公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2019年6月30日，公司总资产为529,139千美元，较2018年12月31日的543,814千美元下降约2.7%[17] - 2019年第二季度，公司总营收为7,881千美元，较2018年同期的40,031千美元下降约80.3%[18] - 2019年上半年，公司总营收为8,765千美元，较2018年同期的172,422千美元下降约94.9%[18] - 2019年第二季度，公司净亏损为1,457千美元，而2018年同期净利润为10,594千美元[18] - 2019年上半年，公司净亏损为33,685千美元，而2018年同期净利润为114,833千美元[18] - 截至2019年6月30日，公司普通股发行和流通股数为36,752股，较2018年12月31日的36,120股增加约1.75%[17] - 2019年第二季度，公司研发费用为29,483千美元，较2018年同期的21,486千美元增长约37.2%[18] - 2019年上半年，公司研发费用为54,686千美元，较2018年同期的41,036千美元增长约33.3%[18] - 2019年第二季度，公司投资收入为34,524千美元，较2018年同期的1,196千美元增长约2786.6%[18] - 2019年上半年，公司投资收入为37,519千美元，较2018年同期的2,055千美元增长约1725.8%[18] - 截至2019年6月30日，公司累计亏损1.168亿美元，自成立以来一直处于亏损状态[31] - 2019年上半年净亏损3368.5万美元，2018年上半年净利润1.14833亿美元[27] - 2019年上半年经营活动净现金使用5304.6万美元，2018年上半年经营活动净现金提供1.28345亿美元[27] - 2019年上半年投资活动净现金提供2713.3万美元，2018年上半年投资活动净现金使用7545.3万美元[27] - 2019年上半年融资活动净现金提供549.4万美元，2018年上半年融资活动净现金提供734.1万美元[27] - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.497亿美元，足以支持未来至少12个月的运营[31] - 2019年6月30日，公司普通股股份为36752股，2018年6月30日为32275股[24] - 2019年上半年股票期权行使带来收入512.9万美元，员工股票购买计划发行普通股带来收入36.5万美元[24][27] - 2018年上半年股票期权行使带来收入699.9万美元，员工股票购买计划发行普通股带来收入34.2万美元[24][27] - 2019年6月30日，现金及现金等价物和受限现金期末余额为5619.5万美元，2018年6月30日为1.07114亿美元[27][39] - 2019年Q2基本每股净亏损0.04美元，2018年同期为净收益0.33美元；2019年上半年基本每股净亏损0.92美元，2018年同期为净收益3.60美元[125] - 2019年6月30日，应计费用和其他流动负债为1653.4万美元，2018年12月31日为1716.4万美元[126] - 截至2019年6月30日，其他负债为190万美元，2018年12月31日为250万美元[126] - 2019年第二季度许可和特许权使用费收入较2018年同期减少3220万美元，从4000万美元降至790万美元；上半年减少1.637亿美元，从1.724亿美元降至880万美元[171][172][176] - 2019年第二季度研发费用较2018年同期增加800万美元，从2150万美元增至2950万美元；上半年增加1370万美元，从4100万美元增至5470万美元[171][173][177][178] - 2019年第二季度管理费用较2018年同期增加510万美元，从830万美元增至1340万美元；上半年增加830万美元，从1670万美元增至2500万美元[171][174][179] - 2019年第二季度许可利息收入较2018年同期减少610万美元，从690万美元降至80万美元；上半年减少690万美元，从830万美元降至140万美元[171][174][179] - 2019年第二季度投资收入较2018年同期增加3330万美元，从120万美元增至3450万美元；上半年增加3550万美元，从210万美元增至3750万美元[171][175][180] - 截至2019年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为4.497亿美元，预计可满足至少未来12个月运营和资本支出需求[181] - 2019年上半年公司对Prevail的有价证券未实现收益3170万美元，截至6月30日公允价值为3210万美元，受限至12月不能出售[175][180][183] - 2019年上半年经营活动净现金使用量较2018年同期增加1.814亿美元，主要因2018年收到1.8亿美元许可费及2019年经营费用增加[186] - 2019年上半年经营活动净现金使用5300万美元，包括净亏损3370万美元、非现金项目调整1720万美元和营运资金变动220万美元[187] - 2018年上半年经营活动净现金提供1.283亿美元，包括净收入1.148亿美元、非现金项目调整150万美元和营运资金变动1200万美元[188] - 2019年上半年投资活动净现金提供2713.3万美元，包括有价证券销售和到期收入1.413亿美元，有价证券购买支出1.061亿美元和购置物业及设备支出800万美元[189] - 2018年上半年投资活动净现金使用7545.3万美元，包括有价证券购买支出1.391亿美元和购置物业及设备支出500万美元，有价证券销售和到期收入6860万美元[190] - 2019年上半年融资活动净现金提供549.4万美元，来自员工股票期权行使和普通股发行[191] - 2018年上半年融资活动净现金提供734.1万美元，来自员工股票期权行使和普通股发行[191] - 截至2019年6月30日，公司累计亏损1.168亿美元[184] 公司租赁业务相关情况 - 截至2019年6月30日，公司所有租赁均分类为经营租赁[44] - 2019年1月1日起，公司采用修订后追溯过渡法采用Topic 842进行租赁会计处理[63] - 采用Topic 842后，公司记录使用权资产740万美元，租赁负债840万美元，注销递延租金负债140万美元、预付费用等资产40万美元，注销财产设备和融资租赁合同负债各590万美元[65] - 采用Topic 842使累计亏损增加不到10万美元，对2019年前6个月经营成果无重大影响，预计未来也无重大影响[66] - 2018年11月公司签订9800 Medical Center Drive租赁协议，预计2020年交付，房东提供1530万美元租户改进津贴，租赁期约16年，公司有续租和提前终止选择权，提前终止需支付终止费，年利率5%，公司已提供0.8百万美元不可撤销信用证[81] - 截至2019年6月30日，9800 Medical Center Drive租赁相关使用权资产和租赁负债未记录，预计2020年交付时计量和确认；公司已记录该地址在建工程成本480万美元，作为租赁改良计入物业和设备[82][83] - 9712 Medical