公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司总资产为10.25368亿美元，较2021年12月31日的11.13904亿美元下降了7.95%[19] - 2022年第一季度，公司总营收为2221.8万美元，较2021年同期的1888.4万美元增长了17.65%[20] - 2022年第一季度，公司净亏损为7672.3万美元，较2021年同期的5013.9万美元扩大了53.02%[20] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损为2.38亿美元[30] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计7.648亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[30] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用量为5591.1万美元，较2021年同期的4404.7万美元增加了26.93%[26] - 2022年第一季度，公司投资活动净现金使用量为9059.1万美元，较2021年同期的2.14183亿美元减少了57.70%[26] - 2022年第一季度，公司融资活动净现金使用量为683.4万美元，而2021年同期为提供2.11286亿美元[26] - 2022年第一季度，公司加权平均普通股流通股数为4294.4万股，较2021年同期的4181.9万股增加了2.69%[20] - 2022年3月31日现金及现金等价物为191,873千美元，受限现金为2,030千美元，总计193,903千美元；2021年对应数据分别为291,482千美元、1,330千美元和292,812千美元[36] - 2022年第一季度可供出售证券未实现净损失为938.1万美元，2021年同期为100.8万美元[46] - 截至2022年3月31日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为5.68114亿美元，未实现损失为110.96万美元；截至2021年12月31日，公允价值为4.47199亿美元，未实现损失为17.73万美元[46] - 截至2022年3月31日，现金等价物和有价证券公允价值为6.97036亿美元；截至2021年12月31日，为7.40477亿美元[47] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司未持有非上市权益证券[48] - 截至2022年3月31日，物业和设备净值为1.35264亿美元；截至2021年12月31日，为1.31547亿美元[49] - 截至2022年3月31日，与出售未来特许权使用费相关的负债余额为1.63866亿美元，其中非流动负债为1.22514亿美元[55] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司许可和特许权使用费收入分别为2221.8万美元和1888.4万美元，其中Zolgensma特许权使用费分别为2153.9万美元和1826.3万美元[61] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司应收账款净额期末余额分别为2910.6万美元和4389.8万美元[63] - 截至2022年3月31日，公司递延收入为330万美元，代表尚未履行的履约义务收到的对价[64] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司与诺华基因疗法的Zolgensma特许权使用费分别为2153.9万美元和1826.3万美元[69] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司应收诺华基因疗法账款分别为2100万美元和2660万美元[69] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司对Abeona的应收账款总额分别为890万美元和880万美元，信用损失准备分别为390万美元和380万美元[74] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，AbbVie合作协议的交易价格为3.7亿美元，已于2021年11月确认为收入[80] - 2022年第一季度，公司从AbbVie获得的合作活动净成本报销为297.4万美元，其中研发费用报销288.2万美元，管理费用报销9.2万美元[82] - 2022年第一季度，公司股票薪酬费用为1080万美元，2021年同期为992万美元[84] - 截至2022年3月31日，公司有8890万美元未确认的股票薪酬费用，预计在2.7年的加权平均期间内确认[84] - 2022年第一季度，股票期权行使数量为80123股，总收益为40万美元，行使期权的总内在价值为180万美元[87] - 2022年第一季度，受限股票单位归属的总内在价值为200万美元，2021年同期无归属[88] - 截至2022年3月31日，应计费用和其他流动负债为4842.3万美元，2021年12月31日为7611.1万美元[93] - 截至2022年3月31日，应付账款、应计费用和其他流动负债中包含的财产和设备采购额为540万美元，较2021年12月31日净减少470万美元[94] - 截至2022年3月31日，其他流动资产中包含的非上市股权证券销售应收款为60万美元，2021年3月31日无此类记录[95] - 2022年第一季度研发费用为5562.7万美元，较2021年同期的3972.2万美元增加1590.5万美元[118][126] - 2022年第一季度许可和特许权使用费收入为2221.8万美元，较2021年同期的1888.4万美元增加333.4万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入增加，其2022年第一季度销售额较2021年同期增长14% [126][127] - 2022年第一季度收入成本为1571.7万美元，较2021年同期的485.1万美元增加1086.6万美元，主要因与宾夕法尼亚大学许可协议修订产生920万美元一次性费用[126][128] - 2022年第一季度一般及行政费用为2231.8万美元，较2021年同期的1783.8万美元增加448万美元[126][131] - 2022年第一季度运营亏损为7152.7万美元，较2021年同期的4404.2万美元增加2748.5万美元[126] - 2022年第一季度净亏损为7672.3万美元，较2021年同期的5013.9万美元增加2658.4万美元[126] - 截至2022年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券7.648亿美元，预计可满足未来至少12个月运营和资本支出需求[131] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为5591.1万美元，较2021年同期增加1190万美元[133][134] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为9059.1万美元，2021年同期为2.14183亿美元[133] - 2022年第一季度融资活动净现金使用量为683.4万美元，2021年同期为2.11286亿美元[133] - 2022年第一季度现金及现金等价物和受限现金净减少1.53336亿美元，2021年同期为4694.4万美元[133] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损，累计赤字为2.38亿美元[145] - 截至2022年3月31日，根据与HCR的特许权使用费购买协议，若在2024年11月7日前支付，未来Zolgensma特许权使用费为1.942亿美元；若在该日期后支付，为2.342亿美元[144] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量由7670万美元净亏损、1480万美元非现金项目调整和600万美元营运资金有利变化构成[135] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量由5010万美元净亏损、1120万美元营运资金不利变化和1730万美元非现金项目调整构成[136] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量包括1.295亿美元购买有价债务证券、1100万美元购买财产和设备，以及4990万美元有价债务证券到期收回[137] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量包括2.336亿美元购买有价债务证券、3100万美元购买财产和设备，以及5050万美元有价债务证券到期收回[138] 公司业务合作相关情况 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，交易成本350万美元[50][53] - 协议规定HCR收取特许权使用费上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元[51] - 公司有回购权，回购价格截至期权行使日为3亿美元减去HCR已收取的特许权使用费总额[52] - 截至2022年3月31日，特许权使用费购买协议估计有效利率为14.8%[54] - 公司与宾夕法尼亚大学达成协议，需支付2000万美元，其中800万美元在协议生效30天内支付，1200万美元分四年每年支付300万美元[56] - 2022年第一季度，公司因执行宾夕法尼亚大学协议确认920万美元收入成本，截至3月31日，已记录应付宾夕法尼亚大学1740万美元[58] - 公司与Abeona Therapeutics达成和解协议，Abeona将支付3000万美元，其中2000万美元已在2021年11月支付[73] - 未支付的11月2018年许可协议余额按月利率1.5%计收利息[71] - 2021年9月，公司与AbbVie达成合作许可协议，AbbVie支付3.7亿美元前期费用，还需支付最高13.8亿美元里程碑付款，包括5.625亿美元开发里程碑和8.2亿美元销售里程碑[75][79] 公司股权相关情况 - 2022年1月，董事会授权2015年股权奖励计划额外发行1713246股，截至2022年3月31日，2015年和2014年计划授权发行的普通股总数为15625200股，其中2693341股可用于未来授予[83] - 2022年1月，董事会授权2015年员工股票购买计划额外发行428311股，截至2022年3月31日，授权发行的普通股总数为1426994股，其中1175112股可用于未来发行[89] 公司产品研发相关情况 - RGX - 314用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性等疾病的两项关键试验ATMOSPHERE™和ASCENT™预计2024年支持生物制品许可申请提交[98] - RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDETM试验中，队列1中47%的患者在六个月时在ETDRS - DRSS上较基线有两步或更大改善，此前三个月结果为33% [100] - RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的首次人体I/II期临床试验AFFINITY DUCHENNETM预计2023年上半年对首位患者给药[101] - 截至2021年12月20日，RGX - 121治疗黏多糖贮积症II型的试验中，三个剂量水平均未出现药物相关严重不良事件，队列3患者的D2S6生物标志物接近正常水平[101] - 截至2021年12月20日，RGX - 111治疗黏多糖贮积症I型的试验中，两个剂量水平均耐受性良好，无药物相关严重不良事件[102] - 截至2022年3月31日，公司的NAV技术平台应用于一款FDA批准产品Zolgensma®及多个合作项目的临床前和临床开发[103] 公司财务报表编制及相关认证情况 - 合并财务报表按美国公认会计原则编制，中期报表与2021年年报编制基础相同[31] - 编制合并报表时需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计有重大差异[34] - 公司积极监测新冠疫情对业务、经营成果和财务状况的影响，疫情对相关估计的影响程度未知[35] - 应收账款主要来自许可协议，需根据可收回性评估计提信用损失准备[37][38] - 金融工具公允价值计量采用三级层次，Level 3确定公允价值时判断程度最大[39][40][41] - 基本和摊薄每股净亏损计算方法不同，或有可转换股份在条件满足前不纳入计算[42] - 2021年第一季度、上半年和前三季度应从经营活动现金流出而误计入融资活动现金流出的金额分别为290万美元、910万美元和1530万美元[43] - 2022年3月31日可售债务证券摊余成本为584,010千美元，未实现收益6千美元，未实现损失11,096千美元，公允价值572,920千美元[44] - 2021年12月31日可售债务证券摊余成本为505,846千美元，未实现收益64千美元，未实现损失1,773千美元，公允价值504,137千美元[45] - 重述公司章程文件于2021年6月7日以8 - K表格提交[163] - 修订和重述的细则文件于2015年9月22日以8 - K表格提交[163] - 公司与宾夕法尼亚大学受托人于2022年3月21日签订的信函协议在本次报告中提供[163] - 首席执行官和首席财务官根据2002年《萨班斯 - 奥克斯利法案》第302条的认证在本次报告中提供[163] - 首席执行官和首席财务官根据美国法典第18编第1350条的认证在本次报告中提供[163] - 公司2022年3月31日结束的财季10 - Q季度报告的相关材料以Inline XBRL格式提供[163] - 公司2022年3月31日结束的财季10 - Q季度报告的封面以Inline XBRL格式提供[163] - 本次10 - Q季度报告所附的32.1号认证文件不被视为向美国证券交易委员会提交，也不纳入公司根据《证券法》或《交易法》的任何文件[164]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为8.493亿美元，而2020年12月31日为5.225亿美元，增长主要源于与艾伯维眼科护理合作获得的3.7亿美元预付款以及2021年1月完成的普通股后续公开发行所得的2.161亿美元净收益，部分被2021年用于运营活动和资本支出的现金抵消 [36] - 基于当前运营计划，预计2021年12月31日的8.493亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将支持公司运营至2025年，包括完成内部制造能力建设和推进产品候选药物的临床进展 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务（RGX - 314） - **湿性AMD（湿性年龄相关性黄斑变性）**：在1/2期临床试验及长期随访研究中，观察到三年持久治疗效果，包括视力平均改善、视网膜厚度稳定和抗VEGF治疗负担减轻；ATMOSPHERE试验持续招募患者，ASCENT试验于1月启动，两项试验预计2024年支持RGX - 314的生物制品许可申请（BLA）提交；2021年11月，2期AVA试验队列2的六个月中期数据显示，患者视力和视网膜健康稳定，抗VEGF治疗负担较治疗前12个月平均年化注射率降低72%；截至2021年11月4日，RGX - 314在1 - 3队列的50名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，轻度眼内炎症在1、2队列中发生率相似，且用局部皮质类固醇可迅速缓解；预计2022年上半年完成队列4和5的招募 [19][20][21][22] - **糖尿病性视网膜病变（DR）**：2月在血管生成会议上公布的2期ALTITUDE试验六个月数据显示，队列1中47%的15名患者单次使用RGX - 314后，糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）较基线有至少两步改善，高于三个月时的33%；截至2022年1月，队列1中15名使用RGX - 314的患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件，未观察到眼内炎症 [24][25] 罕见病业务 - **杜氏肌营养不良症（Duchenne）**：RGX - 202获得孤儿药和罕见儿科疾病指定，1月IND获FDA批准，预计2022年上半年启动1/2期AFFINITY Duchenne试验 [27][28] - **亨特综合征（Hunter syndrome）和Hurler综合征**：1月在WORLDSymposium上公布RGX - 121和RGX - 111的1/2期积极中期数据；RGX - 121观察到剂量依赖性脑脊液生物标志物降低，队列3患者D2S6生物标志物接近正常水平，神经发育功能和护理人员报告结果有意义改善；RGX - 111首次公布数据，观察到脑脊液生物标志物活性和神经发育评估的积极迹象；截至2021年12月20日，RGX - 121和RGX - 111耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [12][28][29] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司推出名为5x25的新战略，计划到2025年将内部管线和授权项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段或实现商业化，领先候选药物包括RGX - 314、RGX - 202和RGX - 121等，标志着公司向支持AAV疗法后期开发和商业化方向发展 [14][15][16] - 与艾伯维就RGX - 314的开发和商业化达成眼科护理合作协议，借助艾伯维的开发和商业专业知识，共同推进RGX - 314在数十亿美元的眼科护理市场的发展 [8][9] - 公司新总部大楼及内部GMP设施预计2022年上半年全面投入运营，可实现NAV载体扩大到2000升的生产，从基础研发到商业规模基础设施的能力不断扩展，且研发团队和制造团队紧密合作，是公司的关键差异化因素 [13][31][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司过去一个季度和一年的表现感到满意，认为在2021年充满挑战的背景下，公司仍保持高水平运作 [7] - 对公司的科学实力、团队和财务状况充满信心，相信有能力开发对患者生活有重大影响的AAV疗法，期待新的一年继续取得进展，尤其对推进5x25战略、与艾伯维的眼科护理合作以及启动RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的临床试验感到兴奋 [39][40][41] 其他重要信息 - 2022年公司认可罕见病日，通过参与多项提高认识和利益相关者参与活动，关注全球3亿多名罕见病患者及其家人和护理人员 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于制造相关的桥接研究，目前研究状态、预计完成时间以及是否计划在今年晚些时候公布数据 - 桥接研究是整体关键项目的一部分，与ATMOSPHERE试验等三项研究并行进行，目前正在招募患者，暂无额外指导信息，所有研究均按计划进行，与艾伯维的合作继续支持2024年提交BLA的计划 [45][46][47] 问题2：315脉络膜上腔湿性AMD研究队列3，与队列2总剂量相同但注射方式不同，是否有理由认为一种方式可能导致更好的视力或安全性 - 队列3采用单次100微升注射，队列2采用两次各100微升注射，从可行性和患者及医生操作角度看，单次注射更好，从安全性和耐受性角度，单次注射更受青睐，但目前没有理由认为一种方式比另一种更好；其他队列在AAV8研究和ALTITUDE脉络膜上腔递送研究中均采用单次100微升注射 [45][47] 问题3：杜氏肌营养不良症试验设计，如何考虑患者基线、年龄、NSAA评分以及研究的启动情况 - 研究将从1E14 GC/kg的剂量开始，基于临床前研究结果，该剂量有望看到效果和潜在益处；研究将聚焦4 - 11岁有行走功能的男性患者，包括特定外显子之间DMD基因突变的患者，排除抗AAV抗体阳性的患者 [45][49][50] 问题4：脉络膜上腔DR患者有持续四步改善，该患者是否有独特特征；根据预计的高剂量队列招募速度，能否在今年晚些时候看到湿性AMD和DR脉络膜上腔研究的三个月数据，还是更倾向等待更成熟的六个月数据更新；5x25计划及未来现金使用，是否会引入外部技术补充NAV平台，还是专注支持后期开发并新增项目 - 关于DR患者四步改善，虽不详细说明具体变化，但数据集中能看到有意义比例的患者至少有两步改善，且步数变化越多，疾病改善证据越强；目前无法确定后期队列数据公布时间，公司和艾伯维期待推进Cohort 1的长期随访以及更高剂量队列的研究；5x25战略强调聚焦医疗和运营能力，推动现有和新兴后期项目商业化，同时注重研发团队带来新创新，公司财务状况良好，有能力在2025年前进行端到端投资 [54][55][57] 问题5：脉络膜上腔递送RGX - 314，在湿性AMD中观察到眼内炎症，而在DR中未观察到，目前对这种差异的假设是什么 - 不同组样本量相对较小，在DR患者队列1中未观察到眼内炎症，在湿性AMD患者数据中炎症发生率低且易控制；从历史流行病学和生物制剂治疗经验来看，没有证据表明DR患者更容易出现炎症反应，目前数据也未显示炎症风险增加，公司对脉络膜上腔办公室递送在湿性AMD和DR中的安全性和耐受性感到满意 [63][64] 问题6：A8研究的临床数据后续跟进，是否可能在2022年下半年从队列1获得12个月数据，是否可能在年底前从队列2或3获得六个月数据；ASCENT研究启动后，经济情况如何，ATMOSPHERE和ASCENT试验及项目的成本何时从公司损益表转移到艾伯维 - 目前没有具体指导信息，但公司将继续按照以往的时间间隔（湿性AMD为六个月和12个月，DR为三个月和六个月）在主要医学会议上与利益相关者沟通数据；经济方面，2022年开始成本分担过渡，美国市场为50 - 50利润分成，公司将继续参与临床试验执行、临床供应和商业供应，到2023年成本分担将更符合全球地理份额和商业控制情况 [68][70][72] 问题7：关于5x25，如何考虑投资增长以及在2025年之前应关注的特定事件和时间安排，如将某些项目推进到后期临床阶段和获取后期数据集的时间 - RGX - 314是5x25战略的主要贡献者，其视网膜下关键项目将继续推进，预计2024年提交BLA；脉络膜上腔的2期研究（湿性AMD和DR）有望向后期发展；RGX - 121临床数据良好，有望取得进展；RGX - 202预计今年开始给药患者，有望为5x25战略做出贡献；此外，还有一些合作或授权项目也可能符合战略指标 [78][79][80] 问题8：3期湿性AMD关键试验是有史以来使用视网膜下注射作为给药途径最大的试验之一，为保持各试验点的一致性以减少变异性采取了哪些措施；桥接研究以蛋白质浓度非劣效性为主要终点，还有一些次要终点（包括BCVA），监管机构是否也要求满足次要终点的非劣效性 - 公司在视网膜下注射方面有多年经验，通过手术培训师或联络团队培训新外科医生，由于参与试验的是有经验的视网膜专家和外科医生，培训过程较为顺利，未出现新医生参与的问题；桥接研究与FDA就整体计划达成一致，主要终点是蛋白质以显示总体可比性，虽然会测量次要终点，但研究未针对这些终点进行明确区分或显示非劣效性的设计，因此不认为这是关键方面 [87][90][93] 问题9：基于视网膜下314数据显示基线NAbs对AAV8转导无影响，从队列3开始，对AAV8数据有何预期 - 视网膜下注射中，预先存在的中和抗体对AAV8无影响，这与视网膜下注射的免疫特权状态相符，且在1/2期试验中得到证实；脉络膜上腔递送方面，临床前研究未观察到炎症反应，因此有信心进行剂量范围研究而无需预防性类固醇；公司特意设置不同队列以研究中和抗体在脉络膜上腔递送中的影响，期待通过队列2与队列3、队列4及其NAV阳性对应队列5的数据来回答这个问题 [97][100][102]

公司发展目标 - 公司预计到2025年底，通过内部和合作项目，成长为拥有多款获FDA批准或处于关键试验阶段的AAV疗法的公司[24] 技术平台情况 - 公司的NAV技术平台包含超100个NAV载体及至少95%与任何NAV载体相同的载体[27] - 公司于2009年获得NAV技术平台的独家权利[27] - 自2015年超60项使用NAV载体的临床试验在NIH数据库注册，截至2021年12月31日超2000名患者接受治疗，2021年Zolgensma年销售额超13亿美元[89] 行业标杆产品情况 - 诺华的Zolgensma®已治疗超1800名脊髓性肌萎缩症患者[28] - 2018年4月Novartis以87亿美元收购AveXis，2020年12月公司以2亿美元出售部分Zolgensma特许权使用费权利，截至2021年12月31日Zolgensma在42个国家获批，超1800名患者接受治疗[94] 公司疗法应用情况 - 超2000名患者接受了源自公司NAV技术平台的AAV疗法给药[29] 公司业务领域及产品研发 - 公司目前专注于视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病三个领域开发AAV疗法[19] - 公司与艾伯维合作开发RGX - 314，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等慢性视网膜疾病[19] - 公司开发RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症[19] - 公司开发RGX - 121、RGX - 111和RGX - 181治疗粘多糖贮积症II型、粘多糖贮积症I型和晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型[19] - 公司开发RGX - 381治疗晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型的眼部表现[19] 公司制造平台情况 - 公司制造平台可从实验规模扩展到500升和1000升cGMP批次，预计扩展到2000升[40] 公司产品递送及项目进展 - 2018年首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法用于治疗MPS II患者，2020年首次使用新型脉络膜上腔递送装置治疗湿性AMD患者并启动RGX - 314关键阶段项目[46] 疾病患者数量情况 - 湿性AMD影响美国、欧洲和日本超200万患者，糖尿病视网膜病变（DR）影响超2700万患者，其中超2300万患者无累及中心的糖尿病黄斑水肿（DME）[50][51] - 杜氏肌营养不良症（Duchenne）约每3500 - 5000例活产男婴中有1例发病，美国、欧洲和日本估计患病率超30000例[60] - 黏多糖贮积症II型（MPS II）全球约每100000 - 170000例出生中有1例发病，每年全球约有500 - 1000例患者出生[64] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年新增超1000例患者[71] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年新增多达500例患者[78] 公司产品临床试验结果 - 截至2021年11月4日，RGX - 314在AAVIATE试验的1 - 3组50名患者中耐受性良好，2组患者6个月时抗VEGF治疗负担降低超70%，40%患者无需注射抗VEGF药物[57] - 截至2022年1月18日，RGX - 314在ALTITUDE试验1组15名患者中耐受性良好，47%患者在6个月时ETDRS - DRSS量表较基线改善两步或更多，高于3个月时的33%[59] 公司产品临床试验计划 - 公司预计2022年上半年启动RGX - 202的首次人体I/II期临床试验AFFINITY DUCHENNE[63] - 公司计划2022年第一季度使用商业规模cGMP材料启动RGX - 121队列3扩展[69] - 公司计划2022年上半年在RGX - 111的I/II期试验队列2扩展中招募更多患者[77] 公司产品获得的指定 - 公司获得FDA对RGX - 202的孤儿药产品指定和罕见儿科疾病指定[62] - 公司获得FDA对RGX - 121的孤儿药产品指定、罕见儿科疾病指定和快速通道指定，以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿指定和先进治疗药物（ATMP）分类[67] 疾病治疗相关情况 - HSCT治疗MPS I有10% - 20%的死亡率[72] 公司合作收入情况 - 公司与AbbVie合作开发RGX - 314，获3.7亿美元预付款，最高可获13.8亿美元里程碑付款[85] 行业并购情况 - 