财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为5800万美元，2022年第三季度为6300万美元，减少主要归因于眼科护理合作中来自艾伯维的开发成本报销增加 [37] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.65亿美元，而截至2022年12月31日为5.65亿美元，减少主要是由于2023年前九个月用于资助经营活动的现金 [66] - 通过战略重新规划和裁员15%，公司预计未来两年至少节省1亿美元，目前预计截至2023年9月30日的3.65亿美元资金可支持运营至2025年下半年 [67] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 与艾伯维合作开发，用于通过视网膜下和脉络膜上途径治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，利用NAV AAV8载体递送编码治疗性抗体片段的基因以抑制VEGF [61] - 视网膜下递送治疗湿性AMD的两项正在进行的关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，计划在美国、欧洲和日本共招募1200名患者，预计2025年末至2026年上半年进行全球监管申报 [33] - 脉络膜上递送治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDE研究中，基线为NPDR的患者接受2剂量水平治疗后，100%病情稳定或改善，且该剂量水平使视力威胁事件风险降低89% [62] - AAV8研究评估脉络膜上递送314治疗湿性AMD，最近在7月展示了队列6评估3剂量水平的安全数据，包括给药后短期预防性眼部类固醇治疗，结果显示314安全性良好，且使用短期预防性类固醇眼药水后眼内炎症为零 [114] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症的潜在一次性基因疗法，使用NAV AAV8载体和特征明确的肌肉特异性启动子，支持在骨骼肌和心肌中递送和靶向基因表达 [34] - 在世界肌肉大会上分享的I/II期亲和力杜氏肌营养不良症试验的中期临床数据显示，前两名患者有强大的微肌营养不良蛋白表达，并适当定位于肌肉细胞膜 [63] - 4.4岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的38.8%，血清肌酸激酶（CK）水平较基线降低43%；10.6岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的11.1%，血清CK水平较基线降低44% [123] RGX - 121业务线 - 用于治疗MPS II或亨特综合征，最近与FDA的RMAT会议积极且有建设性，与FDA就制造策略、安全数据库充分性和验证性研究设计达成一致，有望在2024年使用加速批准途径支持BLA提交 [31][64] - 预计在2024年第一季度分享1/2/3期CAMPSIITE试验的顶线数据 [36] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司最高优先级项目为与艾伯维合作的ABBV - RGX - 314治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变、RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症、RGX - 121治疗MPS II或亨特综合征 [23] - 停止RGX - 111等其他项目的临床开发工作，短期内寻求合作机会，但这些项目对运营计划贡献不大 [15] - 战略重新规划和裁员15%可延长现金跑道至2025年下半年，使公司能够推进管道项目至多个关键转折点，包括启动314的关键试验、为RGX - 202的关键项目招募患者、完成RGX - 202的BLA性能鉴定锁定以及获得RGX - 121和MPS II的BLA批准 [24] - 公司认为RGX - 314有潜力成为治疗湿性AMD的首个同类基因疗法和治疗及预防糖尿病视网膜病变进展的标准治疗方法；RGX - 202在杜氏肌营养不良症市场有独特差异化特征，有望成为同类最佳产品 [122] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为微肌营养不良蛋白领域前景令人鼓舞，在某些男孩身上效果明显 [5] - 近期各项目取得令人兴奋的进展，如糖尿病视网膜病变和杜氏肌营养不良症的积极临床数据，以及与FDA就加速RGX - 121的BLA进行的积极RMAT会议，这些里程碑表明公司科学研究支持加速新基因疗法的开发 [59] - 实现某些里程碑将触发数亿美元的额外资金，如艾伯维的里程碑付款和RGX - 121获批的儿科审查凭证潜在销售收益，这些资金可使公司迈向更多创造价值的里程碑，甚至实现盈利 [60] - 公司认为2024年上半年医学会议将有重要的近期价值驱动催化剂，包括湿性AMD脉络膜上途径AAVIATE试验的新六个月数据、AFFINITY DUCHENNE试验的额外1剂量水平和初始2剂量水平数据以及关键III期CAMPSIITE试验的顶线数据 [68] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，存在风险和不确定性，实际结果可能与预测不同，相关风险在公司年报和季报中描述 [21] - 公司使命是通过基因疗法的治愈潜力改善生活，今日开始的管道优先级和公司重组计划将使公司专注于大型商业机会，产品候选药物具有差异化、可加速开发并支持近期和长期创造有意义的价值 [30] 问答环节所有提问和回答 问题1: 从Sarepta的经验中能学到什么，关于DMD项目的临床开发、主要终点选择和疗效标准 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域假设是有意义的差异化因素，在临床功能尤其是长期临床功能方面可能是重要的差异化点，公司正在思考如何设计试验以加速项目，并利用微肌营养不良蛋白在替代终点的认可来支持加速批准，同时考虑在关键和商业环境中进一步支持长期功能评估 [42] 问题2: ALTITUDE和AAVIATE支持在2024年进入关键研究的潜力如何，以及FDA对视网膜下研究用于基因疗法进一步研究的态度 - 公司认为战略计划延长了现金跑道，增加了当前资金支持脉络膜上途径进入关键阶段并实现里程碑价值事件的可能性，公司对糖尿病视网膜病变的数据感到兴奋，认为这些数据支持决策，且2024年初将有更多数据公布 [72] - 关于监管方面，FDA对假对照的担忧主要与玻璃体内注射有关，公司的脉络膜上注射不受此问题影响，且FDA讨论了其他解决方法，如考虑不同剂量水平的两个活性臂以保持活性臂之间的盲法 [73] 问题3: 决定脉络膜上途径关键项目的限速因素是什么，是否需要队列6和队列4、5的一年数据来触发决策点 - 公司认为不同项目虽相互关联，但由于递送方式、潜在市场和临床证据需求不同，进入关键阶段的路径略有不同，决策可能相互独立，也可能同时发生 [84][85] 问题4: 对于RGX - 202，AFFINITY试验招募至11岁患者，但EMBARK数据显示老年儿童获益不如年轻儿童，为何有信心RGX - 202在老年儿童中显示获益 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域设计是有意义的差异化因素，从生物学合理性角度看，带有C末端结构域的微肌营养不良蛋白表达量将转化为改善的功能，因此RGX - 202在老年男孩中显示改善的可能性比其他现有治疗方法更好 [99] 问题5: 糖尿病视网膜病变和湿性AMD的关键项目会同时推进吗，还是其中一个适应症会更早推进 - 公司表示湿性AMD视网膜下、湿性AMD脉络膜上和糖尿病视网膜病变的决策将不同且相互独立，但公司对RGX - 314的价值充满信心，延长的现金跑道提高了实现关键阶段过渡里程碑的成功概率 [102][103] 问题6: 对于314的视网膜下制剂治疗湿性AMD，FDA确定安全性和耐久性所需的随访时间是多少 - 从监管角度，在2期结束会议上已明确需要一年的安全性和有效性数据，这主要是基因疗法的类别要求，公司也有大量患者的长期随访数据，包括1/2期数据库中长达四年的良好安全性和有效性耐久性数据 [106] 问题7: 关于1亿美元节省资金的节奏，是从第一季度开始立即下降并按季度线性变化，还是更前端或后端加载，以及两年后对运营费用的影响 - 节省资金不会完全线性，随着项目终止会有一些波动，15%的裁员在前期影响更大，关于运营费用，公司认为分析师模型的估计高于实际跟踪情况，2025年后公司将保持运营费用纪律，同时随着项目商业化推进考虑管道发展 [111][131] 问题8: RGX - 181和381潜在合作的时间表，以及除资金外对合作伙伴的期望 - 文档未提及明确回答 问题9: 艾伯维进入脉络膜上关键研究的里程碑是什么，以及其他近期里程碑的时间安排 - 公司披露与合作相关的符合条件的开发里程碑超过5.6亿美元，其中很大一部分与脉络膜上项目过渡到关键阶段相关，随着数据成熟，这些决策可能很快做出，2024年初将有夏威夷眼科数据更新 [52] 问题10: 对于RGX - 314定价时，考虑到许多患者是老年人，可能无法从长期治疗中获得最大益处，对支付方的价值主张是什么 - 公司认为自身数据对疗效持久性有信心，这将为价值主张提供依据，价值主张不仅包括减轻治疗负担和就诊负担，还包括实际视力和并发症结果改善，对于湿性AMD患者，现实世界中需要恢复因不依从现有治疗而丧失的视力，耐久性至关重要 [88][90]

公司财务状况 - 截至2023年9月30日，公司总资产为633,786千美元，较2022年12月31日的833,268千美元有所下降[19] - 截至2023年9月30日，公司股东权益为363,100千美元，较2022年12月31日的516,195千美元有所下降[19] - 截至2023年9月30日，累计亏损达6.422亿美元[32] - 截至2023年9月30日，现金、现金等价物和受限现金为5530万美元，年初为9898.2万美元[29] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和可交易证券3.645亿美元，足以支持至少未来12个月的运营[32] - 截至2023年9月30日，可交易证券公允价值为3.11481亿美元，2022年12月31日为4.6825亿美元[45] - 截至2023年9月30日，可供出售债务证券未实现净收益为268.5万美元，前九个月为798.8万美元；2022年同期未实现净损失分别为349.3万美元和1568.7万美元[46] - 截至2023年9月30日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为3.04258亿美元，未实现损失为65.53万美元；2022年12月31日，公允价值为4.66513亿美元，未实现损失为145.43万美元[47] - 截至2023年9月30日，现金等价物和有价证券公允价值为3.42447亿美元；2022年12月31日，为5.27854亿美元[48][49] - 截至2023年9月30日，物业和设备净值为1.35534亿美元；2022年12月31日，为1.41685亿美元[53] - 截至2023年9月30日，特许权购买协议下估计的实际利率为5.2%[58] - 截至2023年9月30日，与HCR的未来特许权销售相关负债余额为105,846千美元，其中流动部分为52,750千美元，非流动部分为53,096千美元[59] - 截至2023年9月30日，公司应收账款净额为29,121千美元，合同资产为2,000千美元，递延收入为442千美元[66] - 截至2023年9月30日，公司与诺华基因疗法的Zolgensma特许权应收账款为2.75亿美元[72] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司对Abeona的非流动应收账款分别为450万和420万，同时分别计提了450万和420万的信用损失准备[74] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司因与AbbVie的成本分摊安排分别有1870万和620万应收款[81] - 截至2023年9月30日，公司有7300万未确认的股票薪酬费用，预计在2.5年内确认[84] - 截至2023年9月30日，2015年员工股票购买计划授权发行1426994股，其中1018364股可用于未来发行，前九个月发行103388股[89] - 2023年9月30日其他流动资产为2334.7万美元，较2022年12月31日的935.2万美元增加[93] - 2023年9月30日应计费用和其他流动负债为4565.6万美元，较2022年12月31日的4679.4万美元减少[94] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.645亿美元，预计可满足至少未来12个月运营和资本支出需求[140] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损6.422亿美元[153] 公司营收与利润 - 2023年前三季度总营收为68,029千美元，低于2022年同期的81,379千美元[20] - 2023年前三季度净亏损为200,605千美元，小于2022年同期的220,386千美元[20] - 2023年第三季度总营收为28,914千美元，高于2022年同期的26,512千美元[20] - 2023年第三季度净亏损为61,868千美元，小于2022年同期的75,484千美元[20] - 2023年前三季度研发费用为176,585千美元，略低于2022年同期的179,948千美元[20] - 2023年前三季度投资收入为8,953千美元，高于2022年同期的3,357千美元[20] - 2023年前三季度利息费用为5,499千美元，远低于2022年同期的18,944千美元[20] - 2023年前九个月净亏损2.00605亿美元，2022年同期为2.20386亿美元[29] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为1.77647亿美元，2022年同期为1.68116亿美元[29] - 