Center Drive租赁始于2015年3月，经多次修订租期延至2021年，公司有续租选择权，9800 Medical Center Drive租赁开始后公司可提前6个月通知终止该租赁，公司获得0.4百万美元租户改进津贴[84][85] - 9600 Blackwell Road租赁始于2016年1月，2023年9月到期，公司有续租和提前终止选择权，提前终止需支付终止费，年利率8%，公司获得0.8百万美元租户改进津贴[86] - 400 Madison Avenue租赁始于2016年5月，2019年5月修订，原租赁到期日从2020年10月调整至2019年8月，使用权资产和租赁负债减少0.4百万美元，预计2019年交付扩建场地，公司获得0.7百万美元租户改进津贴，已提供0.2百万美元不可撤销信用证[87][88][89] - 2019年第二季度，公司经营租赁成本为697千美元，可变租赁成本为138千美元，总租赁成本为835千美元；上半年经营租赁成本为1398千美元，可变租赁成本为298千美元，总租赁成本为1696千美元[91] - 2019年第二季度，公司为经营租赁负债支付现金684千美元，通过经营租赁负债获得的使用权资产减少371千美元；上半年支付现金1395千美元，获得的使用权资产减少335千美元，其中包括400 Madison租赁修订减少的0.4百万美元[91] - 截至2019年6月30日，公司经营租赁的加权平均剩余租赁期限为2.9年，加权平均折现率为5.6%[92] - 截至2019年6月30日，未折现的未来最低租赁付款总额为1.05841亿美元，其中未开始的租赁为9831.4万美元，其他经营租赁为752.7万美元[92] - 截至2019年6月30日，公司未来最低租赁付款总额为1.05841亿美元，其中2019年剩余时间支付129.8万美元，2020 - 2021年支付799.3万美元，2022 - 2023年支付1290万美元，2024年及以后支付8365万美元[199] 公司许可业务相关情况 - 公司向其他生物制药公司授权NAV技术平台，许可协议报酬包括多项费用[51] - 公司许可协议合同期限根据是否有实质性终止处罚确定[52] - 许可协议交易价格含固定和可变对价，或有对价在行使期权时计入[54] - 许可协议交易价格分配至履约义务，交付许可和期权行权或到期时确认收入[55] - 公司特许权使用费收入来自Zolgensma净销售额，销售里程碑付款达标时确认[59] - 收入成本主要包括转许可费、里程碑付款和特许权使用费[61] - 2019年4月，公司修订与宾夕法尼亚大学的许可协议，支付了一笔前期费用，并可能需支付高达2050万美元的里程碑费用及额外特许权使用费[95] - 截至2019年6月30日，公司的NAV技术平台被9个被许可方用于开发超过20个合作产品候选药物[97] - 截至2019年6月30日，公司许可协议中未实现的里程碑可能带来的付款为：临床试验各阶段开始时最高1860万美元、提交监管批准文件时最高3250万美元、监管机构批准商业产品时最高8100万美元、达到指定销售目标时最高1.87亿美元[98] - 2019年第二季度和上半年，公司应收账款分别增加250.4万美元和203.5万美元，主要归因于被许可方行使许可选择权[99][100] - 2018年第二季度，公司应收账款减少5339.7万美元，主要是因为AveXis被诺华收购后加速支付了1亿美元许可费，其中5330万美元此前已计入应收账款[99][100] - 2019年第二季度和上半年，公司分别确认许可收入320万美元和400万美元，主要因交易价格变化[102] - 截至2019年6月30日，公司记录的应收账款总额为3360万美元，其中已开票20万美元，未来可开票3340万美元[103] - 2014年3月，公司与AveXis签订独家许可协议，AveXis支付200万美元前期费用，并可能支付高达1230万美元的开发里程碑付款及特许权使用费[105] - 2018年1月修订协议，AveXis支付8000万美元费用，后续还需支付两笔3000万美元及最高1.2亿美元销售里程碑付款[108] - 2018年5月AveXis被诺华收购，公司获1亿美元加速许可付款[109] - 截至2019年6月30日，2014年3月原始许可交易价格为1100万美元，较之前增加350万美元[112] - 2018年1月修订协议交易价格最初为1.321亿美元，后增至1.721亿美元[113] - 2019年第一季度和上半年，公司从AveXis获得许可和特许权使用费收入分别为442.4万美元和442.4万美元，利息收入分别为7000美元和1.5万美元[114] - 截至2019年6月30日，公司记录来自AveXis的应收账款为110万美元，其中90万美元为流动资产[114] - 2019年第二季度Zolgensma开始商业销售，公司开始确认特许权使用费收入，达到10亿美元累计净销售额可获8000万美元里程碑付款[172][176][182] 公司证券业务相关情况 - 公司金融工具公允价值层级分为Level 1、Level 2和Level 3三级[47] - 截至2019年6月30日，公司有价证券摊余成本3.6137亿美元，未实现收益3318.1万美元，未实现损失3000美元，公允价值3.94548亿美元[72] - 截至2018年12月31日，公司有价证券摊余成本3.95304亿美元，未实现收益12.9万美元，未实现损失41.4万美元，公允价值3.95019亿美元[73] - 2019年前3个月和前6个月，公司可供出售债务证券分别确认未实现收益80万美元和180万美元，所得税费用分别为30万美元和70万美元[74] - 2018年前3个月和前6个月，公司可供出售债务证券分别确认未实现收益10万美元和未实现损失10万美元，所得税费用为零[74] - 截至2019年6月30日，处于未实现亏损状态的可供出售债务证券公允价值1.9176亿美元，未实现损失3000美元[75] - 截至2018年12月31日，处于未实现亏损状态

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为4.443亿美元，较2018年12月31日的4.706亿美元有所减少，主要归因于经营活动净现金流出2930万美元 [33] - 2019年第一季度收入为90万美元，而2018年同期为1.324亿美元，减少主要是由于2018年第一季度根据与AveXis的修订许可协议确认了1.321亿美元的非经常性收入 [33] - 2019年第一季度研发费用为2520万美元，高于2018年同期的1960万美元，主要是由于人员成本增加、实验室和设施成本以及临床试验和制造相关服务的外部费用增加 [33] - 2019年第一季度一般及行政费用为1160万美元，高于2018年同期的840万美元，主要是由于人员成本增加和咨询及其他服务的专业费用增加 [33] - 2019年第一季度净亏损为3220万美元，即每股基本和摊薄净亏损0.89美元，而2018年同期净利润为1.042亿美元，即每股摊薄净利润3.04 - 3.30美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314项目（湿性AMD） - 1/2a期试验中，队列5接近完成2.5x10^11基因组拷贝/眼的给药，各队列耐受性良好，无药物相关严重不良事件报告 [15] - 