2017年11月Dimension被Ultragenyx以约1.52亿美元现金收购，2021年1月Prevail被Eli Lilly以最高约10.4亿美元收购，2021年7月Corlieve被uniQure以最高约2.5亿欧元现金和股票收购[91] 公司许可协议收入情况 - 公司与AveXis的许可协议修订后有权获超2.7亿美元费用和里程碑付款，Zolgensma净销售有中个位数到低两位数特许权使用费[93] 公司许可协议费用情况 - 公司与Penn的许可协议需支付至多2050万美元里程碑款项，低至中个位数净销售特许权使用费，低个位数至低两位数研究用途产品净销售特许权使用费，低至中两位数第三方净销售特许权使用费，低两位数至中十几位数转许可费，以及专利费用[101] - 公司与GSK的许可协议需支付至多150万美元里程碑款项（已全部支付），低至中个位数净销售特许权使用费，低至中两位数转许可费，以及专利费用[106] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包含18项已授权美国专利和6项欧洲专利，涉及AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10载体，专利最晚2026年到期[111] - 截至2021年12月31日，公司产品候选相关专利组合有5项已授权美国专利、2项已授权欧洲专利、5项待决国际专利申请和22项进入国家阶段的PCT申请[112] - 公司RGX - 314相关专利组合有1项2037年到期的已授权美国专利、2项待决PCT和5项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2037 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 381相关专利组合有3项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2038 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 202相关专利组合有1项待决PCT，对应美欧专利2040年到期[115] 公司客户收入占比情况 - 2021年，AbbVie和Novartis Gene Therapies两家客户占公司总收入约99%[118] - 2020年，Novartis Gene Therapies一家客户占公司总收入约94%[118] - 2019年，Novartis Gene Therapies等三家客户占公司总收入约92%[118] 公司竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，如4D Molecular Therapeutics、Adverum Biotechnologies等[119] - 公司竞争对手在财务、技术和人力资源上更具优势，可能使公司治疗方法过时或缺乏竞争力[120] - 生物技术和制药行业的并购可能使资源更集中于少数竞争对手[121] 美国生物制品法规监管情况 - 美国生物制品受FD&C Act、PHS Act等法规监管，基因疗法产品由FDA的CBER监管[123][124] - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA等步骤，IND在FDA收到30天后自动生效，除非被临床搁置[126] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标，FDA建议观察受试者潜在基因疗法相关延迟不良事件长达15年[129][130] - 临床研究期间需向FDA提交年度进展报告和IND安全报告，严重和意外不良事件等需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[129] - 临床研究需符合GCP要求，经IRB和IBC审查，部分研究设DSMB[128] - 完成生物制品临床研究后，需获得FDA对BLA的批准才能商业销售，BLA需包含多项信息并可能需支付用户费用[132] - PREA要求BLA或其补充文件包含评估生物制品在相关儿科亚人群中安全性和有效性的数据，孤儿指定适应症除外[132] - FDA需在申请提交60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否基本完整，接受申请后开始深入审查[133] - FDA审查BLA时会确定产品是否安全有效、纯度是否达标、生产是否符合cGMP等，还会决定是否需要风险评估和缓解策略（REMS）[133] - FDA批准BLA前会检查生产设施是否符合cGMP和GTP要求，还会检查临床研究是否符合IND和GCP要求[134] - FDA绩效目标是在60天提交日期后的10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，新分子实体需额外增加2个月[137] - 孤儿药是指治疗美国患病人数少于200,000的罕见病或病症的药物或生物制品，获得孤儿药指定的产品首次获批后可获得7年的市场独占权[138][139] - 若超过50%的患者年龄在18岁以下，孤儿药产品有资格获得罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获得可转让的优先审查凭证[140] - 符合特定标准的新药和生物制品有资格获得快速通道指定，FDA可对营销申请进行滚动审查[141] - 产品获批后需保持符合联邦、州和地方法规，包括报告cGMP偏差、不良反应等，产品可能需官方批次放行[144] - 美国部分专利可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》获得最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限不能超过产品批准日期后的14年[148] - 生物制品获批后若自愿完成FDA要求的儿科研究，可获得6个月的儿科市场独占期[149] - 参考生物制品自首次获许可起有12年排他期，首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，排他期取以下情况的较短者：首次商业营销后1年、无法律挑战时获批后18个月、申请提交后专利诉讼胜诉解决后18个月、42个月内有诉讼则获批后42个月[151] - 美国《患者保护与平价医疗法案》包含《2009年生物制品价格竞争与创新法案》，为生物仿制药创建简化审批途径[150] 公司业务受法规影响情况 - 公司业务受美国州和联邦环保及有害物质相关法律影响，虽目前合规，但无法预测法律变化对未来运营的影响[152] - 美国医疗保健相关法律和法规限制公司营销、销售和分销产品的业务及财务安排，违规会导致多种处罚，确保合规成本高[153][154] - 产品获批后的覆盖和报销情况不确定，第三方支付方会考量产品多方面因素，可能需进行昂贵的药物经济学研究[155][156] - 美国政府和外国政府实施成本控制计划，如PPACA可能降低药品盈利能力，政府管控措施会限制药品支付[157] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违规会导致民事或刑事制裁等后果，该法还有会计规定[158] - 公司产品在海外开展临床研究或营销前需获外国监管机构批准，欧盟临床试验有新规定，审批流程仍复杂[160] 欧盟法规情况 - 创新药品在欧盟获批后有8年数据排他期和10年市场排他期，若前8年内获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场排他期最长可延至11年[163] - 欧盟“孤儿药”获批后，EMA和成员国主管当局10年内不接受、不授予或不接受类似产品同一治疗适应症的营销授权申请，若第5年末产品不再符合孤儿药标准，市场排他期可减至6年[164][165] - 2021年12月欧盟通过HTA新法规，2025年1月生效，涵盖新药和某些新医疗设备，成员国可使用共同HTA工具等[171] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，自2021年1月1日起，英国成为欧盟“第三国”，但保留了欧盟监管制度并做了修改[172] 公司人员情况 - 截至2022年2月24日，公司有372名全职员工，其中295人从事研发活动，77人从事一般行政活动[174] 公司违规处罚情况 - 公司若未能遵守适用的外国监管要求，可能面临罚款、吊销批准等处罚[173] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情可能影响公司业务、运营以及临床前和临床开发时间表和计划[182] - 新冠疫情导致公司临床试验延迟，影响资源采购，新总部建设推迟，还可能影响业务、财务状况和股价[190][191][192][193] 公司盈利情况 - 公司预计在可预见的未来通常会出现亏损，可能永远无法实现或保持盈利[182] - 公司从未从产品候选药物销售中获得收入，未来可能也无法实现[182] 公司业务风险情况 - 若公司无法建立销售和营销能力或与第三方达成营销协议，获批后可能无法产生产品收入[187] - 公司未来成功取决于能否留住关键员工、顾问和顾问并吸引合格人员[187] - 公司可能面临知识产权索赔，已发布的专利可能被认定无效或不可执行[187] - 基因疗法产品研发时间和成本难以预测，监管审批流程昂贵且耗时，获批产品少[195][196] - 公司业务依赖领先产品候选药物的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[198] - 生物制药行业中，只有小部分产品能提交申请并获批商业化，公司可能无法在2025年底前实现目标[201] - 多数产品候选药物临床结果有限，临床前研究和早期试验结果不能预测未来结果，药物研发失败率高[202][203] - 公司开发的产品候选药物使用新终点或方法，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义，数据难分析[204] - 产品候选药物的临床结果可能不支持广泛的营销批准，监管机构可能要求进行额外临床试验[206] - 公司计划的临床试验可能会遇到重大延迟，或无法向监管机构证明产品的安全性和有效性[207] - 公司可能因多种风险因素无法完成领先产品候选药物的临床试验，包括资源不足、无法证明产品质量等[199] - 公司未来成功取决于自身和授权方对基因疗法产品候选药物的开发和商业化，可能遇到问题和延迟[195] - 临床研究面临多方面延迟风险，如与监管机构就试验设计达成共识延迟、与潜在CRO和临床试验点达成可接受条款延迟等[208] - 无法成功完成研究、临床前和临床开发可能导致公司额外成本增加，损害产品销售、监管和商业化里程碑及特许权使用费收入获取能力[209] - 临床试验延迟可能缩短产品独家商业化时间，使竞争对手先于公司将产品推向市场，损害公司商业化能力和业务前景[209] - 若计划的临床试验结果不确定、存在安全问题或严重不良事件，公司产品候选药物可能面临不利影响[210] - 公司的NAV技术平台、产品候选药物或其被许可方、合作

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为5.335亿美元，较2020年12月31日的5.225亿美元有所增加，主要因2021年1月完成的普通股后续公开发行获得2.161亿美元净收益，不过这一增长被2021年前九个月1.074亿美元的经营活动净现金使用、6960万美元的财产和设备购置现金使用以及3330万美元的Zolgensma特许权使用费支付部分抵消 [31] - 基于当前运营计划，预计截至2021年9月30日的5.335亿美元现金、现金等价物和有价证券余额，可支持公司运营至2023年下半年，不包括与艾伯维合作可能获得的潜在付款 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务 - RGX - 314治疗湿性AMD的视网膜下递送关键试验正在推进，首个试验持续招募患者，预计今年晚些时候启动第二个关键试验；在10月初视网膜学会会议上公布的2期AAVIATE®试验中，单次给药RGX - 314六个月后，第一剂量组患者视力和视网膜厚度稳定，抗VEGF治疗负担较给药前12个月平均年化注射率降低75.9%；截至2021年9月13日，50名患者的1 - 3剂量组中，RGX - 314耐受性良好，队列1中常见治疗突发不良事件一般为轻度，无严重事件，15名患者中有4名出现轻度眼内炎症，均在数天至数周内通过局部皮质类固醇治疗解决，且这些患者给药前后未接受预防性类固醇治疗；AAVIATE试验扩大招募两个额外队列，评估每眼1E12基因组拷贝的第三剂量，队列4招募15名患者，队列5评估相同剂量下20名中和抗体阳性患者；预计在11月中旬美国眼科学会会议上公布该试验队列2的六个月数据 [12][13][14][15] - RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDE 2期试验中，截至9月29日，队列1的15名给药患者中RGX - 314耐受性良好，裂隙灯检查未观察到眼内炎症；队列1中33%的患者在给药三个月后糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）较基线改善两级或更多，而观察对照组5名患者无改善，有1名患者改善四级；队列2和3的第二剂量组患者给药正在进行，预计明年提供该试验更多更新 [19] 罕见遗传病业务 - 用于治疗杜氏肌营养不良症的RGX - 202，公司团队有望在2021年底前向FDA提交研究性新药申请（IND） [20] - RGX - 121治疗MPS II患者的1/2期试验持续招募患者，今日宣布将队列3扩大至最多增加6名患者，预计2022年上半年公布该试验更多数据 [21] - RGX - 111治疗MPS I的1/2期试验队列2正在招募患者，预计2022年上半年分享该试验初始数据 [21] - 公司继续评估RGX - 181治疗CLN2疾病的后续计划，计划2022年提供更新；正在对RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现进行额外临床前研究，并与监管机构进行讨论，计划2022年提供项目更新 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司与艾伯维达成战略眼科合作，共同开发和商业化RGX - 314治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和其他慢性眼部疾病，交易预计在2021年底完成，需满足惯例成交条件，包括适用监管批准；公司将利用艾伯维的商业基础设施和眼科领导地位，结合自身在AAV基因疗法临床开发、制造和生产方面的专业知识 [8][9] - 公司计划在眼科领域继续推进RGX - 314的临床试验，报告更多中期数据；同时发展眼科以外的创新基因疗法，如CNS平台项目RGX - 121、RGX - 111和RGX - 202 [10] - 公司新总部位于马里兰州罗克维尔，内部GMP设施预计2022年上半年全面投入运营，可使用平台悬浮细胞培养工艺扩大生产NAV载体至2000升，公司认为现场制造套件的集成方法将提高产品候选药物的开发和制造效率 [24] - 公司与Solid Biosciences合作正式启动途径开发联盟，这是一个多利益相关方倡议，旨在汇聚罕见病和AAV基因疗法社区的广泛群体进行科学和政策讨论；公司还加入了由FDA、NIH、行业和非营利合作伙伴组成的定制基因疗法联盟，旨在通过合作推进AAV基因疗法在罕见病领域的发展，该联盟将支持一系列研究项目，创建AAV临床开发和监管评估的新工具和资源，并支持在NIH进行新基因疗法的临床试验 [26][28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为与艾伯维的合作重要，可扩大RGX - 314对全球数百万患者的影响；AAVIATE和ALTITUDE试验的初步安全性数据支持继续开发RGX - 314的脉络膜上腔给药途径 [9][19] - 公司在2021年多个基因疗法候选项目取得有意义进展，期待在今年剩余时间和2022年继续保持这一势头；预计2022年在多个项目上取得进展，包括在AAO会议上的更新、杜氏肌营养不良症IND申请提交以及亨特和霍纳综合征试验的数据更新 [22][36] 其他重要信息 - 公司看到基于其NAV技术平台的AAV基因疗法在罕见病领域的被许可方取得有意义进展，包括Ultragenyx和诺华团队的近期研究更新 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 与艾伯维分享数据的透明度和实时性如何 - 公司表示正在对与艾伯维的交易和合作进行监管审查，宣布交易时艾伯维已完成全面尽职调查，目前无法提供更多评论，期待年底完成交易 [40] 问题2: 糖尿病视网膜病变和湿性AMD首个队列脉络膜上腔数据中炎症率略有不同的原因是什么 - 公司认为基于不同生物制剂的大量数据，没有确凿证据表明一种疾病患者对治疗的免疫反应会比另一种疾病更大，很高兴能获得脉络膜上腔给药方法的数据，且两个研究的首个队列均已完成给药，正在推进到更高剂量水平 [41] 问题3: 队列2在AAO会议的更新中，是否会有蛋白质印迹蛋白数据和队列1更长随访期的安全性数据 - 公司未提供关于AAO会议更新内容的更多细节，称这将是由一名研究人员进行的讲台报告，距离上次更新时间较短，很期待此次报告 [65] 问题4: 在湿性AMD脉络膜上腔试验中增加队列4和5，是因为不期望队列3和4有最佳疗效，还是因为队列3和4的安全性让人有信心进一步增加剂量 - 公司表示在药物开发早期评估潜在剂量反应很重要，基于已观察到的安全性和耐受性，有机会继续探索AAVIATE研究中的剂量反应，因此有信心在不使用预防性类固醇的情况下增加到第三剂量水平 [43] 问题5: 除已定义的适应症外，与艾伯维的眼科合作是否有扩展到其他适应症的途径，还是专注于特定的退行性视力丧失 - 公司称与艾伯维的合作专注于RGX - 314治疗湿性AMD、糖尿病视网膜病变和其他慢性视网膜疾病，即与VEGF抑制机制相关的眼科和抗VEGF适应症，目前不期望合作范围扩展到非抗VEGF适应症 [48] 问题6: 谈谈RGX - 314在糖尿病视网膜病变的商业机会，以及哪些患者群体最适合脉络膜上腔给药；在遗传性血管性水肿（HAE）方面的内部工作进展，以及提名和推进产品候选药物需要满足什么条件 - 公司认为RGX - 314在糖尿病视网膜病变的商业机会在于，视网膜下给药可为湿性AMD患者提供解决方案，脉络膜上腔给药方法可将适用范围扩大到糖尿病患者，尤其是早期糖尿病视网膜病变且无黄斑水肿的患者；对于早期糖尿病视网膜病变患者，一次性基因疗法是独特且有潜力的治疗选择，可改变这些患者的治疗标准；在HAE方面，公司继续进行研究和临床前研究，使用常规变量和算法评估推进潜在临床候选药物，处于研究和临床前开发阶段 [52][53][55] 问题7: 考虑到与艾伯维的合作和早期数据，如何优先考虑湿性AMD患者的视网膜下给药和脉络膜上腔给药；选择HAE作为研发领域的理由和考虑因素是什么 - 公司表示将在视网膜下和脉络膜上腔两个方面继续推进RGX - 314项目，多年的视网膜下给药研究数据支持其用于湿性AMD治疗的潜在药物候选资格；脉络膜上腔给药可改变治疗地点，有潜力扩大患者接受RGX - 314治疗的机会，并将其应用于新的抗VEGF适应症；选择HAE作为研发领域，是因为公司在RGX - 314中展示了通过基因疗法表达治疗性抗体以替代慢性治疗的经验，看到了基因疗法在HAE治疗中表达治疗性抗体的机会，尽管给药途径与眼内给药不同，但公司持续进行研究 [58][59][61] 问题8: 在即将举行的AAO会议上，展示湿性AMD队列2数据时，是否会提供有炎症细胞分级观察患者的裂隙灯观察时间进程；杜氏肌营养不良症（DMD）项目的临床策略与Sarepta、辉瑞和Solid项目有何不同 - 公司未提供AAO会议展示内容的更多细节；在DMD项目上，公司认为产品候选药物的C末端结构域在生物学上有科学差异，能够招募不同类型蛋白质到肌营养不良蛋白相关复合物，并增强细胞膜强度；公司的制造工艺有能力从临床启动阶段就提供规模化GMP生产，且一直在优化该工艺以支持年底的BLA申请；产品使用不同的衣壳，在患者招募方面可能有独特机会，基于AAV生物学的预先免疫或其他纳入、排除标准可吸引患者参与研究 [65][66][68] 问题9: 在糖尿病视网膜病变中，ALTITUDE试验未显示视力（BCVA）改善数据，而PANORAMA RIDE试验在早期就显示了视力改善，如何解释这一差异；辉瑞DMD项目出现新的安全信号，公司对此有何反应，对自身项目有何影响，是否计划排除特定突变的患者 - 公司解释PANORAMA RIDE试验的患者有糖尿病黄斑水肿，所以预期会有视力改善，而ALTITUDE试验的患者是中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），无中心性黄斑水肿，早期视力改善不明显，对于这类高风险NPDR和轻度增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者，早期更关注安全性，改善糖尿病视网膜病变严重程度以预防视力威胁并发症；公司提到今日与Solid Biosciences合作正式启动的途径开发联盟已在Duchenne社区开展预竞争工作，公司参与其中并与多方利益相关者交流，待年底提交IND并获批临床试验设计后，将提供更多关于纳入和排除标准的细节 [72][73][75]

财务数据关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司总资产为800,395千美元，较2020年12月31日的708,164千美元增长12.99%[19] - 2021年前三季度总营收为71,692千美元，较2020年同期的133,122千美元下降46.15%[20] - 2021年前三季度净亏损为166,183千美元，而2020年同期净亏损为65,009千美元，亏损幅度扩大[20] - 截至2021年9月30日，公司股东权益为461,414千美元，较2020年12月31日的377,753千美元增长22.15%[19] - 2021年前三季度研发费用为133,459千美元，较2020年同期的119,114千美元增长12.04%[20] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损为455,255千美元，较2020年12月31日的289,072千美元增加57.49%[19] - 2021年前三季度，公司可出售证券未实现净亏损为925千美元，而2020年同期为未实现净收益58千美元[20] - 2021年前九个月净亏损166,183美元，2020年同期为65,009美元[29] - 2021年前九个月经营活动使用的净现金为107,362美元，2020年同期为93,529美元[29] - 2021年前九个月投资活动使用的净现金为190,283美元，2020年同期为提供111,189美元[29] - 2021年前九个月融资活动提供的净现金为187,606美元，2020年同期为6,046美元[29] - 2021年前九个月现金及现金等价物和受限现金净减少110,039美元，2020年同期为增加23,706美元[29] - 截至2021年9月30日，现金及现金等价物和受限现金期末余额为229,717美元，2020年同期为94,550美元[29] - 截至2021年9月30日，公司有价证券的公允价值为305,113,000美元，2020年12月31日为184,123,000美元[44] - 2021年第三季度和前九个月，可供出售证券未实现净损失分别为3万美元和92.5万美元，2020年同期分别为48.7万美元和5.8万美元[46] - 截至2021年9月30日，现金等价物和有价证券的公允价值为49223.6万美元，2020年12月31日为28043万美元[48] - 截至2021年9月30日，物业和设备净值为12223.1万美元，2020年12月31日为5646.7万美元[51] - 截至2021年9月30日，特许权使用费购买协议的估计有效利率为14.9%，公司会定期重新评估[57] - 2021年第三季度和前九个月，公司应收账款净增分别为1545万美元和248.1万美元[63] - 截至2021年9月30日，公司递延收入为390万美元，代表未履行义务的预收款[64] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司来自诺华基因疗法的应收账款分别为2840万美元和1960万美元[70] - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司对Abeona的应收账款总额为3010万美元，分别计提了1320万美元和770万美元的信用损失准备[74] - 2021年第三和九个月，公司分别计提了500万美元和550万美元的信用损失准备[74] - 截至2021年9月30日，公司从Abeona的许可协议中确认了210万美元的利息收入，仲裁裁决公司可获得560万美元的应计利息[75] - 2021年第三和九个月，公司的股票薪酬费用分别为973.4万美元和2964.6万美元[84] - 截至2021年9月30日，公司有7570万美元的未确认股票薪酬费用，预计在2.5年内确认[84] - 2021年前九个月，公司授予的股票期权加权平均授予日公允价值为每股26.28美元，行使期权产生收益330万美元[87] - 2021年第三和九个月，公司与FOXKISER的协议费用分别为120万美元和360万美元[91] - 2021年第三季度基本和摊薄每股净亏损均为1.37美元，2020年同期基本每股净收益为0.24美元，摊薄每股净收益为0.23美元；2021年前九个月基本和摊薄每股净亏损均为3.93美元，2020年同期基本和摊薄每股净亏损均为1.75美元[93] - 截至2021年9月30日，应计费用和其他流动负债为4969.4万美元，截至2020年12月31日为4908.2万美元[94] - 2021年和2020年9月30日止三个月和九个月的经营业绩未受COVID - 19大流行显著影响，但未来影响未知[118] - 2021年和2020年9月30日止三个月研发费用分别为4785.5万美元和4396.8万美元，九个月分别为1.33459亿美元和1.19114亿美元[128] - 2021年第三季度许可和特许权收入为3077.3万美元，较2020年同期的9891.2万美元减少6813.9万美元；2021年前九个月为7169.2万美元，较2020年同期的1.33122亿美元减少6143万美元[135][136][142] - 2021年第三季度研发费用为4785.5万美元，较2020年同期的4396.8万美元增加388.7万美元；2021年前九个月为1.33459亿美元，较2020年同期的1.19114亿美元增加1434.5万美元[135][137][143] - 2021年第三季度一般及行政费用为2103万美元，较2020年同期的1585.9万美元增加517.1万美元；2021年前九个月为5729.3万美元，较2020年同期的4624.6万美元增加1104.7万美元[135][138][144] - 2021年第三季度投资收入为553.5万美元，2020年同期为投资损失660.7万美元，变化为1214.2万美元；2021年前九个月投资收入为651.4万美元，2020年同期为投资损失407.1万美元，变化为1058.5万美元[135][139][145] - 2021年第三季度利息费用为670.9万美元，2020年同期为零；2021年前九个月利息费用为1977.7万美元，2020年同期为零[135][140][146] - 2021年第三季度净亏损为5840.5万美元，2020年同期净利润为879.1万美元，变化为6719.6万美元；2021年前九个月净亏损为1.66183亿美元，2020年同期净亏损为6500.9万美元，变化为1.01174亿美元[135] - 2021年第三季度Zolgensma销售额较2020年同期增长29%，2021年前九个月较2020年同期增长52%[136][142] - 截至2021年9月30日，公司对Abeona Therapeutics Inc.