2023年前九个月投资活动提供净现金1.56969亿美元，2022年同期使用净现金3862.9万美元[29] - 2023年前九个月融资活动净现金使用量为2300.4万美元，2022年同期为1992万美元[29] - 2023年第三季度，公司因里程碑成就从uniQure获得190万欧元，确认投资收入220万美元，截至2023年9月30日，尚有3530万欧元（约3730万美元）里程碑付款未支付或实现[51] - 2023年第三季度许可和特许权收入为28,914千美元，前九个月为68,029千美元[65] - 2023年前九个月，公司从Zolgensma获得特许权收入63,454千美元[65][72] - 2023年第三季度和前九个月，公司股票薪酬费用分别为1021.9万和3192.9万，2022年同期分别为1024.5万和3138万[84] - 2023年前九个月，公司共授予169.9万股股票期权，行使17.125万股，产生130万收益和210万内在价值[86][87] - 2023年前九个月，受限股票单位授予102.9万股，归属17.9万股，归属时内在价值为380万[88] - 2022年9月30日止三个月和九个月与FOXKISER协议产生的费用分别为0和240万美元，2023年同期无相关费用[91] - 2023年和2022年9月30日止三个月和九个月公司净亏损，潜在稀释普通股等价物因反稀释作用未纳入加权平均稀释普通股计算，2023年末为1028.6万股，2022年末为841.7万股[92] - 2023年前三季度总营收为6802.9万美元，2022年同期为8137.9万美元，同比减少1335万美元[126] - 2023年前三季度运营总支出为2.72254亿美元，2022年同期为2.86484亿美元，同比减少1423万美元[126] - 2023年前三季度净亏损为2.00605亿美元，2022年同期为2.20386亿美元，亏损同比减少1978.1万美元[126] - 2023年第三季度许可和特许权使用费收入为2891.4万美元，2022年同期为2651.2万美元，同比增加240.2万美元[126][127] - 2023年第三季度Zolgensma特许权使用费收入为2840万美元，2022年同期为2520万美元，同比增加320万美元[127] - 其他收入（支出）包括许可利息收入、投资收入和利息支出，2023年前三季度投资收入为895.3万美元，2022年同期为335.7万美元，同比增加559.6万美元[121][122][123][126] - 研发费用方面，三个月内从2022年的6330万美元降至2023年的5820万美元，减少510万美元；九个月内从2022年的1.799亿美元降至2023年的1.766亿美元，减少340万美元[128][135] - 一般及行政费用三个月内从2022年的2090万美元增至2023年的2310万美元，增加220万美元；九个月内从2022年的6410万美元增至2023年的6940万美元，增加530万美元[130][137] - 投资收入三个月内从2022年的150万美元增至2023年的470万美元，增加320万美元；九个月内从2022年的340万美元增至2023年的900万美元，增加560万美元[131][138] - 利息费用三个月内从2022年的600万美元降至2023年的160万美元，减少430万美元；九个月内从2022年的1890万美元降至2023年的550万美元，减少1340万美元[132][139] - 许可和特许权使用费收入九个月内从2022年的8140万美元降至2023年的6800万美元，减少1340万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少1170万美元，且2023年前九个月Zolgensma销售额较2022年同期下降13% [133] - 收入成本九个月内从2022年的4180万美元降至2023年的2600万美元，减少1580万美元[134] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为1.776亿美元，较2022年增加950万美元；投资活动提供净现金1.56969亿美元；融资活动使用净现金2300.4万美元[144] 公司股权情况 - 截至2023年9月30日，公司普通股发行和流通股数为43,991股，较2022年12月31日的43,299股有所增加[19] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[62] - 2023年9月1日，公司与BofA达成ATM计划，可出售最高1.5亿美元普通股，截至9月30日未出售[63] - 2023年1月起，2015年股权奖励计划新增1731940股授权发行，截至2023年9月30日，2015年和2014年计划共授权发行17357140股，其中2228020股可用于未来授予[83] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[143] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[167] 公司业务合作与协议 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有专有腺相关病毒基因递送平台，授权给其他公司使用[31] - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，公司净得1.925亿美元并记录为负债[54][57] - 特许权使用费支付上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元，若达到上限协议自动终止[55] - 公司有回购权，回购价格为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费总额，2024年11月7日前行使回购权有特殊规定[56] - 公司继续确认Zolgensma净销售特许权使用费收入，向HCR支付款项时减少负债[57] - 2022年3月公司与宾夕法尼亚大学达成协议，需支付总计2000万美元，截至2023年9月30日已记录应付款780万美元[60][61] - 公司与Abeona Therapeutics达成和解协议，Abeona将支付3000万美元，2021年已支付2000万，2022年支付500万，剩余500万将于2024年11月或特定交易完成时支付[73] - 2021年11月，公司与AbbVie达成合作许可协议，开发和商业化ABBV - RGX - 314，AbbVie支付3.7亿美元前期费用，并可能支付最高13.8亿美元的里程碑付款[75][78] - 截至2023年9月30日，公司许可协议中未实现里程碑潜在付款最高达15.5亿美元[65] 公司产品研发与试验 - ABBV - RGX - 314在ALTITUDE试验中，剂量水平2使非增殖性DR患者一年时疾病进展得到预防，降低89%发生视力威胁事件的风险[103] - RGX - 202的AFFINITY DUCHENNE试验中，剂量水平1的三名患者耐受性良好，两名患者有强大的微肌营养不良蛋白表达，预计2023年底升至剂量水平2[105] - RGX - 121的CAMPSIITE试验关键阶段的topline结果预计2024年第一季度公布，有望2024年提交BLA申请，2025年获罕见儿科疾病优先审评凭证[106] - 截至2023年9月30日，公司的NAV技术平台应用于一款商业化产品Zolgensma及多个许可产品的临床前和临床开发[109] - 近三年研发费用预计持续增加，2023年前三季度研发费用为1.76585亿美元，2022年同期为1.79948亿美元[118] 公司战略调整 - 2023年10月公司董事会批准战略管线优先级调整和企业重组，预计11月起裁员约15%，2023年第四季度产生约360万美元重组成本[97][98] - 2023年11月公司宣布战略管线优先级调整和企业重组，将为RGX - 111、RGX - 181和RGX - 381寻求战略替代方案[108] - 2023年11月，公司宣布战略管道优先级和重组计划，聚焦视网膜和神经肌肉疾病的商业机会[166] 公司其他情况 - 公司自成立以来累计亏损，实现持续盈利依赖产品候选药物的成功开发、获批和商业化[32] - 公司在2023年9月30日和2

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度研发费用为6000万美元，2022年第二季度为6100万美元，减少主要归因于艾伯维根据眼科护理合作提供的开发成本报销增加 [17] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券余额为4.15亿美元，较2022年12月31日的5.65亿美元减少，主要是由于2023年上半年运营活动使用现金 [38] - 公司预计现有资金可支持运营至2025年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括艾伯维根据314合作在实现开发或商业里程碑时可能支付的款项 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 视网膜疾病业务 - RGX - 314与艾伯维合作开发，用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，计划在2025年末至2026年上半年完成试验以支持全球监管申报 [9][10] - 近期开展了 Fellow Eye 治疗研究，评估视网膜下注射314在双侧疾病患者对侧眼的安全性、有效性和免疫原性 [31] - AVA试验评估RGX - 314治疗湿性AMD，在投资者日展示了队列6的安全数据 [32] - 队列4和5的初步中期数据显示，RGX - 314耐受性良好，无药物相关严重不良事件，短期预防性类固醇眼药水使所有患者无眼内炎症病例 [33] 杜氏肌营养不良症业务 - RGX - 202旨在通过NAV AAV8载体和肌肉特异性启动子支持基因在骨骼肌和心肌中的递送和表达 [34] - 投资者日报告了1/2期亲和力杜氏肌营养不良症试验的安全数据，两名患者对RGX - 202耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [13] - 预计在10月世界肌肉协会会议上分享队列1患者的更多中期数据，包括长期安全性和三个月时肌肉中的微肌营养不良蛋白表达水平 [19] 其他罕见病业务 - RGX - 121用于治疗MPS II，正在进行1/2/3期CAMPSIITE试验，2023年上半年完成10名患者的入组，有望在2024年使用加速审批途径提交生物制品许可申请（BLA） [14][129] - RGX - 111治疗严重MPS I的1/2期试验已完成入组，计划在今年晚些时候分享更多更新 [36] - RGX - 181治疗CLN2疾病的神经退行性表现，预计今年晚些时候在先天性代谢缺陷研究协会年会上报告首例患者的六个月初步中期数据 [15][40] - RGX - 381治疗CLN2疾病的眼部表现，近期完成首例患者给药 [130] 各个市场数据和关键指标变化 - 随着人口老龄化，抗VEGF市场机会将显著增长，RGX - 314治疗湿性AMD的市场机会巨大 [9] - 糖尿病性视网膜病变市场规模超过湿性AMD，公司认为该患者群体可从一次性基因治疗中获益最多 [126] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过基因治疗的治愈潜力改善患者生活，专注于开发满足重大未满足医疗需求的疗法 [114] - 公司的5x25战略进展顺利，目标是到2025年将内部管线和许可项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段以实现商业化 [120] - 与艾伯维合作开发314，利用艾伯维的全球开发和商业基础设施以及公司在AAV基因治疗临床开发和制造方面的专业知识 [116] - 在AAV基因治疗领域处于领先地位，数千名患者已接受源自公司NAV技术平台的AAV疗法治疗 [27] - RGX - 202在杜氏肌营养不良症治疗方面具有差异化优势，包含其他微肌营养不良蛋白产品中不存在的C末端结构域，临床前数据显示其具有更好的生物活性和肌肉强度效果 [57] - 公司认为RGX - 121在治疗MPS II的中枢神经系统症状方面具有独特地位，现有标准治疗无法解决这些症状 [140] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - AAV基因治疗行业和公司处于重要的增长时期，公司对基因治疗市场准入模式有了更深入的理解，并在消化监管批准，包括FDA对生物标志物和替代终点的支持以加速审批 [5] - 公司在临床进展和财务表现方面表现出色，拥有端到端的能力，制造创新中心能够运行可扩展的商业化AAV疗法批次，研究和早期开发团队不断推动基因治疗的可能性 [18] - 预计未来几个月和明年初将有多个重要的临床管线里程碑，包括RGX - 181的初步数据和RGX - 314的更多中期数据 [40][134] 其他重要信息 - 公司目前有两起涉及专利的诉讼，一起涉及Sarepta产品制造的专利，计划于2024年初开庭；另一起涉及Sarepta产品组成的专利 [55] - 公司在Rockville的制造创新中心在产品质量和产量方面表现出色，其NAV Express工艺有助于提高产品的安全性和降低成本 [58] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：AAVIATE湿性AMD的最新情况及更长随访期数据披露时间 - 公司已讨论了六个月随访的最新结果，未透露更长随访期数据是因为正在进行的研究的后期队列和中期更新的动态性质，以及需要与艾伯维达成一致，后续会更接近时更新 [21] 问题2：在世界肌肉协会会议上关于微肌营养不良蛋白表达的检测方法及与同行的可比性 - 公司正在使用的方法可用于与其他临床研究中使用的方法进行比较，社区将熟悉公司的方法 [22][44] 问题3：RGX - 202在杜氏肌营养不良症治疗中的定位及与竞争疗法的比较 - 公司认为RGX - 202有潜力满足AAV基因治疗中部分男孩的未满足需求，约15% - 