财务数据和关键指标变化 - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计6.17亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于用于资助经营活动和资本支出的现金，以及2022年9月30日止九个月有价债务证券的临时未实现损失 [23] - 2022年9月30日止季度研发费用为6330万美元，而2021年9月30日止季度为4790万美元，增长主要归因于人员成本以及与主要产品候选药物的临床试验和制造相关活动的费用，部分被与艾伯维眼科护理合作中可报销的REGENX - 314开发成本所抵消 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务 - 与艾伯维的全球眼科护理合作继续推进，RGX - 314用于视网膜疾病的开发和商业化计划于2024年首次提交生物制品许可申请（BLA） [11] - RGX - 314用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD）的视网膜下递送在AAO报告中显示耐受性良好，观察到长达四年的长期持久治疗效果，预计该试验及两项正在进行的关键试验将支持2024年的BLA提交 [12] - 10月，RGX - 314用于治疗Wet AMD的脉络膜上腔递送的2期AVA试验公布积极中期数据，显示在所有剂量水平下耐受性良好，最佳矫正视力（BCVA）稳定，抗VEGF治疗负担有意义降低，试验已扩大以进一步探索第三剂量水平 [13] 罕见病业务 - RGX - 202用于治疗杜氏肌营养不良症的首次人体试验预计在2023年上半年对首例患者给药 [15] - RGX - 121用于治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的CAMPSIITE扩大关键阶段计划正在进行，已对患者给药，最新积极中期数据显示在所有队列中耐受性良好，脑脊液GAGs有剂量依赖性降低，神经发育功能和护理人员报告结果有改善，预计该计划将招募多达10名MPS II患者，支持2024年使用加速批准途径提交BLA [16][17][18] - RGX - 111用于治疗严重MPS I或Hurler综合征的1/2期试验继续进行，计划在队列2扩展臂招募更多患者 [19] 糖尿病视网膜病变（DR）业务 - RGX - 314用于治疗DR的2期ALTITUDE试验公布新的积极中期数据，截至2022年10月17日，RGX - 314在队列1 - 3中耐受性良好，报告了五起严重不良事件，均与药物无关，常见眼部不良事件主要为轻度，包括结膜出血、结膜充血和巩膜炎，3名患者出现轻度眼内炎症，均在局部皮质类固醇治疗后缓解，最佳矫正视力在队列1 - 3中六个月内保持稳定 [33][34] - 六个月时，接受RGX - 314治疗的患者在糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）上显示出有临床意义的改善，剂量1组中40%的患者、剂量2组中11%的患者实现DRSS评分2步或更大改善，而观察对照组为10%；剂量水平1组中60%的患者、剂量水平2组中51%的患者实现任何水平的DRSS改善，而对照组为20%；15名接受RGX - 314治疗的患者中无一人DRSS评分至少恶化2步，而对照组20%的患者出现至少2步恶化 [35][36] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司制定了“5x'25”战略，目标是到2025年将内部管道和许可计划中的五种AAV疗法推进到关键阶段或商业化产品 [10] - 公司的制造创新中心和GMP能力是关键差异化因素和战略的关键要素，内部设施先进，能够快速从候选药物选择过渡到临床级材料生产，支持加速AAV疗法的早期开发 [19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官Ken Mills表示公司基本面强劲，对推进“5x'25”战略取得的进展感到自豪，相信一次性基因疗法可以满足慢性和罕见疾病的一系列未满足需求 [9][10][21] - 首席财务官Vit Vasista表示基于当前运营计划，预计截至2022年9月30日的6.17亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将支持公司运营至2025年 [25] 其他重要信息 - 糖尿病视网膜病变是糖尿病的并发症，是24至75岁成年人失明的主要原因，全球约2700万患者受影响，目前主要治疗方法是抗VEGF疗法，但由于治疗负担不可持续，许多患者推迟治疗 [29][30][31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 5E11剂量队列的炎症情况，包括发作时间、持续时间、使用的类固醇及解决时间，以及新扩展队列中短期类固醇的使用情况 - 公司表示炎症发生率低且为轻度，通常在RGX - 314给药后2至6周出现，用短期局部皮质类固醇很容易控制，扩展的ALTITUDE研究将使用局部眼用类固醇进行预防性治疗，是标准的短期疗程，研究人员和思想领袖对此类预防性方案感到满意 [55][56][57] - 试验主要研究者Lejla Vajzovic称炎症在注射后2至4周出现，可能在6周后出现，主要在前节，症状轻微，约6%的患者出现炎症，用局部类固醇治疗很容易控制，安全性良好 [59][60][61] 问题2: 医生治疗DR患者时如何衡量进展，以及预防性类固醇的添加对RGX - 314在DR领域商业机会的影响 - 独立视网膜专家Peter Kaiser表示，监管批准使用DRSS评分，但临床实践中视网膜专家主要通过扩瞳眼底检查观察患者病情改善情况，如新生血管消失、出血和微动脉瘤减少等 [67][68] - 对于预防性类固醇，他认为轻度眼内炎症用短期类固醇治疗不是大问题，目前数据不令人担忧 [66][67] 问题3: 在ALTITUDE试验中增加更高剂量水平的理由，以及观察对照组在研究中的适用性和关键研究是否需要进行头对头比较 - 公司表示这是首次评估脉络膜上腔递送基因疗法治疗这些适应症的研究，且有湿性AMD AAV8研究中剂量水平3的中期数据，因此继续评估是合理的 [71] - 从数据整体来看，剂量水平1和2都达到了预期效果，对于关键研究，观察对照组是理想选择，因为目前标准治疗是观察等待，监管上使用假对照组是合理且可行的 [72][73][74] 问题4: DRSS评分变化是否受中和抗体状态影响，以及对潜在3期试验或标签的影响，还有治疗期间发生的五起严重不良事件的细节 - 公司表示与AAV8研究类似，未看到中和抗体状态对数据有影响，各剂量水平和队列的患者都在向好的方向发展，扩展研究将招募与中和抗体状态无关的患者，同时继续评估其影响 [82][83][84] - Peter Kaiser认为在2期研究中样本量较小，应看数据整体趋势，各队列都在向好的方向发展，而对照组无变化甚至可能恶化，不同队列基线DRSS评分差异会影响改善情况 [85][86][87] - 公司称五起严重不良事件均与药物无关，包括骨折等非相关方面，唯一的眼部严重不良事件发生在对侧眼，为玻璃体出血恶化 [87] 问题5: 决定在试验中使用预防性类固醇的原因，以及高剂量队列未来招募患者时是否考虑抗VEGF治疗史 - 公司表示综合考虑了湿性AMD AAV8研究和ALTITUDE研究的数据，以评估安全性、耐受性和生物学效应，与艾伯维共同决定增加剂量水平3 [90] - 对于患者抗VEGF治疗史，研究要求患者在至少六个月内未接受抗VEGF注射，以减少混杂因素影响，未来将继续遵循这一方法 [91][92] 问题6: 如何确定患者是否接受标准治疗，以及相关标准 - 公司表示研究人员会观察患者并发症情况，若有必要治疗，研究人员和赞助商达成一致后会对患者进行治疗，持续抗VEGF治疗的一个关键潜在好处是预防患者出现视力威胁性并发症 [95] 问题7: 从队列1到队列2和3观察到的DRSS评分2步或更大改善减少，对更高剂量的预期如何 - 公司表示需要继续观察试验结果，剂量水平1和2已达到预期效果，扩展研究将纳入更多患者和数据，以评估剂量反应，并从湿性AMD研究中学习经验 [100] 问题8: 从6个月到12个月的潜在改善情况以及对RGX - 314的预期 - 公司表示关注已呈现的时间点数据，期待未来报告更长随访时间点的数据，从以往治疗经验来看，随着治疗频率降低，糖尿病视网膜病变严重程度会反弹，而不治疗患者通常不会好转，这为监管研究提供了有利条件，有望达到监管标准并改善患者病情 [102][103][105]

财务数据关键指标变化 - 资产相关 - 截至2022年9月30日，公司总资产为883,793千美元，较2021年12月31日的1,113,904千美元下降约20.66%[18] - 截至2022年9月30日，公司股东权益为563,824千美元，较2021年12月31日的764,298千美元下降约26.23%[18] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为118,544千美元，较2021年12月31日的345,209千美元下降约65.66%[18] - 截至2022年9月30日，可销售证券摊余成本为515,866千美元，公允价值为498,468千美元，未实现损失为17,398千美元[45] - 截至2021年12月31日，可销售证券摊余成本为505,846千美元，公允价值为504,137千美元，未实现损失为1,773千美元[46] - 截至2022年9月30日，现金等价物和可销售证券公允价值总计578,102千美元；截至2021年12月31日，总计740,477千美元[48] - 截至2022年9月30日，财产和设备净值为140,906千美元；截至2021年12月31日，为131,547千美元[51] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司无持有非市场权益证券，未记录重新计量或减值损失[49] - 截至2022年9月30日，公司应收账款净额为3435.2万美元，合同资产为0，递延收入为590.3万美元[65] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司应收账款净额分别为34352000美元和34701000美元[68] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司从诺华基因疗法公司记录的应收账款总额分别为2690万美元和2660万美元[71] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司从艾伯奥纳记录的应收账款总额分别为900万美元和880万美元，信用损失准备分别为400万美元和380万美元[75] - 截至2022年9月30日和2021年12月31日，公司因艾伯维合作协议活动产生的净成本报销应收款分别为340万美元和590万美元[83] - 截至2022年9月30日，应计费用和其他流动负债为4446.2万美元，较2021年12月31日的7611.1万美元有所减少[95] - 截至2022年9月30日，应付账款和应计费用及其他流动负债中包含的物业和设备采购额为310万美元，较2021年12月31日净减少700万美元[96] 财务数据关键指标变化 - 营收与费用相关 - 2022年前三季度总营收为81,379千美元，较2021年同期的71,692千美元增长约13.51%[20] - 2022年前三季度总运营费用为286,484千美元，较2021年同期的225,308千美元增长约27.15%[20] - 2022年前三季度运营亏损为205,105千美元，较2021年同期的153,616千美元亏损扩大约33.52%[20] - 2022年前三季度净亏损为220,386千美元，较2021年同期的166,183千美元亏损扩大约32.61%[20] - 2022年第三季度，公司净亏损为75,484千美元，较2021年同期的58,405千美元亏损扩大约29.24%[20] - 2022年前三季度，加权平均流通普通股数量为43,103千股，2021年同期为42,324千股[20] - 2022年前三季度，公司其他综合损失为15,687千美元，较2021年同期的925千美元大幅增加[20] - 2022年第三季度许可和特许权使用费收入为2651.2万美元，2021年同期为3077.3万美元；2022年前九个月为8137.9万美元，2021年同期为7169.2万美元[63] - 2022年第三季度和前九个月，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma特许权使用费分别为25205000美元和75130000美元，2021年同期分别为30254000美元和66946000美元[70] - 2022年第三季度和前九个月，公司因艾伯维合作协议产生的净成本报销分别为 - 349.5万美元和 - 1138.5万美元[84] - 2021年第三季度和前九个月，公司的信用损失准备分别为500万美元和550万美元，2022年同期未记录信用损失准备[68][75] - 2022年第三季度和前九个月基于股票的薪酬费用分别为1024.5万美元和3138万美元，2021年同期分别为973.4万美元和2964.6万美元[86] - 