的应收账款为3010万美元，相关信用损失准备为1320万美元[138][144] - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券为5.335亿美元，预计可满足至少未来12个月的运营费用和资本支出需求[148] - 2021年前九个月经营活动净现金使用量为1.074亿美元，较2020年同期增加1380万美元，主要因2021年经营费用增加2660万美元[151][152] - 2021年前九个月投资活动净现金使用量为1.90283亿美元，主要用于购买2.627亿美元的有价债务证券和6960万美元的财产及设备[151][157] - 2021年前九个月融资活动净现金流入为1.87606亿美元，主要来自2021年1月公开发行普通股的2.161亿美元净收益[151][159] - 截至2021年9月30日，公司累计亏损，累计赤字达4.553亿美元，预计未来几年仍将亏损[161] - 2020年前九个月经营活动净现金使用量为9350万美元，由6500万美元净亏损和7390万美元营运资金变动组成，被4540万美元非现金项目调整抵消[154] - 2020年前九个月投资活动净现金流入为1.11189亿美元，来自2.045亿美元有价证券销售和到期收益，被7940万美元有价债务证券购买和1400万美元财产及设备购买抵消[151][158] - 2020年前九个月融资活动净现金流入为604.6万美元，来自员工股票购买计划行使股票期权和发行普通股的收益[151][160] - 2021年前九个月营运资金变动包括应收账款增加790万美元和预付费用增加790万美元，部分被经营租赁负债增加1080万美元抵消[153] - 2020年前九个月营运资金变动包括应收账款增加8940万美元和第三季度赚取的8000万美元销售里程碑费用[154] 股权相关数据变化 - 2021年第三季度，公司普通股发行数量从6月30日的42,555股增加到9月30日的42,752股[23] - 2021年第三季度，公司因行使股票期权增加额外实收资本1,729千美元[23] - 2021年前三季度，公司因公开发行普通股（扣除交易成本14,194千美元）增加额外实收资本216,059千美元[26] - 2021年1月公司完成489.9万股普通股公开发行，每股价格47美元，净收益2.161亿美元[59] - 截至2021年9月30日，2015年和2014年计划授权发行的普通股总数为1391.1954万股，其中239.2917万股可用于未来授予[83] - 2021年1月，公司完成公开发行489.9万股普通股，每股价格47美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益为2.161亿美元[149] NAV技术平台应用情况 - 截至2021年9月30日，NAV技术平台被应用于一款商业产品和20款许可产品的临床前和临床开发中[31] - 截至2021年9月30日，公司NAV技术平台应用于1款商用产品和20款在研授权产品[60] - 截至2021年9月30日，公司的NAV技术平台应用于一款FDA批准产品（Zolgensma®）以及20个合作项目的临床前和临床开发[109] 特许权使用费相关情况 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，公司记录为负债，扣除35万美元交易成本[52][55] - 特许权使用费支付上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元，若达到上限协议自动终止[53] - 公司有回购权，回购价格为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费，2024年11月7日前行使回购权有特殊规定[54] - 2021年第三季度和前九个月，公司来自诺华基因疗法的特许权使用费收入分别为3025.4万美元和6694.6万美元[70] - 公司收入主要来自NAV技术平台许可和特许权使用费，尚未从自有产品商业销售中获得收入[119] - 特许权使用费收入主要来自诺华基因疗法公司销售的Zolgensma[121] 合作与许可协议情况 - 2018年11月公司与Abeona签订许可协议，Abeona未支付2800万美元许可费，欠款月息1.5%[71] - 2021年7月仲裁裁决Abeona应支付公司3360万美元，包括2800万美元赔偿和560万美元利息[72] - 截至2021年10月28日，公司未收到Abeona的3360万美元仲裁裁决款[72] - 2021年9月，公司与AbbVie达成合作和许可协议，将获得3.7亿美元的预付款，最高可达13.8亿美元的里程碑付款[79] - 公司将获得AbbVie在境外销售授权产品的分级特许权使用费，比例为15%-20%[79] - 公司与艾伯维达成合作和许可协议，将获3.7亿美元预付款，还有最高13.8亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，其中7.825亿美元基于开发和监管里程碑，其余基于商业里程碑，还将获得艾伯维在美国以外销售授权产品的中低两位数百分比的分层特许权使用费[113][114] - 截至2022年12月31日，公司负责RGX - 314某些正在进行试验的开发费用，2023年1月1日起，艾伯维负责大部分开发费用[111] - 公司主导RGX - 314临床开发和美国商业供应的制造，艾伯维主导美国以外商业供应的制造，双方平分美国授权产品商业化的净利润和净亏损，美国以外艾伯维负责商业化[112] - 2021年9月公司与艾伯维全球企业有限公司签订合作与许可协议，开发和商业化RGX - 314，交易取决于惯例成交条件的满足[177] 临床试验相关情况 - 公司计划开展两项随机对照临床试验评估RGX - 314治疗湿性AMD的疗效和安全性，预计共招募约700名患者，首个关键试验正在招募患者，第二个关键试验计划于2021年第四季度启动，基于试验结果预计2024年提交生物制品许可申请（BLA）[98] - 截至2021年9月13日，在进行的AAVIATE试验中，RGX - 314在1 - 3队列的50名患者中耐受性良好，队列1患者单次给药六个月后视力和视网膜厚度稳定，抗VEGF治疗负担显著降低[100] - 截至2021年9月29日，

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为5.93亿美元，而截至2020年12月31日为5.225亿美元，增长主要源于2021年1月完成的普通股后续公开发行获得的2.161亿美元净收益，部分被2021年上半年7100万美元的经营活动净现金使用、5090万美元的财产和设备购置现金使用以及支付给医疗保健特许权管理公司的2200万美元Zolgensma特许权使用费所抵消 [24][25] - 基于当前运营计划，预计截至2021年6月30日的5.93亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将为公司运营提供资金，包括完成内部制造能力建设和将内部候选产品推进至2023年下半年 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 评估RGX - 314用于治疗湿性AMD的关键试验ATMOSPHERE继续招募患者，预计支持2024年生物制品许可申请（BLA），该试验预计招募约300名患者，将RGX - 314与重复玻璃体内注射雷珠单抗进行对比 [11] - 评估RGX - 314脉络膜上腔给药的两项II期试验取得进展，AAVIATE试验治疗湿性AMD的第三队列已完成患者给药，该队列患者为中和抗体（NAV）阳性，可能为RGX - 314在NAV阳性患者中的效果提供更多信息；计划在9月29日至10月2日的视网膜学会第54届年会上展示AAVIATE试验第一队列低剂量（2.5E11 GC/眼）的初始数据，并预计在2021年第四季度报告第二队列的数据 [12][13] - ALTITUDE试验评估RGX - 314脉络膜上腔给药治疗糖尿病性视网膜病变，第一队列已完成招募，预计在2021年第四季度报告初始数据，已开始招募第二队列更高剂量的患者，并将扩展至第三队列，第三队列将评估最多20名NAV阳性患者的疗效、安全性和耐受性，且评估剂量与第二队列相同 [13] RGX - 121业务线 - 从正在进行的RGX - 121治疗MPS II（亨特综合征）患者（5岁及以下）的I/II期试验中，公司在5月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）会议上分享了第一和第二队列的更多积极中期数据，RGX - 121继续表现出良好耐受性，无药物相关严重不良事件，生物标志物和神经发育功能指标显示给药后中枢神经系统（CNS）有活性，且观察到全身酶表达和生物标志物活性的持续证据 [14] - 2021年第二季度开始在第三队列以2E11 GC/克脑质量的增加剂量水平给药，该队列继续招募患者；治疗5岁以上儿科MPS II患者的I/II期试验也在继续招募患者 [15][16] RGX - 111业务线 - RGX - 111治疗MPS I的I/II期试验第二队列正在以5E10 GC/克脑质量的剂量招募患者 [16] RGX - 202业务线 - 公司计划在2021年底前提交RGX - 202（一种潜在的一次性基因疗法，用于治疗杜氏肌营养不良症）的研究性新药申请（IND） [9][16] RGX - 181和RGX - 381业务线 - 公司有望在2021年底前提供RGX - 181治疗CLN2疾病和RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现的项目更新 [17] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司今年的重点继续是推进其管线项目的执行，致力于将管线项目的治疗潜力带给有需要的患者，并期待在基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法开发和制造领域继续保持领先地位 [8] - 公司专有的NAV技术平台是公司外部基因疗法开发的基础，其许可合作伙伴在各自项目中利用NAV AAV递送技术取得了重大进展，如诺华公司报告使用NAV AAV9的静脉注射Zolgensma治疗了超过1400名脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，并启动了鞘内给药治疗II型SMA的新关键研究；Ultragenyx公司报告计划开始两项关键研究，分别用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的DTX301和治疗糖原贮积病Ia型（GSD Ia）的DTX401；安斯泰来公司重新启动了治疗X连锁肌管性肌病的AT132的关键试验，这些候选药物均使用公司的NAV AAV8载体 [20] - 2021年7月，公司正式迁入位于马里兰州罗克维尔的新总部，总部包括cGMP设施，预计可实现规模高达2000升的NAV载体生产，公司专注于整合其能力，以确保所有项目都有足够的供应，预计该制造设施将于2022年上半年全面投入运营 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得了重要进展，预计2021年下半年将很忙，公司团队专注于推进管线项目，将治疗潜力带给有需要的患者 [8] - 公司在临床开发项目的各个方面都取得了进展，包括RGX - 314、RGX - 121和RGX - 202等项目，期待在2021年下半年及以后提供关键临床更新 [8][9][17] - 公司将继续与许可合作伙伴合作，利用其专有的NAV技术平台将AAV基因疗法带给有需要的患者 [22] 其他重要信息 - 2021年6月，Corlieve Therapeutics宣布与uniQure达成最终协议，uniQure收购Corlieve及其用于治疗颞叶癫痫的领先项目AMT - 260（利用公司的AAV9、NAV AAV9载体），该交易于2021年7月完成，公司获得了Corlieve的股权，并有权获得里程碑付款以及AMT - 260净销售额的特许权使用费，作为收购的结果，公司获得了uniQure收购Corlieve支付的4630万欧元前期现金的一部分，并有权获得uniQure可能支付给Corlieve股东的超过2亿欧元额外里程碑付款的一部分 [21] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：Cohort 1的脉络膜上腔研究剂量水平与Cohort 5的视网膜下研究相当，能否说明选择该起始剂量的思路，以及两种给药技术的生物利用度预期是否可比，在会议上更新的数据随访时间是否约为6个月，以及是否可以将4季度糖尿病性视网膜病变（DR）的更新数据进行外推？ - 选择脉络膜上腔Cohort 1的剂量水平与视网膜下Phase I/II Cohort 5相同，是因为有视网膜下给药的全剂量范围经验以及临床前研究数据，能够从较高剂量开始并寻找药效学信号 [33] - 两种给药途径不同，脉络膜上腔给药与视网膜下给药相比，能更广泛地扩散，但难以确定生物利用度是否可比，需要通过剂量范围研究来确定 [34] - 在湿性AMD疾病背景下，6个月是评估关键生物标志物和功能结果的更全面时间点，将在视网膜学会会议上展示该时间点的数据 [35] - 糖尿病性视网膜病变和湿性AMD是不同的患者群体，但有证据表明，在抗血管内皮生长因子（VEGF）重复注射项目中，针对VEGF的相似剂量在不同VEGF驱动的视网膜病变中可能检测到信号，在糖尿病性视网膜病变中可观察疾病严重程度的改善 [36] 问题2：在AAVIATE和ALTITUDE试验的所有队列中，每次注射的体积是否相同；AAVIATE Cohort 1在视网膜学会会议上的数据是否有有意义的信息，完整报告是否会包括蛋白质水平；开始AAVIATE和ALTITUDE的Cohort 3，是否有安全性和有效性方面的担忧？ - 最初选择的脉络膜上腔给药装置注射标准体积为100微升，在AAVIATE试验剂量递增时，从2.5E11到5E11的过渡是从单次100微升注射变为同一就诊时的两次单独注射（共200微升），在ALTITUDE试验中已标准化为100微升体积用于更高浓度注射，并预计在后续队列中继续使用 [39] - 公司将以与视网膜下数据研究类似的方式，在视网膜学会会议上展示AAVIATE Cohort 1尽可能多的信息，目前尚未进行数据切割，将在未来30 - 60天内进行，测量的指标包括安全性和功能结果等，蛋白质水平数据也将根据临床研究情况提供 [40] - 基于现有数据和临床前研究数据，公司对在AAVIATE和ALTITUDE试验的Cohort 3中使用更高浓度以及评估NAV阳性患者的安全性和有效性感到放心，这是研究计划的一部分，旨在评估更广泛患者群体的治疗效果 [41] 问题3：何时会考虑进行RGX - 314的双侧研究（脉络膜上腔或视网膜下）；RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的IND原计划年中提交，现推迟到年底，原因是什么？ - 对于视网膜下给药，考虑到视网膜下空间的相对免疫特权状态和双侧给药的先例，未来有可能考虑对在试验中一只眼睛接受治疗的患者的另一只眼睛进行治疗，但尚未宣布相关计划 [46] - 对于脉络膜上腔给药，目前处于早期评估阶段，首先会评估单眼治疗的安全性、有效性和耐受性，根据结果和视网膜下给药的累积数据，再评估对另一只眼睛治疗的可能性 [47] - RGX - 202的IND提交工作正在进行中，原计划年中完成，但由于工作需要，调整到2021年第四季度，内部流程没有实质性变化 [45] 问题4：亨特综合征项目的批准途径有何想法，可批准的终点以及单臂注册试验与安慰剂对照试验的预期；cGMP设施预计2022年上半年全面运营，资本支出（CapEx）与运营支出（OpEx）的分配预期变化，以及载体生产规模扩大时支出是否会有显著增加？ - 在亨特综合征项目中，公司对前两个剂量组的生化变化结果感到鼓舞，计划将早期生化变化与长期临床结果之间的关联证据呈现给包括监管机构在内的所有利益相关者，并增加剂量以增强这一策略的效果，同时保持良好的安全性 [50][51] - 随着cGMP设施的完成，CapEx投资将结束，预计2021 - 2022年及以后CapEx会有所减少，但随着临床研究平台的扩大，包括RGX - 202项目和RGX - 314项目的扩展，OpEx可能会持续增加 [52] - 从OpEx角度看，设施上线后将从使用外部合同生产组织（CMO）转向内部生产，但由于项目扩展和临床阶段对药物的需求增加，预计OpEx会比目前略高 [53] 问题5：与正在开发的一些抗体相比，公司的亨特综合征基因治疗项目如何，以及相对糖胺聚糖（GAG）减少情况和开发竞争力；对于RGX - 314脉络膜上腔给药，是否需要等待所有三个队列的数据，还是如果第一个队列的数据足够好就可以快速推进？ - 公司的基因治疗方法是一种“由内而外”的方法，当看到脑脊液中生物标志物和生化变化时，表明基因已进入脑细胞并表达蛋白质，这与其他“由外而内”的治疗机制不同，公司认为这种一次性基因治疗在亨特综合征等疾病中具有重要意义，但还需要临床证据支持 [58][60] - 公司将采取严谨的方法评估RGX - 314脉络膜上腔给药，会在看到所选队列的全部数据后，根据剂量曲线和与监管机构的沟通情况，决定是否推进到后期开发阶段，目前公司在招募和数据报告方面按计划进行 [56][57] 问题6：湿性AMD的III期试验中，救援注射标准是否仍比之前试验更严格；桥接研究的进展如何，是否会影响第二个III期试验或其他试验的开始；巴顿病的临床进展有何更新？ - 基于I/II期研究的经验，III期试验将采用更严格的救援或再治疗标准，要求客观数据，如最佳矫正视力下降和/或中央视网膜厚度增加，这与其他增加治疗间隔或持续时间的研究标准一致 [64] - 公司正在按计划推进RGX - 314的关键项目，包括继续招募ATMOSPHERE试验患者、进行桥接研究以及计划在2021年第四季度启动第二个关键研究，桥接研究与第二个关键研究的启动没有相互关系 [63] - 目前没有巴顿病研究的更新，预计在年底前提供更多项目更新 [63] 问题7：鉴于同行公司糖尿病性黄斑水肿基因治疗患者出现严重反应的问题，对比糖尿病性视网膜病变患者与糖尿病性黄斑水肿患者的生物学差异，以及对公司项目安全性的看法？ - 公司认为每个项目都有其特异性，包括载体、转基因和给药途径等因素，同行公司的项目与公司的项目不同，其使用的给药途径存在已知的炎症风险，而公司选择的视网膜下和脉络膜上腔给药途径在临床前研究中未观察到炎症，因此基于现有数据，公司对在湿性AMD和糖尿病性视网膜病变试验中增加剂量和评估NAV阳性患者感到放心 [68][69] 问题8：脉络膜上腔给药目前的使用情况、使用背景以及与玻璃体内给药相比，眼科医生的经济效益如何？ - 脉络膜上腔给药在更广泛的领域（不仅仅是基因治疗）中，Clearside公司的SCS微注射器有丰富的经验，已对超过1000只眼睛进行了给药，主要用于治疗非感染性葡萄膜炎的类固醇制剂，且基于安全性、耐受性和给药可行性，正在与其他公司合作推进项目 [73][74] - 公司选择与Clearside合作，使用其经过临床验证的设备进行脉络膜上腔给药，认为这是一种简单、直接的门诊治疗方法，无需进入手术室，目前公司正在进行首次人体研究，尚未对脉络膜上腔给药的定价进行预测，将在未来评估该项目的商业化潜力 [74][75]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日，公司总资产为836,402千美元，较2020年12月31日的708,164千美元增长18.11%[19] - 2021年第二季度，公司总营收为22,035千美元，较2020年同期的16,566千美元增长32.99%[20] - 2021年上半年，公司总营收为40,919千美元，较2020年同期的34,210千美元增长19.61%[20] - 2021年第二季度，公司净亏损为57,639千美元，较2020年同期的33,762千美元扩大70.72%[20] - 2021年上半年，公司净亏损为107,778千美元，较2020年同期的73,800千美元扩大46.04%[20] - 截至2021年6月30日，公司股东权益为507,245千美元，较2020年12月31日的377,753千美元增长34.28%[19] - 2021年第二季度，公司加权平均流通普通股为42,510千股，较2020年同期的37,257千股增长14.10%[20] - 2021年上半年，公司加权平均流通普通股为42,170千股，较2020年同期的37,180千股增长13.42%[20] - 2021年上半年，公司发行普通股4,899千股，扣除交易成本14,194千美元后，净募集资金216,059千美元[23] - 2021年第二季度，公司股票期权行权50千股，带来额外实收资本275千美元[23] - 截至2021年6月30日的六个月，公司净亏损107,778美元，2020年同期为73,800美元[25] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为71,003美元，2020年同期为57,069美元[25] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为206,384美元，2020年同期为提供77,191美元[25] - 2021年上半年融资活动净现金提供量为196,033美元，2020年同期为4,586美元[25] - 截至2021年6月30日，现金及现金等价物和受限现金期末余额为258,402美元，期初余额为339,756美元；2020年期末余额为95,552美元，期初余额为70,844美元[25] - 截至2021年6月30日，公司的有价证券公允价值为335,885,000美元，2020年12月31日为184,123,000美元[42][43] - 2021年第二季度和上半年，可供出售证券未实现净收益（损失）分别为11.3万美元和 - 89.5万美元，2020年同期分别为133万美元和54.5万美元[44] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，可供出售债务证券处于未实现损失状态的公允价值分别为26300.6万美元和5550.7万美元，未实现损失分别为 - 54.3万美元和 - 5.5万美元[44] - 2020年第二季度和上半年，公司对Prevail Therapeutics Inc.的有价股权证券分别确认了440万美元的净实现和未实现收益和 - 70万美元的净损失，截至2020年12月31日已出售全部股权[45] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，现金等价物和有价证券的公允价值分别为55162.3万美元和28043万美元[46] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，非市场性股权证券的账面价值均为110万美元[47] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，物业和设备净值分别为10668.5万美元和5646.7万美元[48] - 截至2021年6月30日，与出售未来特许权使用费相关的负债期初余额为19329.8万美元，期末余额为18441.1万美元，非流动负债为15107.6万美元[54] - 2021年1月，公司完成公开发行489.9万股普通股，每股价格47美元，净收益2.161亿美元[55] - 2021年和2020年6月30日结束的三个月，公司净应收账款期末余额分别为4720.2万美元和4649.4万美元；六个月分别为4720.2万美元和4649.4万美元[59] - 截至2021年6月30日，公司记录的递延收入为400万美元，代表尚未履行的履约义务收到的对价[60] - 2021年和2020年6月30日结束的三个月，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma净销售特许权使用费分别为1842.8万美元和1194.5万美元；六个月分别为3669.1万美元和2192.4万美元[65] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司从诺华基因疗法公司记录的应收账款总额分别为1910万美元和1960万美元[65] - 截至2021年6月30日，公司未收到Abeona Therapeutics公司根据许可协议应支付的2800万美元许可费，未付余额按月1.5%计息[67] - 仲裁庭裁定Abeona Therapeutics公司向公司支付2800万美元赔偿金和560万美元应计利息，共计3360万美元，截至2021年8月4日未收到款项[68] - 截至2021年6月30日和2020年12月31日，公司从Abeona Therapeutics公司记录的应收账款总额为3010万美元，分别计提信用损失准备820万美元和770万美元[70] - 2021年Q2和H1公司基于股票的薪酬费用分别为999.2万美元和1991.2万美元，2020年同期分别为831.6万美元和1633.3万美元[73][74] - 截至2021年6月30日，公司有8540万美元与股票期权、受限股票单位和2015年员工股票购买计划相关的未确认基于股票的薪酬费用，预计在2.6年的加权平均期间内确认[73] - 2021年6月30日，股票期权的流通数量为734.4万股，行权价格为33.59美元，内在价值为6447.1万美元[75] - 2021年上半年授予的股票期权每股加权平均授予日公允价值为26.65美元，行使的股票期权总数为155496股，产生总收益160万美元，行使期权的总内在价值为520万美元[76] - 2021年6月30日，受限股票单位的未归属余额为26.2万股，每股加权平均授予日公允价值为44.50美元[77] - 2021年1月，董事会授权在2015年员工股票购买计划下额外发行374759股股票，截至2021年6月30日，授权发行的普通股总数为998683股，其中803728股仍可用于未来发行，上半年发行了19042股[78] - 与FOXKISER LLP的协议在2021年Q2和H1产生的费用分别为120万美元和240万美元，2020年同期相同[80] - 2021年6月30日和2020年12月31日，应计费用和其他流动负债分别为4676.1万美元和4908.2万美元[83] - 2021年3个月和6个月研发费用分别为4588.2万美元和8560.4万美元，2020年同期分别为3811.1万美元和7514.6万美元[110] - 2021年第二季度许可和特许权收入为2203.5万美元，较2020年同期的1656.6万美元增加546.9万美元，主要因Zolgensma特许权收入增加650万美元，其销售额同比增长54%[117][118] - 2021年上半年许可和特许权收入为4091.9万美元，较2020年同期的3421万美元增加670.9万美元，主要因Zolgensma特许权收入增加1480万美元，其销售额同比增长69%[117][122] - 2021年第二季度研发费用为4588.2万美元，较2020年同期的3811.1万美元增加777.1万美元，部分被260万美元的外部制造成本减少所抵消[117][119] - 2021年上半年研发费用为8560.4万美元，较2020年同期的7514.6万美元增加1045.8万美元，部分被640万美元的外部制造成本减少所抵消[117][123] - 2021年第二季度行政费用为1842.5万美元，较2020年同期的1555.4万美元增加287.1万美元[117][120] - 2021年上半年行政费用为3626.3万美元，较2020年同期的3038.7万美元增加587.6万美元[117][124] - 2021年第二季度利息费用为636.6万美元，2020年同期为零，源于2020年12月出售未来Zolgensma特许权的协议[117][121] - 2021年上半年利息费用为1306.8万美元，2020年同期为零，源于2020年12月出售未来Zolgensma特许权的协议[117][124] - 截至2021年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券5.93亿美元，预计可满足至少未来12个月的运营和资本支出需求[125] - 2021年上半年经营活动净现金使用量为7100.3万美元，较2020年同期增加1390万美元，主要因运营费用增加2340万美元[128][129] - 2020年上半年经营活动净现金使用量为5710万美元，包括净亏损7380万美元和营运资金变动310万美元，非现金项目调整为1980万美元[131] - 2021年上半年投资活动净现金使用量为20640万美元，包括购买有价债务证券2.42亿美元和购买财产及设备5090万美元，有价债务证券到期收回8650万美元[132] - 2020年上半年投资活动净现金流入为7720万美元，包括有价证券销售和到期收回1.558亿美元，购买有价债务证券7070万美元和购买财产及设备790万美元[133] - 2021年上半年融资活动净现金流入为1.941亿美元，包括公开发行普通股净收益2.161亿美元，支付Zolgensma特许权使用费2200万美元[134] - 2020年上半年融资活动净现金流入为460万美元，来自行使股票期权和员工股票购买计划发行普通股所得款项[135] - 截至2021年6月30日，公司累计亏损，累计赤字为3.969亿美元[137] NAV技术平台业务数据关键指标变化 - 截至2021年6月30日，NAV技术平台被应用于一款商用产品和20款许可产品的临床前和临床开发中[27] - 截至2021年6月30日，公司NAV技术平台应用于一款商用产品Zolgensma及20款其他授权产品的开发[56] - 截至2021年6月30日，公司NAV技术平台应用于1个FDA批准产品和20个合作项目的临床前及临床开发[97] - 公司收入主要来自NAV技术平台的许可和特许权使用费，尚未从自有产品商业销售中获得收入[101] 产品研发项目进展 - 公司计划开展两项随机、对照临床试验评估RGX - 314治疗湿性AMD的疗效和安全性，共招募约700名患者，首个关键试验正在招募患者，第二个关键试验计划于2021年第四季度启动，预计2024年提交生物制品许可申请[87] - 公司正在对RGX - 121开展两项I/II期试验，分别针对5岁及以下和5岁以上的MPS II儿科患者，在较低剂量的试验中RGX - 