30%的人群可能因预先存在的免疫问题无法使用其他衣壳 [56] - RGX - 202是首个包含全长微肌营养不良蛋白C末端结构域的试剂，临床前数据显示其具有更好的生物活性和肌肉强度效果，有望成为同类最佳 [57] - 公司制造的AAV产品的纯度、质量和产量使其在市场上具有竞争力，可能改善安全性和降低成本 [58] 问题4：MPS II的RMAT指定与FDA的互动、加速审批的临床要求及是否在提交前更新市场数据 - 公司已完成CAMPSIITE研究的10名患者入组，以支持加速审批计划，RMAT指定是FDA对临床数据认可的结果 [65][66] - 预计在提交BLA之前会提供更多数据，包括支持BLA提交的顶线数据 [67] 问题5：艾伯维里程碑付款的增长和时间安排 - 公司与艾伯维的眼科护理合作中，超过7.5亿美元的里程碑付款与开发和监管里程碑相关，其中很大一部分与脉络膜上腔开发的执行和推进有关 [68][69] 问题6：RGX - 202剂量递增计划及微肌营养不良蛋白表达预期 - 试验设计有剂量扩展的可能性，将在评估第一队列水平后考虑各种变量，包括初始微肌营养不良蛋白测量 [74][75] - 临床前数据显示，剂量水平二可能有更高的微肌营养不良蛋白表达和更好的功能评估结果，但需在人体中验证 [76] - 公司认为RGX - 202的微肌营养不良蛋白表达将在其他项目类似剂量水平的范围内，且由于包含C末端结构域，其功能可能更有效 [78][79] 问题7：RGX - 202微肌营养不良蛋白表达水平的成功标准 - 公司认为其微肌营养不良蛋白表达将在Sarepta和辉瑞报告的范围内，调整疾病异质性和评估方法后，20% - 40%的范围是可以接受的 [85][86] 问题8：RGX - 202进入第二剂量水平的时间、数据时间线及剂量扩展差异预期 - 公司将在评估第一队列水平后决定是否进行剂量递增或扩展，预计在世界肌肉协会会议上更详细地讨论微肌营养不良蛋白表达 [75][76] 问题9：公司在杜氏肌营养不良症治疗中的审批策略，是基于生物标志物还是功能 - 公司继续以加速审批途径为基础进行开发和监管执行，认为首个AAV疗法的加速审批是一个重要里程碑，同时也会考虑其他方法和信息 [93] - 公司基于患者需求和监管理解，认为加速审批是所有利益相关者支持的方向 [94] 问题10：脉络膜上腔递送治疗糖尿病性视网膜病变的中期结果预期和疗效标准，以及与FDA关于NAV Express制造平台的对话 - 对于糖尿病性视网膜病变，重要的是减少临床意义上的恶化，提高患者改善比例，避免患者进展到威胁视力或失明的并发症 [102][103] - 公司和艾伯维期待看到后期结果，评估治疗的耐久性 [105] - 公司在2023年开始围绕RGX - 121和RGX - 314的BLA规划创建工艺验证批次，与FDA进行了多次对话，FDA人员参观了公司设施，公司认为其具有高质量、高产量的商业化cGMP设施能力 [106] 问题11：RGX - 121与FDA的互动及加速审批时间短于竞争对手的原因，以及推进314进入湿性AMD和糖尿病性视网膜病变关键试验所需的数据和决策方 - RGX - 121的RMAT指定是FDA对临床数据认可的结果，公司预计在提交BLA之前会提供更多数据 [66][67] - 推进314进入关键试验需要考虑剂量反应、安全性和耐受性等因素，公司和艾伯维通过联合委员会共同评估数据并与目标产品概况进行比较后做出决策 [142][143] 问题12：AAVIATE试验中1 - 4队列的12个月数据预期 - 未提及明确回复 [135] 问题13：杜氏肌营养不良症治疗中，Sarepta咨询更新后，公司在蛋白表达和NSA方面的疗效标准 - 公司认为RGX - 202的微肌营养不良蛋白表达将在其他项目类似剂量水平的范围内，且由于包含C末端结构域，其功能可能更有效 [137][139] 问题14：RGX - 121的竞争情况 - 公司认为RGX - 121在治疗MPS II的中枢神经系统症状方面具有独特地位，现有标准治疗无法解决这些症状 [140] 问题15：杜氏肌营养不良症项目中，近期批准和预期研究结果对招募或入组的影响 - 公司认为由于AAV基因治疗中部分患者因预先存在的免疫问题无法使用某些疗法，且杜氏肌营养不良症发病率和患病率较高，预计不会对RGX - 202项目的入组产生影响 [147] - 公司认为RGX - 202作为微肌营养不良蛋白类产品的改进，包含C末端结构域和制造创新中心的优势，有望展示出增量改善 [148] 问题16：侵权诉讼的最新情况，包括第二起诉讼的时间安排、潜在损害赔偿水平及公司与宾夕法尼亚大学的分配 - 第一起诉讼计划于2024年初开庭，第二起诉讼的具体时间尚未确定，难以评估潜在损害赔偿水平和分配情况 [55][146] 问题17：RGX - 314视网膜下注射治疗湿性AMD的入组情况 - 全球关键项目扩展后进展顺利，公司按计划完成研究，以在2025年末至2026年上半年实现BLA和欧洲监管申报 [161] 问题18：RGX - 202在肌肉功能或力量方面的差异化效果是否会比其他项目更早显现 - 公司认为在一年左右的时间点可能会看到更明显的差异，六到十二个月之间也有可能，但不期望在三个月的活检微肌营养不良蛋白测量中体现 [150]

公司财务状况概述 - 截至2023年6月30日，公司总资产为6.82458亿美元，较2022年12月31日的8.33268亿美元有所下降[8] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损5.803亿美元，现金、现金等价物和有价证券为4.154亿美元，可支撑至少12个月运营[13] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.154亿美元，预计可满足至少未来12个月的运营和资本支出需求 [78] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损，累计赤字达5.803亿美元[84] 营收情况 - 2023年第二季度，公司总营收为1997.7万美元，较2022年同期的3264.9万美元有所下降；上半年总营收为3911.5万美元，较2022年同期的5486.7万美元有所下降[9] - 2023年第二季度和上半年许可和特许权使用费收入分别为1997.7万美元和3911.5万美元[28] - 2023年第二季度和上半年Zolgensma特许权使用费分别为1896.5万美元和3509.1万美元[28] - 2023年第二季度和上半年其他许可和特许权使用费收入分别为101.2万美元和402.4万美元[28] - 2023年上半年，公司从前期已履行的履约义务中确认的收入为3704万美元，主要归因于Zolgensma特许权使用费和许可协议交易价格的变化，其中包括200万美元的开发里程碑实现概率变化的累计调整[29] - 2023年第二季度和上半年，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma特许权使用费分别为1896.5万美元和3509.1万美元，低于2022年同期的2838.6万美元和4992.5万美元[31] - 2023年第二季度许可和特许权使用费收入为2000万美元，较2022年同期的3260万美元减少1270万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少940万美元，2023年第二季度Zolgensma销售额较2022年同期下降18% [70] - 2023年前六个月许可和特许权使用费收入为3910万美元，较2022年同期的5490万美元减少1580万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少1480万美元，2023年前六个月Zolgensma销售额较2022年同期下降16% [74] 利润情况 - 2023年第二季度，公司净亏损为7206.1万美元，较2022年同期的6817.9万美元有所增加；上半年净亏损为1.38737亿美元，较2022年同期的1.44902亿美元有所减少[9] - 2023年第二季度，公司基本和摊薄每股净亏损为1.66美元，上半年为3.19美元[9] 现金流情况 - 2023年上半年，公司经营活动使用的净现金为1.2824亿美元，较2022年同期的1.1766亿美元有所增加[11] - 2023年上半年，公司投资活动提供的净现金为1.18312亿美元，而2022年同期使用的净现金为9167.2万美元[11] - 2023年上半年，公司融资活动使用的净现金为1819.9万美元，较2022年同期的1450.3万美元有所增加[11] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物和受限现金为7085.5万美元，较期初的9898.2万美元有所减少[11] - 2023年6月30日现金及现金等价物为6.86亿美元，受限现金为225.5万美元，总计7085.5万美元；2022年分别为1.21374亿美元、203万美元和1.23404亿美元[16] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为1.282亿美元，较2022年同期增加1060万美元[79] - 2023年上半年投资活动提供净现金1.18312亿美元，2022年同期使用净现金9167.2万美元[79] - 2023年上半年融资活动使用净现金1819.9万美元，2022年同期使用净现金1450.3万美元[79] 研发费用情况 - 2023年上半年，公司研发费用为1.18402亿美元，较2022年同期的1.16635亿美元略有增加[9] - 2023年和2022年三、六个月研发费用分别为5988.6万美元、6100.8万美元、1.18402亿美元和1.16635亿美元[68] - 2023年三、六个月ABBV - RGX - 314开发直接费用分别为533.3万美元和1036.9万美元，获艾伯维净成本补偿分别为1820万美元和3670万美元[68] - 2023年第二季度研发费用为5990万美元，较2022年同期的6100万美元减少110万美元，主要因制造费用、临床试验和监管活动成本、临床前活动及早期研发成本减少 [70] - 2023年前六个月研发费用为1.184亿美元，较2022年同期的1.166亿美元增加180万美元，主要因实验室和设施成本、人员相关成本增加 [74] 证券相关情况 - 2023年6月30日，有价证券摊余成本3.56022亿美元，公允价值3.46784亿美元；2022年12月31日摊余成本4.82792亿美元，公允价值4.6825亿美元[18] - 2023年第二季度和上半年，可供出售证券未实现净收益分别为152.4万美元和530.3万美元；2022年分别为亏损281.3万美元和1219.4万美元[19] - 截至2023年6月30日，处于未实现亏损状态的可供出售债务证券公允价值3.33804亿美元，未实现亏损924万美元；2022年12月31日分别为4.66513亿美元和1454.3万美元[20] - 2023年6月30日，现金等价物和有价证券公允价值总计3.8867亿美元，均为二级公允价值层次[21] - 截至2022年12月31日，现金等价物和有价证券总计5.27854亿美元[22] 资产相关情况 - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，物业和设备净值分别为1.3868亿美元和1.41685亿美元[24] - 截至2023年6月30日，与HCR的未来特许权使用费销售相关负债余额为1.1634亿美元，有效利率为3.1%[25] - 公司将向宾夕法尼亚大学支付总计2000万美元，截至2023年6月30日已记录应付款760万美元[25][26] - 截至2023年6月30日，公司应收账款净额为2252.3万美元，较期初的2958.6万美元有所下降；合同资产为200万美元；递延收入为44.8万美元[29] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司从诺华基因疗法公司记录的应收账款总额分别为2050万美元和2730万美元，主要为Zolgensma特许权使用费应收账款[31] - 公司与Abeona Therapeutics的和解协议中，Abeona将支付总计3000万美元，已支付2500万美元，剩余500万美元将于2024年11月或特定交易完成时支付；截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司记录的非流动应收账款分别为440万美元和420万美元，并分别计提了440万美元和420万美元的信用损失准备[31][32] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，AbbVie合作协议的交易价格为3700万美元，已于2021年11月交付许可时全额确认为收入；未实现的开发里程碑付款5625万美元、销售里程碑付款8.2亿美元和特许权使用费未包含在交易价格中[33] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司因艾伯维合作协议活动成本净报销分别记为1800万美元和620万美元，计入合并资产负债表其他流动资产[34] 股权与薪酬情况 - 2023年1月起，2015年股权奖励计划额外授权发行1731940股，截至2023年6月30日，2015年和2014年股票计划共授权发行17357140股，其中2187920股可用于未来授予[34] - 截至2023年6月30日，公司有8340万美元未确认的基于股票的薪酬费用，预计在2.6年加权平均期内确认[35] - 2023年上半年行使股票期权164950股，总收益120万美元，行使期权的总内在价值200万美元[36] - 2023年上半年归属的受限股票单位总内在价值320万美元[38] - 截至2023年6月30日，2015年员工股票购买计划授权发行1426994股，其中1091529股可用于未来发行，2023年上半年发行30223股[39] 税务情况 - 公司因经营亏损历史等因素，对2023年6月30日和2022年12月31日的净递延所得税资产全额计提估值准备[40] 合作协议情况 - 2021年11月，公司与AbbVie签订合作和许可协议，开发和商业化ABBV - RGX - 