财务数据和关键指标变化 - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为3.81亿美元，而截至2023年12月31日为3.14亿美元，增长主要归因于2024年3月完成的普通股和预融资认股权证超额配售公开发行获得的1.31亿美元净收益，部分被2024年第一季度用于运营活动的现金抵消 [22] - 2024年第一季度研发费用为5500万美元，而2023年第一季度为5900万美元，减少主要归因于主要产品候选药物的制造成本和临床供应成本降低以及人员相关成本因员工人数减少而降低，部分被主要产品候选药物的临床试验费用增加所抵消 [22] - 公司预计截至2024年3月31日的3.81亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将为公司运营提供资金至2026年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括根据314合作协议从艾伯维获得的开发或商业里程碑付款的影响，包括在治疗糖尿病视网膜病变的脉络膜上腔给药关键试验中给第一名患者给药后可能获得的2亿美元里程碑付款 [23] 各条业务线数据和关键指标变化 Duchenne项目（RGX - 202） - RGX - 202在广泛患者中显示出强大的微肌营养不良蛋白表达，包括8至12岁以下的大龄男孩，且无严重不良事件报告，是杜氏肌营养不良基因治疗试验中的显著差异化因素 [13] - 已选定关键剂量，开始关键剂量的新扩展阶段，截至目前已招募第三和第四名男孩，扩展将持续到第三季度，最多可招募7名4至12岁以下的男孩 [14] - 预计在2024年第三季度初与FDA举行2期结束会议，支持最终关键设计，关键试验预计在2024年第三季度末至第四季度初启动 [14] - 第二名8.1岁患者在剂量水平2接受RDX - 202治疗后，三个月时微肌营养不良蛋白表达与对照组相比为20.9%，十周时血清肌酸激酶（CK）水平较基线降低约90% [21] 眼科项目（ABBV - RGX - 314） - 用于治疗湿性AMD的视网膜下给药项目正在进行关键试验，全球监管提交预计在2026年上半年进行 [19] - 基于2期ALTITUDE试验治疗糖尿病视网膜病变的积极中期结果，正在进行两项关键试验的设计和评估，预计在2025年第一季度与FDA举行2期结束会议，2025年上半年启动第一项关键试验 [15][16] - 1年剂量水平1和2的数据显示，314耐受性良好，患者疾病严重程度有临床意义的改善，视力威胁事件减少 [20] MPS II项目（RGX - 121） - 正在改变MPS II男孩的疾病进程，通过恢复缺失基因，有望在2024年使用加速批准途径提交首个生物制品许可申请（BLA） [24] - 关键试验达到了脑脊液中天然底物减少的主要终点，接受RGX - 121治疗的患者神经发育技能获得持续改善长达四年，并已停止静脉酶替代疗法 [24] 各个市场数据和关键指标变化 - 预计未来五年全球将有超过2000万人受到糖尿病视网膜病变影响，公司认为ABBV - RGX - 314作为一次性治疗方法，有望成为治疗和预防糖尿病视网膜病变进展的标准疗法 [16] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 2024年公司专注于大型商业机会，产品候选药物具有差异化、可加速开发，并能在短期和长期创造显著价值，优先项目包括RGX - 202、ABBV - RGX - 314和RGX - 121 [12] - 公司认为RGX - 202在杜氏肌营养不良领域具有独特差异化特征，有望成为同类最佳产品，尽管市场上已有其他治疗方法，但FDA仍支持开发替代基因疗法 [36][37] - 与艾伯维的眼科护理合作持续创造价值，目标是完成试验设计和计划，启动ABBV - RGX - 314在糖尿病视网膜病变的脉络膜上腔给药的首个关键试验，并完成视网膜下给药关键试验的招募，以支持全球监管提交 [38] - 对于杜氏肌营养不良市场，如果有两种产品在RGX - 202之前上市或处于关键阶段开发，RGX - 202可能独特覆盖15%的现有市场；如果RGX - 202第二个上市，该比例可能提高到20% - 30% [63][64] - 公司认为与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，ABBV - RGX - 314作为一次性治疗方法，表达抗VEGF生物制剂，具有明确的商业和临床领导地位，TKI在视网膜疾病方面的化学和配方尚未完全成熟，且不是一次性治疗方法 [102][104] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司计划进展顺利，确保资源分配到最有价值的资产上，加速这些资产的开发，为股东创造显著价值 [1] - 基于前几个月的情况，公司对2024年实现有意义的价值创造感到兴奋，各项目的积极数据和进展支持了这一前景 [16] - 公司认为RGX - 202和ABBV - RGX - 314的近期疗效和安全数据使其能够确定关键剂量，加速项目进展，有望满足患者未满足的需求，实现商业成功 [35][38] 其他重要信息 - 公司使用两种方法测量微肌营养不良蛋白，即蛋白质印迹法（western blot）和液相色谱 - 质谱法（LC - MS），通常两种方法结果具有可比性，但此次LC - MS结果比蛋白质印迹法高约44% [21][48] - 公司预计RGX - 121可能获得优先审评券，现金跑道指导不包括该券可能的货币化影响 [32] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 辉瑞RGX - 202更新对试验招募和监管的影响 - 公司认为辉瑞事件凸显了基因治疗和罕见病治疗中安全的重要性，公司对RGX - 202的安全概况充满信心，这有助于加速其进入关键阶段，同时监管机构可能会考虑这一事件对现有批准产品和正在开发产品的影响，强调在特定人群中生成数据的重要性 [5][6] 问题2: 杜氏肌营养不良项目（RGX - 202）下半年功能评估数据预期 - 公司正在收集正常的力量和功能评估数据，包括AFFINITY DUCHENNE试验中所有男孩的完整北极星域数据，下半年将有部分男孩达到12个月时间点，届时将提供NSAA评分以及北极星子域数据，如站立时间和与运动能力相关的领域数据 [46][47] 问题3: 微肌营养不良蛋白测量结果差异及临床相关性，以及Sarepta FDA决定对公司的影响 - 公司使用蛋白质印迹法和LC - MS两种方法测量微肌营养不良蛋白，通常结果可比，此次LC - MS结果较高，在8岁和12岁男孩中观察到的微肌营养不良蛋白表达结果积极，且在该年龄段其他产品未报告过类似结果，公司对RGX - 202的安全性和疗效数据感到鼓舞，认为其具有差异化产品特征 [56][57] - 对于Sarepta的FDA决定，公司一直对结果持谨慎态度，认为RGX - 202具有新生物学、独特的C末端结构域和微肌营养不良蛋白表达，在杜氏肌营养不良市场具有独特地位，能够满足未满足的需求 [60][61] 问题4: 杜氏肌营养不良项目（RGX - 202）下半年力量和功能测量有意义的数据 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域在动物模型中显示出改善肌肉功能的生物学功能和结构，早期已有力量和运动功能改善的证据，下半年将积累更多北极星域数据以支持其差异化，这不会影响与FDA关于加速批准途径和监管计划的对话，反而会增强证据 [67][68] 问题5: 患者5的体重及选择剂量水平2的依据 - 公司暂时无法提供患者5的体重，将后续跟进提供 [80] - 选择剂量水平2作为关键剂量的依据包括：该剂量水平的数据主要基于8岁及以上男孩，与动物模型中的功能结果一致；所有结果均显示微肌营养不良蛋白表达处于两位数范围，表明RGX - 202作为候选药物的稳定性和质量；在剂量水平2的前两名大龄男孩中观察到了出色的结果，且安全性良好，同时与FDA的讨论也支持这一决定 [74][75][77] 问题6: 是否计划公开ALTITUDE试验数据更新，与FDA 2期结束会议间隔时间长的原因，以及推进脉络膜上腔给药湿性AMD进入关键开发阶段所需的数据或时间点 - 公司与艾伯维合作，确保项目成功，目前对2025年第一季度与FDA举行2期结束会议的指导有信心，不排除加速的可能性，认为该会议的时间和精力投入将有助于后续关键试验的启动 [83][84] - 糖尿病视网膜病变数据成熟度领先于湿性AMD脉络膜上腔给药，公司认为糖尿病视网膜病变的独特数据和未满足需求使其成为脉络膜上腔给药方法的潜在首个应用，预计在第三季度更新湿性AMD数据 [85][87] 问题7: 脉络膜上腔给药314的数据更新细节及影响决策的潜在数据点 - 公司目前没有关于下一次数据更新内容的具体指导，与艾伯维合作专注于项目执行和加速，通常会在医学会议上更新数据，预计湿性AMD脉络膜上腔给药的下一次项目更新和数据将在第三季度，糖尿病视网膜病变项目已获得进入关键阶段的指导 [91][92][93] 问题8: 长期作用TKI在糖尿病视网膜病变和湿性AMD数据差异的原因及对公司项目的竞争威胁 - 公司认为AAV基因疗法RGX - 314通过视网膜下和脉络膜上腔给药的临床数据与TKI不同，RGX - 314作为一次性治疗方法，表达抗VEGF生物制剂，是已知标准治疗的一部分，而TKI的化学和配方尚未完全成熟，且不是一次性治疗方法，因此公司认为RGX - 314具有明确的商业和临床领导地位 [101][102][104] 问题9: 因对Sarepta和辉瑞产品有中和抗体而有资格接受公司疗法的患者百分比 - 如果有两种竞争产品（如Sarepta和辉瑞），RGX - 202可能独特覆盖15%的市场；如果RGX - 202第二个上市，该比例可能提高到20% - 30% [63][64][100] 问题10: 准备314治疗糖尿病视网膜病变2期结束讨论时，对主要终点（DRSS改善≥2步与恶化≥3步）的看法 - 公司认为在糖尿病视网膜病变的临床和商业机会中，减少视力威胁事件是最重要的，公司已显示出在糖尿病视网膜病变患者中降低视力威胁并发症风险高达近90%的证据，将继续在试验中收集相关数据 [109][111] - DRSS评分的2步恶化或2步改善是有意义的监管结果，公司之前的开发数据显示患者在DRSS方面有很高的改善倾向，且无患者恶化，相对于观察性对照组有优势，因此在监管终点方面有较好的选择 [110]

财务状况 - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1.12975亿美元，较2023年12月31日的3452.2万美元大幅增加[8] - 截至2024年3月31日，公司累计亏损达7.684亿美元[12] - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券共3.805亿美元，管理层认为足以支持至少未来12个月的运营[12] - 截至2024年3月31日和2023年12月31日，现金及现金等价物分别为112,975千美元和70,091千美元，受限现金均为2,030千美元，总计分别为115,005千美元和72,121千美元[15] - 截至2024年3月31日，可售债务证券的摊余成本为269,904千美元，公允价值为267,535千美元；截至2023年12月31日，摊余成本为283,176千美元，公允价值为279,607千美元[21] - 2024年3月31日，可供出售债务证券公允价值为234,558千美元，未实现损失为2,406千美元；2023年12月31日，公允价值为241,478千美元，未实现损失为3,718千美元[23] - 2024年3月31日，现金等价物和有价证券公允价值为340,934千美元；2023年12月31日，为292,631千美元[24][26] - 2024年3月31日，物业和设备净值为127,662千美元，2023年12月31日为132,103千美元；2024年第一季度记录物业和设备减值0.7百万美元[28] - 截至2024年3月31日，特许权购买协议下估计有效利率为8.2%，未来特许权使用费负债余额为8331.7万美元[31] - 2024年3月31日应收账款净额为1635.1万美元，低于2023年末的2549.1万美元[32][34] - 截至2024年3月31日，公司对Abeona