队列3在给药一年后，受试者抗VEGF注射次数减少，眼内蛋白持续表达，最佳矫正视力（BCVA）平均提高5个字母，中央视网膜厚度（CRT）平均减少39微米；50%的受试者一年后无需抗VEGF注射，BCVA平均提高10个字母，CRT平均减少59微米 [16] RGX - 121项目（MPS II） - 1/2期临床试验中，第一个预期剂量队列已对一名受试者给药，28周安全评估显示耐受性良好，无严重不良事件报告，招募和站点激活正在进行中 [20] RGX - 111项目（MPS I） - 1期临床试验中，受试者招募和站点激活继续进行，目前招募重点是18岁以上的初始受试者 [21] RGX - 501项目（HoFH） - 由于之前队列2中部分受试者给药后4 - 6周出现转氨酶升高，修订了1/2期临床试验方案，采用皮质类固醇预防措施，患者筛选重新启动 [23] RGX - 181项目（CLN2疾病） - 预计在2019年下半年提交首次人体临床试验的IND申请 [24] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于基于专有NAV技术平台开发基因疗法，改善患者生活，其NAV技术平台由100多种新型腺相关病毒载体组成，可用于多种疾病治疗 [7][8] - 公司将NAV技术平台的组件选择性授权给第三方公司，同时推进内部产品候选药物的研发，涉及视网膜疾病、罕见遗传疾病等多个治疗领域 [9] - 公司计划将RGX - 314扩展到糖尿病视网膜病变的治疗，预计2019年下半年提交IND申请 [17][18] - 随着内部项目和授权方项目的进展，公司有望将科学进步和潜在的治愈性治疗方案带给严重疾病患者 [31] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对目前的进展感到鼓舞，其在基因治疗领域的领导地位和科学创新有望将多种突破性的一次性基因治疗产品推向市场 [26] - 预计Novartis的ZOLGENSMA将获得FDA批准，这将为公司带来商业产品销售的版税收入，增加公司的收入来源 [28][34] - 基于当前运营计划，不包括ZOLGENSMA的版税收入，公司预计截至2019年12月31日，现金、现金等价物和有价证券余额在3.3 - 3.5亿美元之间，用于支持主要产品候选项目的持续开发 [35] 其他重要信息 - 公司新任命Steve Pakola为首席医疗官，他曾在Aerpio Pharmaceuticals担任首席医疗官，在视网膜疾病治疗开发方面有丰富经验 [12] - 公司最近基于新的悬浮细胞培养平台工艺生产了首批GMP级原料药，该生物反应器工艺可实现适合未来商业生产的规模 [25] - 公司预计本月Novartis的ZOLGENSMA将获得美国FDA批准用于治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA），公司有望获得高个位数百万美元的里程碑付款，并可能获得额外8000万美元的未来商业里程碑付款，以及全球产品净销售额的中个位数至低两位数版税 [28][29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何解释RGX - 314队列3中所有患者和未接受VEGF注射患者一年时的蛋白水平差异，是否存在阈值效应？ - 公司对整体组和未接受注射的3名患者的一致性感到鼓舞，认为蛋白表达与BCVA和CRT相关，且使用AAV基因疗法实现持久的蛋白水平对疾病有最佳效果；同时指出这些是房水浓度，不能精确确定相关阈值，关键是患者体内蛋白表达的持续性 [43][44] 问题2：MPS I和II项目招募缓慢，下半年预计能提供哪些信息？ - 公司会根据招募进度收集尽可能多的数据，预计到2019年底，两个试验将有更广泛的安全性信息，以及一些初始临床生物标志物和其他临床评估结果 [46] 问题3：RGX - 314队列3的救援注射情况与低剂量的两个队列相比如何，是否存在蛋白依赖性反应？ - 队列1患者平均每年接受超过10次注射，队列2接近9次，与队列3有明显差异 [48] 问题4：RGX - 314队列3蛋白水平与六个月相比略有下降，是否令人担忧？ - 公司认为这是检测方法的准确性和自身解读的结果，基于ECL检测，结果基本相当 [49] 问题5：RGX - 314用于糖尿病视网膜病变的剂量是多少，会考虑几种剂量？ - 剂量有待确定，可从正在进行的湿性AMD研究中获取信息，包括安全性、耐受性和药效反应等；可能会考虑两种剂量，最终决策取决于后续观察结果 [50][51] 问题6：AAV9用于SMA的知识产权在欧美地区的扩展计划，是否适用于静脉和脑池内给药？ - 2014年授权给AveXis的AAV9知识产权涵盖了所有形式SMA的治疗及所有给药途径；公司将与Novartis合作，根据需要在美国和欧洲启动专利期限延长申请，触发点是ZOLGENSMA的实际许可 [53] 问题7：是否会披露RGX - 314队列3中剩余三名患者的蛋白水平曲线？ - 公司已披露了一个月、六个月和十二个月的蛋白水平数据 [56] 问题8：RGX - 314进入关键研究时，是否仅针对抗VEGF应答者，还是会包括抗VEGF初治患者？ - 目前希望纳入抗VEGF应答者，2019年下半年将提供更多临床开发计划细节 [57] 问题9：从理论上看，RGX - 314队列4患者剂量高于队列3，应都有足够蛋白水平避免进一步抗VEGF注射，但却进入了队列5，是计算有误还是其他原因？ - 进入队列5主要是因为2018年底与FDA讨论后，希望扩大和深化314项目，建立最完整的安全数据库，以便为后续提供更多灵活性；同时，湿性AMD是异质性疾病，需要评估如何为项目提供足够动力以获得最佳结果 [60] 问题10：RGX - 314用于糖尿病视网膜病变和湿性AMD的剂量是否不同？ - 需根据湿性AMD研究结果确定，现有不同抗VEGF项目的数据可提供一定参考，但最终结果仍有待观察 [62] 问题11：每个队列中患者蛋白表达水平高低是否有临床特征或预测因素？ - 由于样本量小，难以确定与药代动力学或药效学相关的变量；公司很高兴有蛋白数据作为科学和临床研究的参考，且正在多中心进行研究，收集临床数据，下半年将做出许多决策 [63][64] 问题12：RGX - 314队列3救援注射的标准是什么，无救援的患者眼睛是否都干燥？ - 救援标准严格，当患者视力下降5个字母并伴有积液、积液增加或眼部出血时会进行治疗，该标准比一些同期研究更严格 [68] 问题13：RGX - 314队列3无救援患者12个月时BCVA平均增加10个字母，而9个月时为13个字母，这是变异性还是下降趋势？ - 对于BCVA而言，3 - 4个字母的变化在试验不同时间点属于随机变化 [69] 问题14：对于未达到足够蛋白水平的患者，是否有再治疗计划？ - 目前这不是314近期临床计划或设计的一部分，但基因治疗领域对此有科学探索的兴趣 [70]