314；AbbVie支付了3700万美元的前期费用，并可能支付高达13.8亿美元的开发和销售里程碑款项，包括5.625亿美元的开发里程碑和8.2亿美元的销售里程碑，还需支付产品在美国以外地区净销售额的特许权使用费[32] - 2023年1月1日起，AbbVie负责ABBV - RGX - 314的大部分开发费用；公司负责临床开发和美国商业供应的制造，AbbVie负责美国以外地区的商业供应制造和全球商业化[32] - 公司与AbbVie在美国共同开发ABBV - RGX - 314，在美国的商业化净损益双方平分；美国以外地区由AbbVie负责商业化[32] - 2023年第二季度和上半年，AbbVie合作协议的交易价格无变化，未确认收入[33] - 与FOXKISER的协议于2022年6月终止，2022年3月和6月该协议费用分别为120万美元和240万美元，2023年无相关费用[41] 产品研发进展 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有超100种新型AAV载体独家权利，NAV技术平台应用于一款市售产品及多个许可产品研发[12] - 公司与艾伯维合作开发的ABBV - RGX - 314用于治疗湿性AMD等疾病，9项临床试验正在进行，预计2025年末至2026年上半年向FDA和EMA提交全球监管申请[47][48] - 2023年7月ABBV - RGX - 314多项试验公布中期数据，如NAVXpress平台生产的产品在两个剂量水平耐受性良好，低剂量组多数受试者6个月无需注射抗VEGF药物；剂量水平3的脉络膜上腔给药未出现眼内炎症报告[49][50] - 公司正在开发RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症，2023年7月两名4岁和10岁患者已给药且耐受性良好，试验持续招募4 - 11岁患者，预计10月3 - 7日报告更多中期数据[51][52] - 公司开发RGX - 121治疗黏多糖贮积症II型，已完成10名患者入组以支持2024年生物制品许可申请，2023年5月获FDA再生医学先进疗法指定[54][55][56] - 公司开发RGX - 111治疗黏多糖贮积症I型，I/II期临床试验已完成入组，预计2023年底完成商业规模cGMP材料分析表征并分享项目计划更新[57][58] - 公司开发RGX - 181治疗CLN2疾病，巴西医生对首例用药儿童持续随访，预计8月29日至9月1日报告单患者研究初步中期数据[59][60] - 公司评估RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现，2023年8月I/II期试验首例患者给药，预计2024年分享初始数据[61] - 2023年7月公司宣布开发基于新型外显子跳跃构建体的杜氏肌营养不良症基因疗法，预计2025年上半年向FDA提交新药研究申请[62] - 截至2023年6月30日，公司NAV技术平台应用于一款商业化产品Zolgensma及多个许可产品的临床前和临床开发[63] 其他费用情况 - 2023年第二季度一般及行政费用为2370万美元，较2022年同期的2080万美元增加290万美元，主要因专业服务和其他公司间接费用增加 [73] - 2023年前六个月一般及行政费用为4630万美元，较2022年同期的4320万美元增加320万美元，主要因专业服务、设施成本和其他公司间接费用增加 [77] - 2023年第二季度利息费用为110万美元，较2022年同期的690万美元减少570万美元，主要因未来特许权使用费销售相关负债余额降低及有效利率变化 [73] - 2023年前六个月利息费用为390万美元，较2022年同期的1300万美元减少910万美元，主要因未来特许权使用费销售相关负债余额降低及有效利率变化 [77] 公司未来展望 - 公司计划将大部分资金用于产品候选药物的临床开发、寻求监管批准和商业化，以及支持这些活动所需的额外资本支出 [78] - 公司预计未来几年无法实现足够收入，将继续亏损，研发和行政费用将持续增加[85] - 公司未来需要大量额外资金，可能通过股权发行、债务融资或第三方资金获取[86] - 公司未来资本需求受临床试验、产品审批、市场销售等多因素影响[87] 公司报告与控制情况 - 公司在报告期内无资产负债表外安排，市场风险无重大变化[89] - 截至2023年6月30日，公司披露控制和程序有效[90] - 2023年第二季度公司财务报告内部控制无重大变化[91] - 截至2023年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[90] - 2023年第二季度，公司财务报告内部控制无重大变化[91] - 控制系统存在固有局限性，无法绝对保证检测到所有控制问题和欺诈情况[92] - 公司提交截至2023年6月30日财季的10 - Q季度报告，包含合并资产负债表等多项财务报表[94] - 报告于2023年8月2日由公司总裁兼首席执行官及首席财务官签署[95]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年3月31日季度末，公司现金、现金等价物和有价证券总计4.74亿美元，较2022年12月31日的5.65亿美元有所减少，主要因2023年第一季度运营活动现金支出所致 [73] - 2023年第一季度研发费用为5900万美元，2022年第一季度为5600万美元，增长主要归因于人员成本增加和实验室及设施成本上升 [74] - 预计截至2023年3月31日的4.74亿美元现金、现金等价物和有价证券余额可支持公司运营至2025年，此现金使用期指导基于公司当前运营计划，未考虑与AbbVie合作中可能获得的开发或商业里程碑付款 [75] 各条业务线数据和关键指标变化 314项目 - 该项目有7项正在进行的临床试验，包括2项全球关键试验、3项二期试验，研究2种用于视网膜下和脉络膜上腔递送的设备，针对湿性AMD和糖尿病视网膜病变2种主要适应症，有机会扩展到其他相邻视网膜疾病 [28] - 总计超600名患者在314项目中接受治疗，代表7项试验中超过400患者年的暴露量，临床证据显示视网膜下和脉络膜上腔递送RGX - 314治疗总体耐受性良好 [29] - 2月分享了二期BRIDGING研究的中期数据更新，使用专有NAVXpress平台制造工艺的材料耐受性良好，患者视力和视网膜中心厚度稳定或改善，抗VEGF负担显著降低，多数患者治疗后无需注射 [49] - 完成了二期ALTITUDE试验队列4和5的入组，评估脉络膜上腔递送314在糖尿病视网膜病变患者中的情况，预计2023年下半年报告这些队列的更多中期试验数据 [69] 罕见病组合 - RGX - 202是治疗杜氏肌营养不良症的潜在一次性基因疗法，正在进行一期/二期AFFINITY DUCHENNE试验，预计2023年下半年报告该试验的初始数据 [51][71] - RGX - 121是治疗MPS II的研究性一次性AAV疗法，2023年2月公布的一期/二期试验中期数据显示，15名患者耐受性良好，接受关键项目剂量水平的患者脑脊液GAGs显著降低，预计2023年上半年完成入组，以支持2024年使用加速批准途径提交生物制品许可申请（BLA） [53][54][72] - RGX - 111是治疗严重MPS I的研究性一次性AAV疗法，已完成一期/二期试验入组，预计2023年下半年分享该项目计划的更多更新 [55] - 正在开发RGX - 181治疗CLN2或巴顿病的神经退行性表现，以及RGX - 381治疗眼部表现，预计2023年上半年启动RGX - 381的首次人体研究给药 [56] 各个市场数据和关键指标变化 - 湿性AMD当前标准治疗方法为抗VEGF治疗，患者需长期频繁注射，实际治疗中患者治疗不足情况严重，RGX - 314作为潜在一次性治疗方法可满足这一未满足的需求，全球抗VEGF市场规模超140亿美元，有超3000万患者有高未满足需求 [27][46][66] - 美国约有600万早期糖尿病视网膜病变患者，预计未来十年该疾病全球市场规模可达150亿美元，RGX - 314有望成为早期糖尿病视网膜病变治疗的新标准 [47] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司致力于通过基因疗法的治愈潜力改善生活，专注于开发满足重大未满足医疗需求的疗法，其5x'25战略正按计划推进，目标是到2025年将5种AAV疗法从内部管线和授权项目推进到关键阶段或实现商业化 [21][22] - 与AbbVie在全球眼科护理领域开展合作，将正在进行的临床试验的研究新药申请（IND）转移给AbbVie，扩大关键试验ATMOSPHERE和ASCENT的全球范围，用于视网膜下递送治疗湿性AMD [23][26] - 公司的NAVXpress平台工艺已用于314的关键试验，制造创新中心按计划生产美国商业供应产品，生物反应器规模为500升，必要时可扩展至2000升，2023年计划用该中心为整个314临床项目生产商业规模的GMP材料以及性能验证批次，以支持计划中的监管申报 [45] 行业竞争 - 基因治疗行业近期取得有意义进展，包括对基因治疗定价模式的理解加深以及FDA认可替代标志物作为可行的临床终点，公司与监管合作伙伴密切合作，推动和加速基因疗法的开发，特别是针对罕见病的疗法 [38][41] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为目前处于优化314项目全球价值的有利位置，与AbbVie合作开发314，有望成为主要视网膜血管疾病的首个一次性治疗选择，满足患者重大未满足需求 [28][30] - 公司有明确且可实现的路径来实现5x'25愿景，继续引领AAV疗法的发展，2023年有许多重要的价值驱动催化剂，资产负债表可支持公司使命和运营至2025年 [58] 其他重要信息 - 本周公司宣布将在即将举行的ASGCT会议上进行约15场报告，展示在工程新型NAV衣壳、增强AAV疗法组织和细胞类型特异性及表达、优化递送设备和途径等方面的领导地位，以及为管线战略提供信息的概念验证研究 [39][61] - 公司的研究性一次性基因疗法RGX - 314更名为ABBV - RGX314，ATMOSPHERE和ASCENT试验的新全球站点计划和扩大入组目标涉及美国计划更新和全球监管里程碑新指引，预计这些试验将在2025年末至2026年上半年支持向FDA和EMA的监管申报 [62] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提醒ATMOSPHERE和ASCENT三队列研究的假设，增加样本量后哪些次要终点对监管申报重要，内部NAVXpress平台制造工艺需要为多少百分比的患者给药才能满足监管要求 - 两个关键研究的主要终点通常有至少90%的效力，增加样本量可提高次要终点的效力，如降低治疗负担等价值驱动因素的终点可能特别有趣，但目前没有不同全球监管机构要求的患者给药百分比的临界值，该工艺已在关键试验和其他全球扩展试验中使用 [102][104][106] 问题2: 与AbbVie的协议是否有变更，双边队列研究是否需要单独的研究，该队列能否支持标签允许双边治疗 - 协议没有新的变更，IND转移和全球扩展工作是原合作理解内的程序性事项，目前正在实施；双边队列研究是按计划进行的，在与FDA的二期会议讨论中就已规划，该研究可使接受治疗的患者双眼都有暴露，从而允许在标签中体现双边治疗 [109][89] 问题3: 扩大ATMOSPHERE和ASCENT入组对脉络膜上腔递送湿性AMD的注册途径和所有关键研究有何影响，2023年下半年预期的RGX数据将以何种方式发布 - 视网膜下途径正朝着重要的监管批准里程碑迈进，脉络膜上腔递送仍处于二期剂量探索阶段；目前难以预测数据发布方式，将根据内部专业知识和经验以及领域内的指导来做决策 [92][83] 问题4: AFFINITY BEYOND研究中是否有杜氏肌营养不良症患者存在预先存在的AAV8抗体从而降低202的疗效，202的设计中采取了哪些缓解措施 - 目前试验排除了可能有AAV8抗体的患者，正在积累证据以更好地从临床和商业角度推进该项目 [97] 问题5: 请评论FDA和EMA近期的互动以及关于三期扩展和桥接研究后制造方面的最新反馈 - 该研究是正在进行的大规模研究，目前没有机会查看疗效结果，只有标准的医学监测 [99] 问题6: 2023年下半年杜氏肌营养不良症的更新中，安全方面的更新有多重要，何种安全状况会促使移除预防性SOLIRIS治疗 - 目前处于评估RGX - 202安全性和耐受性的早期阶段，2023年下半年的首次更新将为后续剂量扩展或剂量递增以及早期安全评估协议的决策提供信息 [107] 问题7: 请评价即将在ASGCT会议上的海报展示，GA项目的严肃性如何，若将其引入临床，时间线是怎样的 - 公司对可扩展到现有工作领域的适应症有浓厚兴趣，研究引擎强大，但目前没有关于新IND的具体指导 [110] 问题8: 脉络膜上腔办公室内递送314的进展如何，202研究中AFFINITY BEYOND研究关注患者预先存在的AAV8抗体滴度，如何看待这一问题 - 脉络膜上腔递送314在二期评估的剂量递增研究中进展顺利，正在评估短期眼部类固醇治疗以减轻炎症风险；作为一类AAV微肌营养不良蛋白产品，预先存在的抗体是大家关注的焦点，公司和同行在临床试验阶段通常会筛选出有可测量或高于一定阈值抗体滴度的患者 [116][117] 问题9: 杜氏肌营养不良症项目已入组和给药的患者数量，竞争对手的基因疗法接近获批对公司该项目的监管途径有何影响，是否仍有可能使用微肌营养不良蛋白作为生物标志物走加速批准途径 - 未提及已入组和给药的患者数量；公司对监管机构采用加速批准概念和使用替代生物标志物预测临床益处的观点感到兴奋，认为公司所处的药物类别正在接受审查，这将带来很多学习机会，打开更多的可能性 [123] 问题10: 与AbbVie合作中潜在的开发和商业里程碑金额，以及RGX - 314超过4年耐久性的患者特征，FDA对眼科基因疗法批准的耐久性可接受阈值的讨论情况 - 合作中约有13 - 14亿美元的潜在未完成开发和商业里程碑，约一半可能与新适应症后期开发或脉络膜上腔平台相关；有患者显示出超过3 - 4年的耐久性，且不受预先存在免疫状态的影响，虽然FDA可能会对有3 - 4年数据的申报更有信心，但在支付方和卫生技术评估环境中，耐久性数据将更为重要 [124][126][127] 问题11: RGX - 202杜氏肌营养不良症数据将以何种方式发布 - 目前难以确定，2023年下半年将根据数据情况再确定发布方式 [131] 问题12: 三期试验中正在进行的数据监测或中期分析情况，是否有中期数据审查促使增加研究规模 - 未更新相关信息 [133] 问题13: 双眼研究中，双侧给药是否同时进行，若有间隔，如何确保对侧眼不会产生高滴度中和抗体 - 为避免干扰主研究，对侧眼治疗通常在研究眼治疗后1 - 2年进行 [135] 问题14: 考虑到某些患者因预先存在的免疫学问题被排除在某些基因疗法之外，如何看待竞争对手的基因疗法获批对公司项目的影响 - 在罕见病和基因治疗领域，很难过多推测，监管机构和社区通常支持多种产品选择，以满足不同患者群体的需求 [137][147]

