产品临床试验计划 - 公司计划开展两项随机对照临床试验评估RGX - 314治疗湿性AMD的疗效和安全性，预计共招募约700名患者，关键项目预计2024年支持生物制品许可申请（BLA）提交[21] - 公司计划在2024年基于两项临床试验提交RGX - 314治疗湿性AMD的生物制品许可申请（BLA），两项试验预计共招募约700名患者[46] - 第一项关键试验ATMOSPHERE已启动，正招募患者，计划招募约300名患者，按1:1:1比例分配至两个RGX - 314剂量组（6.4x10¹⁰基因组拷贝/眼和1.3x10¹¹基因组拷贝/眼）和一个每月玻璃体内注射兰尼单抗（0.5mg/眼）的活性对照组[47] - 第二项关键试验预计设计与ATMOSPHERE相似，计划在2021年下半年启动，两个RGX - 314剂量组对比每月玻璃体内注射阿柏西普的活性对照组，主要终点是基于一年时最佳矫正视力（BCVA）较基线的变化不劣于阿柏西普[48] - AAVIATE试验预计招募约40名严重湿性AMD患者，分两个队列，患者按3:1比例随机接受RGX - 314与每月0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射，评估2.5x10¹¹ GC/眼和5x10¹¹ GC/眼两个剂量水平[52] - ALTITUDE试验预计招募约40名DR患者，分两个队列，患者按3:1比例随机接受RGX - 314与观察对照，评估2.5x10¹¹ GC/眼和5.0x10¹¹ GC/眼两个剂量水平[53] - RGX - 121的I/II期临床试验预计招募最多15名5岁以下MPS II患者，分三个剂量水平：1.3x10¹⁰ GC/g、6.5x10¹⁰ GC/g和2.0x10¹¹ GC/g[70] - 计划开展的RGX - 121针对5 - 18岁严重MPS II儿科患者的I/II期试验，预计招募最多6名患者，剂量为6.5x10¹⁰ GC/g[72] - RGX - 111的I/II期临床试验预计招募最多5名MPS I患者，两个剂量水平为1.0x10¹⁰ GC/g和5.0x10¹⁰ GC/g[80] 产品IND申请计划 - 公司预计2021年年中向美国食品药品监督管理局（FDA）提交RGX - 202的研究性新药申请（IND）[25] - 公司计划2021年第一季度提交RGX - 181中枢神经系统（CNS）给药的IND申请，并于上半年启动I/II期试验入组[30] - 公司预计2021年上半年提交RGX - 381视网膜下给药的IND或国外等效申请[30] - 公司预计2021年年中提交RGX - 202的IND申请[61,64] - 公司预计2021年第一季度提交RGX - 181首次人体试验的IND申请[88] - 公司预计2021年上半年提交RGX - 381首次人体试验的IND或国外等效申请[89] 生产设施建设与运营 - 公司正在建设的新cGMP生产设施预计2022年上半年投入运营，可支持高达2000升规模的基于NAV技术的载体生产[31] - 公司位于马里兰州罗克维尔的生产设施预计2022年上半年投入运营，具备生物反应器规模达2000升的cGMP生产能力[36] - 公司新的cGMP生产设施预计2022年上半年投入使用，可生产规模达2000升的NAV载体[95] - 公司悬浮式制造工艺平台已从实验室规模扩展到500升和1000升cGMP批次，预计扩展到2000升搅拌罐生物反应器[92] NAV技术平台应用 - 截至2020年12月31日，公司的NAV技术平台被用于超过20个合作产品候选药物的临床前和临床开发[32] - 公司的NAV技术平台目前应用于超20个合作产品候选药物的开发，包括FDA批准的Zolgensma[39] - 截至2020年12月31日，公司的NAV技术平台应用于超20个合作产品候选药物的开发[106] 产品试验进展 - 2020年9月，公司宣布RGX - 121项目扩展至针对5岁以上儿科患者的第二项I/II期试验[30] - 2020年9月，公司宣布RGX - 314脉络膜上腔给药治疗湿性AMD的II期试验首位患者给药[21] - 2020年12月，公司宣布RGX - 111的I/II期临床试验首位患者给药，以及RGX - 314脉络膜上腔给药治疗糖尿病视网膜病变（DR）的II期试验首位患者给药[21][30] - 截至2021年1月22日，RGX - 314在所有剂量组中总体耐受性良好，队列4和5在给药1.5年后观察到持久治疗效果，队列3在三年多时间里显示出持久治疗效果[50][51] 疾病相关数据 - 湿性AMD影响美国、欧洲和日本超200万患者，糖尿病性视网膜病变（DR）影响美国约800万人[41][42] - DMD约每3500至5000名男孩中有1人受影响[61,64] - MPS II估计每10万至17万例出生中有1例，全球每年约有500至1000名患者出生[66] - MPS I估计每10万例出生中有1例，全球每年出生超过1000名患者，严重形式占患者总数的二分之一到三分之二[74] - 骨髓移植治疗严重MPS I的死亡率估计为10%至20%[76] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年约有500名患者出生[83] 公司技术与专利 - 公司已获得涵盖NAV载体的超100项全球专利和专利申请许可，以及与NAV衣壳序列至少95%相同的序列[39] - 公司的专有技术受超100项许可专利和专利申请保护[116] - 2000年代初宾夕法尼亚大学发现超100个新的AAV衣壳序列[112][113] - 2010年开展下一代AAV载体的首次临床试验，确立了人体概念验证和安全性[114] - AAV8在小鼠肝脏中产生的基因表达水平比AAV2高10 - 100倍[118] - NAV载体在动物中已证明有超8年的稳定表达，AAV8载体在血友病B患者临床试验中也有超8年稳定表达[122] - 针对AAV1和AAV2的中和抗体通常在70%的个体中被检测到，AAV6和AAV9的血清阳性率为45%，AAV8低于40%[127] - 截至2020年12月31日，公司专利组合包括3项已授权美国专利、1项已授权欧洲专利、1项待决美国非临时专利申请、5项待决国际专利申请和20项已进入国家阶段的PCT申请[142] - 公司拥有与NAV技术相关的独家许可权，许可专利组合包括全球100多项专利和专利申请，截至2020年12月31日，包括17项已授权美国专利和5项欧洲专利，专利有效期最晚至2026年[143] - 公司部分专利涉及新型AAV载体，其衣壳氨基酸序列与某些NAV载体衣壳至少95%或97%相同[144] - RGX - 314有5项已进入国家阶段的PCT申请，美国或欧洲授权专利有效期为2037 - 2040年；RGX - 202有1项待决PCT申请，授权专利有效期为2040年等[144] 公司合作与许可协议 - 2019年5月，FDA批准了首个利用公司专有NAV技术平台的基因疗法诺华的Zolgensma[32] - 公司与FUJIFILM达成战略伙伴关系，获得三年高达2000升规模的NAV AAV药物原料供应保障，有再延长三年的选择权[97] - 公司的许可协议包括前期和年费、基于被许可方候选药物进展的里程碑费用以及低个位数到低两位数的销售特许权使用费[107] - 2009年2月公司与宾夕法尼亚大学签订独家全球许可协议，2009年3月与葛兰素史克签订许可协议[131][137] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付高达2050万美元的开发和销售里程碑款项[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低至中个位数的许可药品净销售特许权使用费[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低个位数至低两位数的仅用于研究目的许可产品净销售特许权使用百分比[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低至中两位数的第三方许可药品净销售特许权使用百分比[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低两位数至中十几位数的许可知识产权分许可费百分比[136] - 公司与明尼苏达大学于2014年11月签订许可协议，2016年11月修订，2019年11月后使用领域受限[138] - 公司与埃默里大学于2018年8月签订许可协议，需支付至多150万美元里程碑付款，已全部支付，净销售额按低至中个位数百分比支付特许权使用费，分许可费按低至中两位数百分比支付[139] 公司收入结构 - 2020年诺华基因疗法公司占公司总收入约94%，2019年诺华基因疗法等三家客户占约92%，2018年诺华基因疗法和Abeona Therapeutics公司占约97%[145] 市场竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，包括Adverum Biotechnologies等专注基因疗法的公司，以及其他改进或开发新疗法的组织[147] - 湿性AMD市场竞争主要来自罗氏/基因泰克、再生元制药和诺华的抗VEGF疗法，还有多家公司产品在研发中[148] 法规监管相关 - 美国生物制品包括基因疗法产品受联邦食品、药品和化妆品法案等法规监管，FDA的生物制品评估和研究中心负责监管基因疗法产品[153] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间暂停临床研究[156] - 公司需在确定信息符合快速报告条件后15个日历日内提交IND安全报告，在收到意外致命或危及生命的疑似不良反应信息后7个日历日内通知FDA[159] - FDA建议基因治疗产品赞助商观察受试者潜在的延迟不良反应长达15年[162] - FDA在收到BLA申请60天内审查其是否基本完整[164] - PDUFA规定FDA审查目标为90%的标准BLA在60天提交日期后的10个月内完成，90%的优先BLA在6个月内完成，新分子实体增加2个月[168] - 若FDA要求或BLA赞助商提供额外信息构成重大修订，审查过程和PDUFA目标日期可延长3个月[168] - 罕见病定义为在美国影响少于200,000人，或超过200,000人但开发和销售成本无法收回的疾病[169] - 获得孤儿药指定的产品首次获批后，FDA7年内不得批准其他相同产品用于同一适应症[170] - 孤儿药产品若超50%患者未满18岁，有资格获得罕见儿科疾病认定，获批时赞助商可获可转让的优先审评凭证[171] - 美国FDA有快速通道计划，符合条件的新药和生物制品可申请快速通道认定，FDA可滚动审评营销申请部分内容[172] - 提交FDA的产品可能符合其他加速开发和审评计划，如突破性疗法认定、优先审评和加速批准等[173] - 产品获批后需大量时间和资金维持合规，包括遵守cGMP、报告偏差、记录保存等要求[175] - 美国部分专利可根据Hatch - Waxman修正案申请最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限自产品批准日起不超14年[178] - 生物制品获批后若获得儿科市场独占权，可在现有独占期基础上增加6个月[180] - 《生物制品价格竞争与创新法案》创建生物制品简略批准途径，参比生物制品有12年独占期[181] - 首个根据简略批准途径提交且被认定与参比产品可互换的生物制品，有一定期限的独占权[182] - 公司业务受环保和有害物质相关法律法规影响，需确保合规[183] - 产品在欧盟开展临床试验需向监管机构和伦理委员会提交申请，审批程序和伦理委员会要求在成员国间有差异[193] - 欧盟对生物药品营销授权有相关法规，EMA的高级治疗委员会负责评估先进治疗药品[194] - 创新药品获欧盟营销授权后可享8年数据独占期和10年市场独占期，若前8年获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场独占期可延至11年[195][196] - 欧盟孤儿药可享10年市场独占期，若第5年末不满足孤儿药标准，独占期可能减至6年，特定情况下类似产品可在独占期获批[197][198][201] - 欧盟《价格透明度指令》旨在确保定价和报销机制透明客观，但不提供具体标准，成员国可自主控制药品价格和报销[200] - 2011年欧盟通过关于跨境医疗患者权利的指令，2018年欧盟委员会提出修正案，若通过将在生效3年后适用，再给成员国3年过渡期[204] - 英国于2021年1月1日成为欧盟“第三国”，保留欧盟监管制度并修改为独立立法，未来可能采用不同法规，且有2年药品进口过渡规定[206] 公司员工情况 - 