2022年前九个月授予的股票期权加权平均授予日每股公允价值为19.50美元，行使的股票期权总数为328529股，产生总收益280万美元，行使期权的总内在价值为680万美元[89] - 2022年前九个月归属的限制性股票单位总内在价值为210万美元，2021年同期无归属[90] - 与FOXKISER的协议于2022年6月终止，2022年第三季度和前九个月相关费用分别为0和240万美元，2021年同期分别为120万美元和360万美元[93] - 2022年和2021年截至9月30日的三个月和九个月运营结果未受COVID - 19大流行显著影响，但未来影响未知[106] - 2022年和2021年截至9月30日的三个月研发费用分别为6331.3万美元和4785.5万美元，九个月研发费用分别为1.79948亿美元和1.33459亿美元[118] - 2022年截至9月30日的三个月和九个月，RGX - 314直接研发费用分别为1183.5万美元和3396.7万美元，其中分别包含来自艾伯维的420万美元和1230万美元净成本补偿[118] - 三个月内，许可和特许权收入从2021年的3080万美元降至2022年的2650万美元，减少430万美元，主要因Zolgensma特许权收入减少500万美元，2022年第三季度Zolgensma销售额较2021年第三季度下降15% [127][128] - 九个月内，许可和特许权收入从2021年的7.17亿美元增至2022年的8.14亿美元，增加970万美元，主要因Zolgensma特许权收入增加820万美元，2022年前九个月Zolgensma销售额较2021年同期增长5% [127][133] - 三个月内，研发费用从2021年的4790万美元增至2022年的6330万美元，增加1550万美元，部分被2022年第三季度来自艾伯维的420万美元净开发成本补偿抵消 [127][129][130] - 九个月内，研发费用从2021年的1.335亿美元增至2022年的1.799亿美元，增加4650万美元，部分被2022年前九个月来自艾伯维的1230万美元净开发成本补偿抵消 [127][135][136] - 三个月内，一般及行政费用从2021年的2100万美元降至2022年的2090万美元，减少10万美元 [127][131] - 九个月内，一般及行政费用从2021年的5730万美元增至2022年的6410万美元，增加680万美元 [127][137] - 三个月内，投资收入从2021年的550万美元降至2022年的150万美元，减少400万美元，部分被2022年第三季度增加的120万美元利息收入抵消 [127][132] - 九个月内，投资收入从2021年的650万美元降至2022年的340万美元，减少320万美元，部分被2022年前九个月增加的210万美元利息收入抵消 [127][138] - 九个月内，收入成本从2021年的2880万美元增至2022年的4180万美元，增加1300万美元，主要因2022年第一季度与宾夕法尼亚大学许可协议修订的920万美元非经常性费用 [127][134] 财务数据关键指标变化 - 现金流量相关 - 截至2022年9月30日的九个月，公司净亏损220,386美元，2021年同期为166,183美元[28] - 2022年前九个月经营活动净现金使用量为168,116美元，2021年同期为122,622美元[28] - 2022年前九个月投资活动净现金使用量为38,629美元，2021年同期为190,283美元[28] - 2022年前九个月融资活动净现金使用量为19,920美元，2021年同期为净提供202,866美元[28] - 2022年9月30日现金及现金等价物和受限现金期末余额为120,574美元，2021年同期为229,717美元[28] - 2021年第一季度、上半年和前三季度，销售未来特许权使用费相关负债的付款中应计入经营活动现金流出的金额分别为290万美元、910万美元和1530万美元[44] - 2021年前三季度现金流量表更正后，经营活动净现金使用量和融资活动净现金提供量均增加1530万美元[44] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为118,544美元，受限现金为2,030美元；2021年同期分别为228,387美元和1,330美元[38] - 2022年前9个月经营活动净现金使用量为1.681亿美元，较2021年同期增加4550万美元[141][142] - 2022年前9个月投资活动净现金使用量为3862.9万美元，主要用于购买有价债务证券和财产设备[141][145] - 2022年前9个月融资活动净现金使用量为1992万美元，主要是支付Zolgensma特许权使用费[141][148] - 2021年前9个月经营活动净现金使用量为1.226亿美元，由净亏损和不利的营运资金变动构成[141][144] - 2021年前9个月投资活动净现金使用量为1.90283亿美元，用于购买有价债务证券和财产设备[141][146] - 2021年前9个月融资活动净现金流入为2.02866亿美元，主要来自公开发行普通股的净收益[141][149] 业务线相关 - 技术平台与产品研发 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有专有腺相关病毒（AAV）基因递送平台，截至2022年9月30日，该平台应用于一款上市产品及多个许可产品的临床前和临床开发[31] - 截至2022年10月17日，RGX - 314在1 - 3组50名患者中耐受性良好，20%（D1组40%，D2组11%）患者实现≥2步DRSS改善，对照组为10%；54%（D1组60%，D2组51%）患者实现任何DRSS改善，对照组为20%；0%（D1组0%，D2组0%）患者病情恶化≥2步，对照组为20%[102] - 公司预计在2023年上半年对AFFINITY DUCHENNE™试验的首位患者给药[102] - CAMPSIITE™试验预计招募最多10名MPS II患者，支持2024年使用加速批准途径提交生物制品许可申请（BLA）[102] - 截至2022年9月30日，公司的NAV技术平台应用于一款FDA批准产品（Zolgensma®）及多个合作项目的临床前和临床开发[104] - 公司尚未从自有产品商业销售中获得收入，收入主要来自NAV技术平台和其他知识产权许可及特许权使用费[107] - 公司计划在可预见的未来增加研发费用，继续开发产品候选药物[116] - 2021年11月公司与艾伯维达成合作和许可协议，共同开发和商业化RGX - 314[112] 业务线相关 - 合作与协议 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1960万美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利[52] - 公司与HCR的特许权使用费购买协议中，2024年11月7日前上限金额为2.6亿美元，2024年11月8日至诺华许可终止生效日上限金额为3亿美元[53] - 公司有回购权，回购价格截至期权行使日为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费总额；2024年11月7日前行使回购权，若当时适用上限金额减去HCR已收到的特许权使用费总额小于100万美元，回购价格为该差额[54] - 公司从HCR获得1.96亿美元收益，扣除350万美元交易成本后以1.925亿美元净额确认为负债，按实际利率法在安排的预计期限内摊销[55] - 截至2022年9月30日，特许权使用费购买协议下的估计实际利率为15.4%[57] - 2022年3月公司与宾夕法尼亚大学达成协议，将支付2000万美元，其中800万美元在协议生效后30天内支付，1200万美元分四年每年支付300万美元[59] - 2022年3月执行宾夕法尼亚大学协议时，公司确认920万美元收入成本，截至2022年9月30日，已记录应付宾夕法尼亚大学990万美元，其中210万美元计入应计费用和其他流动负债，780万美元计入其他负债[61] - 截至2022年9月30日，公司许可协议中未实现的里程碑可能带来最高15.7亿美元的里程碑付款[63] - 截至2022年9月30日，公司许可协议中分配给未履行或部分履行的履约

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计6.82亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于用于资助经营活动和资本支出的现金，以及2022年上半年有价债务证券的临时未实现损失 [53] - 2022年第二季度研发费用为6100万美元，而2021年同期为4590万美元，增长主要归因于人员成本以及与主要产品候选药物的临床试验和制造相关活动的费用，部分被与艾伯维的眼科护理合作中可报销的REGENX - 314开发成本所抵消 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314 - 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD）的视网膜下递送，基于两项关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，仍有望在2024年提交生物制品许可申请（BLA），两项试验预计共招募约765名受试者 [10][27][28] - 用于治疗wet AMD和糖尿病性视网膜病变（DR）的脉络膜上腔递送，5月宣布完成评估RGX - 314治疗DR的2期ALTITUDE试验的患者招募，7月宣布完成评估RGX - 314治疗wet AMD的2期AAVIATE试验第5队列的患者招募 [11] - AAVIATE试验前两个队列的六个月数据显示，脉络膜上腔递送RGX - 314的临床特征正在显现，第2队列的最新数据显示视力和视网膜厚度稳定，与接受RGX - 314前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低了72% [31] - 截至2021年11月4日的更新，RGX - 314在所有队列中的安全性良好，50名患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [32] - ALTITUDE试验第1队列的六个月数据显示，单次脉络膜上腔注射RGX - 314后，47%的15名治疗患者在糖尿病视网膜病变严重程度分级量表（DRFS）上从基线有临床意义的两步改善，而观察对照组为0% [37] RGX - 202 - 原计划的杜氏肌营养不良症（Duchenne）首次人体临床试验因第三方合同制造商在最终灌装阶段的意外孤立观察结果未达到质量标准而推迟 [13] - 公司新的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心已开业，首次运行将支持RGX - 202项目的临床供应，新的工艺改进预计将使RGX - 202的载体产量比以前的工艺提高约五倍 [14][16] - 继续为RGX - 202的首次人体试验做准备，预计在2023年上半年对第一名患者进行给药 [17] RGX - 121 - 用于治疗黏多糖贮积症II型（MPS II）的关键项目已开始招募患者，公司打算在2024年使用加速批准途径提交BLA [18] - 关键项目将测量脑脊液（CSF）中的糖胺聚糖（GAGs），公司认为这可作为加速批准途径下MPS II疾病临床获益的替代生物标志物 [21] RGX - 111 - 用于治疗严重黏多糖贮积症I型（MPS I）或Hurler综合征的1/2期开放标签试验正在进行中，计划在该试验的第2队列扩展组招募更多患者 [45] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司实施了5x25战略，目标是到2025年将5种AAV疗法从内部管线和许可项目推进到关键阶段或实现商业化，该战略可能还包括通过NAV技术被许可方开发的项目 [50][51] - 公司的NAV技术平台推动了AAV基因疗法领域的发展，自2015年以来，已有超过60项使用NAV载体的临床试验在国立卫生研究院临床试验数据库中注册 [51] - 公司与艾伯维的全球眼科护理合作继续推进，有望在2024年首次提交BLA [61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对基因治疗行业的未来感到鼓舞，近期FDA咨询委员会一致认可两种用于治疗罕见病的新基因疗法，欧洲委员会也授予一种AAV疗法上市许可，EMA对另一种AAV疗法给出有条件市场批准的积极意见 [7][9] - 公司在2022年上半年取得了重大进展，对全年剩余时间的进一步进展充满期待 [47] - 公司认为自身在基因治疗领域处于领先地位，拥有优秀的团队致力于开发创新的AAV疗法，有信心执行5x25战略 [59][60][66] 其他重要信息 - 公司新的21000平方英尺的cGMP制造设施REGENXBIO制造创新中心位于马里兰州罗克维尔的总部大楼内，是全球少数能够生产规模高达2000升的基因治疗公司之一 [15] - 公司计划在今年晚些时候公布脉络膜上腔递送的更多数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [12][78] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 对于RGX - 121，自宣布关键项目以来，是否已与FDA就III期试验的主要终点（如GAGs）、随访时间和对照臂完全达成一致？