公司整体财务状况关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司总资产为5.19031亿美元，较2018年12月31日的5.43814亿美元下降4.56%[17] - 2019年第一季度，公司总营收为88.4万美元，较2018年同期的13239.1万美元下降99.33%[18] - 2019年第一季度，公司净亏损为3222.8万美元，而2018年同期净利润为10423.9万美元[18] - 截至2019年3月31日，公司累计亏损达1.153亿美元[28] - 截至2019年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计4.443亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[28] - 2019年第一季度，经营活动净现金使用量为2929.7万美元，2018年同期为提供5813.4万美元[24] - 2019年第一季度，投资活动净现金提供量为546.1万美元，2018年同期为使用3708.6万美元[24] - 2019年第一季度，融资活动净现金提供量为412.7万美元，2018年同期为416.6万美元[24] - 2019年第一季度基本和摊薄后每股净亏损均为0.89美元，2018年同期基本每股净收益为3.30美元，摊薄后为3.04美元[104] - 截至2019年3月31日，公司累计亏损1.153亿美元，预计未来几年仍将亏损[136] - 2019年第一季度经营活动净现金使用量为2929.7万美元，较2018年的净流入5813.4万美元增加8740万美元[137] - 2019年第一季度投资活动净现金流入为546.1万美元，2018年为净流出3708.6万美元[137] - 2019年第一季度融资活动净现金流入为412.7万美元，2018年为416.6万美元[137] - 截至2019年3月31日，公司预计其现金、现金等价物和有价证券至少能在报告日期后的12个月内满足运营费用和资本支出需求[145] 公司业务线相关数据关键指标变化 - 截至2019年3月31日，公司NAV技术平台有11个被许可方正在开发超20个合作候选产品[77] - 截至2019年3月31日，公司许可协议中未实现的里程碑可能带来最高2960万美元临床试验启动付款、4750万美元监管批准申请提交付款、1.175亿美元产品获批付款和2.32亿美元销售目标达成付款[78] - 2019年和2018年第一季度，公司分别确认许可收入80万美元和30万美元[82] - 截至2019年3月31日，公司记录的应收帐款总额为3110万美元，其中已开票10万美元，未来可开票3100万美元[83] - 截至2019年3月31日和2018年12月，与Abeona Therapeutics Inc.许可协议相关的应收账款分别为2670万美元和2600万美元[84] - 2014年3月与AveXis的许可协议，AveXis支付200万美元前期费用，最高1230万美元开发里程碑付款，净销售额按中个位数至低两位数支付特许权使用费[85] - 2018年1月修订协议，AveXis支付8000万美元费用，后续还需支付两笔各3000万美元及最高1.2亿美元销售里程碑付款[88] - 2018年5月AveXis被收购，支付1亿美元加速许可费[89] - 截至2019年3月31日，2014年许可协议交易价格750万美元，2018年修订协议交易价格1.721亿美元[91][92] - 2019年和2018年第一季度，许可收入分别为0和1.321亿美元，许可利息收入分别低于10万美元和120万美元[93] - 2019年第一季度，与FOXKISER的协议费用为80万美元，2018年同期为50万美元[103] - 2019年第一季度许可收入为88.4万美元，较2018年的1.32391亿美元减少1315.07万美元[129] 公司财务报表编制及准则应用情况 - 合并财务报表按美国公认会计原则编制，2019年3月31日的报表为未经审计的中期报表[30] - 编制财务报表需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计存在重大差异[34] - 2019年1月1日起采用ASU 2016 - 02准则，为此前已生效且原租赁期限超12个月的租赁记录使用权资产740万美元和租赁负债840万美元[44][46] - 采用ASU 2016 - 02准则时，对9800 Medical Center Drive在建工程相关的590万美元财产设备和590万美元融资租赁义务进行了终止确认[46] - 采用ASU 2016 - 02准则的累计影响使2019年1月1日累计亏损增加不足10万美元[47] - 2019年1月1日采用ASU 2018 - 02准则，对可供出售证券未实现损益的滞留税影响进行重分类，累计调整不足10万美元[48] - 2019年1月1日采用ASU 2017 - 08准则，无需进行累计影响调整，对财务状况和经营成果无重大影响[49] - ASU 2018 - 13准则2020年1月1日起生效，公司认为该准则应用对披露无重大影响[50] - ASU 2016 - 13准则2020年1月1日起生效，公司认为该准则应用对财务状况和经营成果无重大影响[51] - 采用Topic 842准则后，公司记录了740万美元的使用权资产和840万美元的租赁负债，注销了590万美元的财产设备和590万美元的融资租赁义务[128] 公司资产相关数据变化 - 2019年3月31日现金及现金等价物为55,852千美元，受限现金为1,053千美元，总计56,905千美元；2018年3月31日现金及现金等价物为71,870千美元，受限现金为225千美元，总计72,095千美元[35] - 截至2019年3月31日，可供出售证券摊余成本为3.87758亿美元，公允价值为3.88456亿美元；截至2018年12月31日，摊余成本为3.95304亿美元，公允价值为3.95019亿美元[52] - 2019年第一季度，公司确认可供出售证券净未实现收益100万美元，所得税费用40万美元；2018年同期确认净未实现损失20万美元，所得税费用为零[54] - 截至2019年3月31日，处于未实现损失状态的有价证券公允价值为1.26025亿美元，未实现损失为4.8万美元；截至2018年12月31日，公允价值为3.10831亿美元，未实现损失为41.4万美元[56] - 截至2019年3月31日，现金等价物和有价证券公允价值为4.4429亿美元；截至2018年12月31日，为4.70561亿美元[57][58] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，非上市权益证券账面价值均为40万美元[60] - 截至2019年3月31日，物业和设备净值为2314万美元；截至2018年12月31日，为2870.2万美元[61] 公司租赁相关情况 - 2018年11月，公司签订9800 Medical Center Drive租赁协议，预计2020年完工，租期约16年，原租户改良津贴为1460万美元[62] - 2019年1月1日采用Topic 842后，公司冲销房东累计发生的建筑成本590万美元及相关融资租赁负债[63] - 截至2019年3月31日，公司在9800 Medical Center Drive发生在建工程成本30万美元[63] - 2019年4月，公司同意向房东支付400万美元用于建筑设计和施工的重大变更[63] - 2019年4月公司修改9800 Medical Center Drive租约，增加租赁面积5975平方英尺，未来租金增加400万美元，租户改良津贴增至1530万美元[65] - 截至2019年3月31日，公司一季度运营租赁成本70万美元，可变租赁成本16.1万美元，总租赁成本86.1万美元[70] - 