Therapeutics应收账款为470.2万美元，计提信用损失准备470.2万美元[34][36] - 截至2024年3月31日，公司未履行的履约义务交易价格为90万美元，预计约两年内完成[35] - 截至2024年3月31日和2023年12月31日，公司因合作协议分别记录2450万美元和1770万美元应收艾伯维成本报销款[40] - 截至2024年3月31日，公司有7880万美元未确认股票薪酬费用，预计在2.7年加权平均期内确认[42] - 截至2024年3月31日，2015年员工股票购买计划授权发行1426994股，991402股可用于未来发行，第一季度发行26962股[44] - 2024年3月31日其他流动资产为2729.7万美元，2023年12月31日为2040.3万美元；2024年3月31日应计费用和其他流动负债为3312.9万美元，2023年12月31日为4970.3万美元[47] - 2024年3月31日应付账款和应计费用及其他流动负债中包含的购置物业和设备为20万美元，较2023年12月31日净减少20万美元[47] - 截至2024年3月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.805亿美元，预计可满足至少未来12个月的运营和资本支出需求[73] - 截至2024年3月31日，公司累计亏损，累计赤字为7.684亿美元[80] 经营业绩 - 2024年第一季度总营收为1562.2万美元，低于2023年同期的1913.8万美元[9] - 2024年第一季度净亏损为6333万美元，较2023年同期的6667.6万美元有所收窄[9] - 2024年第一季度经营活动净现金使用量为5545.5万美元，少于2023年同期的8091.8万美元[11] - 2024年第一季度投资活动提供净现金1318.3万美元，2023年同期为6309.4万美元[11] - 2024年第一季度融资活动提供净现金1.20725亿美元，2023年同期使用净现金903.7万美元[11] - 2024年第一季度许可和特许权使用费收入为1562.2万美元，低于2023年同期的1913.8万美元[32] - 2024年第一季度从诺华基因疗法获得Zolgensma特许权使用费为1521.4万美元，低于2023年同期的1612.5万美元[32][36] - 2024年第一季度，公司股票薪酬费用为960.2万美元，低于2023年同期的1120.6万美元[42] - 2024年第一季度，共授予144.6万股股票期权，行使13.4544万股，产生90万美元收益和160万美元内在价值[42] - 2024年第一季度，授予72万股受限股票单位，32.1万股归属，归属内在价值为570万美元[43] - 2024年和2023年第一季度公司净亏损，基本和摊薄后每股净亏损相同，计算中包含152.174万股已发行的预融资认股权证加权平均影响[47] - 2024年第一季度许可和特许权使用费收入为1562.2万美元，较2023年同期的1913.8万美元减少351.6万美元，主要因2023年第一季度的非经常性开发里程碑收入和Zolgensma特许权使用费收入减少[70][71] - 2024年第一季度Zolgensma销售额为2.95亿美元，较2023年第一季度下降5%[71] - 2024年第一季度研发费用为5484.4万美元，较2023年同期的5851.6万美元减少367.2万美元，主要因制造费用、人员相关成本和实验室设施成本减少，部分被临床试验活动成本增加抵消[65][70][71][72] - 2024年第一季度一般及行政费用为1829.1万美元，较2023年同期的2263.4万美元减少434.3万美元，主要因专业服务和咨询费用以及人员相关成本减少[70][72] - 2024年第一季度净亏损为6333万美元，较2023年同期的6667.6万美元减少334.6万美元[70] - 2024年第一季度经营活动净现金使用量为5550万美元，较2023年同期减少2550万美元[75] - 2024年第一季度投资活动提供净现金1318.3万美元，主要来自6890万美元的有价债务证券到期，部分被5520万美元的有价债务证券购买和60万美元的财产设备购买抵消[75] - 2024年第一季度融资活动提供净现金1.20725亿美元，主要来自3月完成的普通股和预融资认股权证公开发行的1.316亿美元净收益，部分被1120万美元的Zolgensma特许权使用费支付抵消[76] 公司业务 - 公司是临床阶段生物技术公司，利用NAV技术平台开发基因疗法产品候选药物[12] - 截至2024年3月31日，NAV技术平台被用于一款商业产品Zolgensma®及其他多个许可产品的临床前和临床开发[12] - 公司收入主要来自NAV技术平台和其他知识产权授权许可及特许权使用费收入，尚未从自有产品商业销售中获得收入[62] - 特许权使用费收入主要来自诺华基因疗法公司销售的Zolgensma净销售额的特许权使用费[63] - 公司与艾伯维合作开发和商业化ABBV - RGX - 314，艾伯维支付3.7亿美元前期费用，最高支付13.8亿美元里程碑款项，包括5.625亿美元开发里程碑和8.2亿美元销售里程碑[37][39] 会计政策与准则 - 2024年第一季度和2023年第一季度公司未采用对合并财务报表有重大影响的新会计准则[20] - 2023年11月发布的ASU 2023 - 07标准，对公司2024年年度报告和2025年中期报告生效，公司认为采用该标准不会对财务报表披露产生重大影响[20] - 2023年12月发布的ASU 2023 - 09标准，对公司2025年1月1日起生效，公司认为采用该标准不会对财务报表披露产生重大影响[20] - 合并财务报表按美国公认会计原则（GAAP）编制，中期报表未经审计[13] - 编制合并财务报表需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计有重大差异[13] - 应收账款主要来自与客户的许可协议，需评估可收回性并考虑计提信用损失准备[15] - 公司租赁按ASC 842准则核算，所有租赁均分类为经营租赁[15] - 公司评估长期资产减值，若资产账面价值不可收回则确认减值损失[17] - 2024年和2023年第一季度，公司可供出售证券未实现已确认损益，未记录所得税影响或重分类调整[23] - 截至2024年3月31日和2023年12月31日，公司未为可供出售债务证券记录信用损失准备，2024年和2023年第一季度未记录减值或信用损失[23] - 公司因经营亏损历史，对递延所得税资产全额计提估值准备[45] 重大事项 - 2024年3月公司签订纽约办公室转租协议，转租期从2024年4月至2027年4月，预计2024年年中开始月付款，未折现未来最低租赁付款总额为150万美元[30] - 因纽约转租协议，2024年第一季度公司确认与转租相关的长期资产组减值损失210.1万美元[30] - 2020年12月公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，扣除交易成本35万美元后计为负债[30] - 2024年11月7日前HCR可获特许权使用费上限为2.6亿美元，之后至诺华许可终止日期上限为3亿美元[30] - 公司有回购权，回购价格截至期权行使日为3亿美元减去HCR已收特许权使用费总额；2024年11月7日前行使回购权，若适用上限减去HCR已收金额小于100万美元，回购价为该差额[30] - 2024年3月公司完成公开发行，净收益为1.311亿美元，发行4565260股普通股和1521740份预融资认股权证[31] - 截至2024年3月31日，ATM计划下未出售普通股，该计划最高可发售1.5亿美元普通股[31] - 与Abeona Therapeutics的和解协议中，剩余500万美元付款预计在2024年11月或特定交易完成时支付[36] - 2023年11月公司实施重组，裁员约15%，记录370万美元重组成本，预计2024年第三季度完成现金支付[46] 产品研发进展 - ABBV - RGX - 314治疗湿性AMD的视网膜下给药ATMOSPHERE和ASCENT关键试验预计2026年上半年支持向美国FDA和欧洲EMA提交全球监管申请；玻璃膜上给药AAVIATE试验2024年1月数据显示6个月时患者视力和视网膜结构稳定，剂量水平3年化注射率降低80%，50%患者无需注射，预计2024年第三季度分享新数据[53][54] - ABBV - RGX - 314治疗DR的ALTITUDE试验基于积极中期结果，正在进行两项关键试验的设计和评估，预计2025年第一季度与FDA进行II期结束会议，2025年上半年启动第一项关键试验[55] - RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症，剂量水平2被选为关键剂量，新数据显示8.1岁患者3个月时微肌营养不良蛋白表达为对照组的20.9%，10周时血清肌酸激酶水平较基线降低90%，预计2024年第三季度初招募最多7名患者，2024年第三季度初与FDA进行II期结束会议，2024年第三季度末至第四季度初启动关键试验[58] - RGX - 121治疗粘多糖贮积症II型的CAMPSIITE试验关键阶段已达到主要终点，计划以脑脊液D2S6水平作为加速批准的替代终点，2024年完成剩余活动以支持生物制品许可申请提交，若获批有望2025年获得罕见儿科疾病优先审评凭证[60] 未来展望 - 公司预计未来将继续产生重大研发费用，用于产品候选和新技术的开发[65] - 公司预计随着产品候选的开发和商业化，一般及行政费用将增加[65] - 公司预计未来几年继续亏损，需大量额外资金支持运营，可能通过股权发行、债务融资或第三方资金获取[81][82] - 未来资本需求受临床试验、产品研发、监管审批、商业化等多因素影响，且许多因素不可控[82][83] 内部控制与报告 - 公司在报告期内无资产负债表外安排，截至2024年3月31日的三个月内市场风险无重大变化[85] - 截至2024年3月31日，公司披露控制和程序有效[86] - 2024年第一季度公司财务报告内部控制无重大变化[87] - 控制系统存在固有局限性，无法绝对保证检测到所有控制问题和欺诈情况[88] - 公司提交了截至2024年3月31日财季的10 - Q季度报告相关附件，包括重述公司章程等[90] - 报告由公司总裁兼首席执行官Kenneth T. Mills和首席财务官Vittal Vasista于2024年5月8日签署[91] 资本需求 - 公司主要资本需求来自供应商服务合同、购买承诺、许可协议、经营租赁协议和Zolgensma特许权使用费购买协议[77]

业务进展 - 公司有望在2024年提交首份生物制品许可申请（BLA），并加速推进杜氏肌营养不良症（2024年下半年）和糖尿病视网膜病变（2025年上半年）的关键试验[1] - 公司预计在2024年第三季度初前，在关键剂量下总共招募多达7名患者参加AFFINITY DUCHENNE试验[5] - 基于II期ALTITUDE试验的积极中期结果，两项关键试验的设计和评估正在进行中，公司预计在2025年上半年启动第一项关键试验[10] 财务状况 - 截至2024年3月31日，公司现金、现金等价物和有价证券为3.805亿美元，预计可支持运营至2026年[15][21] - 2024年第一季度收入为1560万美元，较2023年同期的1910万美元有所下降，主要因2023年第一季度确认的非经常性开发里程碑收入和Zolgensma特许权使用费收入减少[16] - 2024年第一季度研发费用为5480万美元，较2023年同期的5850万美元有所下降，主要因ABBV - RGX - 314和RGX - 202的制造和临床供应成本及研发人员相关成本减少[17] - 2024年第一季度一般及行政费用为1830万美元，较2023年同期的2260万美元有所下降，主要因人员相关成本、专业服务费用和其他公司间接费用减少[19] - 2024年第一季度净亏损为6330万美元，摊薄后每股净亏损1.38美元，较2023年同期的净亏损6670万美元和摊薄后每股净亏损1.53美元有所收窄[20] - 截至2024年3月31日，公司总资产为629,215千美元，较2023年12月31日的573,970千美元增长9.63%[28] - 2024年第一季度，公司总营收为15,622千美元，较2023年同期的19,138千美元下降18.48%[29] - 2024年第一季度，公司净亏损为63,330千美元，较2023年同期的66,676千美元收窄5.02%[29] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为112,975千美元，较2023年12月31日的34,522千美元增长227.26%[28] - 2024年第一季度，公司研发费用为54,844千美元，较2023年同期的58,516千美元下降6.28%[29] - 截至2024年3月31日，公司应付账款为31,356千美元，较2023年12月31日的22,786千美元增长37.61%[28] - 2024年第一季度，公司运营费用为79,485千美元，较2023年同期的85,295千美元下降6.81%[29] - 截至2024年3月31日，公司股东权益为390,666千美元，较2023年12月31日的311,742千美元增长25.32%[28] - 2024年第一季度，公司每股净亏损为1.38美元，较2023年同期的1.53美元收窄9.80%[29] - 2024年第一季度，公司加权平均流通普通股为45,733千股，较2023年同期的43,451千股增长5.25%[29] 产品销售 - 诺华公司2024年第一季度全球脊髓性肌萎缩症治疗药物Zolgensma的销售额为2.95亿美元[14] 治疗效果 - 8.1岁的第二名患者接受剂量水平2的RGX - 202治疗三个月后，微肌营养不良蛋白表达量为对照组的20.9%，10周时血清肌酸激酶（CK）水平较基线降低90%[3]