截至2021年2月25日，公司有306名全职员工，其中243人从事研发，63人从事行政[208] - 公司重视员工保留、成长和发展[209] - 公司招聘在复杂监管环境下有创新疗法相关经验的员工[209] - 研发和制造活动等关键职能需要专业科学和基因疗法专业知识[209] - 公司提供有竞争力的薪酬，包括工资、现金奖励和股权奖励[209] - 公司提供有竞争力的福利套餐，包括医疗、牙科、视力和人寿保险等[209] - 全体全职员工有资格参与相同的健康福利和退休储蓄计划[210] - 公司提供专业发展计划和按需学习机会培养各层级人才[210] 其他业务计划 - 公司计划在2021年提供HAE和神经退行性疾病治疗项目的更新[56,59] 公司业务风险 - 公司产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，支付方会考量产品的性价比，可能需进行昂贵的药物经济学研究[187] - 美国政府和外国政府对实施成本控制计划限制医保成本增长感兴趣，如PPACA可能降低药品盈利能力[189] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违反该法及类似法律可能面临民事或刑事制裁[191]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券共计2.898亿美元，较2019年12月31日的4亿美元有所减少，主要归因于经营活动净现金使用9350万美元和购置财产及设备使用现金1400万美元 [35] - 2020年第三季度收入为9890万美元，而2019年第三季度为1470万美元，增长主要归因于Zolgensma特许权使用费收入较2019年第三季度增加960万美元，以及2020年第三季度确认的一次性8000万美元里程碑费用 [36] - 2020年第三季度研发费用为4400万美元，2019年第三季度为3570万美元，增长主要归因于人员相关成本增加、临床研究费用增加以及外部服务费用增加 [37] - 2020年第三季度G&A费用为1590万美元，2019年第三季度为1240万美元，增长主要归因于人员相关成本增加和专业服务费用增加 [38] - 2020年第三季度净收入为880万美元，摊薄后每股净收入为0.23美元；2019年第三季度净亏损为3460万美元，摊薄后每股净亏损为0.94美元 [38] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务 - RGX - 314用于湿性AMD和糖尿病视网膜病变的多项研究正在进行，预计2021年第一季度启动湿性AMD的关键试验 [13][15] - 9月启动了评估RGX - 314经SCS微注射器超顶叶递送治疗湿性AMD的2期AVA试验，预计2020年底完成第一队列入组，并于2021年初报告初始安全数据 [16][17] - 评估RGX - 314超顶叶递送治疗糖尿病视网膜病变的2期ALTITUDE试验已启动，预计2020年底开始入组患者，计划2021年报告中期数据 [18][22] 罕见病业务 - 9月宣布扩大RGX - 121治疗MPS II的项目，已对两名儿童进行给药，预计2020年底有进一步更新 [23] - 计划启动第二项1/2期多中心开放标签试验，评估RGX - 121在患有严重MPS II的大龄儿科患者中的疗效 [24] - 计划启动一项新的观察性试验，以详细描述严重MPS II患者的神经认知发育和关键生物标志物 [25] - CLN2疾病的RGX - 181和RGX - 381项目按计划在未来几个月提交IND申请 [27] 各个市场数据和关键指标变化 - 2020年第三季度Zolgensma销售额较2019年第三季度增长82%，累计净销售额超过10亿美元 [10][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与Kurma Partners合作成立Corlieve Therapeutics，专注于严重神经系统疾病，公司将获得股权、里程碑付款和特许权使用费 [31] - 公司认为基因疗法具有独特价值，可满足未满足的医疗需求，目标是消除至少一半的全球VEGF注射需求 [66][68] - 公司认为现有和实验性药物延长治疗间隔的进展是对一次性治疗需求的进一步验证，而非竞争 [76][77] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在内部临床管线开发方面取得多个里程碑，对未来发展充满信心 [9] - 公司将继续关注COVID - 19对临床前和临床开发计划的影响，确保员工、合作伙伴和患者的健康与安全 [11] - 基于当前运营计划，公司预计现有现金及10月收到的8000万美元足以支持运营至2022年年中 [39] 其他重要信息 - 公司位于罗克维尔的新GMP设施正在建设中，该设施将采用优化的HEK293悬浮细胞培养系统，可实现2000升规模的生产 [42] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: AAVIATE试验已给药患者数量、是否有炎症以及2021年初安全数据是否包含市场数据和初始疗效数据；MPS II项目2020年底更新的数据类型和患者数量 - 目前仅宣布9月初对第一名患者给药，尚未看到炎症迹象；计划在第一队列入组20名患者，其中15名接受RGX - 314治疗；2021年初的初始安全更新将关注安全性和耐受性，也会提供一些典型的生物标志物和药效学活性指标，但由于治疗时间较短，仍需谨慎看待 [53][55][59] - MPS II项目计划在年底前更新数据，已宣布在扩展方案下新增两名患者在第二阶段E10剂量水平入组 [62] 问题2: 医生认为RGX - 314临床应用可接受的救援VEGF注射频率；基因疗法报销讨论进展以及支付方是否会考虑救援注射率做出报销决策 - 公司认为基因疗法具有独特价值，可消除或大幅减少现有疗法的使用，目标是消除至少一半的全球VEGF注射需求；临床医生和患者对基因疗法的耐久性和一次性治疗的可能性表示关注，认为其可降低治疗负担和并发症风险 [66][68][72] - 公司在与利益相关者的沟通中得到积极反馈，认为基因疗法在当前疫情背景下具有重要意义 [67] 问题3: 公司在制造方面如何建立最佳实践，避免AAV基因疗法制造中的成长烦恼 - 公司在罗克维尔的实验室已具备分析、质量保证、质量控制等能力，涵盖AAV载体、设备和给药途径等方面；将更多的大规模生产环节引入罗克维尔，以降低商业供应链风险 [83][85][86] 问题4: CLN2项目的进展以及在2021年提交IND申请前需要完成的工作 - 两个项目均已完成临床前研究评估和结果分析阶段，正在将相关内容转化为IND申请文件；RGX - 181项目借鉴了现有IND和研究方案，RGX - 381项目使用了熟悉的给药途径，并已报告非人类灵长类动物的数据 [89][90][92] 问题5: RGX - 314关键试验的设计，是否收到FDA关于关键终点、对照臂、终点持续时间等方面的反馈 - 目前暂无更新，计划在2021年初启动研究时提供更多细节；公司认为进入视网膜疾病关键开发阶段与FDA有一定的熟悉度，但基因疗法有其特殊性 [95][96] 问题6: 公司与Passage Bio和Sarepta的知识产权纠纷进展 - 目前暂无具体更新，公司关注与NAV技术平台重叠的知识产权使用情况，确保相关方获得许可，并维护股东和行业的知识产权利益；希望在2021年及以后提供更多更新 [100][102][103] 问题7: 分析师应如何看待专利期限延长和补充保护证书与诺华特许权使用费支付期限的相关性 - 公司在多个司法管辖区进行专利期限延长申请，这是正常流程；根据许可协议结构和知识产权类型，预计在主要司法管辖区可延长3 - 5年；由于Zolgensma在美国获批较快，实际延长时间可能在3 - 4年之间 [107][109][110]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2020年9月30日，公司总资产为541,174千美元，较2019年12月31日的497,908千美元增长8.7%[17] - 2020年第三季度，公司总营收为98,912千美元，较2019年同期的14,700千美元增长572.9%[18] - 2020年前九个月，公司总营收为133,122千美元，较2019年同期的23,465千美元增长467.3%[18] - 2020年第三季度，公司净利润为8,791千美元，而2019年同期净亏损34,584千美元[18] - 2020年前九个月，公司净亏损65,009千美元，较2019年同期的68,269千美元有所收窄[18] - 截至2020年9月30日，公司普通股发行和流通股数为37,404股，较2019年12月31日的36,992股增加412股[17] - 截至2020年9月30日，公司股东权益总额为415,660千美元，较2019年12月31日的450,197千美元下降7.7%[17] - 截至2020年9月30日九个月，公司净亏损6.5009亿美元，2019年同期为6.8269亿美元[26] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损2.428亿美元，自成立以来一直处于亏损状态[29] - 截至2020年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为2.898亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[29] - 2020年九个月经营活动净现金使用量为9352.9万美元，2019年同期为8219.9万美元[26] - 2020年九个月投资活动净现金提供量为1.11189亿美元，2019年同期为7940.5万美元[26] - 2020年九个月融资活动净现金提供量为604.6万美元，2019年同期为682.7万美元[26] - 2020年9月30日现金及现金等价物和受限现金期末余额为9455万美元，2019年同期为8064.7万美元[26] - 截至2020年9月30日，普通股股份为37404股，2019年12月31日为36992股[23] - 截至2020年9月30日，额外实收资本为6.58224亿美元，2019年12月31日为6.2781亿美元[23] - 2020年九个月基于股票的薪酬费用为2436.8万美元，2019年同期为1997.9万美元[26] - 2020年第三季度基本和摊薄每股净收益分别为0.24美元和0.23美元，2019年同期基本和摊薄每股净亏损分别为0.94美元；2020年前九个月基本和摊薄每股净亏损均为1.75美元，2019年同期为1.86美元[95] - 截至2020年9月30日，应计费用和其他流动负债为4435.6万美元，2019年12月31日为2484.6万美元[96] - 2020年前9个月经营活动净现金使用量为9352.9万美元，较2019年的8219.9万美元增加1130万美元[140][141] - 2020年前9个月经营活动净现金使用量由6500万美元净亏损、7390万美元营运资金变动和4540万美元非现金项目调整组成[142] - 2019年前9个月经营活动净现金使用量由6830万美元净亏损、710万美元非现金项目调整和690万美元营运资金变动组成[143] - 2020年前9个月投资活动提供的净现金为1.11189亿美元，包括2.045亿美元有价证券销售和到期收入，减去7940万美元有价证券购买和1400万美元物业及设备购买[140][144] - 2019年前9个月投资活动提供的净现金为7940.5万美元，包括2.18亿美元有价证券销售和到期收入，减去1.279亿美元有价证券购买和1070万美元物业及设备购买[140][145] - 2020年前9个月融资活动提供的净现金为604.6万美元，来自股票期权行使和员工股票购买计划下普通股发行所得款项[140][146] - 2019年前9个月融资活动提供的净现金为682.7万美元，来自股票期权行使和员工股票购买计划下普通股发行所得款项[140][147] - 截至2020年9月30日，公司累计亏损，累计赤字为2.428亿美元，预计未来几年继续亏损，需大量额外资金[148] 公司股东权益及股票相关数据变化 - 2020年第三季度，公司因行使股票期权增加268千美元股东权益，因员工股票购买计划增加1,192千美元股东权益[20] - 2020年第三季度，公司股票薪酬费用为8,035千美元，2019年同期为7,162千美元[20] - 截至2020年9月30日，2015年和2014年股票计划授权发行的普通股总数为1241.2917万股，其中232.1306万股可用于未来授予[85] - 2020年第三季度和前九个月的基于股票的薪酬费用分别为803.5万美元和2436.8万美元，2019年同期分别为716.2万美元和1997.9万美元[86][87] - 