财务状况 - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为7.0091亿美元，较2022年12月31日的9.6952亿美元有所减少[8] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损达5.082亿美元[13] - 截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计4.735亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[13] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，现金及现金等价物分别为70,091千美元和191,873千美元，受限现金均为2,030千美元[16] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，可售债务证券公允价值分别为403,435千美元和468,250千美元[18] - 截至2023年3月31日，处于未实现损失状态的可售债务证券有122个投资级证券头寸，公司未识别出相关信用损失[20] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，现金等价物和可售证券公允价值合计分别为439,212千美元和527,854千美元[21][22] - 2023年3月31日，公司物业和设备净值为1.41573亿美元，2022年12月31日为1.41685亿美元[24] - 截至2023年3月31日，与HCR的未来特许权销售相关负债为1.2711亿美元，其中流动部分为497.28万美元，非流动部分为773.82万美元[25] - 截至2023年3月31日，公司许可协议中未实现的里程碑可能带来高达15.6亿美元的付款[27] - 2023年3月31日，公司应收账款净额为2016.1万美元，2022年12月31日为2958.6万美元[28] - 2023年3月31日，公司合同资产为200万美元，2022年12月31日为0[28] - 2023年3月31日，公司递延收入为130万美元，2022年12月31日为182.9万美元[28] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司应收账款信用损失准备分别为425.6万美元和415.2万美元，仅与Abeona Therapeutics Inc.的应收账款有关[30] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司从诺华基因疗法公司记录的应收账款总额分别为1800万美元和2730万美元[30] - 截至2023年3月31日和2022年12月31日，公司因艾伯维合作协议记录的净成本报销分别为1820万美元和620万美元[35] - 截至2023年3月31日，公司有9180万美元未确认的股票薪酬费用，预计在2.8年内确认[35] - 截至2023年3月31日，2015年员工股票购买计划（ESPP）授权发行的普通股总数为1,426,994股，其中1,091,529股可供未来发行，2023年第一季度发行了30,223股[37] - 2023年末潜在稀释性普通股等价物为10,469千股，2022年末为8,680千股[40] - 2023年3月31日其他流动资产为23,003千美元，2022年12月31日为9,352千美元；2023年3月31日应计费用和其他流动负债为31,709千美元，2022年12月31日为46,794千美元[40] - 截至2023年3月31日，应付账款、应计费用和其他流动负债中包含的物业和设备采购额为180万美元，较2022年12月31日净减少80万美元[41] - 截至2023年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.735亿美元，预计至少未来12个月可满足运营和资本支出需求[76] - 截至2023年3月31日，公司累计亏损5.082亿美元，预计未来几年仍会亏损，研发和行政费用将继续增加[82][84] - 截至2023年3月31日的季度，公司无资产负债表外安排[87] - 截至2023年3月31日的三个月，公司市场风险敞口无重大变化[87] 财务业绩 - 2023年第一季度总营收为1913.8万美元，低于2022年同期的2221.8万美元[9] - 2023年第一季度净亏损为6667.6万美元，较2022年同期的7672.3万美元有所收窄[9] - 2023年第一季度研发费用为5851.6万美元，高于2022年同期的5562.7万美元[9] - 2023年第一季度经营活动净现金使用量为8091.8万美元，高于2022年同期的5591.1万美元[11] - 2023年第一季度投资活动提供的净现金为6309.4万美元，而2022年同期使用净现金9059.1万美元[11] - 2023年第一季度融资活动使用的净现金为903.7万美元，高于2022年同期的683.4万美元[11] - 2023年和2022年第一季度可售证券未实现净收益（损失）分别为3,779千美元和 - 9,381千美元[19] - 2023年第一季度，公司许可和特许权收入为1913.8万美元，2022年同期为2221.8万美元[27] - 2023年第一季度，公司从以前期间履行的履约义务中确认的收入为1813.2万美元，2022年同期为2154.1万美元[28] - 2023年和2022年第一季度，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma特许权使用费分别为1612.5万美元和2153.9万美元[30] - 2023年第一季度，公司股票薪酬费用为1120.6万美元，2022年同期为1080万美元[35] - 2023年第一季度，公司授予148.5万份股票期权，行使3.715万份，产生收益50万美元[36] - 2023年第一季度，公司授予95.7万个受限股票单位，归属11.8万个，归属的内在价值为270万美元[36] - 2023年和2022年第一季度，公司因净亏损，普通股等价物未纳入摊薄每股净亏损的计算[40] - 2023年第一季度总营收为1913.8万美元，2022年同期为2221.8万美元，减少308万美元[73] - 2023年第一季度运营总支出为8529.5万美元，2022年同期为9374.5万美元，减少845万美元[73] - 2023年第一季度运营亏损为6615.7万美元，2022年同期为7152.7万美元，亏损减少537万美元[73] - 2023年第一季度净亏损为6667.6万美元，2022年同期为7672.3万美元，亏损减少1004.7万美元[73] - 截至2023年3月31日的三个月，公司营收成本从2022年同期的1570万美元降至410万美元，减少了1160万美元[74] - 截至2023年3月31日的三个月，研发费用从2022年同期的5560万美元增至5850万美元，增加了290万美元[74] - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用量为8090万美元，较2022年同期增加2500万美元，预计未来仍会有常规净现金流出[77] - 2023年第一季度，公司投资活动提供净现金6309.4万美元，主要来自有价债务证券到期6790万美元，部分被购买财产和设备的480万美元抵消[78] - 2023年第一季度，公司融资活动使用净现金903.7万美元，主要是支付Zolgensma特许权使用费970万美元，部分被行使股票期权和发行普通股所得110万美元抵消[78] 技术平台与产品合作 - 公司拥有专有腺相关病毒（AAV）基因递送平台（NAV技术平台），截至2023年3月31日，该平台已应用于一款商业产品和多个许可产品的临床前及临床开发[12] - 2020年12月，公司与HCR签订特许权购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权，协议规定了不同阶段的特许权支付上限[24][25] - 2022年3月，公司与宾夕法尼亚大学达成协议，将支付2000万美元，截至2023年3月31日，已记录应付款740万美元[25][26] - 2021年11月，公司与艾伯维达成合作和许可协议，艾伯维支付3.7亿美元前期费用，最高可达13.8亿美元的里程碑付款[31] - 公司与艾伯维合作开发的ABBV - RGX - 314用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性等疾病，两项关键试验预计分别扩招至540和660名患者，预计2025年末至2026年上半年向美欧监管机构提交申请[45][47] - 公司预计在2023年下半年公布ABBV - RGX - 314的AAVIATE®和ALTITUDE®试验的额外中期数据[51][52] - 公司开发的RGX - 202用于治疗杜氏肌营养不良症，AFFINITY DUCHENNE™试验预计2023年下半年公布初始数据，2023年4月获FDA快速通道认定[54][55] - 公司开发的RGX - 121用于治疗II型黏多糖贮积症，CAMPSIITE™关键试验预计2023年上半年完成10名患者入组，支持2024年提交生物制品许可申请[58] - 2023年2月公布的CAMPSIITE™试验中期数据显示，15名患者对RGX - 121耐受性良好，关键剂量组患者脑脊液糖胺聚糖显著降低[59] - 公司开发的RGX - 111用于治疗I型黏多糖贮积症[61] - 公司正在开展RGX - 111治疗MPS I的I/II期临床试验，已完成入组并持续随访，截至2023年2月，8名患者对其耐受性良好[62] - 公司正在开发RGX - 181治疗CLN2疾病，首名用药儿童正在接受随访，计划在2023年底更新进展[63][64] - 公司正在开发RGX - 381治疗CLN2疾病眼部症状，I/II期临床试验预计2023年第二季度启动[65] - 截至2023年3月31日，公司的NAV技术平台应用于一款商业化产品和多个合作项目的临床前及临床开发[66] - 公司收入主要来自NAV技术平台和其他知识产权的许可及特许权使用费，尚未从自有产品商业销售中获得收入[67] - 2023年第一季度研发费用为5851.6万美元，2022年同期为5562.7万美元，其中ABBV - RGX - 314在2023年和2022年第一季度分别获得1850万美元和290万美元的净成本报销[71] 财务报表编制与控制 - 编制合并财务报表需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计存在重大差异[14] - 某些前期金额已重新分类以符合当期财务报表列报要求，不影响前期财务状况、经营成果和现金流[15][16] - 受限现金包括用于为租赁协议和其他第三方协议下的不可撤销信用证提供抵押的货币市场共同基金和其他存款[16] - 公司认为当前应收账款、其他流动资产、应付账款、应计费用和其他流动负债的账面价值接近公允价值[22] - 公司认为非流动应收账款、其他负债以及与未来特许权使用费销售相关的负债的账面价值接近公允价值[22][23] - 截至2023年3月31日，公司披露控制和程序有效，本季度财务报告内部控制无重大变化[88][89] - 截至2023年3月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[88] - 截至2023年3月31日的季度，公司财务报告内部控制无重大变化[89] - 控制系统存在固有局限性，无法绝对保证检测到所有控制问题和欺诈行为[90] 未来资金需求 - 公司未来需要大量额外资金来支持运营，可能通过股权发行、债务融资或第三方资金获得[85] - 公司未来资本需求取决于临床试验、产品审批、商业化等诸多因素，许多因素不可控[85]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为5.65亿美元，而2021年12月31日为8.49亿美元，减少主要是由于2022年用于资助经营活动和资本支出的现金 [41] - 2022年全年研发费用为2.42亿美元，2021年为1.81亿美元，增长主要归因于人员成本、与临床试验、制造和救济活动相关的费用，部分被与艾伯维合作的REGENX - 314开发成本报销所抵消 [70] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314 - 用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，使用NAV AAV8载体递送编码治疗性抗体片段的基因以抑制血管内皮生长因子（VEGF） [34] - 湿性AMD方面，两项关键试验正在进行患者招募，预计2024年支持生物制品许可申请（BLA）提交；Phase II药效学桥接研究数据显示，NAVXpress平台工艺生产的RGX - 314临床特征与Phase I/IIa试验中初始贴壁细胞培养工艺相似，验证了该平台工艺用于未来商业化生产的可行性 [31][35] - 糖尿病性视网膜病变方面，ALTITUDE试验已扩大至包括更高的第三剂量水平，预计2023年上半年完成新队列的招募，并在下半年报告更多中期数据 [7][17] RGX - 202 - 用于治疗杜氏肌营养不良症（Duchenne）的潜在一次性基因疗法，采用NAV AAV8载体和肌肉特异性启动子，旨在支持在骨骼肌和心肌中递送和靶向基因表达 [23] - 2023年1月宣布Phase I/II AFFINITY DUCHENNE试验已启动并正在招募患者，预计下半年报告初始数据 [6][32] RGX - 121 - 用于治疗MPS