若未达成一致，基本假设是什么？对于RGX - 314，给药的一些NAV阳性患者的毒性特征是否与之前报告的不同？ - 公司表示与FDA沟通后，CAMPSIITE试验设计不包括对照臂，涉及在四个月时测量CSF中的GAGs，认为这是加速批准途径中的替代终点，该研究已开始招募患者 [71] - 公司在AAVIATE和ALTITUDE试验中，对NAV阳性和阴性患者进行了剂量递增研究，到目前为止，数据显示NAV阳性和阴性患者在安全性方面没有明显差异 [72][73][74] 问题2: 能否确认今年下半年会有AAVIATE和ALTITUDE试验的更新？能否详细说明CAMPSIITE试验从FDA获得的主要终点要求？ - 公司计划在今年晚些时候公布正在进行的试验的脉络膜上腔数据，包括AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [78] - CAMPSIITE试验是正在进行的1/2期试验的关键阶段扩展，加速批准计划聚焦于四个月时CSF中的GAGs作为替代终点，以支持2024年提交BLA [78][79] 问题3: 能否说明公司对RGX - 121加速批准的信心水平？为何这似乎与JCR对Hunter综合征监管批准的要求不一致？ - 公司无法评论其他项目，对RGX - 121加速批准的信心足以支持公司宣布并执行该计划，认为这对患者是个鼓舞人心的消息 [81][82] 问题4: 目前内部制造与仍使用承包商制造的经济情况如何？能否给出内部制造节省成本的具体百分比？预计所有管线何时能完全实现内部生产？部分外部生产还将持续多久？ - 公司表示新设施仍处于早期使用阶段，规划是多变量的，目前有临床供应需求，特别是RGX - 202的需求，同时仍在CDMO站点生产大量材料 [87][88] - 公司认为随着时间推移，将更多依靠自身满足管线和商业化的材料需求，Rockville的设施有能力实现这一目标，但具体时间线需由技术运营团队确定 [91] - 目前无法预测使用新设施和持续的CDMO关系对损益表和研发费用的重大影响 [92] 问题5: 在RGX - 121注册研究更新后，如何考虑RGX - 111在MPS I中的潜在路径？设计是否会相似？有无来自FDA的初步反馈？何时能获得更多反馈？RGX - 121研究的终点，与监管机构讨论的效应大小是多少？对于RGX - 314，能否提供一些关于何时能在某些医学会议上了解更多高剂量和NAV阳性队列信息的指导？ - 公司表示由于RGX - 121的1/2期试验积累了更多患者数据，包括安全性和剂量反应数据，因此在加速批准途径的讨论上有更多支持，目前重点是加速RGX - 121项目，将继续扩展RGX - 111项目 [96] - 对于RGX - 314，公司会与战略合作伙伴艾伯维一起规划，利用每年常规的大型医学会议机会公布AAVIATE和ALTITUDE试验的更新 [100] 问题6: 新的FDA专员支持改革加速批准途径，要求在确认性III期试验已经进行时才能批准，对RGX - 121不受此规定影响有多大信心？假设能提前提交RGX - 121，如何考虑后续确认性III期试验的实际主要终点？能否提供更多关于CAMPSIITE试验设计的信息，患者是否允许使用背景酶替代疗法？ - 公司从一开始就致力于进行确认性研究以符合加速批准途径的要求，认为有足够时间完善确认性方面的工作，相信通过基因疗法直接向中枢神经系统替代酶能合理预测临床获益 [103] - 公司认为加速批准计划基于已显示与临床结果相关的生物标志物，有强大的安全数据集支持，将依靠替代生物标志物支持加速批准计划，同时继续收集神经发育结果和护理人员报告结果等确认性证据 [106][108][109] - 公司在1/2期研究中一直招募使用ELAPRASE的患者，认为其对MPS II相关的神经退行性病理没有影响，CAMPSIITE试验将继续采用这种方法 [111][112] 问题7: 对于MPS II项目，FDA认为生物标志物与功能指标之间的相关性有多重要？何时能获得第3队列的功能指标数据？FDA是否已看到该数据？能否提醒一下确定3期剂量的依据是什么？对于RGX - 314脉络膜上腔递送，新闻稿中说给药前后没有患者接受预防性类固醇治疗，是否所有剩余队列都是如此？这与额外队列中的炎症观察结果有何关联？ - 公司表示与FDA的动态对话包括了在会议上展示的数据以及CAMPSIITE研究修正案中的信息，FDA支持基于CSF中的GAGs等合理终点进行加速批准 [123][127] - 公司认为CSF中的GAGs作为疾病中缺乏的酶的底物，与动物模型和人类病理学的变化相关，最终将在神经发育结果和护理人员报告结果中得到确认 [128] - 对于RGX - 314，在AAVIATE和ALTITUDE试验的所有队列中，给药前后均未使用预防性类固醇，由于初始队列耐受性良好，在更高剂量时也未使用 [120][122] 问题8: 如何看待AAV制造产能的扩张，考虑到CDMO社区的大量投资和AV开发投资的放缓，目前可用产能情况如何，这对全资制造投资的价值意味着什么？能否更详细地说明确认性研究中神经退行性结果要求的具体里程碑和量化指标？ - 公司认为难以评估整个CDMO行业的产能情况，但自身投资全资制造是为了确保高质量制造的连续性，拥有稳定的质量和运营团队，这对公司的发展至关重要 [135][137][138] - 公司表示在确认性研究中没有针对神经退行性结果要求的绝对硬指标，临床项目会收集所有相关数据，包括生化指标、细胞和形态学变化等，确认性证据的积累需要更多患者和时间 [142][143][144] 问题9: 能否提供关于研发和一般及行政费用（G&A）的指导，预计短期内这些费用是否会继续上升？ - 公司预计研发费用将继续增加，因为RGX - 202的首次人体开发、RGX - 121的关键阶段以及RGX - 314相关工作的扩展都会带来成本增加，但艾伯维将承担更多临床试验和开发费用，会部分抵消成本上升 [150][151] - 随着2024年BLA提交，公司将过渡到RGX - 314视网膜下给药的预商业化准备模式，G&A费用也会逐年增加，但手头现金足以支持到2025年的所有里程碑 [152][153]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年6月30日，公司总资产为953,444千美元，较2021年12月31日的1,113,904千美元下降14.4%[19] - 2022年第二季度，公司总营收为32,649千美元，较2021年同期的22,035千美元增长48.2%[20] - 2022年上半年，公司总营收为54,867千美元，较2021年同期的40,919千美元增长34.1%[20] - 2022年第二季度，公司净亏损为68,179千美元，较2021年同期的57,639千美元扩大18.3%[20] - 2022年上半年，公司净亏损为144,902千美元，较2021年同期的107,778千美元扩大34.4%[20] - 截至2022年6月30日，公司普通股发行和流通股数为43,171股，较2021年12月31日的42,831股增加0.8%[19] - 2022年第二季度，公司其他综合损失为2,813千美元，而2021年同期为其他综合收入113千美元[20] - 2022年上半年，公司其他综合损失为12,194千美元，较2021年同期的895千美元扩大12.6倍[20] - 2022年第二季度，公司基本和摊薄后每股净亏损为1.58美元，较2021年同期的1.36美元增加16.2%[20] - 2022年上半年，公司基本和摊薄后每股净亏损为3.37美元，较2021年同期的2.56美元增加31.6%[20] - 截至2022年6月30日的六个月，公司净亏损144,902美元，2021年同期为107,778美元[25] - 截至2022年6月30日，公司自成立以来累计亏损3.061亿美元，现金、现金等价物和有价证券为6.82亿美元，可支持至少未来12个月运营[29] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为117,660美元，2021年同期为80,119美元[25] - 2022年上半年投资活动净现金使用量为91,672美元，2021年同期为206,384美元[25] - 2022年上半年融资活动净现金使用量为14,503美元，2021年同期为提供净现金205,149美元[25] - 2022年上半年现金及现金等价物和受限现金净减少223,835美元，2021年同期为81,354美元[25] - 截至2022年6月30日，现金及现金等价物为121,374美元，受限现金为2,030美元，总计123,404美元；2021年同期分别为257,072美元、1,330美元和258,402美元[35] - 2022年和2021年Q2及H1总收入：Q2分别为3.2649亿和2.2035亿美元，H1分别为5.4867亿和4.0919亿美元[121] - 2022年和2021年Q2及H1运营费用：Q2分别为9.5182亿和7.4261亿美元，H1分别为1.88927亿和1.37187亿美元[121] - 2022年和2021年Q2及H1运营亏损：Q2分别为6.2533亿和5.2226亿美元，H1分别为1.3406亿和0.96268亿美元[121] - 2022年和2021年Q2及H1其他收入（费用）：Q2分别为 - 0.5646亿和 - 0.5413亿美元，H1分别为 - 1.0883亿和 - 1.1506亿美元[121] - 2022年和2021年Q2及H1税前亏损：Q2分别为6.8179亿和5.7639亿美元，H1分别为1.44943亿和1.07774亿美元[121] - 2022年和2021年Q2及H1净亏损：Q2分别为6.8179亿和5.7639亿美元，H1分别为1.44902亿和1.07778亿美元[121] - 2022年上半年经营活动净现金使用量为1.177亿美元，较2021年同期增加3750万美元，主要因2022年上半年运营费用增加[132][133] - 公司自成立以来累计亏损，截至2022年6月30日累计亏损3.061亿美元，预计未来几年仍将亏损，需要大量额外资金来支持运营[141] 可售债务证券相关数据变化 - 截至2022年6月30日，可售债务证券摊余成本为574,565千美元，公允价值为560,661千美元，未实现损失为13,930千美元[43] - 截至2021年12月31日，可售债务证券摊余成本为505,846千美元，公允价值为504,137千美元，未实现损失为1,773千美元[44] - 2022年第二季度，可售证券未实现净损失为2,813千美元；2022年前六个月，可售证券未实现净损失为12,194千美元[45] 现金等价物和有价证券相关数据变化 - 截至2022年6月30日，现金等价物和有价证券公允价值总计630,254千美元；截至2021年12月31日，总计740,477千美元[46] 物业和设备相关数据变化 - 截至2022年6月30日，物业和设备净值为138,815千美元；截至2021年12月31日，为131,547千美元[48] 特许权使用费相关业务数据变化 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1960万美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利[49] - 特许权使用费支付上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元[50] - 公司有回购权，回购价格为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费总额[51] - 公司收到的1960万美元扣除350万美元交易成本后作为负债，按实际利率法摊销[52] - 截至2022年6月30日，特许权购买协议下估计有效利率为17.0%[53] - 截至2022年6月30日，与HCR的未来特许权销售相关负债余额为15.526亿美元，非流动负债为1.14171亿美元[54] - 2022年第二季度和上半年，许可和特许权收入分别为3264.9万美元和5486.7万美元，2021年同期分别为2203.5万美元和4091.9万美元[60] - 截至2022年6月30日，公司许可协议中未实现里程碑可能带来最高15.7亿美元里程碑付款[60] - 2022年第二季度和上半年，诺华许可下公司确认Zolgensma特许权使用费分别为2838.6万美元和4992.5万美元[67] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司来自诺华基因疗法的应收账款总额分别为2790万美元和2660万美元[68] - 2022年第二季度许可和特许权使用费收入从2021年同期的2200万美元增至3260万美元，增长1060万美元，主要归因于Zolgensma特许权使用费收入增加1000万美元[122] - 2022年上半年许可和特许权使用费收入从2021年同期的4090万美元增至5490万美元，增长1390万美元，主要归因于Zolgensma特许权使用费收入增加1320万美元[125] 公司合作协议相关业务数据变化 - 2022年3月，公司与宾夕法尼亚大学达成协议，将支付2000万美元，其中800万美元在协议生效30天内支付，1200万美元分四年每年支付300万美元[55] - 2022年3月执行宾夕法尼亚大学协议时，公司确认920万美元收入成本，截至6月30日，已记录960万美元应付账款[57] - 