财务数据和关键指标变化 - 2023年研发费用为2.32亿美元，2022年为2.42亿美元，减少主要归因于ABBV - RGX - 314的临床试验和制造成本，导致与艾伯维眼科护理合作的开发成本报销增加 [9] - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券余额为3.14亿美元，2022年12月31日为5.65亿美元，减少主要是由于2023年运营活动使用现金 [136] - 公司预计截至2023年12月31日的现金、现金等价物和有价证券余额3.14亿美元，可支持运营至2025年下半年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括艾伯维在RGX - 314合作中达到开发或商业里程碑可能支付的款项 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，通过视网膜下和脉络膜上腔给药途径开发，两项正在进行的关键试验ATMOSPHERE和ASCENT预计在美国、欧洲和日本共招募1200名患者，预计2025年底至2026年上半年进行全球监管申报 [6] - 2023年11月公布剂量水平一和二的一年期数据，显示RGX - 314耐受性良好，患者疾病严重程度有临床意义改善，视力威胁事件减少 [134] - 2024年1月在夏威夷眼科会议上公布队列五和六的完整六个月结果，数据支持RGX - 314的安全性，显示抗VEGF治疗负担有意义降低 [123] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症，是一种潜在的一次性基因疗法，设计用于通过NAV AAV8载体和肌肉特异性启动子在骨骼肌和心肌中支持转基因递送和靶向基因表达 [7] - 2024年2月公布1/2期亲和力杜氏肌营养不良症试验的中期数据，显示RGX - 202耐受性良好，两个剂量水平的五名患者均无药物相关严重不良事件，剂量水平一的三名患者均显示出强大的RGX - 202微肌营养不良蛋白表达，血清肌酸激酶水平较基线降低 [43] - 剂量水平一的第三名患者在三个月时的RGX - 202微肌营养不良蛋白表达量与正常对照组相比达到83.4%，是迄今为止最高的表达量 [124] RGX - 121业务线 - 用于治疗MPS II或亨特综合征，CAMPSIITE关键试验达到主要终点，具有高度统计学意义 [18] - 接受治疗的患者脑脊液中D2S6（一种脑疾病活动的关键生物标志物）水平降至最大衰减疾病水平以下，公司有望在2024年根据加速批准途径提交生物制品许可申请，使用脑脊液D2S6作为合理可能预测临床益处的替代终点 [135] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司去年年底开始制定管道优先级计划，将能力和资源集中在大型商业机会上，优先项目包括与艾伯维合作开发的用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变的ABBV - RGX - 314项目、用于治疗杜氏肌营养不良症的RGX - 202和用于治疗MPS II的RGX - 121 [4] - 与艾伯维的眼科护理合作目标是通过潜在的一次性治疗维持长期视力健康，克服视网膜疾病管理的临床挑战，完成RGX - 314使用办公室脉络膜上腔给药的关键试验启动所需的工作和评估，完成RGX - 314使用视网膜下给药的正在进行的关键试验的招募，为2025年底至2026年上半年的全球监管申报奠定基础 [10] - 对于RGX - 314，公司认为其在开发进度、与艾伯维的合作以及长期结果方面具有优势，有证据表明单次注射可长期维持患者视力和视觉健康，甚至在一些患者中可改善视力，与竞争对手相比，其耐久性、治疗负担降低和视力相关结果的结合是无与伦比的 [29][54] - 杜氏肌营养不良症市场存在大量未满足的新疗法需求，能够支持多种基因疗法，公司认为RGX - 202具有独特的差异化特征，有潜力成为同类最佳产品，正在采取措施在今年启动关键试验 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为由于近期更新和2024年宣布的近期和全年里程碑，公司在今年和长期内都处于成功的有利位置 [21] - 公司对科学和战略计划的进展势头感到兴奋，认为资本状况良好 [32] - 到今年年底，公司管道中的所有项目都应启动关键阶段、完成关键阶段招募或提交生物制品许可申请 [127] 其他重要信息 - 下周公司计划在佛罗里达州奥兰多举行的肌肉萎缩症协会会议上分享杜氏肌营养不良症试验的新更新，预计在2024年第二季度和年中分别分享2期ALTITUDE和AVA试验的新项目和数据更新 [5] - 公司预计在2024年第二季度和年中对脉络膜上腔给药的RGX - 314项目进行更新，包括新数据和新项目进展 [48] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请列出RGX - 202和RGX - 314后续能看到的额外数据点 - 公司无法在当天提供关于下周肌肉萎缩症协会会议的详细数据信息，会议有研究者报告和海报展示，届时会有RGX - 202的新更新，且公司处于禁言状态 [140] 问题2: 自上次更新以来，患者三微肌营养不良蛋白表达水平较高以及患者一和二肌酸激酶水平降低，有无关于患者特征的更新评论 - 自上次更新后无新信息，所有入组患者均符合纳入标准，背景足够相似，入组年龄范围为4 - 11岁，比其他数据集更广泛 [141] 问题3: 假设RGX - 314获批，会形成怎样的竞争护城河 - 公司认为RGX - 314在开发进度上领先，与艾伯维合作且在其开发上有投资，有证据表明可长期维持患者视力和视觉健康，甚至改善视力，单次注射后在减少治疗负担的同时，视力稳定性和改善情况与竞争对手相比无与伦比，耐久性、治疗负担降低和视力相关结果的结合是其优势 [29][54] 问题4: 对RGX - 202今年晚些时候的初始力量和功能数据有何最新想法，脉络膜上腔RGX - 314项目的长期数据是否是启动3期试验的前提 - 2024年公司预计能获得并分享剂量水平一和二的力量和运动功能数据，目前剂量水平一的微肌营养不良蛋白表达情况令人兴奋，FDA支持将其作为替代终点，有望预测临床益处，即改善男孩的力量、运动功能和日常活动能力；下周肌肉萎缩症协会会议将有新数据更新 [34][35] - 对于脉络膜上腔给药的RGX - 314项目，以糖尿病性视网膜病变为例，已知可接受的关键终点是使用经过验证的DRSS量表，时间点为一年，去年年底已公布剂量水平一和二的一年期数据，且耐受性良好 [64] 问题5: 在进入3期试验时，RGX - 202在剂量1和2之间进行选择，是否有目标微肌营养不良蛋白表达水平与潜在功能益处相关，还是只要安全就尽量提高肌营养不良蛋白水平以覆盖更广泛人群 - 剂量水平一的微肌营养不良蛋白水平令人兴奋，在不同年龄段男孩中都有信号，在某些情况下差异可解释，如年龄较大的孩子疾病进展可能导致微肌营养不良蛋白水平较低，剂量水平二可能更重要；更多剂量会带来更多表达，更多表达会改善功能，预计从下周开始到年中会有更多数据来帮助做出决策 [39][40] 问题6: 考虑RGX - 121治疗中，年龄等效技能低于均值超过两个标准差的患者，展示技能提升的难度如何，是否会影响标签和商业计划，是否期望治疗这些患者 - 对于这些患者，疾病稳定就是改善，稳定对家庭、护理人员和患者的影响，如睡眠模式、如厕、与家人互动等方面不应被忽视；这些患者可能受益于酶替代疗法的停用，虽然可能不会一开始就纳入标签，但会逐渐进入临床和商业意识；RGX - 121有强大的临床数据集，可支持满足亨特综合征患者的大量未满足需求 [75][77] 问题7: NAV技术平台被许可方计划对财务报表有何影响 - 与艾伯维合作的脉络膜上腔给药项目进入关键阶段的里程碑以及RGX - 121获批获得儿科审查凭证可能对资产负债表有重大影响，这些事件驱动的潜在收益可达数亿美元；历史上公司NAV技术平台被许可方的里程碑收益相对较小，如罗氏和Ultragenyx有两三个项目处于关键阶段，其产品获批或关键数据公布可能带来里程碑收益；诺华的Zolgensma目前对公司资产负债表影响有限，鞘内Zolgensma的监管进展可能改变产品标签或可用性，但近期不会提供相关额外讨论或指导 [94][95][116] 问题8: 如何解读FDA生物标志物研讨会上关于后续疗法以及患者未来可能无法获得更好基因疗法的监管评论，这是否意味着标签扩展可能仅限于4 - 7岁人群 - 公司认为目前RGX - 202刚开始展现潜力，随着更多更新和数据，可参与相关讨论；公司的差异化生物学和创新有机会让各方思考将C末端结构域添加到AAV疗法中的意义；展示老年男孩的数据有助于参与社区和监管机构的讨论，为开发计划和后续改进提供参考 [100][101] 问题9: RGX - 121的监管策略中，FDA是否有可能要求其达到与Denali相同的标准 - RGX - 121的目标产品概况专注于解决已知神经元病变突变患儿的MPS II神经并发症，临床试验选择了特定剂量和人群；FDA对使用一种特征明确的生化标志物作为加速批准的替代终点持开放态度，公司与其他公司共同推动该标志物在加速批准中的应用，不同产品有不同方法和目标，公司对自身项目进展感到鼓舞 [105][106][107] 问题10: 是否有计划分享RGX - 121的额外生物标志物数据，如GAGs或NFL的全身减少情况 - 目前公司对MPS II项目的重点是提交生物制品许可申请，可能在今年下半年开始讨论提交申请后的商业情况以及额外数据对标签或其他方面的作用，但目前团队内部专注于完成模块、跟进患者安全以支持今年下半年的申请提交 [109]