截至2020年9月30日，公司有6860万美元与股票期权和2015年员工股票购买计划相关的未确认基于股票的薪酬费用，预计在2.5年的加权平均期间内确认[86] - 2020年前九个月授予的股票期权加权平均授予日每股公允价值为24.08美元，行使的股票期权总数为356,302份，产生总收益420万美元，行使期权的总内在价值为940万美元[89] - 2020年1月，董事会授权在2015年员工股票购买计划下额外发行369,924股股票，截至2020年9月30日，该计划下授权发行的普通股总数为623,924股，其中448,011股仍可用于未来发行，2020年前九个月发行了55,499股[90] 公司可供出售证券相关数据变化 - 2020年第三季度，公司可供出售证券未实现净损失为487千美元，2019年同期为108千美元[18][20] - 截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司无剩余期限超三年的可供出售债务证券[52] - 2020年9月30日，公司可供出售债务证券未实现净收益（损失）为 - 0.5百万美元和0.1百万美元，所得税费用为零[53] - 2020年9月30日止三个月和九个月，公司可供出售债务证券出售或到期实现净收益分别少于0.1百万美元和0.1百万美元[53] - 2019年9月30日，公司可供出售债务证券未实现净收益（损失）为 - 0.1百万美元和1.7百万美元，所得税收益（费用）分别少于0.1百万美元和 - 0.6百万美元[53] - 2019年9月30日止三个月和九个月，公司可供出售债务证券出售或到期实现净收益少于0.1百万美元[53] - 2020年9月30日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为13,728千美元，未实现损失为 - 11千美元[54] - 2019年12月31日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为61,118千美元，未实现损失为 - 34千美元[54] - 2020年9月30日止三个月和九个月，公司普瑞维尔（Prevail）上市权益证券实现和未实现净损失分别为7.5百万美元和8.3百万美元[55] - 2019年9月30日止三个月和九个月，公司普瑞维尔（Prevail）上市权益证券未实现收益（损失）为 - 2.2百万美元和29.4百万美元，无实现收益或损失[55] - 截至2020年9月30日，公司有价证券摊余成本为184,145千美元，未实现收益为12,443千美元，未实现损失为 - 11千美元，公允价值为196,577千美元[51] - 截至2020年9月30日，现金等价物和有价证券公允价值总计2.67382亿美元，其中一级公允价值计量为1150.3万美元，二级为2.55879亿美元；截至2019年12月31日，总计3.86539亿美元，一级为3213.5万美元，二级为3.54404亿美元[56] 公司资产相关数据变化 - 截至2020年9月30日，非上市权益证券账面价值为110万美元，2019年12月31日公司未持有此类证券[57] - 截至2020年9月30日，物业和设备净值为3887.1万美元，2019年12月31日为2897.3万美元[58] 公司租赁相关数据变化 - 公司于2018年11月签订9804 Medical Center Drive运营租赁协议，2020年9月起租，截至2020年9月30日，使用权资产为5060万美元，租赁负债为5250万美元[59][61] - 9804 Medical Center Drive租赁中，公司获1950万美元租户改良津贴，截至2020年9月30日，未报销金额为1720万美元，已记录相关物业和设备1730万美元[60] - 2020年10月，公司修订9712 Medical Center Drive租赁协议，将租期延至2027年2月，额外租赁付款为880万美元[64] - 2020年9月30日止三个月，公司重新评估Blackwell Road租赁期限，使用权资产和租赁负债减少70万美元；2020年11月行使终止权，需支付提前终止费40万美元[66][67] - 2020年第三季度运营租赁成本为99.7万美元，可变租赁成本为17.4万美元，总计117.1万美元；前九个月运营租赁成本为279.3万美元，可变租赁成本为57.5万美元，总计336.8万美元[71] - 截至2020年9月30日，公司运营租赁加权平均剩余租期为13.8年，加权平均折现率为5.4%[72] - 截至2020年9月30日，公司运营租赁未折现未来最低租赁付款总额为1.243亿美元，扣除相关项目后，运营租赁负债为6102.5万美元，非流动部分为5746.1万美元[72] - 9712医疗中心大道租约期限从2021年10月1日延长至2027年2月28日，可进一步延长[183] - 9712医疗中心大道约10833平方英尺办公空间，9714医疗中心大道约39421平方英尺办公和实验室空间将续租[184] - 续租首年9712医疗中心大道月租金27732.48美元（每平方英尺2.56美元），9714医疗中心大道月租金104301.40美元（每平方英尺2.65美元），前5个月免租[185] - 公司将于2021年9月30日终止布莱克威尔路租约，预计支付约43万美元提前终止费[187] 公司应收账款及收入相关数据变化 - 2020年第三季度和前九个月，公司应收账款增加额分别为1.00243亿美元和1.3722亿美元，扣除额分别为0.21057亿美元和0.53843亿美元[75] - 截至2020年9月30日，公司应收账款净额为1.2568亿美元，其中坏账准备为0.07678亿美元[76] - 截至2020年9月30日，公司递延收入为0.43亿美元，代表尚未履行的履约义务收到的款项[77] - 2020年第三季度，因AveXis的Zolgensma累计净销售额达10亿美元，公司确认8000万美元销售里程碑收入[80] - 2020年前九个月，公司与AveXis的许可和特许权使用费收入为1.24223亿美元[81] - 截至2020年9月30日，公司从AveXis记录的应收账款总额为9890万美元[81] - Abeona Therapeutics未支付2800万美元许可费，截至2020年9月30日，公司记录的应收账款为3010万美元[82] - 因评估Abeona Therapeutics的信用风险，公司截至2020年9月30日记录了770万美元的坏账准备[84] - 截至2020年9月30日的三个月，许可和特许权使用费收入从1470万美元增至9891.2万美元，增长8421.2万美元；九个月从2346.5万美元增至1.33122亿美元，增长1.09657亿美元[128][130][134] - 2020年第三季度Zolgensma销售额较2019年第三季度增长82%，Zolgensma特许权使用费收入从920万美元增至1880万美元；九个月从1010万美元增至4070万美元[132][136] - 2020年第三季度Zolgensma累计净销售额达10亿美元，公司确认8000万美元里程碑费用收入[132][136][138] - 截至2020年9月30日，公司对Abeona Therapeutics Inc.的应收账款为3010万美元，相关信用损失拨备为770万美元[131][135] 公司税务相关数据变化 - 由于公司经营亏损历史，截至2020年9月30日和2019年12月31日，公司为其净递延所得税资产提供了全额估值备抵[91] - 2020年前九个月，公司因《CARES法案》中合格改良财产的变更记录了50万美元的当期所得税收益[92] 公司费用相关数据变化 - 2020年第三季度和前九个月与FOXKISER LLP的协议产生的费用分别为120万美元和360万美元，2019年同期分别为120万美元和290万美元[93] - 2020年第三季度研发费用为4396.8万美元，2019年同期为3569.2万美元；2020年前九个月研发费用为1.19114亿美元，2019年同期为90

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为3.392亿美元，而2019年12月31日为4亿美元，减少主要归因于经营活动净现金使用5710万美元 [20] - 2020年第二季度收入为1660万美元，2019年同期为790万美元，增长主要归因于2020年第二季度Zolgensma净销售额的特许权使用费收入增加1100万美元，自2019年5月推出以来，Zolgensma总净销售额超过7.07亿美元，公司在Zolgensma累计净销售额达到10亿美元时可获得8000万美元的里程碑付款 [20] - 2020年第二季度研发费用为3810万美元，2019年同期为2950万美元，增长主要归因于人员相关成本、临床试验费用、实验室和设施成本以及临床前、监管和制造相关活动的外部服务费用 [21] - 2020年第二季度一般和行政费用为1560万美元，2019年同期为1340万美元，增长主要归因于人员相关成本和专业咨询费用 [22] - 2020年第二季度净亏损为3380万美元，即每股基本和摊薄净亏损0.91美元，2019年同期净亏损为150万美元，即每股基本和摊薄净亏损0.04美元 [22] - 截至6月30日，公司约有3730万股流通普通股，基于当前运营计划，公司预计其现金、现金等价物和有价证券余额将为其内部制造能力的完成和产品候选药物的临床进展提供资金至2022年 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314 - 1/2a期研究数据显示，RGX - 314在广泛患者中对湿性AMD具有潜在治疗的临床特征，第3、4和5组患者在一年时视力和视网膜厚度稳定或改善，抗VEGF注射负担显著降低，第3组两年数据显示该基因疗法具有长期持久性，公司将用这些数据设计关键试验，预计今年下半年启动 [10] - 用于湿性AMD的RGX - 314脉络膜上腔递送2期试验已推进，计划在未来几周对第一项随机对照研究AAV8的首位患者给药，预计2020年底获得首批患者队列的中期数据，还计划将脉络膜上腔递送途径用于治疗糖尿病视网膜病变，预计2020年下半年启动2期试验，2021年获得中期数据 [11] RGX - 121 - 用于治疗MPS II的RGX - 121 1/2期研究第二队列的三名患者已完成给药，RGX - 121在两个剂量水平的患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，预计今年晚些时候提供两个队列的额外数据和项目更新 [12] RGX - 111 - 用于治疗MPS I的RGX - 111 1/2期临床试验，预计2020年底提供项目更新 [12] - 一名严重MPS I患者在CHOC Children's接受RGX - 111脑池内给药，给药后12周检测到IDUA酶活性增加，脑脊液中硫酸乙酰肝素持续减少，神经认知评估显示患者在32周时继续以正常速度获得认知发育技能 [13] RGX - 181 - 用于治疗CLN2疾病中枢神经系统表现的RGX - 181项目，预计今年年底提交IND申请，并于2021年上半年启动1/2期试验 [16] RGX - 381 - 用于治疗CLN2疾病眼部表现的新计划RGX - 381，旨在使用AAV9载体将TPP1基因直接递送至视网膜，预计2020年下半年提交IND申请，2021年上半年开始招募患者，已开展两项非干预性自然史研究以更好了解CLN2疾病的眼部表现 [15] RGX - 501 - 公司决定停止RGX - 501治疗纯合子家族性高胆固醇血症的内部开发，因治疗选择格局发生巨大变化，目标产品概况改变，虽基因疗法在第二剂量水平有生物活性迹象，但仍需进一步药理学研究，公司将通过业务发展支持该项目推进，并与研究人员合作分享临床试验数据 [17] AAVIATE - 基于AAVIATE的遗传性血管性水肿治疗方案有进展，临床前数据显示其在炎症性水肿动物模型中具有生物活性，对激肽释放酶的抑制作用与其他抗激肽释放酶治疗相当，公司计划公布更多关于使用AAVIATE治疗神经肌肉疾病的细节 [18] 各个市场数据和关键指标变化 - Novartis的Zolgensma使用公司的AAV9载体，在最近的财报电话会议上，Novartis提到该疗法全球势头强劲，尽管有COVID - 19影响，美国新生儿筛查继续推进，美国以外地区的地理扩张推动了额外增长，本季度欧洲有条件批准了静脉注射制剂，日本自上市第一个月以来市场接受度高 [27] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司持续评估单剂量基因治疗候选产品组合，以推动创新，利用团队专业知识，拓展业务管线 [14] - 停止RGX - 501内部开发，因治疗选择格局变化，目标产品概况改变，将通过业务发展支持其推进并分享数据 [17] - 推出RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现，基于对眼部基因治疗的理解，计划2020年下半年提交IND申请，2021年上半年开始招募患者 [15] - 公司的NAV载体是许多合作产品候选药物的基础，合作伙伴的成就和内部管线的进展验证了公司专有的NAV技术平台，展示了单剂量基因治疗的变革性影响 [26] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管有COVID - 19大流行的挑战，2020年公司仍富有成效，在临床开发项目上取得重要进展，做出关键决策以拓宽业务管线，评估和优先考虑有前景的基因治疗候选药物 [9] - 公司即将启动RGX - 314的首个关键试验，这是一个重要里程碑，期待通过单剂量基因治疗的治愈潜力改善患者生活，致力于这一使命 [28] 其他重要信息 - 会议包含有关财务前景、监管、产品开发和其他业务计划的前瞻性陈述，这些陈述受风险和不确定性影响，实际结果可能与预测不同，相关风险在公司年度报告和季度报告中描述 [4][5] - 公司已通知Passage其侵犯知识产权的问题，目前暂无更新，未来将对处于后期开发或即将商业化的公司采取行动保护知识产权 [78][79] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于RGX - 314脉络膜上腔2期试验设计，是否考虑首次剂量用两次注射以覆盖更大眼部区域，以及与视网膜下手术相比再治疗标准如何？