121耐受性良好，且有积极的生物标志物数据[93][94] - RGX - 111一期/二期临床试验第一队列已完成患者给药，第二队列正以5.0x10¹⁰ GC/g脑质量的增加剂量进行入组[96] - 公司预计在2021年底前对AAV介导抗体治疗遗传性血管性水肿、神经退行性疾病、RGX - 181和RGX - 381项目提供更新[95][96] - 公司计划在2021年底前为RGX - 202提交新药研究申请[95] 公司业务风险与应对 - 公司在编制合并财务报表时需进行估计和假设，可能受COVID - 19疫情影响的重大估计与信用损失评估有关[32][33] - 应收账款主要来自与NAV技术被许可方的许可协议，需根据可收回性评估计提信用损失准备[36][37] - 新冠疫情导致临床试验延迟，公司正采取措施减轻其对业务的不利影响[99] - 公司与第三方的许可协议或合作若不成功，业务可能受损，还面临多种相关风险[150][151] - 若无法及时与合适被许可方或合作伙伴达成协议，公司可能缩减候选产品开发、减少或推迟开发计划、延迟潜在商业化、缩小销售或营销活动范围或增加支出[157] 公司运营费用相关 - 运营费用主要包括收入成本、研发费用和一般及行政费用[105] - 研发费用预计在可预见未来增加，涵盖多个产品候选项目的研究和试验[108] - 一般及行政费用预计随产品候选项目开发和商业化继续增加[111] 公司协议相关 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，上限金额在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元[49][50] - 公司有回购权，回购价格截至期权行使日为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费总额，2024年11月7日前行使回购权有特殊规定[51] - 公司授权协议中未实现的里程碑可能带来最高1.948亿美元的里程碑付款，包括临床试验各阶段启动2330万美元、提交监管批准文件2100万美元、监管机构批准商业产品9350万美元、授权产品达到指定销售目标5700万美元[57] 公司股权相关 - 2021年1月，董事会授权在2015年股权奖励计划下额外发行1499037股，截至2

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为6.565亿美元，较2020年12月31日的5.225亿美元有所增加，主要归因于2021年1月完成的后续普通股公开发行获得的2.161亿美元净收益，但被4110万美元的经营活动净现金使用、3100万美元的财产和设备购置以及支付给Healthcare Royalty Management的950万美元Zolgensma特许权使用费部分抵消 [38] - 2021年第一季度收入为1890万美元，高于2020年同期的1760万美元，主要是由于Zolgensma特许权使用费收入增加了830万美元，但被其他许可收入的减少部分抵消 [39] - 2021年第一季度研发费用为3970万美元，高于2020年同期的3700万美元，主要归因于人员成本增加、实验室和设施成本以及主要产品候选药物的临床试验费用增加 [40] - 2021年第一季度一般和行政费用为1780万美元，高于2020年同期的1840万美元，主要归因于人员成本增加和咨询及其他服务的专业费用增加 [41] - 2021年第一季度净亏损为5010万美元，即每股基本和摊薄净亏损1.20美元，而2020年同期净亏损为4000万美元，即每股基本和摊薄净亏损1.08美元。截至2021年3月31日，公司约有4250万股普通股流通在外 [42] 各条业务线数据和关键指标变化 湿性AMD治疗业务 - 启动了评估RGX - 314的首个关键试验ATMOSPHERE，预计该关键计划包括两项随机对照临床试验，共招募约700名患者，有望支持2024年潜在的生物制品许可申请（BLA） [11][20] - 正在评估使用SCS Microinjector进行RGX - 314的脉络膜上腔递送，AAVIATE 2期试验第二队列已完成给药，并宣布将试验扩展至包括第三队列 [12] - ALTITUDE 2期试验继续在第一队列招募患者，有望在2021年报告更多数据 [26] 罕见遗传病治疗业务 - RGX - 121治疗黏多糖贮积症（MPS）的临床项目持续推进，为5岁及以下患者进行的1/2期试验提供了最新进展，并在2021年为MPS II老年患者的1/2期试验给药了首位患者 [13] - RGX - 111治疗MPS I的1/2期试验第一队列已完成招募 [14] - 预计在2021年年中提交RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的研究性新药申请（IND） [14][27] - 提交了RGX - 181治疗CLN2疾病的IND申请，但FDA将该试验置于临床搁置状态，要求提供更多信息以支持初始剂量选择和某些研究药物给药程序 [31] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司继续相信其NAV技术的前景，致力于开发改善严重疾病治疗选择的基因疗法 [15] - 计划将可扩展的悬浮细胞培养制造工艺纳入其中，以支持未来商业化，目前相关桥接研究已启动 [22] - 公司正在将内部生产能力与外部供应商进行战略整合，以满足所有项目的临床和商业供应需求 [35] - 公司合作伙伴利用其专有NAV技术平台的项目取得临床进展，如Ultragenyx宣布其治疗威尔逊病的产品候选药物获得IND批准，Astellas宣布其针对晚发型庞贝病患者的新试验给药了首位患者 [36] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 基于当前运营计划，公司预计截至2021年3月31日的6.565亿美元现金、现金等价物和有价证券余额能够支持运营至2023年下半年，包括完成内部制造能力建设和推进产品候选药物的临床进展 [43] - 公司认为凭借其广泛的基因治疗候选药物管线、首个关键基因治疗项目的推进以及强劲的财务状况，有能力为许多有需要的患者实现潜在的治愈性基因疗法 [45] 其他重要信息 - 本周公司开始迁入位于马里兰州罗克维尔的新总部，并将完成新大楼中cGMP套件的建设，预计可使用平台悬浮细胞培养工艺生产规模高达2000升的NAV载体 [17][34] - 公司近期参加了由国家MPS协会赞助的多个活动，下周将参加其MPS宣传日年度庆祝活动 [16] - 公司将于下周在美国细胞与基因治疗学会年会上分享多个科学海报和演示，展示其在管线和更广泛的腺相关病毒（AAV）表征方面的广泛知识 [45] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 从与医生的交流来看，临床采用RGX - 314时可接受的救援VEGF注射频率是多少？基因疗法在湿性AMD中的报销讨论进展如何？如果部分患者仍需要救援注射，支付方会如何处理？ - 公司从视网膜专家处了解到，若能将抗VEGF治疗频率降低50%，并使50%的患者完全无需再治疗，将是视网膜领域的重大突破 [49] - 公司在年初更新了相关数据后，与各方的讨论进展顺利，人们对公司产品带来的益处感到鼓舞，关注其在现实世界中的治疗价值 [50] 问题2: AAVIATE研究中，队列2患者有无相关信息？其安全性概况是否与队列1相似？队列1和2的抗体滴度截断值是多少？队列3的抗体滴度阈值是多少？为何队列3采用单剂量5e11注射？ - 公司未改变之前的指导，将在第三季度提供完整的六个月安全性和有效性数据。目前已完成队列2给药，并扩展了试验至队列3，对当前进展感到满意 [55] - 采用单剂量注射是因为高浓度下可实现单剂量给药，且从便利性角度考虑，单剂量注射更受青睐 [56] - 不同检测方法的抗体滴度截断值不同，公司在该研究中使用的阈值与之前的视网膜下研究相同，且符合文献报道 [57] 问题3: 如何看待竞争对手采用玻璃体内注射导致的低眼压、全葡萄膜炎和视力丧失情况？公司项目为何能充分区分，使关键意见领袖和监管机构不太关注该风险？ - 每个基因治疗项目都有不同变量，竞争对手项目使用的是不同载体，且在预防性类固醇使用情况下出现慢性炎症，这与之前的AAV2或AAV8基因疗法在视网膜下或玻璃体内给药情况不同 [60] - 公司的RGX - 314在视网膜下给药未出现慢性炎症，脉络膜上腔给药在临床前和目前的研究中也表现良好，公司对自身低免疫原性载体有信心 [61] 问题4: 与之前的队列3相比，中和抗体在临床中的影响是否被高估？现实世界中中和抗体的流行情况如何？队列3的成功对扩大患者群体机会有何影响？ - AAV8预先存在的高滴度中和抗体比AAV2的流行程度低，约30% - 40%的患者AAV8中和抗体呈阳性 [64] - 视网膜下给药对中和抗体不敏感，但脉络膜上腔给药的影响未知，因此公司逐步开展研究，先在中和抗体阴性患者中进行试验，现在扩展到中和抗体阳性患者 [64] 问题5: ALTITUDE DME研究的招募情况如何？是否符合预期时间表？ - ALTITUDE研究针对的是无糖尿病性黄斑水肿（DME）的晚期糖尿病视网膜病变患者，公司此前预计并继续预计在2021年下半年获得中期数据，目前仍按计划进行 [67] 问题6: 请介绍RGX - 181试验搁置情况，该项目的剂量选择过程与其他项目有何不同？试验搁置对两个CLN2项目的时间表有何影响？ - 公司收到FDA的临床搁置信，要求提供更多关于起始剂量选择和给药技术方面的信息 [71] - 每个项目的剂量选择都基于各自的临床前评估，公司对RGX - 181的脑池内给药进展感到兴奋，将在2021年下半年评估请求和意见后决定下一步行动 [71] 问题7: 招募中和抗体阳性患者的队列3中，是否担心该患者群体的炎症问题？是否打算预防性或按需为患者提供类固醇？ASGCT展示中提到在小鼠和非人灵长类动物中探索玻璃体内给药，是否打算积极开展该途径的临床开发？ - 队列3与队列1和2一样，在RGX - 314治疗前后均不使用预防性类固醇，临床前研究未观察到炎症，但需在人体中进一步验证 [74][75] - 公司研究议程广泛，会对不同给药途径进行临床前评估，但目前没有计划将玻璃体内给药推进到临床阶段，仍认为视网膜下给药是靶向视网膜的金标准，脉络膜上腔给药是办公室操作的最佳选择 [76][77]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司总资产为8.79442亿美元，较2020年12月31日的7.08164亿美元增长24.2%[19] - 2021年第一季度，公司总营收为1.8884亿美元，较2020年同期的1.7644亿美元增长7.0%[20] - 2021年第一季度，公司净亏损为5013.9万美元，较2020年同期的4003.8万美元扩大25.2%[20] - 2021年第一季度，公司经营活动净现金使用量为4113.1万美元，较2020年同期的3557.3万美元增加15.6%[26] - 2021年第一季度，公司投资活动净现金使用量为2.14183亿美元，而2020年同期为净现金流入3270.9万美元[26] - 2021年第一季度，公司融资活动净现金流入为2.0837亿美元，较2020年同期的2761万美元大幅增加[26] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损为3.392亿美元[29] - 截至2021年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计6.565亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[29] - 2021年3月31日现金及现金等价物为291,482千美元，受限现金为1,330千美元，总计292,812千美元；2020年3月31日现金及现金等价物为69,411千美元，受限现金为1,330千美元，总计70,741千美元[36] - 2021年3月31日可售债务证券和权益证券的摊余成本为365,504千美元，未实现收益为247千美元，未实现损失为755千美元，公允价值为364,996千美元；2020年12月31日摊余成本为183,623千美元，未实现收益为555千美元，未实现损失为55千美元，公允价值为184,123千美元[43][44] - 2021年第一季度可供出售证券未实现损失净额为1,008千美元，2020年同期为785千美元[45] - 2021年3月31日处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为282,894千美元，未实现损失为755千美元；2020年12月31日公允价值为55,507千美元，未实现损失为55千美元[45] - 截至2021年3月31日，现金等价物和有价证券的公允价值为605,236千美元，较2020年12月31日的280,430千美元增长115.83%[47] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，非上市权益证券的账面价值均为110万美元[48] - 2021年3月31日，物业和设备净值为89,342千美元，较2020年12月31日的56,467千美元增长58.22%[49] - 2021年第一季度末，应收账款净额为43,898千美元，较期初的46,266千美元减少5.12%[60] - 截至2021年3月31日，公司记录的递延收入为410万美元[61] - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司应收账款净额分别为4389.8万美元和4626.6万美元[64] - 2021年3月31日应计费用和其他流动负债为41,605千美元，2020年12月31日为49,082千美元[81] - 2021年3月31日止三个月的研发费用为3972.2万美元，较2020年同期的3703.5万美元增加270万美元，主要因人员相关成本、临床试验和监管活动外部成本、实验室和设施成本增加，部分被制造相关服务外部成本减少390万美元抵消[108][117][121] - 2021年3月31日止三个月的一般及行政费用为1783.8万美元，较2020年同期的1483.3万美元增加300万美元，主要因专业服务费用和人员相关成本增加[115][118][121] - 2021年3月31日止三个月的投资收入为60万美元，较2020年同期的投资损失320万美元增加380万美元，主要因2020年第一季度对Prevail Therapeutics Inc.