截至2019年3月31日，公司运营租赁加权平均剩余租期3.1年，加权平均折现率5.6%[71] - 截至2019年3月31日，9800 Medical Center Drive租约及其他运营租赁未折现未来最低租赁付款总额为9631.7万美元，运营租赁负债为788万美元[72] 公司股权及股份支付情况 - 2019年1月，2015年股权计划新增144.4808万股可发行股份，截至3月31日，两计划共授权1093.3221万股，2015年计划剩余258.3144万股可授予[94] - 2019年和2018年第一季度，股份支付费用分别为571.8万美元和329.1万美元，截至3月31日，未确认费用6890万美元，预计3.1年确认[95] - 2019年第一季度，行使48.032万份股票期权，收益380万美元，内在价值2000万美元[98] 公司临床试验进展情况 - 截至2019年4月18日，RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验已完成33名受试者给药，预计2019年末启动IIb期试验[109] - RGX - 314在所有队列中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，队列3受试者一年时检测到持续眼内蛋白表达[114] - 队列3中50%受试者（3/6）一年无需额外注射，最佳矫正视力平均提高10个字母，中央视网膜厚度平均减少59μm[114] - 队列3所有受试者一年时最佳矫正视力平均提高5个字母，中央视网膜厚度平均减少39μm，一年平均注射2.3次抗VEGF药物[114] 公司运营费用情况 - 公司运营费用主要包括收入成本、研发和一般及行政费用，预计未来研发费用将增加[116][118] - 收入成本主要是因许可NAV技术平台产生的向许可方支付的转许可费，未来收入成本不确定[117] - 2019年第一季度研发费用为2.5203亿美元，较2018年的1.955亿美元增加565.3万美元[120][129] - 2019年第一季度运营费用为3679万美元，较2018年的3036.6万美元增加642.4万美元[129] 公司现金流构成情况 - 2018年第一季度，公司经营活动提供的净现金为5810万美元，包括净收入1.042亿美元和非现金项目调整320万美元，被营运资金变动4930万美元抵消[140] - 2019年第一季度，投资活动提供的净现金包括有价证券销售和到期所得8720万美元，被购买有价证券支出7920万美元和购买财产及设备支出250万美元抵消[141] - 2018年第一季度，投资活动使用的净现金包括购买有价证券支出5430万美元和购买财产及设备支出230万美元，被有价证券销售和到期所得1950万美元抵消[142] - 2019年第一季度，融资活动提供的净现金为410万美元，来自员工股票期权行使和员工股票购买计划下普通股发行所得[143] - 2018年第一季度，融资活动提供的净现金为420万美元，来自员工股票期权行使和员工股票购买计划下普通股发行所得[143] 公司其他情况 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有超100种新型腺相关病毒载体独家权利[27] - 2019年第一季度，加权平均普通股基本股数为3636.6万股，稀释股数为3636.6万股[18] - 截至2019年3月31日，公司应收账款和合同资产中，应收账款为3113万美元，合同资产为100万美元，合同负债中递延收入为393.3万美元[79] - 截至2019年3月31日，应计费用和其他流动负债为1418.9万美元，2018年12月31日为1716.4万美元[105] - 截至2019年3月31日和2018年12月31日，其他负债分别为180万美元和250万美元[105] - 截至2019年3月31日，公司的合同义务、承诺和或有事项与2018年年报相比无重大变化[149] - 截至2019年3月31日，公司不存在资产负债表外安排[150] - 截至2019年3月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[154] - 2019年第一季度，公司对财务报告内部控制进行了变更以支持租赁会计和披露要求，无其他重大影响的变更[155] - 2019年4月公司修改与宾夕法尼亚大学的许可协议，获得特定专有技术独家许可权，需支付最高2050万美元里程碑费用[75]

财务数据和关键指标变化 - 截至2018年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总计4.706亿美元，而2017年12月31日为1.764亿美元，增长主要源于与AveXis的许可协议修订获得的1.8亿美元以及2018年8月完成的普通股后续公开发行所得的1.891亿美元净收益 [36] - 2018年第四季度和全年收入分别为4080万美元和2.185亿美元，2017年同期分别为200万美元和1040万美元，增长主要归因于与AveXis和Abeona的许可协议收入；公司预计2019年收入将大幅低于2018年 [37] - 2018年第四季度和全年研发费用分别为2430万美元和8390万美元，2017年同期分别为1420万美元和5720万美元，增长主要由于人员成本、实验室和设施成本以及临床试验和外部制造服务费用增加 [38] - 2018年第四季度和全年一般及行政费用分别为1110万美元和3690万美元，2017年同期分别为480万美元和2720万美元，增长主要由于人员成本和专业咨询费用增加 [39] - 2018年第四季度净利润为430万美元，每股基本和摊薄净收益分别为0.12美元和0.11美元，2017年同期净亏损1600万美元，每股基本和摊薄净亏损均为0.51美元；2018年全年净利润为9990万美元，每股基本和摊薄净收益分别为2.99美元和2.73美元，2017年同期净亏损7320万美元，每股基本和摊薄净亏损均为2.45美元 [40] - 截至2018年12月31日，公司有3610万股普通股流通在外；基于当前运营计划，不考虑诺华ZOLGENSMA的商业收入，预计2019年12月31日现金、现金等价物和有价证券余额在3.3亿 - 3.5亿美元之间，用于支持主要产品候选项目的持续开发；预计今年若ZOLGENSMA获批，将增加商业收入 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 视网膜疾病业务线 - RGX - 314用于治疗湿性AMD，1月报告24名受试者在1期试验中接受治疗，各队列耐受性良好，无药物相关严重不良事件；队列3中6名受试者有3名在9个月时无需注射，最佳矫正视力平均提高13个字母，中央视网膜厚度平均减少37微米；队列4在给药1个月时检测到眼内蛋白表达，且蛋白水平高于队列3 [19][20] - 目前已完成队列4另外6名受试者给药，共30名受试者在扩展的2a期试验中给药，正在招募队列5的12名患者；预计2019年底公布1/2期临床试验的 topline 数据，年底启动更大规模的2b期试验；计划2019年下半年为RGX - 314在另一种慢性视网膜疾病中提交新的IND申请 [22] 溶酶体贮积症业务线 - RGX - 121用于治疗MPS