关于CLN2项目，能否介绍眼部与中枢神经系统症状发作情况、患者重叠情况及患者选择标准？ - 首次队列将使用100微升单次注射，剂量为2.5E11 GC，第二队列将在眼的另一侧180度处再注射100微升，以覆盖整个视网膜表面，这样能快速获取经验并利用Clearside设备的已有经验 [32][33] - 视网膜下首次人体研究中再治疗标准较低，现在有概念验证和有益效果证据，脉络膜上腔1/2期研究将采用更传统的再治疗标准 [38] - CLN2疾病中，非眼部症状先出现，眼部症状出现稍晚，ERT治疗使患者寿命延长，但眼部失明成为未满足的需求，公司将开展两项非干预性自然史研究以确定合适的患者年龄组 [35][37] 问题2: 关于RGX - 501，能否解释停止该项目的决定，转氨酶升高或疗效方面是否有影响？关于CLN2项目，RGX - 181的临床前工作如何为RGX - 381的开发提供信息，以及TPP1递送至视网膜与脑池内递送的细微差别？ - 停止RGX - 501项目是因为治疗格局变化，新疗法提高了目标产品概况和风险效益标准，虽早期数据显示有生物活性，但类固醇方案会升高胆固醇水平，公司将与研究人员合作提供更多数据 [44][45] - RGX - 381项目源于与CLN2患者社区的接触，发现眼部治疗的未满足需求，利用视网膜下递送经验，将TPP1基因直接递送至视网膜细胞，脑池内方法治疗中枢神经系统表现，眼内方法解决视力丧失问题，对解决CLN2所有未满足需求很重要 [46][47] 问题3: 公司如何从战略角度看待所持股权，是战略资产、金融资产还是可变现资产？在审查基因治疗管线、改变标准和期望时，对于后期资产和早期资产，考虑优先排序或寻找不同资产的标准是什么？ - 公司将许可公司的股权视为替代资本池，用于为公司提供资金，目前表现良好 [53] - 后期开发决策不仅基于临床数据的概念验证，还需深入研究临床前和商业准备情况及额外需求，临床概念验证结果和商业环境是推进项目的重要因素 [54][55] 问题4: 若用维恩图表示RGX - 181和RGX - 381的目标市场，RGX - 381的圆圈是完全在RGX - 181圆圈内，还是两个相交圆圈，各产品在不同人群有效用且有重叠？ - 大多数CLN2疾病患者会同时出现中枢神经系统和眼部症状，虽症状出现时间可能有差异，但维恩图中两者有显著重叠，随着基因治疗或现有标准治疗解决中枢神经系统症状，视力丧失影响会更严重 [58][59] 问题5: 对于MPS I和MPS II，公司计划如何与监管机构沟通，希望在看到多少数据后进行相关项目的对话？RGX - 381提交IND申请前需要完成哪些步骤？ - MPS I和MPS II项目决策考虑了基因治疗的影响和疾病自然史，与监管机构的对话从项目开始就可参考已知信息，因为这些疾病已有酶替代疗法的治疗历史 [65][66] - RGX - 381预计今年年底提交IND申请，目前已确定候选药物，选择AAV9载体，有转导和表达的基础证据，正在进行眼部给药的临床准备和安全方面的最终工作，可借鉴视网膜下递送的临床经验和已批准产品经验 [67][68] 问题6: 关于RGX - 314关键试验设计，是否与Roche最近的Port Delivery System试验类似，有何不同？该试验成本如何考虑？与Passage的知识产权纠纷有何更新？ - RGX - 314关键试验设计与Port Delivery System试验有相似之处，如都考虑活性对照和非劣效性，但也有不同，Port Delivery System需每六个月重新注射，而RGX - 314旨在为大多数患者提供一次性治疗选择，减少注射频率，公司会根据自身目标产品概况和研究结果确定最终设计 [74][75][77] - 关于试验成本未提及具体信息 [73] - 与Passage的知识产权纠纷暂无更新，公司已通知其侵权问题，未来将对后期开发或即将商业化的公司采取行动保护知识产权 [78][79]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2020年6月30日，公司总资产为449,738千美元，较2019年12月31日的497,908千美元下降9.67%[18] - 2020年第二季度，公司总营收为16,566千美元，较2019年同期的7,881千美元增长110.20%[19] - 2020年上半年，公司总营收为34,210千美元，较2019年同期的8,765千美元增长289.16%[19] - 2020年第二季度，公司净亏损为33,762千美元，较2019年同期的1,457千美元扩大2217.22%[19] - 2020年上半年，公司净亏损为73,800千美元，较2019年同期的33,685千美元扩大119.09%[19] - 截至2020年6月30日，公司普通股发行和流通股数为37,291股，较2019年12月31日的36,992股增加0.81%[18] - 2020年第二季度，公司其他综合收益为1,330千美元，较2019年同期的530千美元增长150.94%[19] - 2020年上半年，公司其他综合收益为545千美元，较2019年同期的1,151千美元下降52.65%[19] - 2020年第二季度，公司基本和摊薄后每股净亏损为0.91美元，较2019年同期的0.04美元扩大2175%[19] - 2020年上半年，公司基本和摊薄后每股净亏损为1.98美元，较2019年同期的0.92美元扩大115.22%[19] - 2020年上半年净亏损73,800美元，2019年同期为33,685美元[24] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为57,069美元，2019年同期为53,046美元[24] - 2020年上半年投资活动净现金提供量为77,191美元，2019年同期为27,133美元[24] - 2020年上半年融资活动净现金提供量为4,586美元，2019年同期为5,494美元[24] - 截至2020年6月30日，公司自成立以来累计亏损2.516亿美元[27] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为3.392亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[27] - 2020年6月30日现金及现金等价物和受限现金期末余额为95,552美元，2019年同期为56,195美元[24] - 截至2020年6月30日，公司有价证券摊余成本为2.19402亿美元，公允价值为2.45018亿美元；截至2019年12月31日，摊余成本为2.97631亿美元，公允价值为3.30481亿美元[49][50] - 截至2020年6月30日，现金等价物和有价证券公允价值总计3.29491亿美元；截至2019年12月31日，总计3.86539亿美元[54] - 截至2020年6月30日，非市场性股权证券账面价值为110万美元；截至2019年12月31日，公司未持有非市场性股权证券[55] - 截至2020年6月30日，公司物业和设备净值为3269.6万美元，较2019年12月31日的2897.3万美元有所增加[56] - 截至2020年6月30日，公司递延收入为450万美元，代表尚未履行的履约义务所收到的款项[62] - 截至2020年6月30日，公司应收账款为4650万美元，其中已开票3000万美元，未来可开票1650万美元[64] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司与Abeona Therapeutics Inc.相关的应收账款分别为2880万美元和2630万美元[67] - 截至2020年6月30日，公司有7730万美元与股票期权和2015年员工股票购买计划相关的未确认基于股票的薪酬费用，预计在2.7年的加权平均期间内确认[71] - 由于公司经营亏损历史，截至2020年6月30日和2019年12月31日，公司为净递延税资产提供了全额估值备抵[77] - 2020年3 - 6月，因《CARES法案》相关规定，公司记录了50万美元的当期所得税收益[78] - 截至2020年6月30日和2019年12月31日，应计费用和其他流动负债分别为2583.9万美元和2484.6万美元[81] - 2020年上半年公司研发费用为7.5146亿美元，2019年同期为5.4686亿美元；2020年第二季度研发费用为3.8111亿美元，2019年同期为2.9483亿美元[107] - 三个月内，许可和特许权使用费收入从2019年的790万美元增至2020年的1660万美元，增长870万美元；六个月内，从880万美元增至3420万美元，增长2540万美元[115][116][120] - 三个月内，研发费用从2019年的2950万美元增至2020年的3810万美元，增长860万美元；六个月内，从5470万美元增至7510万美元，增长2050万美元[115][118][121] - 三个月内，投资收入从2019年的3450万美元降至2020年的570万美元，减少2880万美元；六个月内，从3750万美元降至250万美元，减少3500万美元[115][119][121] - 截至2020年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为3.392亿美元，预计可满足至少未来12个月运营和资本支出需求[122] - 公司有望在Zolgensma累计净销售额达10亿美元时获8000万美元里程碑付款，截至2020年6月30日累计净销售额超7.35亿美元[116][120][123] - 六个月内，经营活动净现金使用量从2019年的5304.6万美元增至2020年的5706.9万美元，增加400万美元[125][126] - 六个月内，投资活动提供的净现金从2019年的2713.3万美元增至2020年的7719.1万美元[125] - 六个月内，融资活动提供的净现金从2019年的549.4万美元降至2020年的458.6万美元[125] - 六个月内，现金及现金等价物和受限现金从2019年减少2041.9万美元变为2020年增加2470.8万美元[125] - 截至2020年6月30日，公司持有的Prevail Therapeutics Inc.