II（亨特综合征），CAMPSIITE关键试验预计2023年上半年完成招募，以支持2024年使用加速批准途径提交BLA [61] - Phase I/II/III CAMPSIITE试验的额外积极中期数据显示，队列3使用关键项目剂量的患者在第48周时脑脊液（CSF）中糖胺聚糖（GAG）持续大幅降低，接近正常水平 [24] RGX - 111 - 用于治疗严重MPS I（Hurler综合征），截至2023年1月17日，报告显示耐受性良好，无药物相关严重不良事件，患者在中枢神经系统（CNS）中表现出积极的IDUA生物标志物活性，并在神经发育技能获取方面表现出令人鼓舞的进展 [39] RGX - 181和RGX - 381 - 用于治疗CLN2疾病的表现，RGX - 181用于治疗神经退行性表现，去年年底在巴西一名患者接受了单患者研究者发起的研究用药；RGX - 381用于治疗眼部表现，预计2023年上半年在英国启动Phase I/II临床试验 [68] 各个市场数据和关键指标变化 - 湿性AMD是60岁以上人群视力丧失的主要原因，在美国、欧洲和日本影响超过200万患者，目前标准治疗方法是抗VEGF治疗，但由于频繁注射的负担，大多数患者治疗不足，随着时间推移会出现严重视力丧失 [20] - 糖尿病性视网膜病变是24至75岁成年人失明的主要原因，全球估计影响2700万患者，是一种缓慢进展的疾病，可导致威胁视力的并发症，如糖尿病性黄斑水肿和新生血管形成，最终导致失明 [36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司执行5x25战略，目标是到2025年将内部管线和授权项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段或商业化产品 [16] - NAVXpress平台工艺和商业规模制造创新中心是公司的关键差异化因素，用于支持整个临床试验管线，加速AAV疗法的开发 [18] - 公司认为在基因治疗领域具有领导地位，随着近期的批准、即将到来的监管决策、令人鼓舞的临床试验结果以及FDA领导人对加速基因治疗发展的重视，AAV疗法的机会从未如此强大 [30] - 在杜氏肌营养不良症治疗领域，公司认为RGX - 202具有科学优势、CMC差异化和独特的衣壳，可满足市场和临床准入需求，且认为该领域的多项研究并未影响患者招募 [79][97] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司预计截至2022年12月31日的5.65亿美元现金、现金等价物和有价证券余额能够支持公司运营至2025年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括与艾伯维合作的RGX - 314项目在达到开发或商业里程碑时可能收到的付款 [8] - 公司对2023年充满期待，将在所有研究和临床阶段项目上有重要更新，认为有明确的路径实现5x25愿景，并继续引领AAV疗法的发展 [72] 其他重要信息 - 2023年是罕见病日和低视力意识月，公司借此机会感谢参与其工作的患者、护理人员、研究人员和医生合作伙伴 [25][30] - 公司在2023年WORLDSymposium上对RGX - 121、RGX - 111以及CLN2疾病治疗项目进行了积极数据更新 [33] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 314脉络膜上腔给药治疗湿性AMD，新预防性队列6剂量约为E412，什么样的数据会被认为是成功的，能给予信心将其作为关键剂量？在什么情况下会考虑进一步提高剂量？ - 公司表示目前谈论数据解读还为时过早，预计在湿性AMD和糖尿病性视网膜病变研究的队列达到6个月时间点时会有正常的更新结构，下半年有更多数据时会具体讨论 [46][47] 问题2: 202项目首批患者的首次数据何时公布，临床策略的前进路径如何？考虑到Sarepta项目情况，公司将如何推进临床开发项目？ - 公司称在获得数据之前不会确定RGX - 202临床开发的下一步路径，目前认为该项目可评估早期安全性、生物标志物活性和功能结果，预计下半年开始读出数据 [51][52][53] 问题3: 9001是否侵犯公司的知识产权专利？ - 公司表示已确定投资组合中的专利与针对Sarepta采取的行动有关，该事项正在进行中，律师负责执行，有重大更新时会公布 [80] 问题4: 2023年下半年的更新中应期待什么，涉及多少患者，除生物标志物数据外是否会报告功能终点，用什么基准数据评估更新？ - 公司称下半年会有AVA和ALTITUDE试验的更新，目前RGX - 202研究正在积极招募，试验设计显示前3至6个月评估更侧重于早期生物标志物评估和某些成像结果，功能结果可能在9至12个月的时间点跟踪，接近数据更新时会提供更多信息 [75][76] 问题5: 314的市场定位，目标是需要频繁注射并愿意选择一次性治疗的患者，这类患者占比多少？ - 公司认为在湿性AMD和糖尿病性视网膜病变患者中，一次性治疗选择无论对于需要频繁注射还是偶尔注射的患者都有价值，可减少注射负担和看诊次数 [82][85] 问题6: 是否会等到视网膜下Phase III数据出来后再启动脉络膜上腔给药的关键项目，进入该项目的时间线如何？ - 公司表示脉络膜上腔给药的决策由艾伯维和公司共同进行，会根据正在探索的剂量数据评估临床特征，独立于视网膜下给药情况 [88][89] 问题7: NAVXpress平台的过渡预计需要多长时间，何时能完全支持当前产品和临床需求？ - 公司称NAVXpress平台工艺是一种生物反应器工艺，已在CDMO使用并在公司Rockville工厂的制造创新中心安装，该平台有助于高效从临床过渡到商业阶段 [102][103][104] 问题8: 2023年下半年的数据更新是否会包括微肌营养不良蛋白作为生物标志物，还是有其他预期？ - 公司表示微肌营养不良蛋白测量是初始评估的首选生物标志物，3至6个月可能会有其他结果，从生物标志物角度看，活检收集的微肌营养不良蛋白测量很重要 [109][110] 问题9: Sarepta商业制造方法中54%的表达水平是否会成为RGX - 202成功的标准？RGX - 314桥接研究中，高剂量组一名患者未接受全剂量，原因是什么，有何经验教训？ - 公司称评估方法和收集存在异质性，希望在合理范围内，与动物实验和其他公司在AAV基因治疗领域的观察结果相似；未接受全剂量是一次性情况，不影响整体，公司通过监测能发现此类罕见情况 [113][115][116] 问题10: 关键意见领袖（KOLs）对314在减少糖尿病性视网膜病变疾病恶化方面的影响表示热情，如何看待即将到来的结果，以及这些结果如何指导推进决策，疗效标准是什么？ - 公司认为目标是一次性治疗能减少疾病进展，不仅关注传统的减少至少两步恶化患者比例和增加至少两步改善患者比例，还会全面观察患者是否改善 [119][120] 问题11: 能否提供2023年预期版税收入的更多指导？ - 公司预计2023年将继续从Zolgensma获得顶线版税收入，还有一些与协议相关的许可收入，但今年的指导重点是运营计划，目前不包括其他潜在产品批准的收入 [124][131] 问题12: 杜氏肌营养不良症项目中，Sarepta的潜在批准对招募时间线有何影响？MPS II提交申请前，商业基础设施建设对资本支出（CapEx）和运营支出（OpEx）有何影响？ - 公司认为Sarepta的潜在批准不会影响招募，对RGX - 202的差异化特征有信心；MPS II方面，预计2024年提交BLA时会有关于商业规划的更多信息，预计资本支出不会有重大增加，运营支出可能会因建立商业基础设施而变化 [127][128][123]

公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注基因疗法，目标是到2025年有多款AAV疗法获FDA批准或进入关键试验[15] - 截至2023年2月23日，公司有401名全职员工，其中322人从事研发活动，79人从事一般行政活动[119] 技术平台 - 公司拥有NAV技术平台，含超100个NAV载体及至少95%相同的载体，已助力开发多个临床试验中的AAV疗法和1个FDA批准产品[18] - 公司平台可开发视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病治疗方法，还将NAV技术平台分许可给第三方[57] - 公司专利组合涵盖NAV技术平台、临床候选产品和项目等各方面，支持AAV疗法开发[67] 产品治疗案例 - 诺华基于该平台的Zolgensma®已治疗超2500名脊髓性肌萎缩症患者[18] - 超2800名患者在超20个临床阶段项目中使用源自该平台的AAV疗法，且耐受性良好[18] - 截至2022年12月31日，公司NAV技术被应用于超60项临床试验，超2800名患者接受治疗，2022年Zolgensma年销售额达13.7亿美元[51] 内部开发管线 - 公司内部开发管线聚焦视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病，有RGX - 314、RGX - 202等多个在研AAV疗法[10][11][12][13] 制造工艺 - 公司采用悬浮细胞培养制造工艺，RMIC生产设施自2022年年中运营，已证明可将制造工艺扩大到2000升[22] - 公司开发了NAVXpressTM制造工艺平台，可应用于多个AAV疗法，从实验台规模到500升和1000升cGMP批次具有可扩展性[22] 战略合作 - 公司与富士胶片迪奥斯ynth生物技术公司建立战略伙伴关系，确保高达2000升规模的cGMP NAV载体药物物质供应[23] - 公司与艾伯维合作开发RGX - 314，作为湿性AMD、DR和其他慢性视网膜疾病的潜在一次性治疗方法[26] - 公司与艾伯维合作开发和商业化RGX - 314，获3.7亿美元预付款，最高可获13.8亿美元里程碑付款，2023年起艾伯维承担多数开发费用，美国市场双方共享利润和损失，美国以外艾伯维负责商业化，公司可获15% - 20%特许权使用费[50] - 公司与诺华就NAV AAV9载体治疗SMA的许可协议，可获超2.7亿美元费用和里程碑付款，以及一定比例特许权使用费，2020年公司出售部分Zolgensma特许权使用费获2亿美元[54][55] - 公司与多家NAV技术被许可方合作，部分被许可方被收购，如Dimension以约1.52亿美元被收购，Prevail最高以约10.4亿美元被收购，Corlieve最高以约2.5亿欧元被收购[52] - 公司与宾夕法尼亚大学有独家全球许可协议和多项赞助研究协议[57] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议需支付至多2050万美元里程碑款项、低至中个位数净销售特许权使用费等，1200万美元分许可费未支付[59][60] - 公司与葛兰素史克的许可协议已支付至多150万美元里程碑款项，需支付低至中两位数分许可费百分比和低至中个位数净销售特许权使用费[62][63] - 公司与明尼苏达大学、埃默里大学、克利尔赛德生物医学公司、约翰霍普金斯大学等有许可协议[66] 给药装置应用 - 2018年在治疗MPS II临床试验中首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[24] - 2020年在湿性AMD办公室治疗临床试验中首次使用新型脉络膜上递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[24] 疾病患者情况 - 湿性AMD在美国、欧洲和日本影响超200万患者，糖尿病视网膜病变（DR）影响约2700万患者，其中超2300万DR患者无累及中心的糖尿病黄斑水肿（DME）[26] - RGX - 121用于治疗MPS II，全球每年约有500 - 1000名MPS II患者出生[38] - MPS I估计每10万例出生中约有1例，全球每年新增超1000例患者；CLN2疾病估计每25万例出生中约有1例，全球每年新增达500例患者[42][48] 产品临床试验进展 - 公司启动了两项使用视网膜下递送RGX - 314治疗湿性AMD的关键试验，预计2024年提交生物制品许可申请（BLA）[29] - 截至2022年8月1日，RGX - 314脉络膜上腔递送在85名患者中耐受性良好，与给药前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低64% - 85%，第三剂量水平降低85% [30] - 截至2022年10月17日，RGX - 314脉络膜上腔递送治疗DR在50名患者中耐受性良好，20%（D1：40%，D2：11%）的患者DRSS改善≥2步，高于对照组的10% [32][33] - 公司评估RGX - 314脉络膜上腔递送治疗DR的ALTITUDE试验将扩大至包括更高的第三剂量水平，预计2023年上半年完成患者招募，下半年公布更多中期试验数据[34] - RGX - 202用于治疗杜氏肌营养不良症，预计2023年下半年公布一期/二期临床试验的初始数据[35][36] - 公司正在招募AFFINITY BEYOND™试验患者，以评估12岁以下杜氏肌营养不良症患者中AAV8抗体的流行率[37] - RGX - 121治疗MPS II的I/II期临床试验和CAMPSIITE试验正在进行，CAMPSIITE试验预计2023年上半年完成10名患者入组，支持2024年提交生物制品许可申请[39] - RGX - 111治疗MPS I的I/II期临床试验已完成入组，2023年2月公布积极中期数据，计划2023年上半年生产商业规模cGMP材料[44][45] - RGX - 181治疗CLN2疾病已在单患者研究中给药，RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现的I/II期临床试验预计2023年上半年启动[48] 产品专利情况 - 截至2022年12月31日，公司专利组合包括22项已授权美国专利和6项欧洲专利，涉及AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10载体及其用途，专利最晚2026年到期[68] - 截至2022年12月31日，公司产品候选相关专利组合包括5项已授权美国专利、2项已授权欧洲专利、5项待决国际专利申请和22项进入国家阶段的PCT申请[69][70] - 