II，2018年底1名受试者在1/2期临床试验的第一个剂量队列中给药，8周安全评估显示耐受性良好，无严重不良事件；正在进行额外招募和试验点激活，预计2019年下半年公布1/2期临床试验的中期数据更新 [24] - RGX - 111用于治疗MPS I，1期临床试验正在招募受试者，预计2019年年中开始入组 [25] 代谢疾病业务线 - RGX - 501用于治疗HoFH，此前1/2期试验两个剂量队列共6名受试者入组，队列2中3名受试者给药后4 - 6周转氨酶升高，无症状且对皮质类固醇治疗反应良好；已向FDA提交试验方案修正案，允许使用皮质类固醇预防措施招募更多受试者，招募已恢复；预计2019年下半年公布队列2使用皮质类固醇预防措施的中期数据 [27] 神经退行性疾病业务线 - RGX - 181用于治疗CLN2型巴顿病，已启动IND启用研究，预计2019年下半年提交首次人体临床试验的IND申请；此前已获得FDA孤儿药指定和罕见儿科疾病指定 [28] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是基于专有NAV技术平台，通过基因疗法的治愈潜力改善患者生活，目前正在推进和扩展针对视网膜、神经退行性和代谢疾病的内部产品线，并选择性地向第三方公司授权NAV技术平台组件 [8][11] - 2018年是关键一年，NAV技术平台在18个临床阶段项目中取得进展，其中4个是内部管线项目；2018年11月启动马里兰州罗克维尔新设施建设，预计2020年投入使用，将提供超13.2万平方英尺空间，支持人才和能力增长，包括安装cGMP生产设施 [33] - 行业内AAV基因疗法领域交易活动活跃，公司认为新兴临床数据刺激了该领域的业务发展、合作和收购，不同类型公司开始认识到基因疗法对长期增长计划的重要性 [65][66] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2019年有望实现变革性发展，将基于2018年的成就扩大NAV技术平台的影响力；凭借创新科学、优秀员工和合作伙伴以及强大的现金状况，公司有信心实现未来里程碑，为有重大未满足医疗需求的患者推进疗法 [34][45] 其他重要信息 - 公司在2月22日举办全体员工活动，以纪念2月28日的罕见病日，邀请了患者倡导团体，包括患有罕见病的儿童及其父母，交流富有启发性和感染力 [13] - 上周公司举办分析师和投资者活动，视网膜外科医生强调湿性AMD导致的视力丧失是老年人严重的公共卫生问题，并谈到RGX - 314单次治疗在建立持续抗VEGF表达新基线方面的潜在作用 [16] - 截至2018年12月31日，公司的NAV技术平台被应用于超过20个合作伙伴的产品候选项目中，其中14个处于积极临床开发阶段，1个已向FDA提交生物制品许可申请；超100名受试者在NAV技术许可方赞助的临床试验中接受治疗 [29][30] - 诺华的ZOLGENSMA预计2019年上半年在美国和日本推出，下半年在欧洲推出，用于治疗1型脊髓性肌萎缩症，该产品使用公司的NAV AAV9载体，公司有资格获得8000万美元的潜在未来商业里程碑付款，以及监管里程碑付款和净销售额特许权使用费 [32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于ZOLGENSMA的监管里程碑和特许权使用费率，以及RGX - 181与Spark的项目和现有获批疗法的比较 - 公司将根据诺华产品的批准情况记录个位数百万美元的监管里程碑付款，8000万美元的商业里程碑费用在产品累计销售额达到10亿美元时获得；RGX - 181使用AAV9载体，通过一次性脑池内给药恢复患者大脑内的基因功能，与现有需要重复给药和外源性蛋白质给药的疗法有很大区别，公司对基因疗法方法感到鼓舞 [48][49] 问题2：MPS II项目下半年更新的数据中患者数量、基线特征，以及可预期的患者、生物标志物和神经改善数据情况，以及HoFH项目免疫原性的触发因素 - MPS II项目目前仅招募了1名患者，正在积极招募另1名患者加入第一个剂量队列；年底的数据报告取决于患者招募情况和入组时间，预计能提供生物标志物、临床指标等信息；希望今年实现剂量递增至第二个队列，并获得第二个剂量队列的早期数据和第一个剂量队列的长期数据集；患者年龄范围从幼儿到年轻男孩，具体情况取决于招募情况 [55][56][57] - HoFH项目未披露免疫原性的触发因素，推测可能与治疗、患者疾病背景、基因转移或基因载体有关，是多种因素的综合作用；公司实施的皮质类固醇方案有望消除这些现象 [59][60] 问题3：AAV基因疗法领域交易活动的驱动因素，以及公司现金的战略优先用途 - 自2015年公司上市以来，新兴临床数据刺激了该领域的业务发展、合作和收购，不同类型公司开始认识到基因疗法对长期增长计划的重要性 [65][66] - 公司希望扩大和深化平台，特别是内部管线，目前专注于视网膜、神经退行性和代谢疾病；继续关注合作、伙伴关系和收购机会，现金将用于加强和支持公司管线的增长 [67][68][69] 问题4：RGX - 314年底的topline数据是否包括队列4和5的数据，2b期研究的规模和目标，以及新IND申请的适应症 - 公司希望将队列4和5的患者随访至6个月，以提供全面更新，所有数据将影响2b期试验设计和剂量选择 [74] - 2b期研究将更大、更具对照性，重点关注支持区分治疗效果的终点，特别是与视力相关的指标；研究规模将根据全年对队列3、4和5患者的随访数据确定，下半年会详细更新 [75] - 新IND申请的适应症可能是分析师日提到的非增殖性糖尿病肾病、增殖性糖尿病肾病、视网膜静脉阻塞和糖尿病黄斑水肿中的一种，但公司对所有这些适应症都感兴趣 [76][78] 问题5：AAVrh10与AAVrh74的区别，以及HoFH适应症中类固醇方案的情况 - AAVrh10和AAVrh74的氨基酸序列相似度超98%，甚至可达99%，但氨基酸序列的变化会导致载体生物学功能的不同，它们不是相同的载体 [80] - HoFH适应症的类固醇方案在行业内有多种变化，但有一个相对标准和常规的实施方式，公司的方案与大多数人相似 [82] 问题6：HoFH项目中合适的类固醇剂量和策略，以及未来湿性AMD研究参与者是否为抗VEGF应答者及应答者的定义 - 公司并非针对T细胞反应进行类固醇给药，而是综合考虑多种可能影响临床观察的因素，并借鉴了其他类似研究的经验；具体的方案细节可后续跟进了解 [87][88] - 随着项目扩展，未来研究可能会纳入早期诊断、可能未接受过抗VEGF治疗的患者；在当前试验中，抗VEGF应答者的定义基于过去八个月的情况，要求有诊断记录且定期接受现有治疗（如Avastin、Lucentis或Eylea），至少有四次注射；未来可能会对该定义进行调整和分层 [89][90][92] 问题7：眼科适应症商业化阶段的内部制造和CMO合作策略，以及按适应症的制造策略 - 公司目前有能力支持中低剂量的代谢静脉注射类型给药，可覆盖中枢神经系统和眼科适应症；对于高剂量静脉注射给药，需要不同的物理规划，公司新设施预计2020年投入使用，内部产能可达到500升规模，若超出该规模，将考虑与CMO合作 [97][98][99]