有价股权证券公允价值为2430万美元[119][121] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为5710万美元，包括净亏损7380万美元和营运资金变化310万美元，非现金项目调整为1980万美元[127] - 2019年上半年经营活动净现金使用量为5300万美元，包括净亏损3370万美元、非现金项目调整1720万美元和营运资金变化220万美元[128] - 2020年上半年投资活动净现金流入为15580万美元，用于购买有价证券7070万美元和购买物业及设备790万美元[130] - 2019年上半年投资活动净现金流入为14130万美元，用于购买有价证券10610万美元和购买物业及设备800万美元[131] - 2020年上半年融资活动净现金流入为460万美元，来自行使股票期权和员工股票购买计划发行普通股[132] - 2019年上半年融资活动净现金流入为550万美元，来自行使股票期权和员工股票购买计划发行普通股[132] - 截至2020年6月30日，公司累计亏损，累计赤字为2.516亿美元，预计未来几年继续亏损[133] 公司业务线相关数据关键指标变化 - 公司专有腺相关病毒（AAV）基因递送平台拥有超100种新型AAV载体的独家权利[26] - 公司正在开发的RGX - 314用于治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验已招募42名患者，预计2020年下半年启动视网膜下给药的关键项目[85] - RGX - 314在所有剂量水平上总体耐受性良好，队列5有1例可能与药物相关的严重不良事件；队列4和5观察到持久治疗效果，队列4患者给药一年后平均BCVA变化为+4个字母，CRT平均变化为 - 61µm，治疗负担降低61%；队列5患者给药一年后平均BCVA变化为 - 2个字母，CRT平均变化为 - 79µm，治疗负担降低85%[92] - 队列4中25%（3/12）的患者一年未接受抗VEGF注射，平均BCVA改善+6个字母，CRT平均降低 - 62µm；队列5中73%（8/11）的患者给药后一年未接受抗VEGF注射，平均BCVA变化为0个字母，CRT平均降低 - 95µm[99] - 公司预计2020年下半年公布RGX - 121两个队列的中期数据和项目更新，年底前提供RGX - 111项目更新，年底前提交RGX - 181脑池内给药的IND申请，2021年上半年启动I/II期试验；2020年下半年提交RGX - 381的I/II期研究IND申请，2021年上半年启动入组[91] - 公司已停止RGX - 501治疗纯合子家族性高胆固醇血症的内部临床开发，计划评估战略替代方案[91] - 截至2020年6月30日，公司NAV技术平台应用于一款商业获批产品Zolgensma，多个合作产品候选药物正在开发中[94] - 公司收入主要来自NAV技术平台的许可和特许权使用费收入，尚未从自有产品商业销售中获得收入[98] - 公司运营费用主要包括收入成本、研发费用和一般及行政费用[102] - 公司计划未来增加研发费用，开展多项产品候选药物的临床试验和临床前研究[105] - 公司预计2020年下半年公布神经肌肉疾病潜在治疗方法的临床开发计划[91] 公司证券相关数据关键指标变化 - 2020年第二季度和上半年，公司可供出售债务证券分别实现未实现收益130万美元和60万美元；2019年同期分别为80万美元和180万美元[51] - 2020年第二季度和上半年，公司可供出售债务证券出售或到期实现净收益（损失）分别小于 - 10万美元和小于10万美元；2019年同期分别为0和小于10万美元[51] - 截至2020年6月30日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为4291.3万美元，未实现损失为 - 43万美元；截至2019年12月31日，公允价值为6111.8万美元，未实现损失为 - 34万美元[52] - 2020年第二季度和上半年，公司普瑞维尔治疗公司（Prevail）的有价股权证券分别实现净已实现和未实现收益（损失）440万美元和 - 70万美元；2019年同期未实现收益为3170万美元[53] 公司应收账款及相关协议数据关键指标变化 - 2020年6月30日应收账款未计提坏账准备，2019年12月31日同样未计提[38] - 2020年6月30日可供出售债务证券未计提信用损失准备[41] - 2020年第二季度和上半年，公司应收账款增加额分别为1883.4万美元和3697.6万美元，其中来自Zolgensma净销售的特许权使用费分别为1190万美元和2190万美元[59][60] - 2020年第二季度和上半年，公司分别确认收入1640万美元和2680万美元，2019年同期分别为420万美元和500万美元[63] - 2020年第二季度和上半年，公司与AveXis的许可协议下分别确认许可和特许权使用费收入1544.5万美元和2542.4万美元[66] - 因Abeona Therapeutics Inc.未支付800万美元许可费，公司于2020年5月终止协议，Abeona需支付2000万美元许可费，截至7月31日未收到款项，未付余额月息1.5%[68] - 因Abeona Therapeutics未支付800万美元款项，公司于2020年5月终止许可协议，额外2000万美元费用应在终止日期后15天内支付，公司未收到任何款项[149] - 公司对Abeona Therapeutics提出2800万美元未付费用及利息的反诉，利息按每月1.5%计算[150] - 公司与Abeona Therapeutics Inc.的许可协议于2020年5月2日终止，Abeona应支付800万美元未付费用及2000万美元额外费用，共计2800万美元[162] - 公司就2800万美元未付费用及利息向Abeona提起仲裁反诉，利息按每月1.5%的利率计算[163] 公司股权及薪酬相关数据关键指标变化 - 2020年1月，董事会授权在2015年股权奖励计划下额外发行1479696股，截至2020年6月30日，该计划和2014年股票计划授权发行的普通股总数为12412917股，其中2309229股可用于未来授予[70] - 2020年第二季度和上半年，公司基于股票的薪酬费用分别为831.6万美元和1633.3万美元，2019年同期分别为709.9万美元和1281.7万美元[71][72] - 2020年上半年授予的股票期权加权平均授予日每股公允价值为24.35美元，行使的股票期权总数为281468股，产生总收益400万美元，行使期权的总内在价值为750万美元[75] - 2020年1月，董事会授权在2015年员工股票购买计划下额外发行369924股股票，截至2020年6月30日，授权发行的普通股总数为623924股，其中486068股仍可用于未来发行，上半年发行了17442股[76] 公司费用相关数据关键指标变化 - 2020年第二季度和上半年，与FOXKISER LLP协议产生的费用分别为120万美元和240万美元，2019年同期分别为90万美元和17

临床试验结果 - RGX-314在湿性年龄相关性黄斑变性治疗中的临床试验中，42名受试者接受了不同剂量的治疗，剂量范围从1.0 x 10^10 GC/眼到2.5 x 10^11 GC/眼[26] - RGX-314在六个月时的蛋白水平测量结果显示，最高达653.6 ng/mL，最低为73.0 ng/mL[28] - RGX-314治疗后，Cohort 5的抗VEGF注射率减少超过80%[35] - RGX-314在所有剂量中均表现出良好的耐受性，未报告与药物相关的严重不良事件（SAEs）[26] - 67%的患者在研究眼中出现轻度至中度视网膜色素变化，83%的患者在Cohorts 3-5中出现此现象[26] - RGX-314的临床试验在美国的八个领先视网膜外科中心进行[18] - RGX-314的给药途径包括亚视网膜和超脉络膜，均显示出良好的视网膜转导效果[14] - RGX-314治疗后，最佳矫正视力（BCVA）提高了14个字母[40] - 中心视网膜厚度（CRT）在治疗后减少了83微米[49] - RGX-314的临床试验显示，Cohort 5的患者在6个月内的BCVA平均提高了2个字母[42] 财务数据 - 2020年截至3月31日，研发费用为3700万美元，管理费用为1480万美元，净亏损为4000万美元[98] - 截至2020年第一季度末，REGENXBIO的现金、现金等价物和可交易证券总额为3.566亿美元[98][100] - 2020年已确认来自诺华Zolgensma的特许权使用费收入为1000万美元[98] 未来展望 - 预计RGX-314在2020年下半年启动关键项目，RGX-121将在2020年下半年提供第二组的中期数据[99] - REGENXBIO预计其资源将支持内部制造能力的完成和产品候选者的临床推进，直至2022年[99] 产品与技术研发 - RGX-121在MPS II的临床试验中，患者1的脑脊液中硫酸肝素水平减少了27.4%[66] - RGX-501在HoFH的临床试验中，目标是12周内LDL-C水平的百分比变化[83] - RGX-501的特殊监管状态为孤儿药物认定[78] 市场潜力 - 预计美国有约800万糖尿病患者需要RGX-314治疗[54] - 该公司拥有超过100种AAV载体的全球独家权利，包括AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10[4] - 该公司在基因治疗领域的管理团队由经验丰富的药物开发者和行业领导者组成[5]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计3.566亿美元，较2019年12月31日的4亿美元有所减少，主要归因于经营活动净现金使用3560万美元和购置财产及设备使用现金460万美元 [38] - 2020年第一季度收入为1760万美元，而2019年同期为90万美元，增长主要归因于2020年第一季度Zolgensma净销售额产生的1000万美元特许权使用费收入，以及授予Ultragenyx新许可产生的720万美元许可收入 [39] - 2020年第一季度研发费用为3700万美元，2019年同期为2520万美元，增长主要归因于人员相关成本、实验室和设施成本、临床试验费用以及临床前、监管和制造相关活动的外部服务费用 [41] - 2020年第一季度一般及行政费用为1480万美元，2019年同期为1160万美元，增长主要归因于人员相关成本和专业咨询服务费用 [42] - 2020年第一季度净亏损为4000万美元，即每股基本和摊薄净亏损1.08美元，2019年同期净亏损为3220万美元，即每股基本和摊薄净亏损0.89美元，截至2020年3月31日，公司约有3720万股流通普通股 [43] 各条业务线数据和关键指标变化 基因疗法业务 - RGX - 314基因疗法在治疗湿性AMD方面，第三剂量组两年数据显示，患者视力显著改善、视网膜厚度稳定、抗VEGF眼内注射需求显著降低且蛋白表达稳定，50%患者在两年研究期内未接受任何抗VEGF注射，另有一名患者在给药9个月后未再接受注射，整个队列和第二年未接受抗VEGF注射的4名患者视力均提高14个字母；第五队列73%患者在单次给药RGX - 314九个月后无需抗VEGF注射 [14][21][22][24] - RGX - 121治疗MPS II的I/II期试验第一队列患者脑脊液中硫酸乙酰肝素持续稳定减少，有神经认知稳定的早期迹象，预计2020年年中提供该队列更多数据，第二队列正在招募更高剂量患者，预计2020年上半年完成招募，下半年提供中期数据 [16][26][27] - RGX - 111治疗MPS I的I/II期临床试验正在进行患者招募筛选和更多试验点激活，试验方案已修改，允许纳入低至4个月大的患者，预计2020年下半年提供项目更新 [28] - RGX - 501治疗HoFH的I/II期试验预计2020年上半年有更新 [17][29] 合作业务 - 公司NAV技术应用于一款已上市产品和20多个合作产品候选药物，诺华的ZOLGENSMA使用NAV AAV9载体，目前在美国每季度治疗约100名患者，公司对与诺华团队在触达患者方面的成功感到鼓舞 [31] - 公司与Ultragenyx达成独家全球许可协议，扩展现有基因疗法合作，允许Ultragenyx团队将NAV技术的AAV8和AAV9载体应用于一种罕见代谢疾病的新基因疗法开发 [34] 各个市场数据和关键指标变化 - 未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于通过基因疗法的治愈潜力改善生活，持续推进和扩展NAV技术平台，推动内部基因疗法管线发展，计划在2020年下半年启动RGX - 314的关键项目，2020年开始使用办公室脉络膜上腔递送方法对湿性AMD和糖尿病视网膜病变进行RGX - 314试验 [12][24][25] - 公司积极与行业关键参与者建立合作关系，以实现NAV技术的潜力，其NAV技术已应用于多个合作产品，且合作项目取得积极进展，如诺华ZOLGENSMA的成功推出和积极的监管进展 [30][31][32] - 行业内基因疗法发展迅速，公司面临竞争，但公司认为其单剂量基因疗法在应对疫情等特殊情况时具有优势，能够为医疗社区提供更安全、更强大的护理系统，行业应支持和加速单剂量治疗的发展 [50][51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层希望大家在新冠疫情期间保持健康和安全，公司对业务运营进行了一些调整以支持员工和社区的健康安全，并在疫情期间成功推进业务 [11] - 公司对RGX - 