公司与Abeona Therapeutics的和解协议中，Abeona将支付3000万美元，2021年11月已支付2000万美元，2022年11月应支付500万美元，2024年11月或特定交易完成时支付500万美元[71] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司来自Abeona的应收账款总额分别为900万美元和880万美元，信用损失准备分别为400万美元和380万美元[72] - 公司与艾伯维的合作协议中，艾伯维于2021年11月支付3.7亿美元预付款，还需支付最高13.8亿美元的里程碑付款，其中开发里程碑5.625亿美元，销售里程碑8.2亿美元[76] - 截至2022年6月30日和2021年12月31日，公司因艾伯维合作协议应收回的成本净额分别为510万美元和590万美元[79] - 2022年第一季度和上半年，公司因艾伯维合作协议的净成本报销分别为 - 491.6万美元和 - 789万美元[80] - 2021年9月公司与AbbVie达成合作和许可协议，共同开发和商业化RGX - 314[108] 公司股权相关数据变化 - 2022年1月，董事会授权在2015年股权奖励计划下额外发行1713246股，截至2022年6月30日，2015年计划和2014年股票计划授权发行的普通股总数为15625200股，其中2692656股可用于未来授予[81] - 2022年第一季度和上半年，公司的股票薪酬费用分别为1033.5万美元和2113.5万美元，2021年同期分别为999.2万美元和1991.2万美元[82] - 截至2022年6月30日，公司与股票期权、受限股票单位和2015年员工股票购买计划相关的未确认股票薪酬费用为7920万美元，预计在2.5年的加权平均期间内确认[82] - 截至2022年6月30日，2014年计划和2015年计划下的股票期权未行使数量为796.6万股，加权平均行使价格为34.59美元，加权平均剩余合同期限为6.9年，合计内在价值为1994.8万美元[84] - 2022年上半年授予的股票期权加权平均授予日每股公允价值为19.59美元，行使的股票期权总数为263,002份，产生收益180万美元，行使期权的总内在价值为570万美元[85] - 2022年6月30日受限股票单位未归属余额为492,000股，加权平均授予日公允价值为37.04美元，上半年归属的受限股票单位总内在价值为210万美元[86] - 2022年1月董事会授权在2015年员工股票购买计划下额外发行428,311股，截至6月30日，该计划授权发行的普通股总数为1,426,994股，其中1,175,112股可供未来发行，上半年发行了22,373股[87] 公司费用相关数据变化 - 与FOXKISER LLP协议在2022年6月终止，2022年和2021年三、六个月的费用分别为120万美元和240万美元[89] - 2022年和2021年Q2及H1研发费用：Q2分别为6.1008亿和4.5882亿美元，H1分别为1.16635亿和0.85604亿美元[114] - 2022年第二季度研发费用从2021年同期的4590万美元增至6100万美元，增长1510万美元，部分被2022年第二季度来自艾伯维的520万美元净开发成本报销所抵消[123] - 2022年上半年研发费用从2021年同期的8560万美元增至1.166亿美元，增长3100万美元，部分被2022年上半年来自艾伯维的810万美元净开发成本报销所抵消[127][129] - 2022年第二季度一般及行政费用从2021年同期的1840万美元增至2080万美元，增长240万美元，主要由人员相关成本和其他费用驱动[124] - 2022年上半年一般及行政费用从2021年同期的3630万美元增至4320万美元，增长690万美元，主要归因于人员相关成本、专业服务和其他费用增加[130][134] - 2022年上半年收入成本从2021年同期的1470万美元增至2870万美元，增长1400万美元，主要归因于2022年第一季度与宾夕法尼亚大学许可协议修订相关的920万美元非经常性费用[126] 公司其他财务指标相关数据变化 - 2022年和2021年6月30日末，因公司净亏损，普通股等价物未纳入稀释每股净亏损计算，2022年和2021年潜在稀释性普通股等价物分别为8,511,000股和7,641,000股[90] - 2022年6月30日应计费用和其他流动负债为47,014,000美元，较2021年12月31日的76,111,000美元有所减少[91] - 2022年6月30日应付账款和应计费用及其他流动负债中包含的财产和设备采购额为240万美元，较2021年12月31日净减少770万美元[92] - 2022年6月30日其他流动资产中包含的非市场性股权证券销售应收款为60万美元，2021年6月30日无此类记录[93] 公司业务发展相关信息 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有专有腺相关病毒（AAV）基因递送平台，截至2022年6月30日，该平台应用于一款上市产品及多个许可产品的临床前和临床开发[28] - 公司预计2024年为RGX - 314和RGX - 121提交生物制品许可申请（BLA），预计2023年上半年对RGX - 202试验的首位患者给药[96][98][99] - 公司

业绩总结 - 2022年截至3月31日，REGENXBIO的收入为2220万美元，研发费用为5560万美元，管理费用为2230万美元，净亏损为7670万美元[172] - 截至2022年第二季度，REGENXBIO的现金、现金等价物和可交易证券余额为7.648亿美元，预计可支持运营至2025年[173] 临床试验与研发进展 - RGX-314的临床试验中，Phase I/IIa试验已完成，Phase II试验正在进行中，首个关键试验正在招募患者[12] - RGX-314的目标是治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wet AMD），预计在美国、欧洲和日本有超过200万患者[13] - RGX-314的临床试验显示，Cohort 3在3年内的视力改善为+14字母，Cohort 4为+1字母，Cohort 5为-4字母[20] - RGX-314的年化注射率为Cohort 3为2.8次，Cohort 4为4.4次，Cohort 5为2.0次[22] - RGX-314的中央视网膜厚度（CRT）在Cohort 3中增加了9.5%，而Cohort 4则减少了11.5%[24] - RGX-314在Cohort 1（n=15）中，平均中央视网膜厚度（CRT）变化为-33 µm，Cohort 2（n=15）为-12 µm[38] - RGX-314在Cohort 1和Cohort 2中，年化注射率减少了75.9%和71.8%[45] - RGX-314治疗的患者中，47%实现了糖尿病视网膜病变严重程度评分（DRSS）≥2步的改善[66] - RGX-314治疗组在6个月时的DRSS改善率为57%[73] - RGX-314的治疗效果与FDA批准的抗VEGF药物相比，显示出相似的改善效果[73] - RGX-202项目已获得IND批准，预计在2023年上半年启动AFFINITY DUCHENNETM试验[174] - RGX-121项目在5岁以下患者的I/II期试验中，扩展队列计划正在进行中，同时5岁以上患者的I/II期试验也在进行中[174] - RGX-111项目的I/II期试验中，第二队列扩展臂的招募计划正在继续[174] 合作与战略 - REGENXBIO与AbbVie的战略合作包括3.7亿美元的预付款，以及高达13.8亿美元的额外开发、监管和商业里程碑付款[10] - REGENXBIO的“5 x 25”战略旨在到2025年将5种AAV治疗药物推进至关键阶段或商业产品[4] - REGENXBIO的强大资产负债表将支持其运营至2025年[4] 技术与制造能力 - REGENXBIO的NAV技术平台拥有超过100项专利及专利申请的独占权[160] - REGENXBIO在AAV生产和制造领域处于行业领先地位，拥有3000平方英尺的GLP试点工厂和18000平方英尺的先进制造及分析实验室[165] - REGENXBIO的制造创新中心于2021年5月全面投入运营，能够使用NAVXpress™悬浮平台工艺进行高达2000L的生物反应器规模生产[166] - REGENXBIO的NAV技术平台已被广泛采用，多个临床阶段项目正在开发中，涵盖广泛的治疗领域[162] 安全性与不良事件 - RGX-314的安全性良好，15名患者中仅有2例严重不良事件（SAE），且不被认为与药物相关[76] - RGX-314在Cohort 1和Cohort 2中，常见的眼部不良事件包括结膜出血（26.7%）和眼内炎症（23.3%）[48] - 4例严重不良事件（SAEs）中，没有被认为与药物相关[48]

财务数据和关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为7.648亿美元，而截至2021年12月31日为8.493亿美元，减少主要是由于本季度用于资助经营活动和资本支出的现金，以及有价债务证券的临时未实现损失 [32] - 2022年第一季度研发费用为5560万美元，而2021年第一季度为3970万美元，增长主要归因于主要产品候选药物的人员成本、临床试验和制造相关活动成本，部分被与艾伯维合作的开发成本报销所抵消 [32] - 基于当前运营计划，公司预计截至2022年3月31日的7.648亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将为其运营提供资金至2025年 [33] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，与艾伯维合作开发 [10][17] - 湿性AMD的1/2期临床试验数据显示，使用视网膜下递送方法三年来有持久治疗效果，包括视力平均改善、视网膜厚度稳定和抗VEGF治疗负担减轻 [18] - 湿性AMD的AVA试验中，超脉络膜递送的前两个队列六个月数据显示，队列2最近数据表明视力和视网膜厚度稳定，与接受RGX - 314前12个月的平均年化注射率相比，抗VEGF治疗负担降低72% [19] - 糖尿病性视网膜病变的ALTITUDE试验中，15名治疗患者的队列1数据显示，单次超脉络膜注射RGX - 314后，47%的患者在DRFS量表上较基线有临床意义的两步改善，高于三个月时的33% [22] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症，因生产合同制造商最终灌装阶段的意外孤立观察未达质量标准，决定延迟患者给药，预计2023年上半年给药 [13] RGX - 121和RGX - 111业务线 - 分别用于治疗亨特综合征和Hurler综合征，今年年初在世界研讨会上公布的数据显示，有脑脊液生物标志物活性的初步证据，神经发育评估显示有令人鼓舞的潜在中枢神经系统特征，截至去年12月20日，两者耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [26] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司宣布“5 by 25”战略，计划到2025年将5种AAV疗法从内部管道和许可项目推进到关键阶段或实现商业化，领先候选药物包括RGX - 314、RGX - 202、RGX - 121等 [10][12] - 公司认为尽管基因治疗行业近期面临挑战，但随着对人员、质量和安全监测的大量投资以及对科学的深入理解，行业未来仍值得乐观，挑战也带来了更多合作机会 [7][8] - 公司与艾伯维的全球眼保健合作持续推进，有望在2024年首次提交PLA申请 [37] - 公司新的GMP制造设施已投入运营，能够高产量生产NAV载体，这是公司战略的关键要素，有助于加速AAV疗法的早期开发，并实现从临床试验到商业准备的高效过渡 [28][29] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对基因治疗行业未来持乐观态度，认为公司基本面强劲，有信心执行“5 by 25”战略，为有重大影响的疾病开发AAV疗法 [7][9][40] - 尽管RGX - 202项目延迟，但强调这凸显了内部GMP制造设施的重要性，公司计划利用该设施支持RGX - 202和RGX - 314项目的临床供应，并预计在RGX - 202上实现每批载体产量约五倍的提升 [13][36] 其他重要信息 - 公司NAV技术平台推动AAV基因治疗领域发展，自2015年以来，已有超过60项使用NAV载体的临床试验在国立卫生研究院临床试验数据库注册，该技术也是美国目前两种FDA批准的基因疗法之一Zolgensma的基础 [14] - 本周公司宣布将在下周的ASGCT会议上进行约15场报告，反映了公司在评估NAV载体、工程新型衣壳、增强AAV治疗组织和细胞类型特异性及表达等领域的领导地位 [39] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请详细说明延迟RGX - 202项目的决定，具体遇到了什么问题，以及该延迟如何影响其在DMD领域的竞争力 - 公司在RGX - 202临床供应制造过程的最后阶段出现意外孤立观察，第三方合同制造商的产品未达质量标准，导致延迟6 - 