公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注基因疗法，其NAV技术平台含超100个NAV载体及至少95%相同的载体[19][28] - 截至2024年2月22日公司有344名全职员工，其中277人从事研发活动，67人从事一般行政活动[183] 研发管线 - 公司内部研发管线聚焦视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病，有ABBV - RGX - 314、RGX - 202、RGX - 121等在研产品[21][22] 技术平台与疗法应用 - 基于NAV技术平台的AAV疗法已治疗数千名患者，超4500名患者在15个以上临床阶段项目中使用相关疗法[27][30] - 公司开发了高产量的NAV载体生产制造工艺平台NAVXpress，可从实验台规模扩展到500升、1000升和2000升cGMP批次[41] - 截至2023年12月31日，超100项使用NAV载体的临床试验已在美国国立卫生研究院（NIH）临床试验数据库注册，超4500名患者已接受治疗[87] 竞品情况 - 诺华的Zolgensma已获批用于治疗脊髓性肌萎缩症，已治疗超3700名患者[29] - 2023年诺华Zolgensma全球销售额为12.1亿美元，截至2023年12月31日已在51个国家获批，超3700名患者接受治疗[93] - 湿性AMD市场竞争主要是罗氏/基因泰克等公司的抗VEGF疗法，还有多家公司产品在研发中[122] - 糖尿病视网膜病变（DR）市场有诺华、罗氏/基因泰克等公司的抗VEGF竞争产品，也有多家公司产品在研发[122] - 杜氏肌营养不良症（DMD）市场主要竞争产品是Sarepta/Roche的基因疗法，还有辉瑞等公司产品在临床开发[122] - 黏多糖贮积症II型（MPS II）市场主要竞争产品是武田制药和赛诺菲的酶替代疗法，有多家公司产品在研发[122] 递送装置与临床试验启动 - 2018年在治疗MPS II临床试验中首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[48] - 2020年在湿性AMD办公室治疗临床试验中首次使用新型脉络膜上递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[48] - 2020年启动使用自动视网膜下递送装置治疗湿性AMD的ABBV - RGX - 314关键阶段项目[48] 合作协议 - 公司与生物制品合同开发和制造组织签订协议，以支持当前和未来临床试验及潜在商业化[45] - 2021年9月公司与艾伯维达成全球战略伙伴关系，开发和商业化ABBV - RGX - 314，公司获3.7亿美元预付款，还有望获最高13.8亿美元里程碑付款[82][83] - 公司与AveXis（现诺华基因疗法）的许可协议中，有权获超2.7亿美元费用和里程碑付款，还可获Zolgensma或使用NAV AAV9载体治疗SMA产品的中个位数至低两位数特许权使用费[92] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付最高2050万美元里程碑付款、低至中个位数特许权使用费等，截至2023年12月31日有900万美元 sublicense费用未支付[100] - 公司与葛兰素史克的许可协议中，需支付低至中个位数特许权使用费，该付款已由葛兰素史克转让给宾夕法尼亚大学[102] - 公司与多所高校和企业签订许可协议，如与明尼苏达大学的协议需支付至多150万美元里程碑付款[103] 疾病患者规模 - 湿性年龄相关性黄斑变性在美国、欧洲和日本影响超200万患者，糖尿病视网膜病变在美欧日影响约2700万患者[52][53] - 杜氏肌营养不良症预计每3500 - 5000例活产男婴中约有1例发病，在美国、欧洲和日本估计患病率超过30000例[64] - MPS II估计在全球每100000至170000例出生中约有1例发病，全球每年约有500至1000名MPS II患者出生[72] 产品试验进展与结果 - ABBV - RGX - 314治疗湿性AMD的两项关键试验ATMOSPHERE和ASCENT预计在2025年末至2026年上半年支持向美国FDA和欧洲EMA的全球监管提交[57] - 截至2023年11月20日，ABBV - RGX - 314在60名两个剂量水平给药的患者中耐受性良好，6例严重不良事件均与药物无关[58] - 截至2022年8月29日，ABBV - RGX - 314在长期随访研究中总体耐受性良好，队列3患者给药四年后平均最佳矫正视力较基线提高12个字母，队列4患者给药三年后较基线降低5个字母[59] - 截至2023年11月6日，ABBV - RGX - 314脉络膜上腔给药在106名三个剂量水平患者中耐受性良好，剂量水平3年化注射率降低80%，50%患者无需注射[60] - 截至2023年9月25日，ABBV - RGX - 314在ALTITUDE试验剂量水平1和2耐受性良好，剂量水平2使NPDR患者发生威胁视力事件的风险降低89%[63] - RGX - 202的I/II期AFFINITY DUCHENNE试验剂量评估阶段，预计4名4至11岁的儿科患者分两个队列分别接受1x10¹⁴(GC)/kg和2x10¹⁴ GC/kg剂量[67] - 2024年2月，RGX - 202在AFFINITY DUCHENNE试验的两个剂量水平的5名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件[68] - 2024年2月，RGX - 121治疗MPS II的CAMPSIITE试验关键阶段达到主要终点，患者D2S6中位数降低86%，接近正常水平[77] 产品获批计划 - 公司计划用D2S6的脑脊液水平作为替代终点以加速获批，预计2024年下半年提交生物制品许可申请（BLA）[78] - 2023年10月公司与FDA举行积极的再生医学先进疗法（RMAT）会议，为2024年使用加速批准途径提交BLA的快速计划奠定基础[79] - 若RGX - 121提交BLA前无其他治疗MPS II的基因疗法获批，其可能获优先审评，若获批公司有望2025年获罕见儿科疾病优先审评券[80] 公司收入情况 - 2023、2022和2021年公司收入仅来自许可和特许权使用费，2023年诺华基因疗法约占总收入95% [117] 市场竞争 - 公司面临众多竞争对手，包括4D Molecular Therapeutics等多家专注基因疗法的公司[118] 法规监管 - 生物制品在美国受多项法规监管，基因疗法产品由FDA的生物制品评估和研究中心监管[122][123] - 基因疗法相关的伦理、科学等方面的担忧可能导致更多限制或禁止性法规[124] - 美国生物制品上市前需经FDA多阶段审批，IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间暂停临床研究[126] - 临床研究分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标和要求，FDA建议对基因治疗潜在延迟不良反应观察15年[129][131] - 提交BLA需支付大量用户费用，需含儿科数据，除非有例外或豁免，FDA 60天内审查其完整性[132][133] - 获批前FDA会检查生产设施和临床研究点，确保符合cGMP、GTP和GCP要求，申请人需投入大量时间、金钱和精力[134] - FDA可能拒绝批准BLA并发出完整回复信，指出缺陷并建议改进措施，申请人可重新提交或撤回申请[135] - 获批产品可能有使用限制，FDA可能要求进行上市后临床研究和监测计划[136] - PDUFA规定FDA应在60天受理期后10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，可延长3个月[137] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，申请BLA前需申请孤儿药指定，指定后无审批优势[138] - 首个获批的孤儿药有7年排他权，欧盟孤儿药地位有类似但不同的好处[139] - 超50%患者为18岁以下的孤儿药有资格获罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获可转让的优先审查凭证[140] - 新药和生物制品满足特定条件可申请FDA快速通道指定，用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求[141] - 符合条件产品可获得突破性疗法指定、优先审评和加速批准等，基因疗法或可获再生医学先进疗法指定[142] - 快速通道、突破性疗法或再生医学先进疗法项目产品满足条件可进行滚动审评[143] - 产品获优先审评需有潜力提供安全有效疗法或相比市售产品有显著改善，FDA会投入更多资源审评[145] - 治疗严重或危及生命疾病的产品可申请加速批准，获批后常需进行上市后确证性试验，且FDA要求预先提交促销材料[146] - 美国专利可根据哈奇 - 韦克斯曼修正案申请最长5年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日期起14年[152] - 生物制品获批后若自愿完成FDA书面要求的儿科研究，可获6个月儿科市场独占期[153] - 生物制品价格竞争与创新法案创建了生物类似药简略审批途径，参照生物制品有12年独占期[154] - 公司业务受美国联邦和州关于环境保护和有害物质的法律影响，虽目前合规但无法预测法律变化影响[156] - 公司需遵守美国《反海外腐败法》及其会计规定，违规将面临民事或刑事制裁等后果[162] - 创新药品获欧盟营销授权后可享8年数据独占期和10年市场独占期，后者最多可延长至11年[168] - 欧盟“孤儿药”符合条件可享费用减免等激励，获批后10年内相同治疗适应症的类似药品申请将不被接受，但可能缩短至6年[169][170] - 2023年4月欧盟委员会提出修订和取代现有药品立法的提案，10月欧洲议会提出修订意见，立法过程或有更多变化[172] - 欧盟药品报销未统一，受成员国法律管辖，部分成员国采用参考定价系统并对公司盈利进行控制[173] - 2021年12月欧盟通过《健康技术评估条例》，2025年1月生效，成员国可在四个主要领域合作[177] - 英国脱欧后保留欧盟监管制度并做修改，目前与欧盟法规基本相似，有修改临床试验法规的提案[179] - 2024年1月1日起英国采用国际认可程序，先进治疗药品须遵循B路线，有110天时间表[180] 支付与报销 - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销情况，支付方可能限制药品覆盖范围和报销率[159] - 第三方支付方对医疗产品和服务的价格、医疗必要性和成本效益审查趋严，公司或需开展昂贵的药物经济学研究以获报销[160] - 2022年8月颁布的《降低通胀法案》对潜在的医疗保险药品报销做出重大改变，政府管控措施或限制药品支付[161] 专利情况 - 截至2023年12月31日，专利组合包含24项美国已授权专利和3项欧洲专利，最晚2027年到期[109] 公司风险 - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，且只有少数基因疗法产品获美国、欧盟等地批准[196][197] - 公司业务很大程度依赖主要候选产品的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[191][199] - 生物制药行业大量在研生物制品和药物中，只有小部分能提交BLA或MAA，获批商业化的更少[200] - 公司多数候选产品临床结果有限，临床前研究或早期临床试验成功不代表后期试验结果[201] - 若无法按预期在2025年底前让多个基于AAV载体的基因疗法获批或进入关键试验，目标可能无法实现[200] - 若未能遵守适用的外国监管要求，公司可能面临罚款、暂停或撤销监管批准等后果[182] - 公司制造过程获监管批准延迟或中断，可能影响商业化进程[195] - 公司未来成功取决于能否留住关键员工、顾问和顾问并吸引合格人员[195] - 公司知识产权权利可能受他人授予的许可条款限制，需获得并维持专利保护[195] - 公司可能因资源或患者数量不足无法完成主要候选产品的临床试验[202] - 候选产品可能无法证明质量、疗效和安全性，也不确定能否被患者、医学界和第三方支付方接受[202] - 临床试验结果可能未达FDA、EMA等监管机构要求，试验设计修改可能导致延迟[202] - 临床试验受试者可能出现死亡或其他不良反应，某些患者免疫系统可能限制基因疗法治疗效果[202] - 公司可能无法成功建立商业制造能力，获批后产品可能面临竞争且无法维持安全状况[202] - 公司可能无法遵守获批后监管要求，也无法获得、维持或执行许可专利和知识产权[202] - 临床前和早期临床试验结果不能预测未来，药物和生物制品临床试验失败率高[204] - 公司开发的新疗法因缺乏临床经验，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义且数据难分析[205] - 临床前和临床试验结果可能不支持广泛的营销批准，监管机构可能要求进行额外试验[206] - 计划的临床试验可能会遇到重大延迟，无法证明安全性和有效性会影响公司业务和财务状况[207]