314基因疗法在湿性AMD治疗中的表现感到满意，认为其展示了单剂量抗VEGF治疗在湿性AMD患者中持续最长时间的治疗效果，对内部基因疗法管线的进展充满信心，预计2020年有多个重要更新 [14][17] - 公司对与合作伙伴的合作成果感到鼓舞，如诺华ZOLGENSMA的成功推出和积极的监管进展，认为这证明了NAV技术平台的变革性影响和知识产权组合的广度和深度 [31][32][36] - 基于当前运营计划，公司预计3.566亿美元的现金、现金等价物和有价证券余额能够支持内部制造能力的完成和产品候选药物的临床推进至2022年 [44] 其他重要信息 - 公司GMP生产设施建设正在进行中，预计2021年投入运营，该设施将使公司能够战略性地扩大生产规模，同时确保为患者提供高质量产品 [18] - 下周美国基因与细胞治疗协会会议，公司将公布一些科学海报和报告，研发团队将展示在AAV发现、表征、递送以及工艺开发和大规模生产方面的专业知识和经验，并将在2020年继续分享正在进行的研究的新数据 [47][48] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于脉络膜上腔数据和今年上半年启动情况，以及今年年底第一队列临床数据，会呈现哪些数据和患者数量 - 公司仍计划在今年上半年启动湿性AMD脉络膜上腔递送开发项目，并在年底提供中期初始数据，但未披露研究中的患者数量和其他细节，预计数据类型与之前视网膜下递送项目类似 [55][56][57] 问题2: 办公室脉络膜上腔方法是否有更大炎症潜力，是否会受近期玻璃体内基因疗法使用预防性类固醇解决炎症问题的启发，在SCS微注射器项目中使用延长疗程的预防性类固醇；诺华称ZOLGENSMA有数十亿美元潜力，能否介绍其实现该目标的时间安排 - 历史上早期AAV载体脉络膜上腔递送有炎症反应，但公司专有NAV技术的AAV8载体（包括RGX - 314）在临床前大小动物模型研究中未出现炎症，相比玻璃体内注射，脉络膜上腔递送炎症风险可能更低；诺华ZOLGENSMA静脉注射途径已获批上市，日本和欧洲有监管进展，预计今年上半年末其他司法管辖区将有报销，新鞘内注射数据显示结果改善，诺华指导最早2020年下半年或2021年提交BLA [64][65][68][70] 问题3: 使用脉络膜上腔递送，是否会去除视网膜下研究中假晶状体患者的纳入标准，是否能覆盖更广泛人群或更快入组；新总部和GMP设施建设的资本支出规模；Abeona终止许可协议，是否应排除该项目特许权使用费，2800万美元合同付款今年是否仍会收到；是否会考虑开展Sanfilippo 3A或BSOs项目 - 视网膜下研究中纳入假晶状体患者是研究设计方面的考虑，不影响基因疗法对假晶状体和真晶状体患者的治疗效果，长期来看不会有相关排除标准，近期办公室脉络膜上腔递送不会排除真晶状体患者；新总部和GMP设施建设是与Alexandria签订的长期租赁协议，运营成本将逐步产生，资本支出将在下半年有更大影响，整个项目资本支出将达数千万美元；Abeona许可协议已终止，无特许权使用费，但因Abeona违约有未支付款项；未提及是否开展Sanfilippo 3A或BSOs项目 [75][76][77][79][84][85] 问题4: 2020年下半年RGX - 121会有哪些数据，是否会披露患者基线硫酸乙酰肝素水平；AJ项目在2020年下半年选择候选药物并公布前还需要做什么 - 2020年下半年将提供RGX - 121第二队列结果更新，并会提供第一和第二队列基于硫酸乙酰肝素的更多反应细节；AJ项目目前研究团队正在优化构建体的各个组件，下一步是对构建体的不同变体进行筛选，并进行全面的毒理学研究以支持IND申请 [89][90][95]

公司整体财务状况关键指标变化 - 截至2020年3月31日，公司总资产为4.63936亿美元，较2019年12月31日的4.97908亿美元下降6.82%[18] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损达2.179亿美元[29] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计3.566亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[29] - 2020年3月31日现金及现金等价物为69,411千美元，受限现金为1,330千美元，总计70,741千美元；2019年3月31日现金及现金等价物为55,852千美元，受限现金为1,053千美元，总计56,905千美元[38] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司未计提应收账款坏账准备[41] - 截至2020年3月31日，现金等价物和有价证券的公允价值为3.41737亿美元；截至2019年12月31日，为3.86539亿美元[57] - 截至2020年3月31日，公司财产和设备净值为3041.4万美元；截至2019年12月31日，为2897.3万美元[60] - 截至2020年3月31日，公司记录的递延收入为330万美元，代表尚未履行的履约义务收到的对价[66] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司记录的应收账款总额分别为4890万美元和4230万美元[68] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司从AveXis记录的应收账款分别为1000万美元和1100万美元[70] - 截至2020年3月31日和2019年12月31日，公司与Abeona Therapeutics Inc.相关的应收账款分别为2690万美元和2630万美元[71] - 截至2020年3月31日，公司有8240万美元的未确认股票薪酬费用，预计在2.9年的加权平均期间内确认[74] - 截至2020年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为3.566亿美元[119] - 截至2020年3月31日，公司累计亏损2.179亿美元，预计未来几年仍将亏损，需要大量额外资金[129] - 截至2020年3月31日，公司的合同义务、承诺和或有事项与2019年年度报告相比无重大变化[134] - 截至2020年3月31日的三个月内，公司的市场风险敞口无重大变化[136] - 截至2020年3月31日，公司的披露控制和程序在合理保证水平上有效[138] 公司季度财务指标变化 - 2020年第一季度总营收为1764.4万美元，较2019年同期的88.4万美元增长1896.38%[19] - 2020年第一季度净亏损为4003.8万美元，较2019年同期的3222.8万美元扩大24.23%[19] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为3557.3万美元，较2019年同期的2929.7万美元增加21.42%[25] - 2020年第一季度投资活动净现金提供量为3270.9万美元，而2019年同期为546.1万美元[25] - 2020年第一季度融资活动净现金提供量为276.1万美元，较2019年同期的412.7万美元减少33.10%[25] - 2020年第一季度基本和摊薄后每股净亏损为1.08美元，2019年同期为0.89美元[19] - 2020年第一季度，公司可供出售债务证券净未实现损失为80万美元，所得税费用为零；2019年同期净未实现收益为100万美元，所得税费用为40万美元[53] - 2020年第一季度，公司持有的Prevail Therapeutics Inc.的有价股权证券未实现损失为1220万美元，已实现收益为710万美元[56] - 2020年第一季度，应收账款增加1814.2万美元，扣除1155万美元，期末余额为4889.5万美元；2019年同期增加173.8万美元，扣除220.7万美元，期末余额为3113万美元[64] - 2020年第一季度，合同资产增加35万美元，期末余额为35万美元；2019年同期增加100万美元，扣除75万美元，期末余额为100万美元[64] - 2020年第一季度，应收账款增加主要包括Zolgensma净销售额的特许权使用费1000万美元[64] - 2020年和2019年第一季度，公司从先前履行的履约义务中确认的收入分别为1040万美元和80万美元[67] - 2020年第一季度，公司从AveXis的Zolgensma特许权使用费收入为997.8万美元，2019年同期为0 [70] - 2020年第一季度和2019年第一季度，公司的股票薪酬费用分别为801.7万美元和571.8万美元[74] - 2020年第一季度，公司行使的股票期权总数为193,973份，产生的总收益为230万美元[78] - 2020年第一季度和2019年第一季度，公司与FOXKISER LLP的协议费用分别为120万美元和80万美元[82] - 公司2020年第一季度（截至3月31日）研发费用为3703.5万美元，2019年同期为2520.3万美元[107] - 2020年第一季度许可和特许权使用费收入为1764.4万美元，较2019年同期的88.4万美元增加1676万美元[115] - 2020年第一季度研发费用为3703.5万美元，较2019年同期的2520.3万美元增加1183.2万美元[115] - 2020年第一季度一般及行政费用为1483.3万美元，较2019年同期的1155.8万美元增加327.5万美元[115] - 2020年第一季度投资损失为318.6万美元，而2019年同期投资收入为299.5万美元，变动618.1万美元[115] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为3557.3万美元，较2019年同期增加630万美元[122][123] - 2020年第一季度投资活动提供的净现金为3270.9万美元，主要来自6800万美元的有价证券销售和到期收益，减去3070万美元的有价证券购买和460万美元的物业设备购买[122][126] - 2020年第一季度融资活动提供的净现金为276.1万美元，来自股票期权行使和员工股票购买计划下的普通股发行所得[122][128] 金融工具相关数据变化 - 2020年3月31日，美国政府和联邦机构证券摊余成本49,791千美元，公允价值50,169千美元；存单摊余成本8,261千美元，公允价值8,342千美元；公司债券摊余成本209,005千美元，公允价值208,826千美元；权益证券摊余成本282千美元，公允价值19,870千美元；总计摊余成本267,339千美元，公允价值287,207千美元[52] - 2019年12月31日，美国政府和联邦机构证券摊余成本62,637千美元，公允价值62,847千美元；存单摊余成本8,506千美元，公允价值8,583千美元；公司债券摊余成本226,137千美元，公允价值226,916千美元；权益证券摊余成本351千美元，公允价值32,135千美元；总计摊余成本297,631千美元，公允价值330,481千美元[52] - 截至2020年3月31日，公司处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为9035.2万美元，未实现损失为73万美元；截至2019年12月31日，公允价值为6111.8万美元，未实现损失为3.4万美元[54] 会计准则采用情况 - 公司于2020年1月1日采用ASU 2016 - 13标准，对评估应收账款、合同资产和可供出售债务证券的信用损失方法产生影响，但无需进行累计影响调整，对财务状况和经营成果无重大影响[48] - 公司于2020年1月1日采用ASU 2018 - 13标准，对财务报表披露无重大影响[49] - 公司于2020年1月1日前瞻性采用ASU 2018 - 15标准，导致截至2020年3月31日的三个月内，企业资源规划（ERP）系统实施的某些成本资本化，对财务状况和经营成果无重大影响[50] - 公司于2020年1月1日提前采用ASU 2019 - 12标准，无需进行累计影响调整，对财务状况和经营成果无重大影响[51] 财务报表编制相关 - 编制符合GAAP的财务报表需要管理层进行估计和假设，重大估计应用于许可和特许权使用费收入、基于股票的薪酬费用等领域[35] 新冠疫情影响 - 公司正积极监测新冠疫情对业务、经营成果和财务状况的影响，最显著受影响的估计与应收账款、合同资产和可供出售债务证券的信用损失评估有关[36] - 公司2020年第一季度（截至3月31日）的运营结果未受COVID - 19大流行的显著影响，但未来影响程度未知[98] - 新冠疫情可能对公司业务、运营、临床前和临床开发时间表及计划产生重大不利影响[143] 公司业务线及研发项目情况 