12个月，预计2023年上半年给药 [13][47] - 公司认为内部GMP制造能力对“5 by 25”战略至关重要，新设施已投入运营，有助于解决供应问题 [48] 问题2: 在其他公司出现安全问题的情况下，如何借鉴经验并消除自身研究中的相关担忧 - 公司会利用所有被许可方和行业的集体经验，但每个项目有其特殊性，不能简单照搬 [49] - 在AAV8项目中，虽补体激活不是主要问题，但出于谨慎，在首次人体研究中会采用补体抑制和其他典型免疫抑制方案 [50] 问题3: 内部制造未来面临哪些挑战 - 公司认为将临床和商业供应的质量和可用性掌握在内部非常重要，新的GMP设施已投入运营，是“5 by 25”战略的关键要素 [48] 问题4: RGX - 202项目开始给药后，将更新多少患者数据，在分享初步数据前需要多长时间的随访，以及初始数据集希望看到什么以确立其竞争安全和疗效特征 - 试验设计包括两个剂量水平，采用基本的3 + 3设计，每个剂量队列有扩展潜力 [53] - 完成初始三个患者队列后，将在约90天查看主要安全证据和次要终点，如微肌营养不良蛋白表达，以及三个月、六个月及以后的功能结果和成像等中间指标 [53] - 希望看到与现有基于微肌营养不良蛋白的AAV基因治疗候选药物相似的安全性和疗效特征，同时利用AAV8不同的免疫特征和C末端结构域的潜在长期功能改善优势 [53][55] 问题5: RGX - 314的两个超脉络膜试验完成后，何时能看到蛋白质水平数据；cGMP设施除分析运行外，还有哪些步骤才能为临床供应做好准备；杜氏肌营养不良症项目中，ASGCT摘要中关于疾病模型与正常小鼠骨骼肌中AAV介导的转基因表达受新因子下调驱动的研究对人类的相关性如何，以及如何帮助完善剂量递增和剂量分割策略 - 对于RGX - 314的蛋白质水平数据，公司未给出具体时间，目前研究重点是有临床信号和有意义终点变量的方面 [59] - cGMP设施的生物反应器临床供应不在关键路径上，公司仍按计划在2024年提交PLA申请 [60] - 公司在选择剂量和获得FDA批准时，综合考虑了疾病模型和不同背景模型的证据，包括转导效率、安全性和生物分布等，会根据这些证据制定剂量递增策略 [61] 问题6: RGX - 202给药延迟约6 - 12个月，在开始给药前需要采取哪些步骤，是只需从内部设施生产新的临床产品，还是可能需要修订制造协议、寻找新的第三方制造商或采取其他步骤 - 延迟的主要原因是需要重新建立临床供应，主要计划是利用罗克维尔的新GMP能力，同时会有策略应对不同潜在结果 [64] 问题7: RGX - 202在靶向和质量结合域方面与其他竞争对手有何不同 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域和其他元素是基于科学、可制造性和安全性选择的，该结构域有助于招募和稳定肌营养不良蛋白相关蛋白复合物，与其他竞争对手有所不同 [70] 问题8: RGX - 202的制造问题是否会影响其他项目 - 该项目的第三方制造商未用于公司管道中的其他项目，因此其他项目不受影响 [74]

公司整体财务数据关键指标变化 - 截至2022年3月31日，公司总资产为10.25368亿美元，较2021年12月31日的11.13904亿美元下降了7.95%[19] - 2022年第一季度，公司总营收为2221.8万美元，较2021年同期的1888.4万美元增长了17.65%[20] - 2022年第一季度，公司净亏损为7672.3万美元，较2021年同期的5013.9万美元扩大了53.02%[20] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损为2.38亿美元[30] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共计7.648亿美元，管理层认为足以支持未来至少12个月的运营[30] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用量为5591.1万美元，较2021年同期的4404.7万美元增加了26.93%[26] - 2022年第一季度，公司投资活动净现金使用量为9059.1万美元，较2021年同期的2.14183亿美元减少了57.70%[26] - 2022年第一季度，公司融资活动净现金使用量为683.4万美元，而2021年同期为提供2.11286亿美元[26] - 2022年第一季度，公司加权平均普通股流通股数为4294.4万股，较2021年同期的4181.9万股增加了2.69%[20] - 2022年3月31日现金及现金等价物为191,873千美元，受限现金为2,030千美元，总计193,903千美元；2021年对应数据分别为291,482千美元、1,330千美元和292,812千美元[36] - 2022年第一季度可供出售证券未实现净损失为938.1万美元，2021年同期为100.8万美元[46] - 截至2022年3月31日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为5.68114亿美元，未实现损失为110.96万美元；截至2021年12月31日，公允价值为4.47199亿美元，未实现损失为17.73万美元[46] - 截至2022年3月31日，现金等价物和有价证券公允价值为6.97036亿美元；截至2021年12月31日，为7.40477亿美元[47] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司未持有非上市权益证券[48] - 截至2022年3月31日，物业和设备净值为1.35264亿美元；截至2021年12月31日，为1.31547亿美元[49] - 截至2022年3月31日，与出售未来特许权使用费相关的负债余额为1.63866亿美元，其中非流动负债为1.22514亿美元[55] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司许可和特许权使用费收入分别为2221.8万美元和1888.4万美元，其中Zolgensma特许权使用费分别为2153.9万美元和1826.3万美元[61] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司应收账款净额期末余额分别为2910.6万美元和4389.8万美元[63] - 截至2022年3月31日，公司递延收入为330万美元，代表尚未履行的履约义务收到的对价[64] - 2022年第一季度和2021年第一季度，公司与诺华基因疗法的Zolgensma特许权使用费分别为2153.9万美元和1826.3万美元[69] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司应收诺华基因疗法账款分别为2100万美元和2660万美元[69] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，公司对Abeona的应收账款总额分别为890万美元和880万美元，信用损失准备分别为390万美元和380万美元[74] - 截至2022年3月31日和2021年12月31日，AbbVie合作协议的交易价格为3.7亿美元，已于2021年11月确认为收入[80] - 2022年第一季度，公司从AbbVie获得的合作活动净成本报销为297.4万美元，其中研发费用报销288.2万美元，管理费用报销9.2万美元[82] - 2022年第一季度，公司股票薪酬费用为1080万美元，2021年同期为992万美元[84] - 截至2022年3月31日，公司有8890万美元未确认的股票薪酬费用，预计在2.7年的加权平均期间内确认[84] - 2022年第一季度，股票期权行使数量为80123股，总收益为40万美元，行使期权的总内在价值为180万美元[87] - 2022年第一季度，受限股票单位归属的总内在价值为200万美元，2021年同期无归属[88] - 截至2022年3月31日，应计费用和其他流动负债为4842.3万美元，2021年12月31日为7611.1万美元[93] - 截至2022年3月31日，应付账款、应计费用和其他流动负债中包含的财产和设备采购额为540万美元，较2021年12月31日净减少470万美元[94] - 截至2022年3月31日，其他流动资产中包含的非上市股权证券销售应收款为60万美元，2021年3月31日无此类记录[95] - 2022年第一季度研发费用为5562.7万美元，较2021年同期的3972.2万美元增加1590.5万美元[118][126] - 2022年第一季度许可和特许权使用费收入为2221.8万美元，较2021年同期的1888.4万美元增加333.4万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入增加，其2022年第一季度销售额较2021年同期增长14% [126][127] - 2022年第一季度收入成本为1571.7万美元，较2021年同期的485.1万美元增加1086.6万美元，主要因与宾夕法尼亚大学许可协议修订产生920万美元一次性费用[126][128] - 2022年第一季度一般及行政费用为2231.8万美元，较2021年同期的1783.8万美元增加448万美元[126][131] - 2022年第一季度运营亏损为7152.7万美元，较2021年同期的4404.2万美元增加2748.5万美元[126] - 2022年第一季度净亏损为7672.3万美元，较2021年同期的5013.9万美元增加2658.4万美元[126] - 截至2022年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券7.648亿美元，预计可满足未来至少12个月运营和资本支出需求[131] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量为5591.1万美元，较2021年同期增加1190万美元[133][134] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量为9059.1万美元，2021年同期为2.14183亿美元[133] - 2022年第一季度融资活动净现金使用量为683.4万美元，2021年同期为2.11286亿美元[133] - 2022年第一季度现金及现金等价物和受限现金净减少1.53336亿美元，2021年同期为4694.4万美元[133] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损，累计赤字为2.38亿美元[145] - 截至2022年3月31日，根据与HCR的特许权使用费购买协议，若在2024年11月7日前支付，未来Zolgensma特许权使用费为1.942亿美元；若在该日期后支付，为2.342亿美元[144] - 2022年第一季度经营活动净现金使用量由7670万美元净亏损、1480万美元非现金项目调整和600万美元营运资金有利变化构成[135] - 2021年第一季度经营活动净现金使用量由5010万美元净亏损、1120万美元营运资金不利变化和1730万美元非现金项目调整构成[136] - 2022年第一季度投资活动净现金使用量包括1.295亿美元购买有价债务证券、1100万美元购买财产和设备，以及4990万美元有价债务证券到期收回[137] - 2021年第一季度投资活动净现金使用量包括2.336亿美元购买有价债务证券、3100万美元购买财产和设备，以及5050万美元有价债务证券到期收回[138] 公司业务合作相关情况 - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，交易成本350万美元[50][53] - 协议规定HCR收取特许权使用费上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元[51] - 公司有回购权，回购价格截至期权行使日为3亿美元减去HCR已收取的特许权使用费总额[52] - 截至2022年3月31日，特许权使用费购买协议估计有效利率为14.8%[54] - 公司与宾夕法尼亚大学达成协议，需支付2000万美元，其中800万美元在协议生效30天内支付，1200万美元分四年每年支付300万美元[56] - 2022年第一季度，公司因执行宾夕法尼亚大学协议确认920万美元收入成本，截至3月31日，已记录应付宾夕法尼亚大学1740万美元[58] - 公司与Abeona Therapeutics达成和解协议，Abeona将支付3000万美元，其中2000万美元已在2021年11月支付[73] - 未支付的11月2018年许可协议余额按月利率1.5%计收利息[71] - 2021年9月，公司与AbbVie达成合作许可协议，AbbVie支付3.7亿美元前期费用，还需支付最高13.8亿美元里程碑付款，包括5.625亿美元开发里程碑和8.2亿美元销售里程碑[75][79] 公司股权相关情况 - 2022年1月，董事会授权2015年股权奖励计划额外发行1713246股，截至2022年3月31日，2015年和2014年计划授权发行的普通股总数为15625200股，其中2693341股可用于未来授予[83] - 2022年1月，董事会授权2015年员工股票购买计划额外发行428311股，截至2022年3月31日，授权发行的普通股总数为1426994股，其中1175112股可用于未来发行[89] 