财务状况 - 2023年底现金、现金等价物和有价证券为3.141亿美元，预计可支撑运营至2025年下半年[5][10][16] - 截至2023年12月31日，公司总资产为5.7397亿美元，较2022年的8.33268亿美元下降31.12%[23] - 2023年全年总营收为9.0242亿美元，较2022年的11.2724亿美元下降19.94%[24] - 2023年全年运营费用为3.5837亿美元，较2022年的3.756亿美元下降4.58%[24] - 2023年全年运营亏损为2.68128亿美元，较2022年的2.62876亿美元扩大2.00%[24] - 2023年全年净亏损为2.63494亿美元，较2022年的2.80321亿美元收窄6.00%[24] - 2023年全年综合亏损为2.52522亿美元，较2022年的2.93153亿美元收窄13.86%[24] - 2023年基本和摊薄后每股净亏损为6.02美元，较2022年的6.50美元收窄7.38%[24] - 2023年加权平均流通普通股为43734股，较2022年的43152股增加1.35%[24] - 截至2023年12月31日，公司总负债为2.62228亿美元，较2022年的3.17073亿美元下降17.29%[23] - 截至2023年12月31日，公司股东权益为3.11742亿美元，较2022年的5.16195亿美元下降39.61%[23] 收入与费用 - 2023年第四季度和全年收入分别为2220万美元和9020万美元，较2022年有所下降，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少[10][12] - 2023年第四季度和全年研发费用分别为5570万美元和2.323亿美元，较2022年下降，主要因ABBV - RGX - 314临床试验和制造成本报销增加[13] - 2023年全年一般及行政费用为8850万美元，较2022年增加，主要因人员相关成本等增加[14] 产品销售 - 诺华2023年第四季度和全年Zolgensma全球销售额分别为2.86亿美元和12.1亿美元[9] 临床试验成果 - ABBV - RGX - 314脉络膜上腔给药治疗湿性AMD的AAVIATE试验，剂量水平3使年化注射率降低80%，50%患者无需注射[6] - ABBV - RGX - 314脉络膜上腔给药治疗DR的ALTITUDE试验，剂量水平2使非增殖性DR患者疾病进展风险降低89%[11] - 2024年2月AFFINITY DUCHENNE试验中，剂量水平1的三名患者RGX - 202微肌营养不良蛋白表达增加，第三名患者表达量为83.4%[11] 公司展望 - 公司预计2024年推进优先管线至关键阶段并首次提交生物制品许可申请（BLA）[5]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度研发费用为5800万美元，2022年第三季度为6300万美元，减少主要归因于眼科护理合作中来自艾伯维的开发成本报销增加 [37] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和有价证券总计3.65亿美元，而截至2022年12月31日为5.65亿美元，减少主要是由于2023年前九个月用于资助经营活动的现金 [66] - 通过战略重新规划和裁员15%，公司预计未来两年至少节省1亿美元，目前预计截至2023年9月30日的3.65亿美元资金可支持运营至2025年下半年 [67] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 与艾伯维合作开发，用于通过视网膜下和脉络膜上途径治疗湿性AMD和糖尿病视网膜病变，利用NAV AAV8载体递送编码治疗性抗体片段的基因以抑制VEGF [61] - 视网膜下递送治疗湿性AMD的两项正在进行的关键试验ATMOSPHERE和ASCENT，计划在美国、欧洲和日本共招募1200名患者，预计2025年末至2026年上半年进行全球监管申报 [33] - 脉络膜上递送治疗糖尿病视网膜病变的ALTITUDE研究中，基线为NPDR的患者接受2剂量水平治疗后，100%病情稳定或改善，且该剂量水平使视力威胁事件风险降低89% [62] - AAV8研究评估脉络膜上递送314治疗湿性AMD，最近在7月展示了队列6评估3剂量水平的安全数据，包括给药后短期预防性眼部类固醇治疗，结果显示314安全性良好，且使用短期预防性类固醇眼药水后眼内炎症为零 [114] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症的潜在一次性基因疗法，使用NAV AAV8载体和特征明确的肌肉特异性启动子，支持在骨骼肌和心肌中递送和靶向基因表达 [34] - 在世界肌肉大会上分享的I/II期亲和力杜氏肌营养不良症试验的中期临床数据显示，前两名患者有强大的微肌营养不良蛋白表达，并适当定位于肌肉细胞膜 [63] - 4.4岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的38.8%，血清肌酸激酶（CK）水平较基线降低43%；10.6岁患者微肌营养不良蛋白表达为对照的11.1%，血清CK水平较基线降低44% [123] RGX - 121业务线 - 用于治疗MPS II或亨特综合征，最近与FDA的RMAT会议积极且有建设性，与FDA就制造策略、安全数据库充分性和验证性研究设计达成一致，有望在2024年使用加速批准途径支持BLA提交 [31][64] - 预计在2024年第一季度分享1/2/3期CAMPSIITE试验的顶线数据 [36] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司最高优先级项目为与艾伯维合作的ABBV - RGX - 314治疗湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变、RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症、RGX - 121治疗MPS II或亨特综合征 [23] - 停止RGX - 111等其他项目的临床开发工作，短期内寻求合作机会，但这些项目对运营计划贡献不大 [15] - 战略重新规划和裁员15%可延长现金跑道至2025年下半年，使公司能够推进管道项目至多个关键转折点，包括启动314的关键试验、为RGX - 202的关键项目招募患者、完成RGX - 202的BLA性能鉴定锁定以及获得RGX - 121和MPS II的BLA批准 [24] - 公司认为RGX - 314有潜力成为治疗湿性AMD的首个同类基因疗法和治疗及预防糖尿病视网膜病变进展的标准治疗方法；RGX - 202在杜氏肌营养不良症市场有独特差异化特征，有望成为同类最佳产品 [122] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为微肌营养不良蛋白领域前景令人鼓舞，在某些男孩身上效果明显 [5] - 近期各项目取得令人兴奋的进展，如糖尿病视网膜病变和杜氏肌营养不良症的积极临床数据，以及与FDA就加速RGX - 121的BLA进行的积极RMAT会议，这些里程碑表明公司科学研究支持加速新基因疗法的开发 [59] - 实现某些里程碑将触发数亿美元的额外资金，如艾伯维的里程碑付款和RGX - 121获批的儿科审查凭证潜在销售收益，这些资金可使公司迈向更多创造价值的里程碑，甚至实现盈利 [60] - 公司认为2024年上半年医学会议将有重要的近期价值驱动催化剂，包括湿性AMD脉络膜上途径AAVIATE试验的新六个月数据、AFFINITY DUCHENNE试验的额外1剂量水平和初始2剂量水平数据以及关键III期CAMPSIITE试验的顶线数据 [68] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，存在风险和不确定性，实际结果可能与预测不同，相关风险在公司年报和季报中描述 [21] - 公司使命是通过基因疗法的治愈潜力改善生活，今日开始的管道优先级和公司重组计划将使公司专注于大型商业机会，产品候选药物具有差异化、可加速开发并支持近期和长期创造有意义的价值 [30] 问答环节所有提问和回答 问题1: 从Sarepta的经验中能学到什么，关于DMD项目的临床开发、主要终点选择和疗效标准 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域假设是有意义的差异化因素，在临床功能尤其是长期临床功能方面可能是重要的差异化点，公司正在思考如何设计试验以加速项目，并利用微肌营养不良蛋白在替代终点的认可来支持加速批准，同时考虑在关键和商业环境中进一步支持长期功能评估 [42] 问题2: ALTITUDE和AAVIATE支持在2024年进入关键研究的潜力如何，以及FDA对视网膜下研究用于基因疗法进一步研究的态度 - 公司认为战略计划延长了现金跑道，增加了当前资金支持脉络膜上途径进入关键阶段并实现里程碑价值事件的可能性，公司对糖尿病视网膜病变的数据感到兴奋，认为这些数据支持决策，且2024年初将有更多数据公布 [72] - 关于监管方面，FDA对假对照的担忧主要与玻璃体内注射有关，公司的脉络膜上注射不受此问题影响，且FDA讨论了其他解决方法，如考虑不同剂量水平的两个活性臂以保持活性臂之间的盲法 [73] 问题3: 决定脉络膜上途径关键项目的限速因素是什么，是否需要队列6和队列4、5的一年数据来触发决策点 - 公司认为不同项目虽相互关联，但由于递送方式、潜在市场和临床证据需求不同，进入关键阶段的路径略有不同，决策可能相互独立，也可能同时发生 [84][85] 问题4: 对于RGX - 202，AFFINITY试验招募至11岁患者，但EMBARK数据显示老年儿童获益不如年轻儿童，为何有信心RGX - 202在老年儿童中显示获益 - 公司认为RGX - 202的C末端结构域设计是有意义的差异化因素，从生物学合理性角度看，带有C末端结构域的微肌营养不良蛋白表达量将转化为改善的功能，因此RGX - 202在老年男孩中显示改善的可能性比其他现有治疗方法更好 [99] 问题5: 糖尿病视网膜病变和湿性AMD的关键项目会同时推进吗，还是其中一个适应症会更早推进 - 公司表示湿性AMD视网膜下、湿性AMD脉络膜上和糖尿病视网膜病变的决策将不同且相互独立，但公司对RGX - 314的价值充满信心，延长的现金跑道提高了实现关键阶段过渡里程碑的成功概率 [102][103] 问题6: 对于314的视网膜下制剂治疗湿性AMD，FDA确定安全性和耐久性所需的随访时间是多少 - 从监管角度，在2期结束会议上已明确需要一年的安全性和有效性数据，这主要是基因疗法的类别要求，公司也有大量患者的长期随访数据，包括1/2期数据库中长达四年的良好安全性和有效性耐久性数据 [106] 问题7: 关于1亿美元节省资金的节奏，是从第一季度开始立即下降并按季度线性变化，还是更前端或后端加载，以及两年后对运营费用的影响 - 节省资金不会完全线性，随着项目终止会有一些波动，15%的裁员在前期影响更大，关于运营费用，公司认为分析师模型的估计高于实际跟踪情况，2025年后公司将保持运营费用纪律，同时随着项目商业化推进考虑管道发展 [111][131] 问题8: RGX - 181和381潜在合作的时间表，以及除资金外对合作伙伴的期望 - 文档未提及明确回答 问题9: 艾伯维进入脉络膜上关键研究的里程碑是什么，以及其他近期里程碑的时间安排 - 公司披露与合作相关的符合条件的开发里程碑超过5.6亿美元，其中很大一部分与脉络膜上项目过渡到关键阶段相关，随着数据成熟，这些决策可能很快做出，2024年初将有夏威夷眼科数据更新 [52] 问题10: 对于RGX - 314定价时，考虑到许多患者是老年人，可能无法从长期治疗中获得最大益处，对支付方的价值主张是什么 - 公司认为自身数据对疗效持久性有信心，这将为价值主张提供依据，价值主张不仅包括减轻治疗负担和就诊负担，还包括实际视力和并发症结果改善，对于湿性AMD患者，现实世界中需要恢复因不依从现有治疗而丧失的视力，耐久性至关重要 [88][90]