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有超100种新型腺相关病毒载体独家权利[28] - 公司在RGX - 314治疗湿性AMD的I/IIa期临床试验中已招募42名患者，预计2020年下半年启动关键项目[88] - 公司计划2020年上半年启动RGX - 314经脉络膜上腔给药治疗湿性AMD的II期试验，预计2020年底报告试验第一组的中期数据；还计划2020年上半年提交RGX - 314经脉络膜上腔给药治疗DR的II期试验的研究性新药申请（IND），并于2021年报告中期数据[89] - 公司与Neurimmune AG合作开展AAV介导抗体表达治疗神经退行性疾病的研究项目，预计2020年下半年提供项目更新；开发AAV介导抗体表达治疗遗传性血管性水肿（HAE）的一次性疗法，预计2020年上半年选定领先产品候选药物，2020年下半年提供项目更新[90] - 截至2020年4月6日，RGX - 314的I/IIa期试验中42名湿性AMD患者已在五个剂量组接受单次给药，试验设计剂量分别为3 x 10⁹（第一组）、1 x 10¹⁰（第二组）、6 x 10¹⁰（第三组）、1.6 x 10¹¹（第四组）和2.5 x 10¹¹（第五组）基因组拷贝（GC）/眼[94] - 截至2020年3月31日，公司的NAV技术平台应用于1个商业获批产品（Zolgensma®）和15个合作产品候选药物的临床开发，共有超过20个合作项目[95] - RGX - 314在所有剂量水平均耐受性良好，无药物相关严重不良事件（SAEs）报告；第三组在两年内显示出长期持久治疗效果，视力平均改善+14个字母，视网膜厚度稳定在+2 µm，50%（3/6）的患者两年内无需抗VEGF注射，67%（4/6）的患者在9个月至两年内无需抗VEGF注射，眼内RGX - 314蛋白表达在两年内稳定；第五组73%（8/11）的患者在给药RGX - 314后9个月内无需抗VEGF注射；六个月时眼内RGX - 314蛋白水平在各剂量组呈剂量依赖性表达[98] - 公司的收入主要来自NAV技术平台的许可和特许权使用费收入，尚未从自有产品的商业销售中获得收入[99] - 公司开发的RGX - 501、RGX - 121、RGX - 111、RGX - 181等产品候选药物处于不同的临床或临床前开发阶段，并预计在不同时间节点提供项目更新或数据[93] - 公司计划在可预见的未来增加研发费用，继续推进多个产品候选药物的研发活动[106] 公司其他事项 - 2020年第一季度，公司完成新企业资源规划（ERP）系统的实施，财务报告内部控制发生相应变化[139] - 公司认为目前没有未决法律诉讼会对业务、财务状况、经营成果或现金流产生重大不利影响[142] - 公司未发生未注册的股权证券销售及收益使用情况[150] - 公司高级证券无违约情况[151] - 因Abeona Therapeutics Inc.未支付800万美元款项，公司于2020年5月2日终止许可协议，Abeona需在终止日后15天内支付原本2020年11月到期的2000万美元费用[153] - 公司提交的季度报告包含多项附件，如重述公司章程、修订和重述的细则等[156] 公司潜在收益 - 截至2020年3月31日，公司的许可协议中未实现的里程碑可能带来高达3.714亿美元的里程碑付款[63] - 公司有望在Zolgensma累计净销售额达到10亿美元时，从AveXis获得8000万美元的里程碑付款[116][120]

财务数据和关键指标变化 - 截至2019年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计4亿美元，较2018年12月31日的4.706亿美元有所减少，主要归因于2019年经营活动所用现金，部分被有价证券收益抵消 [44] - 2019年第四季度和全年收入分别为1180万美元和3520万美元，而2018年同期分别为4080万美元和2.185亿美元，减少主要归因于2018年的非经常性收入 [45][46] - 2019年第四季度和全年研发费用分别为3380万美元和1.242亿美元，2018年同期分别为2430万美元和8390万美元，增长主要归因于人员成本、实验室和设施成本等 [48] - 2019年第四季度和全年一般及行政费用分别为1450万美元和5180万美元，2018年同期分别为1110万美元和3690万美元，增长主要归因于人员成本和专业费用 [49] - 2019年第四季度和全年净亏损分别为2650万美元和9470万美元，2018年同期分别为净收入430万美元和9990万美元，2019年净亏损包含有价证券收益 [50] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314项目 - 上个月公布湿性AMD的I/IIa期试验第5队列6个月数据，患者抗VEGF治疗负担显著降低，73%患者无需抗VEGF注射，同时维持或改善视力和视网膜厚度 [26] - 预计2020年下半年启动湿性AMD视网膜下给药的关键试验，基于第5队列12个月评估确定试验设计，主要疗效终点为治疗12个月后视力从基线的平均变化 [27][28] - 计划2020年上半年启动使用SCS微注射器在湿性AMD中的II期试验，预计2020年底从第1队列获得中期数据 [29] - 预计2020年上半年提交通过脉络膜上腔注射RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的IND申请，并于下半年启动II期试验，预计2020年底完成第1队列入组，2021年获得中期数据 [30][31] RGX - 121项目 - I/II期试验第1队列3名患者接受脑池内给药，RGX - 121耐受性良好，无药物相关严重不良事件，患者1已完成免疫抑制方案 [32] - 第1队列3名患者生物标志物硫酸乙酰肝素（HS）从基线到第8周平均降低33%，患者1的HS水平持续下降，第8周较基线降低27%，第48周降低44% [33] - 超过24周的2名患者神经认知发育初步显示稳定，支持HS水平降低与神经认知发育益处相关的预期 [34] - 计划2020年年中提供第1队列更多数据，第2队列入组预计2020年上半年完成，中期数据预计2020年下半年公布 [35] RGX - 111项目 - 基于RGX - 121项目经验和数据，最近修订了RGX - 111治疗MPS I的I/II期试验的IND申请，现可招募低至4个月大的患者，预计2020年下半年提供项目更新 [36] RGX - 501项目 - 治疗HoFH的I/II期临床试验第2队列受试者给药已完成，计划在患者完成类固醇预防治疗后评估LDL - C水平，预计2020年上半年提供中期数据 [16][37] 各个市场数据和关键指标变化 - Novartis的ZOLGENSMA在美国市场前两个季度表现强劲，目前正在欧洲和日本接受监管审查，欧洲预计2020年第一季度做出监管决定，日本预计2020年上半年做出决定 [41] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司使命是通过基于专有NAV技术平台的基因疗法改善患者生活，推进和拓宽AAV介导的抗体递送和AAV介导的单基因替代两种治疗方式的产品线 [10] - 扩大内部基因疗法产品线，推进关键项目，如RGX - 314、RGX - 121、RGX - 501等项目的临床进展 [12][14][16] - 开展遗传性血管性水肿潜在治疗的研究和临床前工作，与Neurimmune扩大合作开发靶向α - 突触核蛋白和tau的载体化抗体疗法 [17] - 研发团队关注NAV技术在肌肉细胞治疗中的应用，开展神经肌肉疾病适应症的研究，部分工作接近候选药物选择阶段 [18][19] - 建设位于马里兰州罗克维尔的CGMP生产设施，预计2021年投入运营，以支持早期和晚期项目 [21] - 通过自身产品候选药物和被许可人网络开发的产品候选药物，将基因疗法推向市场，与Novartis等合作，积极发展合作关系 [40][42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对RGX - 314项目的临床结果感到鼓舞，期待2020年报告I/IIa期试验所有队列的长期数据，以规划下一步 [13] - RGX - 121项目的初步数据显示良好耐受性和生物标志物改善，以及神经认知稳定迹象，令人兴奋 [15][16] - 公司认为NAV技术在基因疗法领域有潜力，有望为患者带来突破性治疗，对未来发展充满信心 [40] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，存在风险和不确定性，实际结果可能与预测不同，相关风险在2019年年度报告的风险因素部分有描述 [4][5] - 2月是罕见病月，公司参与全球提高罕见病认识的活动，感谢医生和患者社区，致力于用NAV技术为罕见病患者提供治疗 [22][24] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: Cohort 5数据中哪些会显著改变RGX - 314关键试验设计？糖尿病视网膜病变脉络膜上腔II期试验是否会参考湿性AMD脉络膜上腔数据，从什么剂量开始？ - 预计12个月数据不会显著改变试验设计，主要用于优化设计，如样本量计算等，且较长时间的数据在关键试验中更受认可 [56][57] - 会利用正在进行的视网膜下湿性AMD研究数据，虽然给药途径和疾病不同，但抗VEGF对相关视网膜病变都有效，具体起始剂量计划尚未最终确定 [58][59] 问题2: 能否介绍与Passage的知识产权纠纷情况？ - 公司为维护股东知识产权权益，向Passage等公司发函，目前以Passage的SEC披露作为其回应，公司认为无重大事项需进一步说明，公司重视知识产权组合，会采取适当行动保护 [60][61][63] 问题3: 脉络膜上腔给药如何开始，Cohort 5视网膜下给药剂量情况，以及与之前剂量的接近程度？ - 对Cohort 5视网膜下给药剂量有信心，可作为脉络膜上腔给药的参考，基于临床前研究，能确定更窄的剂量范围，但具体起始剂量尚未公布，预计2020年上半年更新 [67][68][70] 问题4: 投资者应如何看待RGX - 121获批所需条件和注册途径？ - 公司对RGX - 121生物标志物变化感到鼓舞，认识到硫酸乙酰肝素变化与神经认知和神经发育临床变化的重要性，但目前仍在探索药理学和反应，预计2020年下半年第2队列完全入组并获得更多数据后，能更明确下一步具体步骤 [71][72][73] 问题5: RGX - 314湿性AMD关键试验是否需要美国以外合作伙伴，何时建立合作合适？RGX - 121基于现有数据如何解读未来临床有意义结果的潜力？开展神经肌肉产品项目是因为科学进步还是制造限制？ - 公司有能力推进RGX - 314项目进入下一阶段开发，也会考虑战略需求，若能力有差距会寻求合作 [89][90] - 罕见病终点评估复杂，硫酸乙酰肝素与临床结果有相关性，但不能仅依据单一生物标志物确定，公司会结合多种临床评估和终点指标推进项目，尚未做出最终计划 [83][84][85] - 公司认真考虑进入神经肌肉疾病领域，认为AAV载体在该领域有特殊性质，且在制造工艺、质量和规模方面有理解和能力，临床团队也支持，因此有信心开展相关开发 [79][80][81] 问题6: 脉络膜上腔给药时如何考虑类固醇眼药水或全身性/局部类固醇的相关性？是否考虑限制未来提问每人一个问题？ - 视网膜下给药有良好的免疫特权状态，脉络膜上腔的免疫特权情况了解较少，但基于研究，脉络膜上腔给药有良好转导且无明显炎症，与玻璃体内注射不同，但仍需临床验证 [96][97][98] - 公司会考虑限制提问数量的建议 [99]