公司产品研发相关情况 - RGX - 314用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性等疾病的两项关键试验ATMOSPHERE™和ASCENT™预计2024年支持生物制品许可申请提交[98] - RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDETM试验中，队列1中47%的患者在六个月时在ETDRS - DRSS上较基线有两步或更大改善，此前三个月结果为33% [100] - RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的首次人体I/II期临床试验AFFINITY DUCHENNETM预计2023年上半年对首位患者给药[101] - 截至2021年12月20日，RGX - 121治疗黏多糖贮积症II型的试验中，三个剂量水平均未出现药物相关严重不良事件，队列3患者的D2S6生物标志物接近正常水平[101] - 截至2021年12月20日，RGX - 111治疗黏多糖贮积症I型的试验中，两个剂量水平均耐受性良好，无药物相关严重不良事件[102] - 截至2022年3月31日，公司的NAV技术平台应用于一款FDA批准产品Zolgensma®及多个合作项目的临床前和临床开发[103] 公司财务报表编制及相关认证情况 - 合并财务报表按美国公认会计原则编制，中期报表与2021年年报编制基础相同[31] - 编制合并报表时需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计有重大差异[34] - 公司积极监测新冠疫情对业务、经营成果和财务状况的影响，疫情对相关估计的影响程度未知[35] - 应收账款主要来自许可协议，需根据可收回性评估计提信用损失准备[37][38] - 金融工具公允价值计量采用三级层次，Level 3确定公允价值时判断程度最大[39][40][41] - 基本和摊薄每股净亏损计算方法不同，或有可转换股份在条件满足前不纳入计算[42] - 2021年第一季度、上半年和前三季度应从经营活动现金流出而误计入融资活动现金流出的金额分别为290万美元、910万美元和1530万美元[43] - 2022年3月31日可售债务证券摊余成本为584,010千美元，未实现收益6千美元，未实现损失11,096千美元，公允价值572,920千美元[44] - 2021年12月31日可售债务证券摊余成本为505,846千美元，未实现收益64千美元，未实现损失1,773千美元，公允价值504,137千美元[45] - 重述公司章程文件于2021年6月7日以8 - K表格提交[163] - 修订和重述的细则文件于2015年9月22日以8 - K表格提交[163] - 公司与宾夕法尼亚大学受托人于2022年3月21日签订的信函协议在本次报告中提供[163] - 首席执行官和首席财务官根据2002年《萨班斯 - 奥克斯利法案》第302条的认证在本次报告中提供[163] - 首席执行官和首席财务官根据美国法典第18编第1350条的认证在本次报告中提供[163] - 公司2022年3月31日结束的财季10 - Q季度报告的相关材料以Inline XBRL格式提供[163] - 公司2022年3月31日结束的财季10 - Q季度报告的封面以Inline XBRL格式提供[163] - 本次10 - Q季度报告所附的32.1号认证文件不被视为向美国证券交易委员会提交，也不纳入公司根据《证券法》或《交易法》的任何文件[164]

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为8.493亿美元，而2020年12月31日为5.225亿美元，增长主要源于与艾伯维眼科护理合作获得的3.7亿美元预付款以及2021年1月完成的普通股后续公开发行所得的2.161亿美元净收益，部分被2021年用于运营活动和资本支出的现金抵消 [36] - 基于当前运营计划，预计2021年12月31日的8.493亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将支持公司运营至2025年，包括完成内部制造能力建设和推进产品候选药物的临床进展 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务（RGX - 314） - **湿性AMD（湿性年龄相关性黄斑变性）**：在1/2期临床试验及长期随访研究中，观察到三年持久治疗效果，包括视力平均改善、视网膜厚度稳定和抗VEGF治疗负担减轻；ATMOSPHERE试验持续招募患者，ASCENT试验于1月启动，两项试验预计2024年支持RGX - 314的生物制品许可申请（BLA）提交；2021年11月，2期AVA试验队列2的六个月中期数据显示，患者视力和视网膜健康稳定，抗VEGF治疗负担较治疗前12个月平均年化注射率降低72%；截至2021年11月4日，RGX - 314在1 - 3队列的50名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，轻度眼内炎症在1、2队列中发生率相似，且用局部皮质类固醇可迅速缓解；预计2022年上半年完成队列4和5的招募 [19][20][21][22] - **糖尿病性视网膜病变（DR）**：2月在血管生成会议上公布的2期ALTITUDE试验六个月数据显示，队列1中47%的15名患者单次使用RGX - 314后，糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）较基线有至少两步改善，高于三个月时的33%；截至2022年1月，队列1中15名使用RGX - 314的患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件，未观察到眼内炎症 [24][25] 罕见病业务 - **杜氏肌营养不良症（Duchenne）**：RGX - 202获得孤儿药和罕见儿科疾病指定，1月IND获FDA批准，预计2022年上半年启动1/2期AFFINITY Duchenne试验 [27][28] - **亨特综合征（Hunter syndrome）和Hurler综合征**：1月在WORLDSymposium上公布RGX - 121和RGX - 111的1/2期积极中期数据；RGX - 121观察到剂量依赖性脑脊液生物标志物降低，队列3患者D2S6生物标志物接近正常水平，神经发育功能和护理人员报告结果有意义改善；RGX - 111首次公布数据，观察到脑脊液生物标志物活性和神经发育评估的积极迹象；截至2021年12月20日，RGX - 121和RGX - 111耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [12][28][29] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司推出名为5x25的新战略，计划到2025年将内部管线和授权项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段或实现商业化，领先候选药物包括RGX - 314、RGX - 202和RGX - 121等，标志着公司向支持AAV疗法后期开发和商业化方向发展 [14][15][16] - 与艾伯维就RGX - 314的开发和商业化达成眼科护理合作协议，借助艾伯维的开发和商业专业知识，共同推进RGX - 314在数十亿美元的眼科护理市场的发展 [8][9] - 公司新总部大楼及内部GMP设施预计2022年上半年全面投入运营，可实现NAV载体扩大到2000升的生产，从基础研发到商业规模基础设施的能力不断扩展，且研发团队和制造团队紧密合作，是公司的关键差异化因素 [13][31][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司过去一个季度和一年的表现感到满意，认为在2021年充满挑战的背景下，公司仍保持高水平运作 [7] - 对公司的科学实力、团队和财务状况充满信心，相信有能力开发对患者生活有重大影响的AAV疗法，期待新的一年继续取得进展，尤其对推进5x25战略、与艾伯维的眼科护理合作以及启动RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的临床试验感到兴奋 [39][40][41] 其他重要信息 - 2022年公司认可罕见病日，通过参与多项提高认识和利益相关者参与活动，关注全球3亿多名罕见病患者及其家人和护理人员 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于制造相关的桥接研究，目前研究状态、预计完成时间以及是否计划在今年晚些时候公布数据 - 桥接研究是整体关键项目的一部分，与ATMOSPHERE试验等三项研究并行进行，目前正在招募患者，暂无额外指导信息，所有研究均按计划进行，与艾伯维的合作继续支持2024年提交BLA的计划 [45][46][47] 问题2：315脉络膜上腔湿性AMD研究队列3，与队列2总剂量相同但注射方式不同，是否有理由认为一种方式可能导致更好的视力或安全性 - 队列3采用单次100微升注射，队列2采用两次各100微升注射，从可行性和患者及医生操作角度看，单次注射更好，从安全性和耐受性角度，单次注射更受青睐，但目前没有理由认为一种方式比另一种更好；其他队列在AAV8研究和ALTITUDE脉络膜上腔递送研究中均采用单次100微升注射 [45][47] 问题3：杜氏肌营养不良症试验设计，如何考虑患者基线、年龄、NSAA评分以及研究的启动情况 - 研究将从1E14 GC/kg的剂量开始，基于临床前研究结果，该剂量有望看到效果和潜在益处；研究将聚焦4 - 11岁有行走功能的男性患者，包括特定外显子之间DMD基因突变的患者，排除抗AAV抗体阳性的患者 [45][49][50] 问题4：脉络膜上腔DR患者有持续四步改善，该患者是否有独特特征；根据预计的高剂量队列招募速度，能否在今年晚些时候看到湿性AMD和DR脉络膜上腔研究的三个月数据，还是更倾向等待更成熟的六个月数据更新；5x25计划及未来现金使用，是否会引入外部技术补充NAV平台，还是专注支持后期开发并新增项目 - 关于DR患者四步改善，虽不详细说明具体变化，但数据集中能看到有意义比例的患者至少有两步改善，且步数变化越多，疾病改善证据越强；目前无法确定后期队列数据公布时间，公司和艾伯维期待推进Cohort 1的长期随访以及更高剂量队列的研究；5x25战略强调聚焦医疗和运营能力，推动现有和新兴后期项目商业化，同时注重研发团队带来新创新，公司财务状况良好，有能力在2025年前进行端到端投资 [54][55][57] 问题5：脉络膜上腔递送RGX - 314，在湿性AMD中观察到眼内炎症，而在DR中未观察到，目前对这种差异的假设是什么 - 不同组样本量相对较小，在DR患者队列1中未观察到眼内炎症，在湿性AMD患者数据中炎症发生率低且易控制；从历史流行病学和生物制剂治疗经验来看，没有证据表明DR患者更容易出现炎症反应，目前数据也未显示炎症风险增加，公司对脉络膜上腔办公室递送在湿性AMD和DR中的安全性和耐受性感到满意 [63][64] 问题6：A8研究的临床数据后续跟进，是否可能在2022年下半年从队列1获得12个月数据，是否可能在年底前从队列2或3获得六个月数据；ASCENT研究启动后，经济情况如何，ATMOSPHERE和ASCENT试验及项目的成本何时从公司损益表转移到艾伯维 - 目前没有具体指导信息，但公司将继续按照以往的时间间隔（湿性AMD为六个月和12个月，DR为三个月和六个月）在主要医学会议上与利益相关者沟通数据；经济方面，2022年开始成本分担过渡，美国市场为50 - 50利润分成，公司将继续参与临床试验执行、临床供应和商业供应，到2023年成本分担将更符合全球地理份额和商业控制情况 [68][70][72] 问题7：关于5x25，如何考虑投资增长以及在2025年之前应关注的特定事件和时间安排，如将某些项目推进到后期临床阶段和获取后期数据集的时间 - RGX - 314是5x25战略的主要贡献者，其视网膜下关键项目将继续推进，预计2024年提交BLA；脉络膜上腔的2期研究（湿性AMD和DR）有望向后期发展；RGX - 121临床数据良好，有望取得进展；RGX - 202预计今年开始给药患者，有望为5x25战略做出贡献；此外，还有一些合作或授权项目也可能符合战略指标 [78][79][80] 问题8：3期湿性AMD关键试验是有史以来使用视网膜下注射作为给药途径最大的试验之一，为保持各试验点的一致性以减少变异性采取了哪些措施；桥接研究以蛋白质浓度非劣效性为主要终点，还有一些次要终点（包括BCVA），监管机构是否也要求满足次要终点的非劣效性 - 公司在视网膜下注射方面有多年经验，通过手术培训师或联络团队培训新外科医生，由于参与试验的是有经验的视网膜专家和外科医生，培训过程较为顺利，未出现新医生参与的问题；桥接研究与FDA就整体计划达成一致，主要终点是蛋白质以显示总体可比性，虽然会测量次要终点，但研究未针对这些终点进行明确区分或显示非劣效性的设计，因此不认为这是关键方面 [87][90][93] 问题9：基于视网膜下314数据显示基线NAbs对AAV8转导无影响，从队列3开始，对AAV8数据有何预期 - 视网膜下注射中，预先存在的中和抗体对AAV8无影响，这与视网膜下注射的免疫特权状态相符，且在1/2期试验中得到证实；脉络膜上腔递送方面，临床前研究未观察到炎症反应，因此有信心进行剂量范围研究而无需预防性类固醇；公司特意设置不同队列以研究中和抗体在脉络膜上腔递送中的影响，期待通过队列2与队列3、队列4及其NAV阳性对应队列5的数据来回答这个问题 [97][100][102]