公司财务状况 - 截至2023年9月30日，公司总资产为633,786千美元，较2022年12月31日的833,268千美元有所下降[19] - 截至2023年9月30日，公司股东权益为363,100千美元，较2022年12月31日的516,195千美元有所下降[19] - 截至2023年9月30日，累计亏损达6.422亿美元[32] - 截至2023年9月30日，现金、现金等价物和受限现金为5530万美元，年初为9898.2万美元[29] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和可交易证券3.645亿美元，足以支持至少未来12个月的运营[32] - 截至2023年9月30日，可交易证券公允价值为3.11481亿美元，2022年12月31日为4.6825亿美元[45] - 截至2023年9月30日，可供出售债务证券未实现净收益为268.5万美元，前九个月为798.8万美元；2022年同期未实现净损失分别为349.3万美元和1568.7万美元[46] - 截至2023年9月30日，处于未实现损失状态的可供出售债务证券公允价值为3.04258亿美元，未实现损失为65.53万美元；2022年12月31日，公允价值为4.66513亿美元，未实现损失为145.43万美元[47] - 截至2023年9月30日，现金等价物和有价证券公允价值为3.42447亿美元；2022年12月31日，为5.27854亿美元[48][49] - 截至2023年9月30日，物业和设备净值为1.35534亿美元；2022年12月31日，为1.41685亿美元[53] - 截至2023年9月30日，特许权购买协议下估计的实际利率为5.2%[58] - 截至2023年9月30日，与HCR的未来特许权销售相关负债余额为105,846千美元，其中流动部分为52,750千美元，非流动部分为53,096千美元[59] - 截至2023年9月30日，公司应收账款净额为29,121千美元，合同资产为2,000千美元，递延收入为442千美元[66] - 截至2023年9月30日，公司与诺华基因疗法的Zolgensma特许权应收账款为2.75亿美元[72] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司对Abeona的非流动应收账款分别为450万和420万，同时分别计提了450万和420万的信用损失准备[74] - 截至2023年9月30日和2022年12月31日，公司因与AbbVie的成本分摊安排分别有1870万和620万应收款[81] - 截至2023年9月30日，公司有7300万未确认的股票薪酬费用，预计在2.5年内确认[84] - 截至2023年9月30日，2015年员工股票购买计划授权发行1426994股，其中1018364股可用于未来发行，前九个月发行103388股[89] - 2023年9月30日其他流动资产为2334.7万美元，较2022年12月31日的935.2万美元增加[93] - 2023年9月30日应计费用和其他流动负债为4565.6万美元，较2022年12月31日的4679.4万美元减少[94] - 截至2023年9月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券3.645亿美元，预计可满足至少未来12个月运营和资本支出需求[140] - 截至2023年9月30日，公司累计亏损6.422亿美元[153] 公司营收与利润 - 2023年前三季度总营收为68,029千美元，低于2022年同期的81,379千美元[20] - 2023年前三季度净亏损为200,605千美元，小于2022年同期的220,386千美元[20] - 2023年第三季度总营收为28,914千美元，高于2022年同期的26,512千美元[20] - 2023年第三季度净亏损为61,868千美元，小于2022年同期的75,484千美元[20] - 2023年前三季度研发费用为176,585千美元，略低于2022年同期的179,948千美元[20] - 2023年前三季度投资收入为8,953千美元，高于2022年同期的3,357千美元[20] - 2023年前三季度利息费用为5,499千美元，远低于2022年同期的18,944千美元[20] - 2023年前九个月净亏损2.00605亿美元，2022年同期为2.20386亿美元[29] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为1.77647亿美元，2022年同期为1.68116亿美元[29] - 2023年前九个月投资活动提供净现金1.56969亿美元，2022年同期使用净现金3862.9万美元[29] - 2023年前九个月融资活动净现金使用量为2300.4万美元，2022年同期为1992万美元[29] - 2023年第三季度，公司因里程碑成就从uniQure获得190万欧元，确认投资收入220万美元，截至2023年9月30日，尚有3530万欧元（约3730万美元）里程碑付款未支付或实现[51] - 2023年第三季度许可和特许权收入为28,914千美元，前九个月为68,029千美元[65] - 2023年前九个月，公司从Zolgensma获得特许权收入63,454千美元[65][72] - 2023年第三季度和前九个月，公司股票薪酬费用分别为1021.9万和3192.9万，2022年同期分别为1024.5万和3138万[84] - 2023年前九个月，公司共授予169.9万股股票期权，行使17.125万股，产生130万收益和210万内在价值[86][87] - 2023年前九个月，受限股票单位授予102.9万股，归属17.9万股，归属时内在价值为380万[88] - 2022年9月30日止三个月和九个月与FOXKISER协议产生的费用分别为0和240万美元，2023年同期无相关费用[91] - 2023年和2022年9月30日止三个月和九个月公司净亏损，潜在稀释普通股等价物因反稀释作用未纳入加权平均稀释普通股计算，2023年末为1028.6万股，2022年末为841.7万股[92] - 2023年前三季度总营收为6802.9万美元，2022年同期为8137.9万美元，同比减少1335万美元[126] - 2023年前三季度运营总支出为2.72254亿美元，2022年同期为2.86484亿美元，同比减少1423万美元[126] - 2023年前三季度净亏损为2.00605亿美元，2022年同期为2.20386亿美元，亏损同比减少1978.1万美元[126] - 2023年第三季度许可和特许权使用费收入为2891.4万美元，2022年同期为2651.2万美元，同比增加240.2万美元[126][127] - 2023年第三季度Zolgensma特许权使用费收入为2840万美元，2022年同期为2520万美元，同比增加320万美元[127] - 其他收入（支出）包括许可利息收入、投资收入和利息支出，2023年前三季度投资收入为895.3万美元，2022年同期为335.7万美元，同比增加559.6万美元[121][122][123][126] - 研发费用方面，三个月内从2022年的6330万美元降至2023年的5820万美元，减少510万美元；九个月内从2022年的1.799亿美元降至2023年的1.766亿美元，减少340万美元[128][135] - 一般及行政费用三个月内从2022年的2090万美元增至2023年的2310万美元，增加220万美元；九个月内从2022年的6410万美元增至2023年的6940万美元，增加530万美元[130][137] - 投资收入三个月内从2022年的150万美元增至2023年的470万美元，增加320万美元；九个月内从2022年的340万美元增至2023年的900万美元，增加560万美元[131][138] - 利息费用三个月内从2022年的600万美元降至2023年的160万美元，减少430万美元；九个月内从2022年的1890万美元降至2023年的550万美元，减少1340万美元[132][139] - 许可和特许权使用费收入九个月内从2022年的8140万美元降至2023年的6800万美元，减少1340万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少1170万美元，且2023年前九个月Zolgensma销售额较2022年同期下降13% [133] - 收入成本九个月内从2022年的4180万美元降至2023年的2600万美元，减少1580万美元[134] - 2023年前九个月经营活动净现金使用量为1.776亿美元，较2022年增加950万美元；投资活动提供净现金1.56969亿美元；融资活动使用净现金2300.4万美元[144] 公司股权情况 - 截至2023年9月30日，公司普通股发行和流通股数为43,991股，较2022年12月31日的43,299股有所增加[19] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[62] - 2023年9月1日，公司与BofA达成ATM计划，可出售最高1.5亿美元普通股，截至9月30日未出售[63] - 2023年1月起，2015年股权奖励计划新增1731940股授权发行，截至2023年9月30日，2015年和2014年计划共授权发行17357140股，其中2228020股可用于未来授予[83] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[143] - 2023年7月7日，公司向Redmile出售257,466股普通股，净收益490万美元[167] 公司业务合作与协议 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有专有腺相关病毒基因递送平台，授权给其他公司使用[31] - 2020年12月，公司与HCR签订特许权使用费购买协议，HCR支付1.96亿美元购买公司Zolgensma特许权使用费权利，公司净得1.925亿美元并记录为负债[54][57] - 特许权使用费支付上限在2024年11月7日前为2.6亿美元，之后为3亿美元，若达到上限协议自动终止[55] - 公司有回购权，回购价格为3亿美元减去HCR已收到的特许权使用费总额，2024年11月7日前行使回购权有特殊规定[56] - 公司继续确认Zolgensma净销售特许权使用费收入，向HCR支付款项时减少负债[57] - 2022年3月公司与宾夕法尼亚大学达成协议，需支付总计2000万美元，截至2023年9月30日已记录应付款780万美元[60][61] - 公司与Abeona Therapeutics达成和解协议，Abeona将支付3000万美元，2021年已支付2000万，2022年支付500万，剩余500万将于2024年11月或特定交易完成时支付[73] - 2021年11月，公司与AbbVie达成合作许可协议，开发和商业化ABBV - RGX - 314，AbbVie支付3.7亿美元前期费用，并可能支付最高13.8亿美元的里程碑付款[75][78] - 截至2023年9月30日，公司许可协议中未实现里程碑潜在付款最高达15.5亿美元[65] 公司产品研发与试验 - ABBV - RGX - 314在ALTITUDE试验中，剂量水平2使非增殖性DR患者一年时疾病进展得到预防，降低89%发生视力威胁事件的风险[103] - RGX - 202的AFFINITY DUCHENNE试验中，剂量水平1的三名患者耐受性良好，两名患者有强大的微肌营养不良蛋白表达，预计2023年底升至剂量水平2[105] - RGX - 121的CAMPSIITE试验关键阶段的topline结果预计2024年第一季度公布，有望2024年提交BLA申请，2025年获罕见儿科疾病优先审评凭证[106] - 截至2023年9月30日，公司的NAV技术平台应用于一款商业化产品Zolgensma及多个许可产品的临床前和临床开发[109] - 近三年研发费用预计持续增加，2023年前三季度研发费用为1.76585亿美元，2022年同期为1.79948亿美元[118] 公司战略调整 - 2023年10月公司董事会批准战略管线优先级调整和企业重组，预计11月起裁员约15%，2023年第四季度产生约360万美元重组成本[97][98] - 2023年11月公司宣布战略管线优先级调整和企业重组，将为RGX - 111、RGX - 181和RGX - 381寻求战略替代方案[108] - 2023年11月，公司宣布战略管道优先级和重组计划，聚焦视网膜和神经肌肉疾病的商业机会[166] 公司其他情况 - 公司自成立以来累计亏损，实现持续盈利依赖产品候选药物的成功开发、获批和商业化[32] - 公司在2023年9月30日和2