产品临床试验进展 - 公司产品候选药物RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验已给药30名受试者，其中前三个剂量组各6名，第四剂量组12名[16] - 预计2019年将扩大RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验至第五剂量组，年底公布I/IIa期临床试验顶线数据并启动IIb期临床试验，下半年提交RGX - 314用于另一种慢性视网膜疾病II期临床试验的研究性新药申请[17] - 公司产品候选药物RGX - 501治疗HoFH的I/II期临床试验，截至2018年12月31日，第一和第二队列各给药3名受试者，预计2019年下半年公布第二剂量队列使用类固醇预防的中期数据[19] - 产品候选药物RGX - 121治疗MPS II的I/II期临床试验首名受试者于2018年末给药，截至2018年12月4日完成初始8周安全评估，耐受性良好无严重不良事件[21] - 预计2019年年中开始RGX - 111治疗MPS I的I期临床试验受试者招募，下半年提交RGX - 181治疗CLN2疾病的研究性新药申请[21] - 公司计划在2019年末开展RGX - 314治疗湿性AMD的更大规模、随机、对照IIb期临床试验，并在2019年下半年提交针对湿性AMD以外病症的II期临床试验的首个IND申请[29] - 公司预计在2019年年中启动RGX - 111治疗MPS I的I期临床试验，2019年下半年提交RGX - 181治疗CLN2疾病的IND申请，并在2019年下半年公布RGX - 501 I/II期临床试验的中期数据[29] - RGX - 314 I/IIa期临床试验设计允许在五个剂量水平招募最多42名受试者，截至目前已有30名受试者给药，包括前三个剂量组各6名和第四个剂量组12名[36][40] - 公司预计在2019年底公布RGX - 314 I/IIa期临床试验的顶线数据[40] - 公司计划在未来为RGX - 314在其他慢性视网膜疾病中提交IND并开展临床试验，2019年下半年进一步评估RGX - 314作为一次性抗VEGF治疗在另一种慢性视网膜疾病中的潜在益处[41] - 公司2018年对RGX - 121治疗MPS II开展I/II期临床试验并给药第一名受试者，预计2019年持续招募[29] - RGX - 121的I/II期临床试验于2018年下半年开始招募，最多招募6名受试者[47] - RGX - 111计划于2019年年中启动I期临床试验[56] - RGX - 181计划于2019年下半年提交IND以支持剂量递增临床试验[63] - RGX - 501的I/II期临床试验于2017年3月开始招募，截至2018年12月31日，共6名受试者入组两个剂量组[69][70] 产品临床试验效果 - RGX - 314在所有队列中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，第三剂量组50%（3/6）的受试者在9个月时无需抗VEGF救援注射，最佳矫正视力平均提高13个ETDRS字母，中央视网膜厚度平均减少37微米[20] - 截至2018年7月27日，RGX - 314在所有受试者中耐受性良好，无药物相关不良事件或严重不良事件报告，第三剂量组50%（3名）受试者自给药后六个月无需抗VEGF注射，该组受试者视力平均提高8个ETDRS字母[37] - 截至2018年12月3日，RGX - 314在所有队列中耐受性良好，第三剂量组50%（3/6）受试者在给药后九个月仍无需抗VEGF救援注射，这些受试者的平均最佳矫正视力提高13个ETDRS字母，平均视网膜中央厚度较基线减少37微米[39] NAV技术平台情况 - 公司NAV技术平台拥有AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10和超100种其他新型AAV载体的独家权利，全球拥有超100项专利及专利申请[22] - 截至2018年12月31日，公司NAV技术平台被用于超20个合作产品候选药物的开发[23] - NAV载体相比早期AAV载体具有更高基因表达、更长期基因表达、广泛新颖组织选择性、更低免疫反应和更好可制造性等优势[24] - 公司通过授权来扩大NAV技术平台的潜力，包括不时引进有前景的研究项目，并将NAV技术平台选择性地分许可给更多被许可方[32] - 公司拥有一系列AAV基因治疗专利和专利申请的独家许可权，计划继续保护和增强对业务发展具有商业重要性的专有技术、发明和改进[32] - 截至2018年12月31日，公司的NAV技术平台被11个被许可方用于开发超20个合作候选产品[76] - 截至2018年12月31日，公司的NAV技术被许可方有13个使用NAV载体的临床阶段项目[77] - 公司通过平台许可和赞助研究协议获得NAV技术平台相关专有技术权利，拥有超100项许可专利和专利申请[83][97] - 公司的NAV载体AAV8在小鼠肝脏中产生的基因表达水平比AAV2高10 - 100倍[99] - NAV载体在动物中已证明有超8年的稳定表达，AAV8载体在血友病B患者临床试验中已证明有超7年的稳定表达[102] - AAV9直接注射到大脑中可实现高效基因递送，静脉注射可在中枢神经系统中表现出新型组织选择性[103][104] - AAV8在非人类灵长类动物视网膜色素上皮和光感受器层的基因递送比AAV2更高效[105] - 公司专注于体内基因治疗，采用病毒载体进行基因递送，AAV载体具有较好的安全性[89][90] - 超过50%特定人群对早期载体AAV2有高水平中和抗体，法国研究中AAV2中和抗体出现频率为59%，AAV8为19%[108] - 公司从宾夕法尼亚大学和葛兰素史克独家许可NAV技术平台多项权利，用于开发视网膜、代谢和神经退行性疾病治疗方法[111] - 2009年2月公司与宾夕法尼亚大学签订独家全球许可协议，该协议于2014年9月和2016年4月修订[112] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，需支付低至中个位数净销售特许权使用费、低个位数至低两位数研究用途产品净销售特许权使用费等[117] - 2009年3月公司与葛兰素史克签订许可协议，经2009年4月修订，需支付高达150万美元里程碑付款（截至2018年12月31日已累计或支付50万美元）等[119][122] - 2014年11月公司与明尼苏达大学董事会签订许可协议，2016年11月修订，协议有效期至2019年11月[121] - 2018年8月公司与埃默里大学签订许可协议，需支付前期费用、年度维护费等[122] - 公司独家许可的NAV技术相关专利组合包括全球100多项专利和专利申请，截至2018年12月31日有10项已授权美国专利和4项欧洲专利，专利有效期最晚至2026年[125] - 公司许可的专利组合还包括某些新型AAV载体的物质组成权利要求，其衣壳氨基酸序列与某些NAV载体衣壳至少95%或97%相同[126] 疾病相关数据 - MPS II发病率约为每10万至17万例出生中有1例，全球每年约有500至1000名患者出生[43] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年出生患者超1000人，严重形式占比在二分之一到三分之二之间[50] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年出生患者多达500人[59] - HoFH全球患病率估计高达每20万例中有1例，全球约有11000人是基因治疗主要候选者[65] - HoFH患者血液胆固醇水平通常高于500毫克/分升[64] 