公司产品2020年研发计划 - 公司计划2020年下半年启动RGX - 314视网膜下注射治疗湿性AMD的关键试验，上半年启动其脉络膜上腔注射治疗湿性AMD的II期试验，上半年提交脉络膜上腔注射治疗DR的新药研究申请，下半年启动DR的II期试验[21] - 公司预计2020年上半年选择治疗遗传性血管性水肿（HAE）的领先候选产品，并在下半年提供项目更新[22] - 公司预计2020年上半年提供RGX - 501相关低密度脂蛋白（LDL - C）水平的中期数据[26] - 公司预计2020年下半年宣布针对神经肌肉疾病的潜在基因疗法临床开发计划[27] - 公司预计2020年上半年完成RGX - 121第二队列的入组，并在年中提供中期数据[29] - 公司预计2020年下半年为RGX - 111提供项目更新[29] - 公司计划2020年年中为RGX - 181提供项目更新，并在下半年提交首次人体试验的新药研究申请[29] - 预计2020年下半年启动RGX - 314视网膜下给药治疗湿性AMD的关键临床试验[50] - 计划2020年上半年启动RGX - 314脉络膜上腔给药治疗湿性AMD的II期试验，预计2020年底获得队列1中期数据[51] - 预计2020年上半年提交RGX - 314脉络膜上腔给药治疗糖尿病视网膜病变的II期试验IND申请，2020年底完成队列1入组，2021年获得中期数据[52] - RGX - 121的I/II期临床试验于2018年下半年开始招募，预计2020年上半年完成第二队列入组，下半年提供中期数据[64][65] - RGX - 111的I期临床试验正在进行招募、筛选和额外站点激活，预计2020年下半年提供项目更新[73] - RGX - 181预计2020年年中提供项目更新，下半年提交首次人体试验的IND申请[80] - RGX - 501的I/II期临床试验于2017年3月开始在美国招募，预计2020年上半年提供扩展队列2的中期数据[86][88] - 预计2020年下半年公布神经肌肉疾病潜在基因疗法临床开发计划[89] 公司生产设施情况 - 公司新建的cGMP生产设施预计2021年投入运营，可支持高达2000升规模的基于NAV技术的载体生产[31] - 目前内部制造和分析实验室可支持500升规模多平台运营[92] - 2019年5月宣布建设的新cGMP生产设施预计2021年启用，可支持2000升规模生产[93] - 与富士胶片迪奥斯ynth生物技术公司达成战略合作，获三年2000升规模NAV AAV药物物质供应保障，可选择延长三年[95] NAV技术平台应用情况 - 截至2019年12月31日，公司的NAV技术平台被用于超过20个合作候选产品的临床前和临床开发[32] - 2019年5月，美国FDA批准了首个利用公司专有NAV技术平台的基因疗法诺华的Zolgensma®[32] - NAV技术平台应用于超20个合作产品候选项目，涵盖广泛治疗领域，包括FDA批准的Zolgensma[40] - 截至2019年12月31日，NAV技术平台应用于超20个合作候选产品开发[102] 公司专利情况 - 公司拥有超100项全球专利和专利申请，涵盖NAV载体及至少95%与NAV衣壳序列相同的序列[40] - 截至2019年12月31日，公司专利组合包含3项已授权美国专利、1项待决美国非临时专利申请、6项待决国际专利申请和14项已进入国家阶段的PCT申请[142] - 公司拥有的NAV技术许可专利组合包含全球超100项专利和专利申请，截至2019年12月31日，有13项已授权美国专利和5项欧洲专利，专利有效期最晚至2026年[142] - 公司许可专利组合中的新型AAV载体衣壳氨基酸序列与某些NAV载体衣壳至少95%或至少97%相同[143] - RGX - 314有2项已进入国家阶段的PCT申请，美国或欧洲授权专利2037年到期，2项待决PCT申请，授权专利2038或2039年到期[144] - RGX - 111/RGX - 121有9项已进入国家阶段的PCT申请和2项待决PCT申请，授权专利2034、2036、2037、2038或2039年到期[144] - RGX - 111有2项已授权美国专利2034年到期[144] - RGX - 181有1项待决美国非临时专利申请，授权美国专利2034年到期，1项已进入国家阶段的PCT申请，授权专利2038年到期，1项待决PCT申请，授权专利2039年到期[144] - RGX - 501有1项已授权美国专利2026年到期，2项已进入国家阶段的PCT申请，授权专利2036或2038年到期，1项待决PCT申请，授权专利2039年到期[144] 疾病相关情况 - 湿性AMD在美国、欧洲和日本影响超200万患者，糖尿病视网膜病变在美国影响约800万人[41][42] - MPS II发病率约为每10万至17万例出生中有1例，全球每年约有500至1000名患者出生[60] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年出生患者超1000名，严重形式占比为二分之一到三分之二[68] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年出生患者多达500名[76] - HoFH全球患病率估计高达每20万例中有1例，全球约有1.1万名患者是基因治疗主要候选者[82] - HoFH患者血液胆固醇水平通常高于500毫克/分升，若不治疗，患者通常在30岁前死于CAD或主动脉瓣疾病相关原因[81] RGX - 314临床试验情况 - RGX - 314视网膜下给药I/IIa期临床试验允许最多42名患者在五个剂量水平入组[46] - 截至2019年10月9日，RGX - 314在所有队列中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，队列5受试者抗VEGF注射率降低超80%，75%未接受注射[47] - 截至2019年12月31日，RGX - 314在所有队列中耐受性良好，队列5患者抗VEGF治疗负担显著降低，82%患者未接受注射，视力平均提高+3 ETDRS字母，视网膜厚度平均改善 - 83微米[49] 公司许可协议情况 - 许可协议包括前期和年费、里程碑费用以及低个位数到低两位数的销售特许权使用费[104] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，实现各种开发和销售里程碑需支付至多2050万美元[135] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，销售许可药品需支付低至中个位数的净销售特许权使用费[135] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，仅用于研究目的的许可产品需支付低个位数至低两位数的净销售特许权使用百分比[135] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，从第三方获得许可药品净销售特许权使用费需支付低至中两位数的百分比[135] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议规定，从被许可方获得许可知识产权的分许可费需支付低两位数至中十几位数的百分比[135] - 公司与葛兰素史克的许可协议规定，需支付至多150万美元的累计里程碑付款，截至2019年12月31日已全部支付[139] - 公司与葛兰素史克的许可协议规定，销售许可产品需支付低至中个位数的净销售特许权使用百分比[139] - 公司与葛兰素史克的许可协议规定，从被许可方获得许可知识产权的分许可费需支付低至中两位数的百分比[139] - 公司与明尼苏达大学的许可协议有效期至2019年11月，之后使用领域会受限[137] 美国生物制品监管流程 - 美国生物制品开发过程包括完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA、接受FDA对生产设施检查等步骤[156] - 临床研究分三个阶段，可能重叠或合并，各阶段需向FDA提交进展报告和安全报告，严重意外不良事件等需在15个日历日内提交安全报告，意外致命或危及生命疑似不良反应需在7日内通知FDA[158] - 完成临床研究后，公司需获得FDA的BLA批准才能商业销售生物制品，BLA需包含产品开发、研究等多方面信息及支付用户费用，还需提供儿科数据[161] - FDA在收到申请60天内审查BLA是否完整，接受申请后进行深入审查，可能咨询顾问委员会，还会确定是否需要REMS[163] - 批准BLA前，FDA会检查生产设施和临床研究站点，确保符合cGMP、GTP和GCP要求，公司需为此投入大量时间、金钱和精力[164] - PDUFA规定FDA审查目标为90%的标准BLAs在10个月内、90%的优先BLAs在6个月内（新分子实体加2个月）做出审查决定，若有重大修订可延长3个月[167] 药品市场独占权及相关政策 - 罕见病药物或生物制品可申请孤儿药指定，首个获批产品可获7年孤儿药排他权，欧盟孤儿药地位有类似但不同福利[168][170] - 若超过50%患者为18岁以下，孤儿药产品可获罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获得可转让的优先审查凭证[171] - 符合条件的新药和生物制品可申请快速通道指定，FDA可滚动审查申请部分内容[172] - 产品还可能符合突破性疗法、优先审查、加速批准等项目，这些项目旨在加快开发和审查流程，但不改变批准标准[173][174] - 获得监管批准后，产品可能有使用限制，FDA可能要求添加标签说明、进行上市后研究和监测[166] - 美国专利可根据《哈奇 - 韦克斯曼修正案》申请最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限自产品批准日期起总计不超过14年[178] - 生物制品若获得儿科市场独占权，可在现有独占期基础上增加6个月独占期[179] - 参考生物制品自首次许可起享有12年独占权[181] - 首个根据简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，针对其他通过简化途径提交的生物制品享有独占权，独占期取以下情况的较短者：首次商业营销后1年、无法律挑战时批准后18个月、申请提交后专利诉讼胜诉解决后18个月、申请批准后诉讼在42个月内持续时为42个月[181] - 《患者保护与平价医疗法案》包含《生物制品价格竞争与创新法案》，为生物制品创建了简化审批途径[180] - 创新药品获批后可享有8年数据独占期和10年市场独占期，若前8年内获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场独占期可延至最长11年[194] - 孤儿药获批后可享10年市场独占期，若第5年末不再符合孤儿药指定标准，独占期可能减至6年[196] 公司面临的风险及法规要求 - 违反美国联邦反回扣法、联邦虚假索赔法等医疗保健法律法规，可能导致民事和刑事处罚、罚款等后果[184][186] - 产品获得监管批准后的销售取决于第三方支付方的覆盖和报销情况，支付方会考量产品的成本效益等因素[187][188] - 《患者保护与平价医疗法案》包含可能降低药品产品盈利能力的条款，如增加制造商在医疗补助药品回扣计划中的最低回扣等[189] - 公司需遵守美国《反海外腐败法》，违反该法及类似法律可能导致民事或刑事制裁[190] - 公司在其他司法管辖区开展临床研究或销售产品，需获得当地监管机构的批准[192] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，过渡期内欧盟制药法仍适用于英国，2020年12月31日脱欧完全生效后，其立法和监管程序与欧盟的对齐情况不确定[203] - 公司可能因未遵守外国监管要求面临罚款、撤销批准、产品召回等后果[204] - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，且获批产品少[211] - 公司研发集中于专有腺相关病毒（AAV）基因递送平台（NAV技术平台），未来成功取决于自身和被许可人对候选产品的开发和商业化[211] - 公司可能在扩大制造能力方面遇到问题或延迟，影响临床试验、合作义务履行和产品商业化[211] 公司人员及历史情况 - 截至2020年2月21日，公司有257名全职员工，其中198人从事研发活动，59人从事一般行政活动[205] - 公司原于2008年7月16日成立为ReGenX, LLC，2009年12月22日更名为ReGenX Biosciences, LLC，2014年9月16日转为特拉华州公司REGENXBIO Inc [206] 公司信息披露情况 - 公司向美国证券交易委员会提交报告等文件，投资者可在sec.gov和regenxbio.com获取相关信息[207][208] 公司收入情况 - 2019年、2018年和2017年公司收入主要为许可和特许权使用费收入，2019年三家客户占约92%，2018年两家客户占约97%，2017年一家客户占约68%[145] NAV载体特性 - NAV载体在小鼠肝脏中产生的基因表达水平比AAV2高10 - 100倍[116] - NAV载体在动物中已证明稳定表达超八年，AAV8载体在血友病B患者临床试验中也有超八年稳定表达[119] 中和抗体情况 - 特定人群中70%有针对AAV1和AAV2的中和抗体，AAV6和AAV9的血清阳性率为45%，AAV8低于40%[124] 其他研究发现 - 宾夕法尼亚大学发现超100个新衣壳序列[110] 产品使用及销售相关情况 - 抗VEGF注射疗法需每4 - 12周重复注射，患者依从性是重大问题[43] - 2019年11月，RGX - 111经FDA审查同意后，通过研究者发起的研究在CHOC儿童医院给一名MPS I患者用药[74]