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度研发费用为6000万美元，2022年第二季度为6100万美元，减少主要归因于艾伯维根据眼科护理合作提供的开发成本报销增加 [17] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和有价证券余额为4.15亿美元，较2022年12月31日的5.65亿美元减少，主要是由于2023年上半年运营活动使用现金 [38] - 公司预计现有资金可支持运营至2025年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括艾伯维根据314合作在实现开发或商业里程碑时可能支付的款项 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 视网膜疾病业务 - RGX - 314与艾伯维合作开发，用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，计划在2025年末至2026年上半年完成试验以支持全球监管申报 [9][10] - 近期开展了 Fellow Eye 治疗研究，评估视网膜下注射314在双侧疾病患者对侧眼的安全性、有效性和免疫原性 [31] - AVA试验评估RGX - 314治疗湿性AMD，在投资者日展示了队列6的安全数据 [32] - 队列4和5的初步中期数据显示，RGX - 314耐受性良好，无药物相关严重不良事件，短期预防性类固醇眼药水使所有患者无眼内炎症病例 [33] 杜氏肌营养不良症业务 - RGX - 202旨在通过NAV AAV8载体和肌肉特异性启动子支持基因在骨骼肌和心肌中的递送和表达 [34] - 投资者日报告了1/2期亲和力杜氏肌营养不良症试验的安全数据，两名患者对RGX - 202耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [13] - 预计在10月世界肌肉协会会议上分享队列1患者的更多中期数据，包括长期安全性和三个月时肌肉中的微肌营养不良蛋白表达水平 [19] 其他罕见病业务 - RGX - 121用于治疗MPS II，正在进行1/2/3期CAMPSIITE试验，2023年上半年完成10名患者的入组，有望在2024年使用加速审批途径提交生物制品许可申请（BLA） [14][129] - RGX - 111治疗严重MPS I的1/2期试验已完成入组，计划在今年晚些时候分享更多更新 [36] - RGX - 181治疗CLN2疾病的神经退行性表现，预计今年晚些时候在先天性代谢缺陷研究协会年会上报告首例患者的六个月初步中期数据 [15][40] - RGX - 381治疗CLN2疾病的眼部表现，近期完成首例患者给药 [130] 各个市场数据和关键指标变化 - 随着人口老龄化，抗VEGF市场机会将显著增长，RGX - 314治疗湿性AMD的市场机会巨大 [9] - 糖尿病性视网膜病变市场规模超过湿性AMD，公司认为该患者群体可从一次性基因治疗中获益最多 [126] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于通过基因治疗的治愈潜力改善患者生活，专注于开发满足重大未满足医疗需求的疗法 [114] - 公司的5x25战略进展顺利，目标是到2025年将内部管线和许可项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段以实现商业化 [120] - 与艾伯维合作开发314，利用艾伯维的全球开发和商业基础设施以及公司在AAV基因治疗临床开发和制造方面的专业知识 [116] - 在AAV基因治疗领域处于领先地位，数千名患者已接受源自公司NAV技术平台的AAV疗法治疗 [27] - RGX - 202在杜氏肌营养不良症治疗方面具有差异化优势，包含其他微肌营养不良蛋白产品中不存在的C末端结构域，临床前数据显示其具有更好的生物活性和肌肉强度效果 [57] - 公司认为RGX - 121在治疗MPS II的中枢神经系统症状方面具有独特地位，现有标准治疗无法解决这些症状 [140] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - AAV基因治疗行业和公司处于重要的增长时期，公司对基因治疗市场准入模式有了更深入的理解，并在消化监管批准，包括FDA对生物标志物和替代终点的支持以加速审批 [5] - 公司在临床进展和财务表现方面表现出色，拥有端到端的能力，制造创新中心能够运行可扩展的商业化AAV疗法批次，研究和早期开发团队不断推动基因治疗的可能性 [18] - 预计未来几个月和明年初将有多个重要的临床管线里程碑，包括RGX - 181的初步数据和RGX - 314的更多中期数据 [40][134] 其他重要信息 - 公司目前有两起涉及专利的诉讼，一起涉及Sarepta产品制造的专利，计划于2024年初开庭；另一起涉及Sarepta产品组成的专利 [55] - 公司在Rockville的制造创新中心在产品质量和产量方面表现出色，其NAV Express工艺有助于提高产品的安全性和降低成本 [58] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：AAVIATE湿性AMD的最新情况及更长随访期数据披露时间 - 公司已讨论了六个月随访的最新结果，未透露更长随访期数据是因为正在进行的研究的后期队列和中期更新的动态性质，以及需要与艾伯维达成一致，后续会更接近时更新 [21] 问题2：在世界肌肉协会会议上关于微肌营养不良蛋白表达的检测方法及与同行的可比性 - 公司正在使用的方法可用于与其他临床研究中使用的方法进行比较，社区将熟悉公司的方法 [22][44] 问题3：RGX - 202在杜氏肌营养不良症治疗中的定位及与竞争疗法的比较 - 公司认为RGX - 202有潜力满足AAV基因治疗中部分男孩的未满足需求，约15% - 30%的人群可能因预先存在的免疫问题无法使用其他衣壳 [56] - RGX - 202是首个包含全长微肌营养不良蛋白C末端结构域的试剂，临床前数据显示其具有更好的生物活性和肌肉强度效果，有望成为同类最佳 [57] - 公司制造的AAV产品的纯度、质量和产量使其在市场上具有竞争力，可能改善安全性和降低成本 [58] 问题4：MPS II的RMAT指定与FDA的互动、加速审批的临床要求及是否在提交前更新市场数据 - 公司已完成CAMPSIITE研究的10名患者入组，以支持加速审批计划，RMAT指定是FDA对临床数据认可的结果 [65][66] - 预计在提交BLA之前会提供更多数据，包括支持BLA提交的顶线数据 [67] 问题5：艾伯维里程碑付款的增长和时间安排 - 公司与艾伯维的眼科护理合作中，超过7.5亿美元的里程碑付款与开发和监管里程碑相关，其中很大一部分与脉络膜上腔开发的执行和推进有关 [68][69] 问题6：RGX - 202剂量递增计划及微肌营养不良蛋白表达预期 - 试验设计有剂量扩展的可能性，将在评估第一队列水平后考虑各种变量，包括初始微肌营养不良蛋白测量 [74][75] - 临床前数据显示，剂量水平二可能有更高的微肌营养不良蛋白表达和更好的功能评估结果，但需在人体中验证 [76] - 公司认为RGX - 202的微肌营养不良蛋白表达将在其他项目类似剂量水平的范围内，且由于包含C末端结构域，其功能可能更有效 [78][79] 问题7：RGX - 202微肌营养不良蛋白表达水平的成功标准 - 公司认为其微肌营养不良蛋白表达将在Sarepta和辉瑞报告的范围内，调整疾病异质性和评估方法后，20% - 40%的范围是可以接受的 [85][86] 问题8：RGX - 202进入第二剂量水平的时间、数据时间线及剂量扩展差异预期 - 公司将在评估第一队列水平后决定是否进行剂量递增或扩展，预计在世界肌肉协会会议上更详细地讨论微肌营养不良蛋白表达 [75][76] 问题9：公司在杜氏肌营养不良症治疗中的审批策略，是基于生物标志物还是功能 - 公司继续以加速审批途径为基础进行开发和监管执行，认为首个AAV疗法的加速审批是一个重要里程碑，同时也会考虑其他方法和信息 [93] - 公司基于患者需求和监管理解，认为加速审批是所有利益相关者支持的方向 [94] 问题10：脉络膜上腔递送治疗糖尿病性视网膜病变的中期结果预期和疗效标准，以及与FDA关于NAV Express制造平台的对话 - 对于糖尿病性视网膜病变，重要的是减少临床意义上的恶化，提高患者改善比例，避免患者进展到威胁视力或失明的并发症 [102][103] - 公司和艾伯维期待看到后期结果，评估治疗的耐久性 [105] - 公司在2023年开始围绕RGX - 121和RGX - 314的BLA规划创建工艺验证批次，与FDA进行了多次对话，FDA人员参观了公司设施，公司认为其具有高质量、高产量的商业化cGMP设施能力 [106] 问题11：RGX - 121与FDA的互动及加速审批时间短于竞争对手的原因，以及推进314进入湿性AMD和糖尿病性视网膜病变关键试验所需的数据和决策方 - RGX - 121的RMAT指定是FDA对临床数据认可的结果，公司预计在提交BLA之前会提供更多数据 [66][67] - 推进314进入关键试验需要考虑剂量反应、安全性和耐受性等因素，公司和艾伯维通过联合委员会共同评估数据并与目标产品概况进行比较后做出决策 [142][143] 问题12：AAVIATE试验中1 - 4队列的12个月数据预期 - 未提及明确回复 [135] 问题13：杜氏肌营养不良症治疗中，Sarepta咨询更新后，公司在蛋白表达和NSA方面的疗效标准 - 公司认为RGX - 202的微肌营养不良蛋白表达将在其他项目类似剂量水平的范围内，且由于包含C末端结构域，其功能可能更有效 [137][139] 问题14：RGX - 121的竞争情况 - 公司认为RGX - 121在治疗MPS II的中枢神经系统症状方面具有独特地位，现有标准治疗无法解决这些症状 [140] 问题15：杜氏肌营养不良症项目中，近期批准和预期研究结果对招募或入组的影响 - 公司认为由于AAV基因治疗中部分患者因预先存在的免疫问题无法使用某些疗法，且杜氏肌营养不良症发病率和患病率较高，预计不会对RGX - 202项目的入组产生影响 [147] - 公司认为RGX - 202作为微肌营养不良蛋白类产品的改进，包含C末端结构域和制造创新中心的优势，有望展示出增量改善 [148] 问题16：侵权诉讼的最新情况，包括第二起诉讼的时间安排、潜在损害赔偿水平及公司与宾夕法尼亚大学的分配 - 第一起诉讼计划于2024年初开庭，第二起诉讼的具体时间尚未确定，难以评估潜在损害赔偿水平和分配情况 [55][146] 问题17：RGX - 314视网膜下注射治疗湿性AMD的入组情况 - 全球关键项目扩展后进展顺利，公司按计划完成研究，以在2025年末至2026年上半年实现BLA和欧洲监管申报 [161] 问题18：RGX - 202在肌肉功能或力量方面的差异化效果是否会比其他项目更早显现 - 公司认为在一年左右的时间点可能会看到更明显的差异，六到十二个月之间也有可能，但不期望在三个月的活检微肌营养不良蛋白测量中体现 [150]