的有价股权证券确认净实现和未实现损失510万美元，部分被2021年第一季度利息收入减少130万美元抵消[118] - 2021年3月31日止三个月的利息费用为670.2万美元，2020年同期为零，主要因2020年12月与HCR签订的未来Zolgensma特许权使用费销售协议确认非现金利息[115][119] - 2021年3月31日止三个月的净现金使用量为4113.1万美元，较2020年同期的3557.3万美元增加560万美元，主要因2021年第一季度运营费用增加760万美元[123][124] - 2021年3月31日止三个月的投资活动净现金使用量为2.14183亿美元，2020年同期为提供3270.9万美元[123] - 2021年3月31日止三个月的融资活动净现金提供量为2.0837亿美元，较2020年同期的276.1万美元大幅增加[123] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量为4110万美元，包括净亏损5010万美元和营运资金变动1120万美元，非现金项目调整为2020万美元[125] - 2020年第一季度经营活动净现金使用量为3560万美元，包括净亏损4000万美元和营运资金变动990万美元，非现金项目调整为1430万美元[126] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量为21410万美元，包括购买有价债务证券23360万美元和购买财产及设备3100万美元，有价债务证券到期收回5050万美元[127] - 2020年第一季度投资活动净现金流入为3270万美元，包括有价证券销售和到期收回6800万美元，购买有价债务证券3070万美元和购买财产及设备460万美元[128] - 2021年第一季度融资活动净现金流入为20670万美元，包括公开发行普通股净收益21620万美元，支付Zolgensma特许权使用费950万美元[129] - 2020年第一季度融资活动净现金流入为280万美元，来自员工股票期权行权和员工股票购买计划[130] - 截至2021年3月31日，公司累计亏损3.392亿美元[131] - 公司预计2021年资本支出将继续增加，9804 Medical Center Drive设施建设剩余资本支出预计为中双位数百万美元，将持续到2022年[127] 公司业务线数据关键指标变化 - 截至2021年3月31日，公司的NAV技术平台被应用于一款商业产品Zolgensma®以及20多款授权产品的临床前和临床开发中[28] - 截至2021年3月31日，公司的NAV技术平台应用于1个FDA批准产品和超20个合作项目的临床前及临床开发[95] - 公司目前收入主要来自NAV技术平台许可和特许权使用费，尚未从自有产品商业销售中获得收入[99] - 2021年第一季度，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma净销售额特许权使用费为1826.3万美元，2020年同期为997.8万美元[66] - 2021年第一季度Zolgensma销售额较2020年第一季度增长88%，Zolgensma特许权使用费收入从2020年第一季度的1000万美元增至2021年第一季度的1830万美元[116] 公司财务报表编制相关 - 合并财务报表按美国公认会计原则编制，中期报表与2020年年报编制基础相同，部分信息和附注披露省略[30] - 编制合并财务报表需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计有重大差异，受COVID - 19影响的重大估计与应收账款等信用损失评估有关[33][34] - 某些前期金额已重新分类以符合本期报表列报，不影响前期财务状况、经营成果和现金流[35] - 应收账款主要来自与NAV技术被许可方的许可协议，按扣除信用损失准备后的净额列示[37][38] - 公司需披露按公允价值计量的资产和负债信息，公允价值层次分为三级[40] 公司股权及薪酬相关 - 2021年1月，董事会授权在2015年股权奖励计划下额外发行1499037股股票，截至2021年3月31日，该计划和2014年股票计划授权发行的普通股总数为13911954股[71] - 2021年第一季度，公司基于股票的薪酬费用为992万美元，2020年同期为801.7万美元[72] - 截至2021年3月31日，公司有9380万美元的未确认基于股票的薪酬费用，预计将在2.8年的加权平均期间内确认[73] - 截至2021年3月31日，股票期权的加权平均行使价格为33.51美元，总内在价值为5135.6万美元[74] - 2021年第一季度，公司授予257000股受限股票单位，截至3月31日，未归属余额为254000股[76] - 2021年1月，董事会授权在2015年员工股票购买计划下额外发行374759股股票，截至3月31日，该计划授权发行的普通股总数为998683股[77] 公司项目研发及试验相关 - 公司计划开展两项随机对照临床试验评估RGX - 314治疗湿性AMD的疗效和安全性，共招募约700名患者，首个关键试验已启动招募[85] - 基于试验结果，RGX - 314关键项目预计2024年支持生物制品许可申请（BLA）提交[85] - AAVIATE试验的第3队列将评估RGX - 314对多达20名中和抗体阳性患者的疗效、安全性和耐受性，剂量为每眼5.0x10¹¹基因组拷贝[86] - 公司开展RGX - 121治疗5岁以下MPS II患者的I/II期试验，2021年2月报告显示RGX - 121在第1和第2队列耐受性良好[90] - 公司开展RGX - 121治疗5岁以上儿科MPS II患者的第二个I/II期试验，已对首位患者给药[91] - 公司预计2021年年中为RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症提交研究性新药（IND）申请[93] - 公司已完成RGX - 111治疗MPS I的I/II期临床试验第一队列患者给药[94] 公司特许权使用费相关 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付2亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，扣除已支付的40万美元，公司净得196万美元[50] - 特许权使用费支付上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元[51] - 截至2021年3月31日，特许权使用费购买协议的估计有效利率为13.9%[54] 公司公开发行股票相关 - 2021年第一季度，公司通过公开发行普通股获得净收益2.16438亿美元[26] - 2021年1月，公司完成公开发行4,899,000股普通股，净收益为2.161亿美元[56] - 2021年1月，公司完成公开发行489.9万股普通股，每股价格47美元，扣除承销折扣、佣金和发行费用后，净收益为2.161亿美元[121] 公司应收账款相关 - 截至2021年3月31日和2020年12月31日，公司对Abeona Therapeutics的应收账款总额为3010万美元，相关信用损失准备分别为820万美元和770万美元[69] 公司费用相关 - 2021年和2020年第一季度，公司与FOXKISER LLP的协议产生的费用均为120万美元，计入研发费用[79] 公司内部控制相关 - 截至2021年3月31日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[139] - 2021年第一季度公司财务报告内部控制无重大变化[140]

财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总计5.225亿美元，而2019年12月31日为4亿美元，增长主要归因于Zolgensma特许权使用费权利变现所得的2亿美元毛收入，部分被2020年经营活动使用的净现金和购置财产及设备所抵消 [47] - 2020年全年收入为1.546亿美元，2019年为3520万美元，增长主要归因于Zolgensma特许权使用费收入增加4080万美元，以及2020年第三季度因Zolgensma累计净销售额达到10亿美元而确认的8000万美元里程碑费用 [48] - 2020年全年研发费用为1.663亿美元，2019年为1.242亿美元，增长主要归因于人员成本增加、制造服务费用和主要产品候选药物的临床试验费用 [49] - 2020年全年一般及行政费用为6380万美元，2019年为5180万美元，增长主要归因于人员成本增加和咨询及其他服务的专业费用 [50] - 2020年全年净亏损为1.113亿美元，2019年净亏损为9470万美元，截至2020年12月31日，公司约有3750万股流通普通股 [50] - 2021年1月12日，公司完成了426万股普通股的包销公开发行，承销商全额行使了购买63.9万股额外股份的选择权，总毛收入约为2.303亿美元 [51] - 基于当前运营计划，公司预计2020年12月31日的5.225亿美元现金、现金等价物和有价证券余额，以及2021年1月完成的普通股后续公开发行所得的2.303亿美元毛收入，将为公司运营提供资金，直至2023年下半年 [52] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314项目 - 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的关键项目，预计包括两项随机、对照临床试验，共招募约700名患者，有望支持2024年的生物制品许可申请（BLA） [25] - 第一项试验ATMOSPHERE已开始招募患者，预计招募约300名患者，评估RGX - 314两个剂量组与雷珠单抗相比的非劣效性，第二项关键试验预计2021年下半年启动 [26][27] - 已完成AAVIATE试验1期队列的患者招募，计划2021年第三季度报告中期数据，2期队列正在招募患者，预计2021年第二季度完成招募，ALTITUDE试验正在招募糖尿病性视网膜病变患者，预计2021年报告初始数据 [30][31] RGX - 121项目 - 用于治疗与亨特综合征相关的神经退行性疾病，在进行中的1/2期试验中，RGX - 121在8名患者中耐受性良好，中枢神经系统生物标志物显示I2S酶活性有积极信号，患者在给药后两年内神经认知持续发展 [32][33] - 计划在3期队列评估更高剂量的RGX - 121，预计2021年第一季度开始招募患者，还计划开展第二项1/2期试验，评估RGX - 121在5岁以上严重MPS II儿科患者中的疗效，预计2021年上半年开始给药 [35] RGX - 111项目 - 用于治疗MPS I的1/2期试验已开始招募患者 [36] RGX - 181项目 - 计划2021年第一季度提交用于治疗CLN2疾病的研究性新药申请（IND） [36] RGX - 381项目 - 预计2021年上半年提交用于治疗CLN2疾病眼部表现的1/2期试验的IND或国外等效申请 [36] RGX - 202项目 - 用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法，临床前研究在DMD小鼠模型中证明了其在肌肉中的强大微肌营养不良蛋白表达、关键蛋白募集、肌肉组织学改善以及肌肉力量和功能的显著增加 [37][41] - 已使用悬浮细胞培养制造工艺生产了1000升商业规模的cGMP材料，计划用于临床开发，目前正在完成IND启用研究，预计2021年年中向FDA提交IND [42] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于实现基因疗法的治愈潜力，推进和拓展NAV技术平台，扩大内部项目管线 [11] - 完成两项交易，为资产负债表增加超过4亿美元，以推进项目、支持商业就绪制造平台投资和建设制造设施 [20] - 建设新的公司研究和cGMP设施，预计未来几个月迁入新办公室，新生产设施预计明年全面投入运营，该设施将使用平台悬浮细胞培养工艺生产规模达2000升的NAV载体 [43][44] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2020年取得进展，更接近为有需要的患者提供疗法，展望2021年进一步推进内部管线并支持相关能力建设 [55] 问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于RGX - 314的III期研究设计，基于已发表研究，对对照组视力变化的预期范围是多少，Eylea在第二项研究中是否会比Lucentis表现更好，近期视网膜下更新后观点是否有变化 - 公司在设计研究时考虑了历史数据中视力变化的变异性，以及FDA关于非劣效性和效力的先例，选择在一项研究中使用Lucentis，另一项使用Eylea，两者在视力变化和变异性方面相近 [60][61][62] 问题2: 在2021年年中提交RGX - 202的IND之前需要做什么，微肌营养不良蛋白转基因的改进如何在临床中与其他研究性治疗区分开来 - 提交IND前，公司正在分析临床前数据包并设计临床试验，将其整合到IND文件中 [66] - RGX - 202的微肌营养不良蛋白比其他在研产品更大，具有C末端额外结构域，可招募更多膜蛋白，在动物模型中显示出更强的肌肉恢复能力，临床中可能通过测量患者运动后的疲劳程度来体现差异 [67][68][69] 问题3: 关于血管生成数据，Cohort 3和Cohort 4在最佳矫正视力（BCBA）和光学相干断层扫描（OCT）上有何区别，Cohort 3的三年OCT数据是否可用 - Cohort 3视力有近三行改善，但视网膜中央厚度相对稳定，可能是由于基线视网膜较干燥，存在天花板效应，也可能稳定的解剖结构比预期带来更好的视觉结果，需要更大规模试验验证 [76][77][78] - 未提及Cohort 3三年OCT数据是否可用 [75] 问题4: RGX - 314基因疗法视网膜下注射的III期试验的再治疗标准是什么 - 再治疗标准基于客观指标，包括最佳矫正视力较前两次就诊平均值下降至少5个字母或较最佳就诊值下降10个字母，以及视网膜厚度较前两次就诊平均值增加75微米或较最佳CRT水平增加100微米 [81][82] 问题5: 自宣布RGX - 202以来，竞争对手的临床更新是否有可借鉴之处，是否影响试验设计 - 公司不会对竞争对手的研究数据发表评论，认为自身有强大的临床前项目和专有制造平台，竞争对手的研究结果对自身帮助不大 [86][87] 问题6: 超脉络膜上腔项目的2期试验从视网膜下最高测试剂量开始并在Cohort 2加倍剂量的原因是什么，从视网膜下给药转换到超脉络膜上腔给药的关键剂量考虑因素有哪些 - 选择从视网膜下剂量水平5开始是因为在视网膜下全剂量范围内有良好的安全性和耐受性，且临床前研究支持，同时新给药途径仍能使药物接近目标组织，初始研究不使用预防性类固醇 [90][91][92]