现有治疗的产品[99] - 专利期最长可延长5年，但总专利期不超过批准后14年[104] - 临床III期通常需要两项充分对照试验以满足NDA要求[86] - Fast Track认定产品可享受滚动审查和更频繁的FDA会议[96] - Breakthrough Therapy认定产品可获得早期开发指导和高级管理层支持[97] - 生产设施必须通过FDA的cGMP合规检查才能获得批准[89] 市场独占与专利保护 - FDCA规定新化学实体药物在美国享有5年市场独占期，期间FDA不得接受其他公司的简化新药申请(ANDA)或505(b)(2)申请[105] - 若申请包含对创新药持有者专利无效或不侵权的认证，可在4年后提交申请[105] - FDCA对NDA新增适应症、剂量或规格提供3年市场独占期，仅限与新临床研究相关的条件[105] - 儿科独占期可在现有独占期或专利期基础上延长6个月[105] 法律与合规风险 - 联邦反回扣法禁止诱导购买联邦医保报销项目的医疗物品或服务，违规可能导致民事或刑事处罚[108] - 联邦虚假索赔法禁止向政府提交虚假索赔，违规公司可能面临起诉[109] - ACA要求品牌药制造商向符合条件的受益人提供70%的Medicare Part D覆盖缺口折扣[119] - ACA对品牌处方药和生物制剂制造商征收基于市场份额的年度费用[119] - Medicaid药品回扣计划要求品牌药和仿制药制造商分别支付平均制造商价格的23.1%和13%回扣[119] - 2011年预算控制法规定每年减少2%的Medicare支付给提供者，持续至2027年[122] - 美国医疗补助计划将药品折扣资格扩大到公共卫生服务定价计划中的更多实体[20] - 联邦反回扣法安全港条款修改将影响制造商向Medicare D部分计划支付的返利[123] - 各州立法要求制药商每年报告提供给医生的药品样品数量[20] 研发与商业化风险 - 公司因RG-101临床试验中第二例患者出现严重不良事件（SAE）黄疸，于2016年6月被FDA全面叫停该临床项目，最终导致RG-101研发终止[170] - 公司因RGLS4326在小鼠慢性毒性研究中出现意外结果，于2018年7月自愿暂停其I期MAD临床试验，原计划2019年中启动的ADPKD II期概念验证试验受影响[170] - 若需超出当前计划的额外临床试验或测试，或试验结果未达预期，可能导致产品候选物延迟或无法获得批准[171][173] - 临床试验延迟可能缩短公司产品独家商业化窗口期，并导致竞争对手抢先上市[171] - 已获批产品若出现严重或意外副作用，可能面临批准范围缩窄、标签限制、撤市等风险[173][177] - 公司依赖与赛诺菲等战略合作伙伴推进产品开发，但合作伙伴可能因战略调整、资源分配变化终止合作或延迟支付里程碑款项[189][190] - 与赛诺菲关于miR-21项目的协议调整后，公司将不再获得相关商业化版税，里程碑付款金额大幅减少[189] - 合作伙伴可能因优先级变更、商业策略调整或并购活动，减少对合作项目的资源投入[190] 合作与供应链风险 - Sanofi可在提前30天书面通知后终止整个联盟或当前联盟目标计划[191] - AstraZeneca于2017年6月通知终止合作，原定2018年6月生效，后延长12个月至2019年6月[191] - 公司需承担AstraZeneca协议终止后的所有进一步开发成本[191][195] - 若Sanofi终止合作，公司可能需支付特许权使用费或第三方许可的额外费用[195] - 第三方制造商若未能履约可能导致临床研究延迟或监管批准失败[197] - 公司依赖有限供应商提供原料药，供应链中断将延迟产品开发和商业化[198] - 临床研究组织(CRO)若未遵守GCP规范可能导致数据不可靠并需重复试验[203] 知识产权风险 - 专利挑战或无效可能威胁公司产品商业化能力[208] - 美国专利保护期通常为20年，监管审批延迟会缩短有效市场独占期[210] - 公司面临知识产权保护不足的风险，特别是在国外法律保护不如美国的情况下[212] - 第三方知识产权侵权索赔可能阻碍公司产品开发和商业化进程[213] - 生物技术和制药行业存在大量专利诉讼，增加公司法律风险[213] - 公司已知Roche Innovation Center Copenhagen在microRNA治疗领域拥有专利，涉及miR-122等靶点[214] - 随着行业扩张和专利数量增加，公司产品候选物可能面临更多侵权索赔[214] - 第三方可能声称公司未经授权使用其专利技术，涉及材料、配方或制造方法[215] - 未决专利申请可能在未来成为公司产品候选物的侵权风险[215] - 若法院判定公司产品侵犯第三方专利，可能被阻止商业化[215] - 专利许可可能无法以合理商业条款获得，影响产品开发[215]