公司财务状况概述 - 截至2023年6月30日，公司总资产为6.82458亿美元，较2022年12月31日的8.33268亿美元有所下降[8] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损5.803亿美元，现金、现金等价物和有价证券为4.154亿美元，可支撑至少12个月运营[13] - 截至2023年6月30日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券4.154亿美元，预计可满足至少未来12个月的运营和资本支出需求 [78] - 截至2023年6月30日，公司累计亏损，累计赤字达5.803亿美元[84] 营收情况 - 2023年第二季度，公司总营收为1997.7万美元，较2022年同期的3264.9万美元有所下降；上半年总营收为3911.5万美元，较2022年同期的5486.7万美元有所下降[9] - 2023年第二季度和上半年许可和特许权使用费收入分别为1997.7万美元和3911.5万美元[28] - 2023年第二季度和上半年Zolgensma特许权使用费分别为1896.5万美元和3509.1万美元[28] - 2023年第二季度和上半年其他许可和特许权使用费收入分别为101.2万美元和402.4万美元[28] - 2023年上半年，公司从前期已履行的履约义务中确认的收入为3704万美元，主要归因于Zolgensma特许权使用费和许可协议交易价格的变化，其中包括200万美元的开发里程碑实现概率变化的累计调整[29] - 2023年第二季度和上半年，公司从诺华基因疗法公司获得的Zolgensma特许权使用费分别为1896.5万美元和3509.1万美元，低于2022年同期的2838.6万美元和4992.5万美元[31] - 2023年第二季度许可和特许权使用费收入为2000万美元，较2022年同期的3260万美元减少1270万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少940万美元，2023年第二季度Zolgensma销售额较2022年同期下降18% [70] - 2023年前六个月许可和特许权使用费收入为3910万美元，较2022年同期的5490万美元减少1580万美元，主要因Zolgensma特许权使用费收入减少1480万美元，2023年前六个月Zolgensma销售额较2022年同期下降16% [74] 利润情况 - 2023年第二季度，公司净亏损为7206.1万美元，较2022年同期的6817.9万美元有所增加；上半年净亏损为1.38737亿美元，较2022年同期的1.44902亿美元有所减少[9] - 2023年第二季度，公司基本和摊薄每股净亏损为1.66美元，上半年为3.19美元[9] 现金流情况 - 2023年上半年，公司经营活动使用的净现金为1.2824亿美元，较2022年同期的1.1766亿美元有所增加[11] - 2023年上半年，公司投资活动提供的净现金为1.18312亿美元，而2022年同期使用的净现金为9167.2万美元[11] - 2023年上半年，公司融资活动使用的净现金为1819.9万美元，较2022年同期的1450.3万美元有所增加[11] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物和受限现金为7085.5万美元，较期初的9898.2万美元有所减少[11] - 2023年6月30日现金及现金等价物为6.86亿美元，受限现金为225.5万美元，总计7085.5万美元；2022年分别为1.21374亿美元、203万美元和1.23404亿美元[16] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为1.282亿美元，较2022年同期增加1060万美元[79] - 2023年上半年投资活动提供净现金1.18312亿美元，2022年同期使用净现金9167.2万美元[79] - 2023年上半年融资活动使用净现金1819.9万美元，2022年同期使用净现金1450.3万美元[79] 研发费用情况 - 2023年上半年，公司研发费用为1.18402亿美元，较2022年同期的1.16635亿美元略有增加[9] - 2023年和2022年三、六个月研发费用分别为5988.6万美元、6100.8万美元、1.18402亿美元和1.16635亿美元[68] - 2023年三、六个月ABBV - RGX - 314开发直接费用分别为533.3万美元和1036.9万美元，获艾伯维净成本补偿分别为1820万美元和3670万美元[68] - 2023年第二季度研发费用为5990万美元，较2022年同期的6100万美元减少110万美元，主要因制造费用、临床试验和监管活动成本、临床前活动及早期研发成本减少 [70] - 2023年前六个月研发费用为1.184亿美元，较2022年同期的1.166亿美元增加180万美元，主要因实验室和设施成本、人员相关成本增加 [74] 证券相关情况 - 2023年6月30日，有价证券摊余成本3.56022亿美元，公允价值3.46784亿美元；2022年12月31日摊余成本4.82792亿美元，公允价值4.6825亿美元[18] - 2023年第二季度和上半年，可供出售证券未实现净收益分别为152.4万美元和530.3万美元；2022年分别为亏损281.3万美元和1219.4万美元[19] - 截至2023年6月30日，处于未实现亏损状态的可供出售债务证券公允价值3.33804亿美元，未实现亏损924万美元；2022年12月31日分别为4.66513亿美元和1454.3万美元[20] - 2023年6月30日，现金等价物和有价证券公允价值总计3.8867亿美元，均为二级公允价值层次[21] - 截至2022年12月31日，现金等价物和有价证券总计5.27854亿美元[22] 资产相关情况 - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，物业和设备净值分别为1.3868亿美元和1.41685亿美元[24] - 截至2023年6月30日，与HCR的未来特许权使用费销售相关负债余额为1.1634亿美元，有效利率为3.1%[25] - 公司将向宾夕法尼亚大学支付总计2000万美元，截至2023年6月30日已记录应付款760万美元[25][26] - 截至2023年6月30日，公司应收账款净额为2252.3万美元，较期初的2958.6万美元有所下降；合同资产为200万美元；递延收入为44.8万美元[29] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司从诺华基因疗法公司记录的应收账款总额分别为2050万美元和2730万美元，主要为Zolgensma特许权使用费应收账款[31] - 公司与Abeona Therapeutics的和解协议中，Abeona将支付总计3000万美元，已支付2500万美元，剩余500万美元将于2024年11月或特定交易完成时支付；截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司记录的非流动应收账款分别为440万美元和420万美元，并分别计提了440万美元和420万美元的信用损失准备[31][32] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，AbbVie合作协议的交易价格为3700万美元，已于2021年11月交付许可时全额确认为收入；未实现的开发里程碑付款5625万美元、销售里程碑付款8.2亿美元和特许权使用费未包含在交易价格中[33] - 截至2023年6月30日和2022年12月31日，公司因艾伯维合作协议活动成本净报销分别记为1800万美元和620万美元，计入合并资产负债表其他流动资产[34] 股权与薪酬情况 - 2023年1月起，2015年股权奖励计划额外授权发行1731940股，截至2023年6月30日，2015年和2014年股票计划共授权发行17357140股，其中2187920股可用于未来授予[34] - 截至2023年6月30日，公司有8340万美元未确认的基于股票的薪酬费用，预计在2.6年加权平均期内确认[35] - 2023年上半年行使股票期权164950股，总收益120万美元，行使期权的总内在价值200万美元[36] - 2023年上半年归属的受限股票单位总内在价值320万美元[38] - 截至2023年6月30日，2015年员工股票购买计划授权发行1426994股，其中1091529股可用于未来发行，2023年上半年发行30223股[39] 税务情况 - 公司因经营亏损历史等因素，对2023年6月30日和2022年12月31日的净递延所得税资产全额计提估值准备[40] 合作协议情况 - 2021年11月，公司与AbbVie签订合作和许可协议，开发和商业化ABBV - RGX - 314；AbbVie支付了3700万美元的前期费用，并可能支付高达13.8亿美元的开发和销售里程碑款项，包括5.625亿美元的开发里程碑和8.2亿美元的销售里程碑，还需支付产品在美国以外地区净销售额的特许权使用费[32] - 2023年1月1日起，AbbVie负责ABBV - RGX - 314的大部分开发费用；公司负责临床开发和美国商业供应的制造，AbbVie负责美国以外地区的商业供应制造和全球商业化[32] - 公司与AbbVie在美国共同开发ABBV - RGX - 314，在美国的商业化净损益双方平分；美国以外地区由AbbVie负责商业化[32] - 2023年第二季度和上半年，AbbVie合作协议的交易价格无变化，未确认收入[33] - 与FOXKISER的协议于2022年6月终止，2022年3月和6月该协议费用分别为120万美元和240万美元，2023年无相关费用[41] 产品研发进展 - 公司是临床阶段生物技术公司，拥有超100种新型AAV载体独家权利，NAV技术平台应用于一款市售产品及多个许可产品研发[12] - 公司与艾伯维合作开发的ABBV - RGX - 314用于治疗湿性AMD等疾病，9项临床试验正在进行，预计2025年末至2026年上半年向FDA和EMA提交全球监管申请[47][48] - 2023年7月ABBV - RGX - 314多项试验公布中期数据，如NAVXpress平台生产的产品在两个剂量水平耐受性良好，低剂量组多数受试者6个月无需注射抗VEGF药物；剂量水平3的脉络膜上腔给药未出现眼内炎症报告[49][50] - 公司正在开发RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症，2023年7月两名4岁和10岁患者已给药且耐受性良好，试验持续招募4 - 11岁患者，预计10月3 - 7日报告更多中期数据[51][52] - 公司开发RGX - 121治疗黏多糖贮积症II型，已完成10名患者入组以支持2024年生物制品许可申请，2023年5月获FDA再生医学先进疗法指定[54][55][56] - 公司开发RGX - 111治疗黏多糖贮积症I型，I/II期临床试验已完成入组，预计2023年底完成商业规模cGMP材料分析表征并分享项目计划更新[57][58] - 公司开发RGX - 181治疗CLN2疾病，巴西医生对首例用药儿童持续随访，预计8月29日至9月1日报告单患者研究初步中期数据[59][60] - 公司评估RGX - 381治疗CLN2疾病眼部表现，2023年8月I/II期试验首例患者给药，预计2024年分享初始数据[61] - 2023年7月公司宣布开发基于新型外显子跳跃构建体的杜氏肌营养不良症基因疗法，预计2025年上半年向FDA提交新药研究申请[62] - 截至2023年6月30日，公司NAV技术平台应用于一款商业化产品Zolgensma及多个许可产品的临床前和临床开发[63] 其他费用情况 - 2023年第二季度一般及行政费用为2370万美元，较2022年同期的2080万美元增加290万美元，主要因专业服务和其他公司间接费用增加 [73] - 2023年前六个月一般及行政费用为4630万美元，较2022年同期的4320万美元增加320万美元，主要因专业服务、设施成本和其他公司间接费用增加 [77] - 2023年第二季度利息费用为110万美元，较2022年同期的690万美元减少570万美元，主要因未来特许权使用费销售相关负债余额降低及有效利率变化 [73] - 2023年前六个月利息费用为390万美元，较2022年同期的1300万美元减少910万美元，主要因未来特许权使用费销售相关负债余额降低及有效利率变化 [77] 公司未来展望 - 公司计划将大部分资金用于产品候选药物的临床开发、寻求监管批准和商业化，以及支持这些活动所需的额外资本支出 [78] - 公司预计未来几年无法实现足够收入，将继续亏损，研发和行政费用将持续增加[85] - 公司未来需要大量额外资金，可能通过股权发行、债务融资或第三方资金获取[86] - 公司未来资本需求受临床试验、产品审批、市场销售等多因素影响[87] 公司报告与控制情况 - 公司在报告期内无资产负债表外安排，市场风险无重大变化[89] - 截至2023年6月30日，公司披露控制和程序有效[90] - 2023年第二季度公司财务报告内部控制无重大变化[91] - 截至2023年6月30日，公司披露控制和程序在合理保证水平上有效[90] - 2023年第二季度，公司财务报告内部控制无重大变化[91] - 控制系统存在固有局限性，无法绝对保证检测到所有控制问题和欺诈情况[92] - 公司提交截至2023年6月30日财季的10 - Q季度报告，包含合并资产负债表等多项财务报表[94] - 报告于2023年8月2日由公司总裁兼首席执行官及首席财务官签署[95]