公司发展目标 - 公司预计到2025年底，通过内部和合作项目，成长为拥有多款获FDA批准或处于关键试验阶段的AAV疗法的公司[24] 技术平台情况 - 公司的NAV技术平台包含超100个NAV载体及至少95%与任何NAV载体相同的载体[27] - 公司于2009年获得NAV技术平台的独家权利[27] - 自2015年超60项使用NAV载体的临床试验在NIH数据库注册，截至2021年12月31日超2000名患者接受治疗，2021年Zolgensma年销售额超13亿美元[89] 行业标杆产品情况 - 诺华的Zolgensma®已治疗超1800名脊髓性肌萎缩症患者[28] - 2018年4月Novartis以87亿美元收购AveXis，2020年12月公司以2亿美元出售部分Zolgensma特许权使用费权利，截至2021年12月31日Zolgensma在42个国家获批，超1800名患者接受治疗[94] 公司疗法应用情况 - 超2000名患者接受了源自公司NAV技术平台的AAV疗法给药[29] 公司业务领域及产品研发 - 公司目前专注于视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病三个领域开发AAV疗法[19] - 公司与艾伯维合作开发RGX - 314，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等慢性视网膜疾病[19] - 公司开发RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症[19] - 公司开发RGX - 121、RGX - 111和RGX - 181治疗粘多糖贮积症II型、粘多糖贮积症I型和晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型[19] - 公司开发RGX - 381治疗晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型的眼部表现[19] 公司制造平台情况 - 公司制造平台可从实验规模扩展到500升和1000升cGMP批次，预计扩展到2000升[40] 公司产品递送及项目进展 - 2018年首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法用于治疗MPS II患者，2020年首次使用新型脉络膜上腔递送装置治疗湿性AMD患者并启动RGX - 314关键阶段项目[46] 疾病患者数量情况 - 湿性AMD影响美国、欧洲和日本超200万患者，糖尿病视网膜病变（DR）影响超2700万患者，其中超2300万患者无累及中心的糖尿病黄斑水肿（DME）[50][51] - 杜氏肌营养不良症（Duchenne）约每3500 - 5000例活产男婴中有1例发病，美国、欧洲和日本估计患病率超30000例[60] - 黏多糖贮积症II型（MPS II）全球约每100000 - 170000例出生中有1例发病，每年全球约有500 - 1000例患者出生[64] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年新增超1000例患者[71] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年新增多达500例患者[78] 公司产品临床试验结果 - 截至2021年11月4日，RGX - 314在AAVIATE试验的1 - 3组50名患者中耐受性良好，2组患者6个月时抗VEGF治疗负担降低超70%，40%患者无需注射抗VEGF药物[57] - 截至2022年1月18日，RGX - 314在ALTITUDE试验1组15名患者中耐受性良好，47%患者在6个月时ETDRS - DRSS量表较基线改善两步或更多，高于3个月时的33%[59] 公司产品临床试验计划 - 公司预计2022年上半年启动RGX - 202的首次人体I/II期临床试验AFFINITY DUCHENNE[63] - 公司计划2022年第一季度使用商业规模cGMP材料启动RGX - 121队列3扩展[69] - 公司计划2022年上半年在RGX - 111的I/II期试验队列2扩展中招募更多患者[77] 公司产品获得的指定 - 公司获得FDA对RGX - 202的孤儿药产品指定和罕见儿科疾病指定[62] - 公司获得FDA对RGX - 121的孤儿药产品指定、罕见儿科疾病指定和快速通道指定，以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿指定和先进治疗药物（ATMP）分类[67] 疾病治疗相关情况 - HSCT治疗MPS I有10% - 20%的死亡率[72] 公司合作收入情况 - 公司与AbbVie合作开发RGX - 314，获3.7亿美元预付款，最高可获13.8亿美元里程碑付款[85] 行业并购情况 - 2017年11月Dimension被Ultragenyx以约1.52亿美元现金收购，2021年1月Prevail被Eli Lilly以最高约10.4亿美元收购，2021年7月Corlieve被uniQure以最高约2.5亿欧元现金和股票收购[91] 公司许可协议收入情况 - 公司与AveXis的许可协议修订后有权获超2.7亿美元费用和里程碑付款，Zolgensma净销售有中个位数到低两位数特许权使用费[93] 公司许可协议费用情况 - 公司与Penn的许可协议需支付至多2050万美元里程碑款项，低至中个位数净销售特许权使用费，低个位数至低两位数研究用途产品净销售特许权使用费，低至中两位数第三方净销售特许权使用费，低两位数至中十几位数转许可费，以及专利费用[101] - 公司与GSK的许可协议需支付至多150万美元里程碑款项（已全部支付），低至中个位数净销售特许权使用费，低至中两位数转许可费，以及专利费用[106] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包含18项已授权美国专利和6项欧洲专利，涉及AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10载体，专利最晚2026年到期[111] - 截至2021年12月31日，公司产品候选相关专利组合有5项已授权美国专利、2项已授权欧洲专利、5项待决国际专利申请和22项进入国家阶段的PCT申请[112] - 公司RGX - 314相关专利组合有1项2037年到期的已授权美国专利、2项待决PCT和5项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2037 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 381相关专利组合有3项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2038 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 202相关专利组合有1项待决PCT，对应美欧专利2040年到期[115] 公司客户收入占比情况 - 2021年，AbbVie和Novartis Gene Therapies两家客户占公司总收入约99%[118] - 2020年，Novartis Gene Therapies一家客户占公司总收入约94%[118] - 2019年，Novartis Gene Therapies等三家客户占公司总收入约92%[118] 公司竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，如4D Molecular Therapeutics、Adverum Biotechnologies等[119] - 公司竞争对手在财务、技术和人力资源上更具优势，可能使公司治疗方法过时或缺乏竞争力[120] - 生物技术和制药行业的并购可能使资源更集中于少数竞争对手[121] 美国生物制品法规监管情况 - 美国生物制品受FD&C Act、PHS Act等法规监管，基因疗法产品由FDA的CBER监管[123][124] - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA等步骤，IND在FDA收到30天后自动生效，除非被临床搁置[126] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标，FDA建议观察受试者潜在基因疗法相关延迟不良事件长达15年[129][130] - 临床研究期间需向FDA提交年度进展报告和IND安全报告，严重和意外不良事件等需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[129] - 临床研究需符合GCP要求，经IRB和IBC审查，部分研究设DSMB[128] - 完成生物制品临床研究后，需获得FDA对BLA的批准才能商业销售，BLA需包含多项信息并可能需支付用户费用[132] - PREA要求BLA或其补充文件包含评估生物制品在相关儿科亚人群中安全性和有效性的数据，孤儿指定适应症除外[132] - FDA需在申请提交60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否基本完整，接受申请后开始深入审查[133] - FDA审查BLA时会确定产品是否安全有效、纯度是否达标、生产是否符合cGMP等，还会决定是否需要风险评估和缓解策略（REMS）[133] - FDA批准BLA前会检查生产设施是否符合cGMP和GTP要求，还会检查临床研究是否符合IND和GCP要求[134] - FDA绩效目标是在60天提交日期后的10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，新分子实体需额外增加2个月[137] - 孤儿药是指治疗美国患病人数少于200,000的罕见病或病症的药物或生物制品，获得孤儿药指定的产品首次获批后可获得7年的市场独占权[138][139] - 若超过50%的患者年龄在18岁以下，孤儿药产品有资格获得罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获得可转让的优先审查凭证[140] - 符合特定标准的新药和生物制品有资格获得快速通道指定，FDA可对营销申请进行滚动审查[141] - 产品获批后需保持符合联邦、州和地方法规，包括报告cGMP偏差、不良反应等，产品可能需官方批次放行[144] - 美国部分专利可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》获得最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限不能超过产品批准日期后的14年[148] - 生物制品获批后若自愿完成FDA要求的儿科研究，可获得6个月的儿科市场独占期[149] - 参考生物制品自首次获许可起有12年排他期，首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，排他期取以下情况的较短者：首次商业营销后1年、无法律挑战时获批后18个月、申请提交后专利诉讼胜诉解决后18个月、42个月内有诉讼则获批后42个月[151] - 美国《患者保护与平价医疗法案》包含《2009年生物制品价格竞争与创新法案》，为生物仿制药创建简化审批途径[150] 公司业务受法规影响情况 - 公司业务受美国州和联邦环保及有害物质相关法律影响，虽目前合规，但无法预测法律变化对未来运营的影响[152] - 美国医疗保健相关法律和法规限制公司营销、销售和分销产品的业务及财务安排，违规会导致多种处罚，确保合规成本高[153][154] - 产品获批后的覆盖和报销情况不确定，第三方支付方会考量产品多方面因素，可能需进行昂贵的药物经济学研究[155][156] - 美国政府和外国政府实施成本控制计划，如PPACA可能降低药品盈利能力，政府管控措施会限制药品支付[157] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违规会导致民事或刑事制裁等后果，该法还有会计规定[158] - 公司产品在海外开展临床研究或营销前需获外国监管机构批准，欧盟临床试验有新规定，审批流程仍复杂[160] 欧盟法规情况 - 创新药品在欧盟获批后有8年数据排他期和10年市场排他期，若前8年内获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场排他期最长可延至11年[163] - 欧盟“孤儿药”获批后，EMA和成员国主管当局10年内不接受、不授予或不接受类似产品同一治疗适应症的营销授权申请，若第5年末产品不再符合孤儿药标准，市场排他期可减至6年[164][165] - 2021年12月欧盟通过HTA新法规，2025年1月生效，涵盖新药和某些新医疗设备，成员国可使用共同HTA工具等[171] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，自2021年1月1日起，英国成为欧盟“第三国”，但保留了欧盟监管制度并做了修改[172] 公司人员情况 - 