公司RGX - 314专利组合有1项2037年到期的已授权美国专利和7项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2037 - 2040年到期[72] - 公司RGX - 381专利组合有3项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2038 - 2040年到期，1项待决PCT对应美欧专利2041年到期[73] - 与RGX - 202相关的专利组合包括3个待决PCT和2个已进入国家阶段的PCT，美欧专利可能在2040或2042年到期[74] - 与RGX - 121或RGX - 111相关的专利组合有1个2037年到期的美国专利、3个2034年到期的美国专利等[76] - 与RGX - 181相关的专利组合有2个已进入国家阶段的PCT，美欧专利可能在2038或2039年到期，1个待决PCT美欧专利可能在2042年到期[77] - 公司在神经肌肉疾病、神经退行性疾病等领域有相关专利覆盖，包括载体、给药方式等方面[74][75] - 公司专利组合涵盖制造工艺相关方面，支持大规模制造、提高产量和纯度等[78] 收入情况 - 2022年诺华基因疗法公司贡献约90%的总收入，2021年艾伯维和诺华基因疗法公司贡献约99%的总收入，2020年诺华基因疗法公司贡献约94%的总收入[79][80] - 公司预计未来许可和版税收入仍将来自少数被许可方，且收入不确定、可能大幅波动[80][81] 行业竞争 - 公司在基因疗法领域面临众多竞争对手，如4D Molecular Therapeutics等[82] 美国生物制品上市流程 - 美国生物制品需经非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验等流程才能上市[89] - 人体临床试验通常分三个阶段，分别测试安全性、初步评估疗效和进一步评估剂量、疗效等[91][92] - 临床研究需对受试者进行长达15年潜在基因治疗相关延迟不良事件观察[93] - 申办方确定信息符合快速报告条件后，需在15个日历日内提交IND安全报告；收到意外致命或危及生命疑似不良反应信息后，需在7个日历日内通知FDA[94] - 生物制品商业营销前需获得FDA的BLA批准，BLA需包含产品开发、研究、制造等多方面信息及支付用户费用，除非有例外或豁免[95] - FDA需在收到申请60天内审查BLA是否基本完整，PDUFA规定FDA应在60天提交日期后的10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，新分子实体增加2个月，若有重大修订可延长3个月[96] 药品特殊指定及相关政策 - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或开发成本无法从销售收回的药物，申请BLA前需申请孤儿产品指定，首个获批产品有7年排他权[97][98] - 超过50%患者为18岁以下的孤儿药产品有资格获得罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获得可转让的优先审查凭证[98] - 符合条件的新药和生物制品可申请快速通道指定，FDA可滚动审查申请部分内容[99] - 初步临床证据显示有显著改善的产品可申请突破性疗法指定，基因疗法可申请RMAT指定[99] - 有潜力提供安全有效治疗或显著改善治疗的产品可申请优先审查，治疗严重疾病且有意义治疗益处的产品可申请加速批准[99] - 快速通道、突破性疗法、RMAT指定、优先审查和加速批准旨在加快开发和审批流程，但不改变批准标准[100] 产品获批后监管要求 - 公司产品获批后需遵守FDA严格监管，包括cGMP规范、不良反应报告等多项要求，违规可能面临多种制裁[101] 专利期限及独占权相关 - 部分美国专利可能根据Hatch - Waxman修正案申请最长5年的专利期限延长，但不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[102] - 生物制品在美国获批后若获得儿科市场独占权，可在现有独占期基础上增加6个月[103] - 参考生物制品自首次许可起有12年独占期，首个按简化审批途径获批且与参考产品可互换的生物制品有一定期限的独占权[103] - 创新药品获批后可享有8年数据独占期和10年市场独占期，若前8年获得新治疗适应症授权，市场独占期可延长至最多11年[113][114] - 孤儿药获批后可享受10年市场独占期，若第5年末不再符合孤儿药指定标准，独占期可能缩短至6年[115] 海外监管情况 - 欧盟于2021年12月通过HTA法规，涵盖新药和某些新医疗设备，2025年1月生效[117][118] - 英国于2020年12月31日正式脱欧，目前保留欧盟监管制度并做了修改，未来可能采用不同法规[118] - 公司产品在海外销售需获得当地监管机构批准，不同国家有不同的临床研究和销售监管规定[111] 公司员工管理 - 公司为吸引和留住人才，提供有竞争力的薪酬、福利和职业发展机会[120] - 公司致力于营造多元化、公平和包容的企业文化[121] - 公司优先考虑员工健康和安全，在疫情期间实施多项政策并提供资源[122][123] 公司信息公布 - 公司通过网站、SEC文件、新闻稿等渠道公布财务信息和业务进展[124][125] 公司风险 - 公司面临多种风险，可能对业务、财务状况和经营成果产生重大不利影响[126] - 公司预计在可预见的未来通常会产生亏损，且可能永远无法实现或维持盈利，也从未从产品候选销售中获得收入，未来也可能无法实现[131] - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本以及获得监管批准的情况，且只有少数基因疗法产品在美国、欧盟等地获批[140] - 公司业务很大程度上依赖主要候选产品的成功，若无法获批或商业化，业务将受到重大损害[141] - 生物制药行业中，只有小部分研发中的生物制品和药物会向FDA提交BLA或向EMA提交MAA，获批商业化的更少[142] - 公司大多数候选产品临床结果有限，临床前研究或早期临床试验的成功不能预示后期试验结果[143] - 公司开发针对某些疾病的候选产品，使用新终点和方法，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义，结果难分析[145] - 公司可能在计划的临床试验中遭遇重大延误，或无法令监管机构满意地证明安全性和有效性[128] - 不理想的副作用可能会延迟或阻止公司候选产品及被许可方或合作伙伴的产品获得监管批准，限制其商业潜力[129] - 若第三方未按时完成任务，公司临床前和临床开发计划可能会延迟或失败[132] - 公司若无法建立销售和营销能力或与第三方达成营销协议，获批后可能无法产生产品收入[135] - 临床前研究或临床试验结果可能不支持产品候选药物获得预期广泛的营销批准，还可能需开展额外临床试验，导致成本增加和获批延迟[146] - 计划中的临床试验可能会遇到重大延迟，无法令监管机构满意地证明产品候选药物的安全性和有效性，原因包括与监管机构就试验设计达成共识延迟、招募受试者延迟等[147][148] - 无法成功完成研究和开发可能导致额外成本，损害产品销售、监管和商业化里程碑及特许权使用费收入的能力，临床试验延迟还可能缩短产品独家商业化时间或使竞争对手先推出产品[149] - NAV技术平台、产品候选药物或其给药过程可能导致不良副作用，影响监管批准、商业潜力，临床试验可能因此暂停或终止，获批后可能需采用REMS等措施[150][151] - 即使完成必要研究和试验，也无法预测能否或何时获得监管批准，获批适应症可能比预期窄，监管机构可能施加限制或要求开展上市后临床试验[152] - FDA可能要求产品候选药物与配套诊断设备同时获批，欧盟对体外诊断医疗器械有更严格要求，可能影响产品候选药物在欧盟的开发和授权[154] - 美国FDA批准产品候选药物不确保其他国家或地区监管机构批准，不同国家审批程序不同，可能需额外研究或试验，获批后也可能有使用限制[154] - 新冠疫情及其他公共卫生危机可能对公司业务、运营、临床前和临床开发时间表及计划产生重大不利影响，还可能影响第三方运营和公司收入，公司正采取措施减轻影响[155] - 新冠疫情增加网络安全、隐私和欺诈风险，导致临床试验延迟，影响资源采购，增加成本并可能影响产品获批[156] - 公司面临激烈竞争，对手可能先获批或开发出更优产品，影响公司财务和产品商业化[157] - 自成立以来公司累计净亏损，预计未来仍会定期亏损，可能无法实现或维持盈利[16

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计6.17亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于用于资助经营活动和资本支出的现金，以及2022年9月30日止九个月有价债务证券的临时未实现损失 [23] - 2022年9月30日止季度研发费用为6330万美元，而2021年9月30日止季度为4790万美元，增长主要归因于人员成本以及与主要产品候选药物的临床试验和制造相关活动的费用，部分被与艾伯维眼科护理合作中可报销的REGENX - 314开发成本所抵消 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务 - 与艾伯维的全球眼科护理合作继续推进，RGX - 314用于视网膜疾病的开发和商业化计划于2024年首次提交生物制品许可申请（BLA） [11] - RGX - 314用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）的视网膜下递送在AAO报告中显示耐受性良好，观察到长达四年的长期持久治疗效果，预计该试验及两项正在进行的关键试验将支持2024年的BLA提交 [12] - 10月，RGX - 314用于治疗Wet AMD的脉络膜上腔递送的2期AVA试验公布积极中期数据，显示在所有剂量水平下耐受性良好，最佳矫正视力（BCVA）稳定，抗VEGF治疗负担有意义降低，试验已扩大以进一步探索第三剂量水平 [13] 罕见病业务 - RGX - 202用于治疗杜氏肌营养不良症的首次人体试验预计在2023年上半年对首例患者给药 [15] - RGX - 121用于治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的CAMPSIITE扩大关键阶段计划正在进行，已对患者给药，最新积极中期数据显示在所有队列中耐受性良好，脑脊液GAGs有剂量依赖性降低，神经发育功能和护理人员报告结果有改善，预计该计划将招募多达10名MPS II患者，支持2024年使用加速批准途径提交BLA [16][17][18] - RGX - 111用于治疗严重MPS I或Hurler综合征的1/2期试验继续进行，计划在队列2扩展臂招募更多患者 [19] 糖尿病视网膜病变（DR）业务 - RGX - 314用于治疗DR的2期ALTITUDE试验公布新的积极中期数据，截至2022年10月17日，RGX - 314在队列1 - 3中耐受性良好，报告了五起严重不良事件，均与药物无关，常见眼部不良事件主要为轻度，包括结膜出血、结膜充血和巩膜炎，3名患者出现轻度眼内炎症，均在局部皮质类固醇治疗后缓解，最佳矫正视力在队列1 - 3中六个月内保持稳定 [33][34] - 六个月时，接受RGX - 314治疗的患者在糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）上显示出有临床意义的改善，剂量1组中40%的患者、剂量2组中11%的患者实现DRSS评分2步或更大改善，而观察对照组为10%；剂量水平1组中60%的患者、剂量水平2组中51%的患者实现任何水平的DRSS改善，而对照组为20%；15名接受RGX - 314治疗的患者中无一人DRSS评分至少恶化2步，而对照组20%的患者出现至少2步恶化 [35][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司制定了“5x'25”战略，目标是到2025年将内部管道和许可计划中的五种AAV疗法推进到关键阶段或商业化产品 [10] - 公司的制造创新中心和GMP能力是关键差异化因素和战略的关键要素，内部设施先进，能够快速从候选药物选择过渡到临床级材料生产，支持加速AAV疗法的早期开发 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官Ken Mills表示公司基本面强劲，对推进“5x'25”战略取得的进展感到自豪，相信一次性基因疗法可以满足慢性和罕见疾病的一系列未满足需求 [9][10][21] - 首席财务官Vit Vasista表示基于当前运营计划，预计截至2022年9月30日的6.17亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将支持公司运营至2025年 [25] 其他重要信息 - 糖尿病视网膜病变是糖尿病的并发症，是24至75岁成年人失明的主要原因，全球约2700万患者受影响，目前主要治疗方法是抗VEGF疗法，但由于治疗负担不可持续，许多患者推迟治疗 [29][30][31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 5E11剂量队列的炎症情况，包括发作时间、持续时间、使用的类固醇及解决时间，以及新扩展队列中短期类固醇的使用情况 - 公司表示炎症发生率低且为轻度，通常在RGX - 314给药后2至6周出现，用短期局部皮质类固醇很容易控制，扩展的ALTITUDE研究将使用局部眼用类固醇进行预防性治疗，是标准的短期疗程，研究人员和思想领袖对此类预防性方案感到满意 [55][56][57] - 试验主要研究者Lejla Vajzovic称炎症在注射后2至4周出现，可能在6周后出现，主要在前节，症状轻微，约6%的患者出现炎症，用局部类固醇治疗很容易控制，安全性良好 [59][60][61] 问题2: 医生治疗DR患者时如何衡量进展，以及预防性类固醇的添加对RGX - 314在DR领域商业机会的影响 - 独立视网膜专家Peter Kaiser表示，监管批准使用DRSS评分，但临床实践中视网膜专家主要通过扩瞳眼底检查观察患者病情改善情况，如新生血管消失、出血和微动脉瘤减少等 [67][68] - 对于预防性类固醇，他认为轻度眼内炎症用短期类固醇治疗不是大问题，目前数据不令人担忧 [66][67] 问题3: 在ALTITUDE试验中增加更高剂量水平的理由，以及观察对照组在研究中的适用性和关键研究是否需要进行头对头比较 - 公司表示这是首次评估脉络膜上腔递送基因疗法治疗这些适应症的研究，且有湿性AMD AAV8研究中剂量水平3的中期数据，因此继续评估是合理的 [71] - 从数据整体来看，剂量水平1和2都达到了预期效果，对于关键研究，观察对照组是理想选择，因为目前标准治疗是观察等待，监管上使用假对照组是合理且可行的 [72][73][74] 问题4: DRSS评分变化是否受中和抗体状态影响，以及对潜在3期试验或标签的影响，还有治疗期间发生的五起严重不良事件的细节 - 公司表示与AAV8研究类似，未看到中和抗体状态对数据有影响，各剂量水平和队列的患者都在向好的方向发展，扩展研究将招募与中和抗体状态无关的患者，同时继续评估其影响 [82][83][84] - Peter Kaiser认为在2期研究中样本量较小，应看数据整体趋势，各队列都在向好的方向发展，而对照组无变化甚至可能恶化，不同队列基线DRSS评分差异会影响改善情况 [85][86][87] - 公司称五起严重不良事件均与药物无关，包括骨折等非相关方面，唯一的眼部严重不良事件发生在对侧眼，为玻璃体出血恶化 [87] 问题5: 决定在试验中使用预防性类固醇的原因，以及高剂量队列未来招募患者时是否考虑抗VEGF治疗史 - 公司表示综合考虑了湿性AMD AAV8研究和ALTITUDE研究的数据，以评估安全性、耐受性和生物学效应，与艾伯维共同决定增加剂量水平3 [90] - 对于患者抗VEGF治疗史，研究要求患者在至少六个月内未接受抗VEGF注射，以减少混杂因素影响，未来将继续遵循这一方法 [91][92] 问题6: 如何确定患者是否接受标准治疗，以及相关标准 - 公司表示研究人员会观察患者并发症情况，若有必要治疗，研究人员和赞助商达成一致后会对患者进行治疗，持续抗VEGF治疗的一个关键潜在好处是预防患者出现视力威胁性并发症 [95] 问题7: 从队列1到队列2和3观察到的DRSS评分2步或更大改善减少，对更高剂量的预期如何 - 公司表示需要继续观察试验结果，剂量水平1和2已达到预期效果，扩展研究将纳入更多患者和数据，以评估剂量反应，并从湿性AMD研究中学习经验 [100] 问题8: 从6个月到12个月的潜在改善情况以及对RGX - 314的预期 - 公司表示关注已呈现的时间点数据，期待未来报告更长随访时间点的数据，从以往治疗经验来看，随着治疗频率降低，糖尿病视网膜病变严重程度会反弹，而不治疗患者通常不会好转，这为监管研究提供了有利条件，有望达到监管标准并改善患者病情 [102][103][105]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计6.82亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于用于资助经营活动和资本支出的现金，以及2022年上半年有价债务证券的临时未实现损失 [53] - 2022年第二季度研发费用为6100万美元，而2021年同期为4590万美元，增长主要归因于人员成本以及与主要产品候选药物的临床试验和制造相关活动的费用，部分被与艾伯维的眼科护理合作中可报销的REGENX - 314开发成本所抵消 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314 - 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的视网膜下递送，基于两项关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，仍有望在2024年提交生物制品许可申请（BLA），两项试验预计共招募约765名受试者 [10][27][28] - 用于治疗wet AMD和糖尿病性视网膜病变（DR）的脉络膜上腔递送，5月宣布完成评估RGX - 314治疗DR的2期ALTITUDE试验的患者招募，7月宣布完成评估RGX - 314治疗wet AMD的2期AAVIATE试验第5队列的患者招募 [11] - AAVIATE试验前两个队列的六个月数据显示，脉络膜上腔递送RGX - 314的临床特征正在显现，第2队列的最新数据显示视力和视网膜厚度稳定，与接受RGX - 314前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低了72% [31] - 截至2021年11月4日的更新，RGX - 314在所有队列中的安全性良好，50名患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [32] - ALTITUDE试验第1队列的六个月数据显示，单次脉络膜上腔注射RGX - 314后，47%的15名治疗患者在糖尿病视网膜病变严重程度分级量表（DRFS）上从基线有临床意义的两步改善，而观察对照组为0% [37] RGX - 202 - 原计划的杜氏肌营养不良症（Duchenne）首次人体临床试验因第三方合同制造商在最终灌装阶段的意外孤立观察结果未达到质量标准而推迟 [13] - 公司新的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心已开业，首次运行将支持RGX - 202项目的临床供应，新的工艺改进预计将使RGX - 202的载体产量比以前的工艺提高约五倍 [14][16] - 继续为RGX - 202的首次人体试验做准备，预计在2023年上半年对第一名患者进行给药 [17] RGX - 121 - 用于治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的关键项目已开始招募患者，公司打算在2024年使用加速批准途径提交BLA [18] - 关键项目将测量脑脊液（CSF）中的糖胺聚糖（GAGs），公司认为这可作为加速批准途径下MPS II疾病临床获益的替代生物标志物 [21] RGX - 111 - 用于治疗严重黏多糖贮积症I型（MPS I）或Hurler综合征的1/2期开放标签试验正在进行中，计划在该试验的第2队列扩展组招募更多患者 [45] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司实施了5x25战略，目标是到2025年将5种AAV疗法从内部管线和许可项目推进到关键阶段或实现商业化，该战略可能还包括通过NAV技术被许可方开发的项目 [50][51] - 公司的NAV技术平台推动了AAV基因疗法领域的发展，自2015年以来，已有超过60项使用NAV载体的临床试验在国立卫生研究院临床试验数据库中注册 [51] - 公司与艾伯维的全球眼科护理合作继续推进，有望在2024年首次提交BLA [61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对基因治疗行业的未来感到鼓舞，近期FDA咨询委员会一致认可两种用于治疗罕见病的新基因疗法，欧洲委员会也授予一种AAV疗法上市许可，EMA对另一种AAV疗法给出有条件市场批准的积极意见 [7][9] - 公司在2022年上半年取得了重大进展，对全年剩余时间的进一步进展充满期待 [47] - 公司认为自身在基因治疗领域处于领先地位，拥有优秀的团队致力于开发创新的AAV疗法，有信心执行5x25战略 [59][60][66] 其他重要信息 - 公司新的21000平方英尺的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心位于马里兰州罗克维尔的总部大楼内，是全球少数能够生产规模高达2000升的基因治疗公司之一 [15] - 公司计划在今年晚些时候公布脉络膜上腔递送的更多数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [12][78] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于RGX - 121，自宣布关键项目以来，是否已与FDA就III期试验的主要终点（如GAGs）、随访时间和对照臂完全达成一致？若未达成一致，基本假设是什么？对于RGX - 314，给药的一些NAV阳性患者的毒性特征是否与之前报告的不同？ - 公司表示与FDA沟通后，CAMPSIITE试验设计不包括对照臂，涉及在四个月时测量CSF中的GAGs，认为这是加速批准途径中的替代终点，该研究已开始招募患者 [71] - 公司在AAVIATE和ALTITUDE试验中，对NAV阳性和阴性患者进行了剂量递增研究，到目前为止，数据显示NAV阳性和阴性患者在安全性方面没有明显差异 [72][73][74] 问题2: 能否确认今年下半年会有AAVIATE和ALTITUDE试验的更新？能否详细说明CAMPSIITE试验从FDA获得的主要终点要求？ - 公司计划在今年晚些时候公布正在进行的试验的脉络膜上腔数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [78] - CAMPSIITE试验是正在进行的1/2期试验的关键阶段扩展，加速批准计划聚焦于四个月时CSF中的GAGs作为替代终点，以支持2024年提交BLA [78][79] 问题3: 能否说明公司对RGX - 121加速批准的信心水平？为何这似乎与JCR对Hunter综合征监管批准的要求不一致？ - 公司无法评论其他项目，对RGX - 121加速批准的信心足以支持公司宣布并执行该计划，认为这对患者是个鼓舞人心的消息 [81][82] 问题4: 目前内部制造与仍使用承包商制造的经济情况如何？能否给出内部制造节省成本的具体百分比？预计所有管线何时能完全实现内部生产？部分外部生产还将持续多久？ - 公司表示新设施仍处于早期使用阶段，规划是多变量的，目前有临床供应需求，特别是RGX - 202的需求，同时仍在CDMO站点生产大量材料 [87][88] - 公司认为随着时间推移，将更多依靠自身满足管线和商业化的材料需求，Rockville的设施有能力实现这一目标，但具体时间线需由技术运营团队确定 [91] - 目前无法预测使用新设施和持续的CDMO关系对损益表和研发费用的重大影响 [92] 问题5: 在RGX - 121注册研究更新后，如何考虑RGX - 111在MPS I中的潜在路径？设计是否会相似？有无来自FDA的初步反馈？何时能获得更多反馈？RGX - 121研究的终点，与监管机构讨论的效应大小是多少？对于RGX - 314，能否提供一些关于何时能在某些医学会议上了解更多高剂量和NAV阳性队列信息的指导？ - 公司表示由于RGX - 121的1/2期试验积累了更多患者数据，包括安全性和剂量反应数据，因此在加速批准途径的讨论上有更多支持，目前重点是加速RGX - 121项目，将继续扩展RGX - 111项目 [96] - 对于RGX - 314，公司会与战略合作伙伴艾伯维一起规划，利用每年常规的大型医学会议机会公布AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [100] 问题6: 新的FDA专员支持改革加速批准途径，要求在确认性III期试验已经进行时才能批准，对RGX - 121不受此规定影响有多大信心？假设能提前提交RGX - 121，如何考虑后续确认性III期试验的实际主要终点？能否提供更多关于CAMPSIITE试验设计的信息，患者是否允许使用背景酶替代疗法？ - 公司从一开始就致力于进行确认性研究以符合加速批准途径的要求，认为有足够时间完善确认性方面的工作，相信通过基因疗法直接向中枢神经系统替代酶能合理预测临床获益 [103] - 公司认为加速批准计划基于已显示与临床结果相关的生物标志物，有强大的安全数据集支持，将依靠替代生物标志物支持加速批准计划，同时继续收集神经发育结果和护理人员报告结果等确认性证据 [106][108][109] - 公司在1/2期研究中一直招募使用ELAPRASE的患者，认为其对MPS II相关的神经退行性病理没有影响，CAMPSIITE试验将继续采用这种方法 [111][112] 问题7: 对于MPS II项目，FDA认为生物标志物与功能指标之间的相关性有多重要？何时能获得第3队列的功能指标数据？FDA是否已看到该数据？能否提醒一下确定3期剂量的依据是什么？对于RGX - 314脉络膜上腔递送，新闻稿中说给药前后没有患者接受预防性类固醇治疗，是否所有剩余队列都是如此？这与额外队列中的炎症观察结果有何关联？ - 公司表示与FDA的动态对话包括了在会议上展示的数据以及CAMPSIITE研究修正案中的信息，FDA支持基于CSF中的GAGs等合理终点进行加速批准 [123][127] - 公司认为CSF中的GAGs作为疾病中缺乏的酶的底物，与动物模型和人类病理学的变化相关，最终将在神经发育结果和护理人员报告结果中得到确认 [128] - 对于RGX - 314，在AAVIATE和ALTITUDE试验的所有队列中，给药前后均未使用预防性类固醇，由于初始队列耐受性良好，在更高剂量时也未使用 [120][122] 问题8: 如何看待AAV制造产能的扩张，考虑到CDMO社区的大量投资和AV开发投资的放缓，目前可用产能情况如何，这对全资制造投资的价值意味着什么？能否更详细地说明确认性研究中神经退行性结果要求的具体里程碑和量化指标？ - 公司认为难以评估整个CDMO行业的产能情况，但自身投资全资制造是为了确保高质量制造的连续性，拥有稳定的质量和运营团队，这对公司的发展至关重要 [135][137][138] - 公司表示在确认性研究中没有针对神经退行性结果要求的绝对硬指标，临床项目会收集所有相关数据，包括生化指标、细胞和形态学变化等，确认性证据的积累需要更多患者和时间 [142][143][144] 问题9: 能否提供关于研发和一般及行政费用（G&A）的指导，预计短期内这些费用是否会继续上升？ - 公司预计研发费用将继续增加，因为RGX - 202的首次人体开发、RGX - 121的关键阶段以及RGX - 314相关工作的扩展都会带来成本增加，但艾伯维将承担更多临床试验和开发费用，会部分抵消成本上升 [150][151] - 随着2024年BLA提交，公司将过渡到RGX - 314视网膜下给药的预商业化准备模式，G&A费用也会逐年增加，但手头现金足以支持到2025年的所有里程碑 [152][153]