公司运营与合作 - 公司内部实验室扩大到可容纳200升规模的操作[79] - 公司与富士胶片迪奥斯ynth生物技术公司达成战略伙伴关系，获得三年高达2000升规模的NAV AAV药物原料供应保障，并有再延长三年的选择权[81] 专利情况 - 截至2018年12月31日，公司专利组合包括3项已授权美国专利、8项待决国际专利申请和8项已进入国家阶段的PCT申请[125] - RGX - 314有两个进入国家阶段的PCT美国或欧洲专利2037年到期，一个待决PCT专利2038年到期；RGX - 501有一个美国专利2026年到期，一个进入国家阶段的PCT专利2036年到期，一个待决PCT专利2038年到期等[127] 公司收入情况 - 2018年AveXis和Abeona两家客户占公司总收入约97%，2017年AveXis占约68%，2016年两家客户占约68%[128] - 公司预计未来许可收入来自有限数量的被许可方，且收入不确定，可能会大幅波动[128] 公司面临的竞争与风险 - 公司面临来自大型制药和生物技术公司、新市场进入者和新技术等多方面竞争[130] - 生物技术和制药行业并购可能使更多资源集中在少数竞争对手手中，它们还会在多方面与公司竞争[133] 法规监管情况 - 美国生物制品包括基因治疗产品受FD&C Act、PHS Act等法规监管，FDA的CBER负责监管基因治疗产品[135][136] - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、接受FDA对生产设施检查等步骤[138][139] - 人体临床试验分三个阶段，各阶段需接受监管机构广泛监测和审计，要提交年度进展报告和IND安全报告[140] - FDA需在60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否完整，标准BLA 90%需在10个月内完成审查，优先BLA 90%需在6个月内完成审查，新分子实体增加2个月，若有重大修订可延长3个月[144][148] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万疾病的药物或生物制品，获首个FDA批准的孤儿药有7年市场独占权[149][150] - 若超50%患罕见病患者年龄小于18岁，孤儿药产品有资格获罕见儿科疾病认定，获批时赞助商可获可转让的优先审查凭证[151] - 符合特定标准的新药和生物制品可申请快速通道认定，FDA可滚动审查申请部分内容[152] - 初步临床证据显示有显著改善的产品可获突破性疗法认定，基因疗法可获再生医学先进疗法（RMAT）认定[153] - 有潜力提供安全有效疗法或显著改善治疗的产品可获优先审查，治疗严重疾病且有意义治疗益处的产品可获加速批准[153] - 产品获批后需维持与法规的实质合规，包括遵守cGMP、报告偏差和不良反应等[154] - 公司需遵守FDA广告和推广要求，违规可能导致产品受限、撤市及制裁[155] - 生物制品制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查，维持cGMP合规[156] - 产品获批后，生产工艺或设施变更通常需FDA预先批准，其他变更也需进一步审查[156] - 美国专利期限可根据《哈奇 - 瓦克斯曼修正案》延长，最长5年，且剩余专利期限自产品批准日起总计不超14年[157] - 生物制品获美国儿科市场独占权可在现有独占期基础上增加6个月[158] - 参考生物制品自首次许可起获12年独占权，首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品有不同时长的独占权[160] - 创新药品在欧盟获营销授权后有8年数据独占期和10年市场独占期，满足条件可延长至11年[173] - 《患者保护与平价医疗法案》包含降低药品利润的条款，如增加制造商在医疗补助药品回扣计划中的最低回扣等[168] - 第三方支付方会挑战药品价格，评估医疗必要性和成本效益，公司获批产品或需进行昂贵的药物经济学研究[167] - 美国政府和外国政府实施成本控制计划，包括价格控制、报销限制和仿制药替代要求[168] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违反该法及类似法律会导致民事或刑事制裁[169] - 公司产品在外国开展临床研究或营销前需获当地监管机构批准，欧盟审批程序和伦理委员会参与要求各国不同[171] - 公司业务受美国和其他国家环境、医疗等相关法律法规约束，违反会面临处罚[161][163][165] - 孤儿药在欧盟获批后可享受10年市场独占期，若第5年末不符合孤儿药指定标准，独占期可能减至6年[175] - 2011年欧盟通过Directive 2011/24/EU，涉及跨境医疗患者权利，2018年1月31日欧盟委员会提出修订提案，预计未来三年成为新立法[180] - 欧盟部分成员国在药品定价和报销程序中越来越多地采用健康技术评估（HTA），其结果可能影响药品定价和报销状态[178][179] - 公司需遵守外国监管要求，否则可能面临罚款、吊销批准等处罚[182] 公司基本信息 - 截至2019年2月22日，公司有192名全职员工，其中144人从事研发活动，48人从事一般行政活动[183] - 公司于2008年7月16日成立，最初名为ReGenX, LLC，2009年12月22日更名为ReGenX Biosciences, LLC，2014年9月16日转为特拉华州公司，名为REGENXBIO Inc [184] 产品开发风险 - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，且监管审批过程可能更昂贵、更耗时[188][189] - 基因和细胞疗法产品的监管要求经常变化，可能延长审批过程、增加开发成本等[190] - 公司业务很大程度上依赖主要候选产品的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[192] - 生物制药行业中，只有小部分生物制品和药物能提交申请，获批商业化的更少[193] - 公司业务成功很大程度取决于基于NAV技术平台识别、开发和商业化产品的能力，但临床项目数量有限，研究项目可能无法识别其他潜在临床开发产品候选[194] - 公司领先产品候选可能面临多种问题，如缺乏足够资源完成临床试验、无法证明质量和安全性、不被市场接受、临床试验结果不达标等[194] - 公司产品候选临床和临床前结果有限，临床前和早期临床试验结果不能预测未来结果，药物开发失败率高[196][197] - 由于开发针对临床经验少的疾病的产品候选，使用新终点或方法，FDA等监管机构可能不认为临床试验终点有临床意义，结果难分析[198] - 临床前和计划临床试验结果可能不支持公司寻求的广泛营销批准，监管机构可能要求进行额外临床试验[199] - 公司可能难以招募足够患者进行临床试验，这会影响业务和财务状况[200] - 公司计划的临床试验可能会遇到重大延误，无法向监管机构证明产品候选的安全性和有效性，原因包括患者群体、试验设计等多方面[201][202] - 公司产品