截至2022年2月24日，公司有372名全职员工，其中295人从事研发活动，77人从事一般行政活动[174] 公司违规处罚情况 - 公司若未能遵守适用的外国监管要求，可能面临罚款、吊销批准等处罚[173] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情可能影响公司业务、运营以及临床前和临床开发时间表和计划[182] - 新冠疫情导致公司临床试验延迟，影响资源采购，新总部建设推迟，还可能影响业务、财务状况和股价[190][191][192][193] 公司盈利情况 - 公司预计在可预见的未来通常会出现亏损，可能永远无法实现或保持盈利[182] - 公司从未从产品候选药物销售中获得收入，未来可能也无法实现[182] 公司业务风险情况 - 若公司无法建立销售和营销能力或与第三方达成营销协议，获批后可能无法产生产品收入[187] - 公司未来成功取决于能否留住关键员工、顾问和顾问并吸引合格人员[187] - 公司可能面临知识产权索赔，已发布的专利可能被认定无效或不可执行[187] - 基因疗法产品研发时间和成本难以预测，监管审批流程昂贵且耗时，获批产品少[195][196] - 公司业务依赖领先产品候选药物的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[198] - 生物制药行业中，只有小部分产品能提交申请并获批商业化，公司可能无法在2025年底前实现目标[201] - 多数产品候选药物临床结果有限，临床前研究和早期试验结果不能预测未来结果，药物研发失败率高[202][203] - 公司开发的产品候选药物使用新终点或方法，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义，数据难分析[204] - 产品候选药物的临床结果可能不支持广泛的营销批准，监管机构可能要求进行额外临床试验[206] - 公司计划的临床试验可能会遇到重大延迟，或无法向监管机构证明产品的安全性和有效性[207] - 公司可能因多种风险因素无法完成领先产品候选药物的临床试验，包括资源不足、无法证明产品质量等[199] - 公司未来成功取决于自身和授权方对基因疗法产品候选药物的开发和商业化，可能遇到问题和延迟[195] - 临床研究面临多方面延迟风险，如与监管机构就试验设计达成共识延迟、与潜在CRO和临床试验点达成可接受条款延迟等[208] - 无法成功完成研究、临床前和临床开发可能导致公司额外成本增加，损害产品销售、监管和商业化里程碑及特许权使用费收入获取能力[209] - 临床试验延迟可能缩短产品独家商业化时间，使竞争对手先于公司将产品推向市场，损害公司商业化能力和业务前景[209] - 若计划的临床试验结果不确定、存在安全问题或严重不良事件，公司产品候选药物可能面临不利影响[210] - 公司的NAV技术平台、产品候选药物或其被许可方、合作

财务数据和关键指标变化 - 截至2021年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为5.335亿美元，较2020年12月31日的5.225亿美元有所增加，主要因2021年1月完成的普通股后续公开发行获得2.161亿美元净收益，不过这一增长被2021年前九个月1.074亿美元的经营活动净现金使用、6960万美元的财产和设备购置现金使用以及3330万美元的Zolgensma特许权使用费支付部分抵消 [31] - 基于当前运营计划，预计截至2021年9月30日的5.335亿美元现金、现金等价物和有价证券余额，可支持公司运营至2023年下半年，不包括与艾伯维合作可能获得的潜在付款 [32] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务 - RGX - 314治疗湿性AMD的视网膜下递送关键试验正在推进，首个试验持续招募患者，预计今年晚些时候启动第二个关键试验；在10月初视网膜学会会议上公布的2期AAVIATE®试验中，单次给药RGX - 314六个月后，第一剂量组患者视力和视网膜厚度稳定，抗VEGF治疗负担较给药前12个月平均年化注射率降低75.9%；截至2021年9月13日，50名患者的1 - 3剂量组中，RGX - 314耐受性良好，队列1中常见治疗突发不良事件一般为轻度，无严重事件，15名患者中有4名出现轻度眼内炎症，均在数天至数周内通过局部皮质类固醇治疗解决，且这些患者给药前后未接受预防性类固醇治疗；AAVIATE试验扩大招募两个额外队列，评估每眼1E12基因组拷贝的第三剂量，队列4招募15名患者，队列5评估相同剂量下20名中和抗体阳性患者；预计在11月中旬美国眼科学会会议上公布该试验队列2的六个月数据 [12][13][14][15] - RGX - 314治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDE 2期试验中，截至9月29日，队列1的15名给药患者中RGX - 314耐受性良好，裂隙灯检查未观察到眼内炎症；队列1中33%的患者在给药三个月后糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）较基线改善两级或更多，而观察对照组5名患者无改善，有1名患者改善四级；队列2和3的第二剂量组患者给药正在进行，预计明年提供该试验更多更新 [19] 罕见遗传病业务 - 用于治疗杜氏肌营养不良症的RGX - 202，公司团队有望在2021年底前向FDA提交研究性新药申请（IND） [20] - RGX - 121治疗MPS II患者的1/2期试验持续招募患者，今日宣布将队列3扩大至最多增加6名患者，预计2022年上半年公布该试验更多数据 [21] - RGX - 111治疗MPS I的1/2期试验队列2正在招募患者，预计2022年上半年分享该试验初始数据 [21] - 公司继续评估RGX - 181治疗CLN2疾病的后续计划，计划2022年提供更新；正在对RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现进行额外临床前研究，并与监管机构进行讨论，计划2022年提供项目更新 [22] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司与艾伯维达成战略眼科合作，共同开发和商业化RGX - 314治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和其他慢性眼部疾病，交易预计在2021年底完成，需满足惯例成交条件，包括适用监管批准；公司将利用艾伯维的商业基础设施和眼科领导地位，结合自身在AAV基因疗法临床开发、制造和生产方面的专业知识 [8][9] - 公司计划在眼科领域继续推进RGX - 314的临床试验，报告更多中期数据；同时发展眼科以外的创新基因疗法，如CNS平台项目RGX - 121、RGX - 111和RGX - 202 [10] - 公司新总部位于马里兰州罗克维尔，内部GMP设施预计2022年上半年全面投入运营，可使用平台悬浮细胞培养工艺扩大生产NAV载体至2000升，公司认为现场制造套件的集成方法将提高产品候选药物的开发和制造效率 [24] - 公司与Solid Biosciences合作正式启动途径开发联盟，这是一个多利益相关方倡议，旨在汇聚罕见病和AAV基因疗法社区的广泛群体进行科学和政策讨论；公司还加入了由FDA、NIH、行业和非营利合作伙伴组成的定制基因疗法联盟，旨在通过合作推进AAV基因疗法在罕见病领域的发展，该联盟将支持一系列研究项目，创建AAV临床开发和监管评估的新工具和资源，并支持在NIH进行新基因疗法的临床试验 [26][28] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为与艾伯维的合作重要，可扩大RGX - 314对全球数百万患者的影响；AAVIATE和ALTITUDE试验的初步安全性数据支持继续开发RGX - 314的脉络膜上腔给药途径 [9][19] - 公司在2021年多个基因疗法候选项目取得有意义进展，期待在今年剩余时间和2022年继续保持这一势头；预计2022年在多个项目上取得进展，包括在AAO会议上的更新、杜氏肌营养不良症IND申请提交以及亨特和霍纳综合征试验的数据更新 [22][36] 其他重要信息 - 公司看到基于其NAV技术平台的AAV基因疗法在罕见病领域的被许可方取得有意义进展，包括Ultragenyx和诺华团队的近期研究更新 [29] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 与艾伯维分享数据的透明度和实时性如何 - 公司表示正在对与艾伯维的交易和合作进行监管审查，宣布交易时艾伯维已完成全面尽职调查，目前无法提供更多评论，期待年底完成交易 [40] 问题2: 糖尿病视网膜病变和湿性AMD首个队列脉络膜上腔数据中炎症率略有不同的原因是什么 - 公司认为基于不同生物制剂的大量数据，没有确凿证据表明一种疾病患者对治疗的免疫反应会比另一种疾病更大，很高兴能获得脉络膜上腔给药方法的数据，且两个研究的首个队列均已完成给药，正在推进到更高剂量水平 [41] 问题3: 队列2在AAO会议的更新中，是否会有蛋白质印迹蛋白数据和队列1更长随访期的安全性数据 - 公司未提供关于AAO会议更新内容的更多细节，称这将是由一名研究人员进行的讲台报告，距离上次更新时间较短，很期待此次报告 [65] 问题4: 在湿性AMD脉络膜上腔试验中增加队列4和5，是因为不期望队列3和4有最佳疗效，还是因为队列3和4的安全性让人有信心进一步增加剂量 - 公司表示在药物开发早期评估潜在剂量反应很重要，基于已观察到的安全性和耐受性，有机会继续探索AAVIATE研究中的剂量反应，因此有信心在不使用预防性类固醇的情况下增加到第三剂量水平 [43] 问题5: 除已定义的适应症外，与艾伯维的眼科合作是否有扩展到其他适应症的途径，还是专注于特定的退行性视力丧失 - 公司称与艾伯维的合作专注于RGX - 314治疗湿性AMD、糖尿病视网膜病变和其他慢性视网膜疾病，即与VEGF抑制机制相关的眼科和抗VEGF适应症，目前不期望合作范围扩展到非抗VEGF适应症 [48] 问题6: 谈谈RGX - 314在糖尿病视网膜病变的商业机会，以及哪些患者群体最适合脉络膜上腔给药；在遗传性血管性水肿（HAE）方面的内部工作进展，以及提名和推进产品候选药物需要满足什么条件 - 公司认为RGX - 314在糖尿病视网膜病变的商业机会在于，视网膜下给药可为湿性AMD患者提供解决方案，脉络膜上腔给药方法可将适用范围扩大到糖尿病患者，尤其是早期糖尿病视网膜病变且无黄斑水肿的患者；对于早期糖尿病视网膜病变患者，一次性基因疗法是独特且有潜力的治疗选择，可改变这些患者的治疗标准；在HAE方面，公司继续进行研究和临床前研究，使用常规变量和算法评估推进潜在临床候选药物，处于研究和临床前开发阶段 [52][53][55] 问题7: 考虑到与艾伯维的合作和早期数据，如何优先考虑湿性AMD患者的视网膜下给药和脉络膜上腔给药；选择HAE作为研发领域的理由和考虑因素是什么 - 公司表示将在视网膜下和脉络膜上腔两个方面继续推进RGX - 314项目，多年的视网膜下给药研究数据支持其用于湿性AMD治疗的潜在药物候选资格；脉络膜上腔给药可改变治疗地点，有潜力扩大患者接受RGX - 314治疗的机会，并将其应用于新的抗VEGF适应症；选择HAE作为研发领域，是因为公司在RGX - 314中展示了通过基因疗法表达治疗性抗体以替代慢性治疗的经验，看到了基因疗法在HAE治疗中表达治疗性抗体的机会，尽管给药途径与眼内给药不同，但公司持续进行研究 [58][59][61] 问题8: 在即将举行的AAO会议上，展示湿性AMD队列2数据时，是否会提供有炎症细胞分级观察患者的裂隙灯观察时间进程；杜氏肌营养不良症（DMD）项目的临床策略与Sarepta、辉瑞和Solid项目有何不同 - 公司未提供AAO会议展示内容的更多细节；在DMD项目上，公司认为产品候选药物的C末端结构域在生物学上有科学差异，能够招募不同类型蛋白质到肌营养不良蛋白相关复合物，并增强细胞膜强度；公司的制造工艺有能力从临床启动阶段就提供规模化GMP生产，且一直在优化该工艺以支持年底的BLA申请；产品使用不同的衣壳，在患者招募方面可能有独特机会，基于AAV生物学的预先免疫或其他纳入、排除标准可吸引患者参与研究 [65][66][68] 问题9: 在糖尿病视网膜病变中，ALTITUDE试验未显示视力（BCVA）改善数据，而PANORAMA RIDE试验在早期就显示了视力改善，如何解释这一差异；辉瑞DMD项目出现新的安全信号，公司对此有何反应，对自身项目有何影响，是否计划排除特定突变的患者 - 公司解释PANORAMA RIDE试验的患者有糖尿病黄斑水肿，所以预期会有视力改善，而ALTITUDE试验的患者是中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR），无中心性黄斑水肿，早期视力改善不明显，对于这类高风险NPDR和轻度增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者，早期更关注安全性，改善糖尿病视网膜病变严重程度以预防视力威胁并发症；公司提到今日与Solid Biosciences合作正式启动的途径开发联盟已在Duchenne社区开展预竞争工作，公司参与其中并与多方利益相关者交流，待年底提交IND并获批临床试验设计后，将提供更多关于纳入和排除标准的细节 [72][73][75]