REL - 1017研究数据 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究评估25mg和50mg两种口服剂量REL - 1017对重度抑郁症患者的安全性、耐受性和有效性[107] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [108] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现，持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [109][110] 临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），3期项目包括两个姐妹试验，每个试验在美国55个临床点进行，计划招募364名患者[114] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，完成RELIANCE I和RELIANCE II的患者可转入长期开放标签研究[115] - 2021年10月4日公司宣布开展RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[116] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗试验结果及RELIANCE – OLS研究结果[122][123] 人体滥用潜力研究结果 - 2021年7月27日公司公布与羟考酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [118] - 2022年2月23日公司公布与氯胺酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与氯胺酮相比有显著差异（30 +分）且与安慰剂统计等效，p值< 0.05 [120] 市场需求情况 - 2014年美国国立精神卫生研究所估计1570万18岁及以上成年人过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[124] 财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度净亏损3974.58万美元，2021年同期为2221.52万美元[146] - 2022年第一季度研发费用约2501.29万美元，较2021年同期增加约1099.07万美元[142] - 2022年第一季度行政及一般费用约1328.46万美元，较2021年同期增加约490.16万美元[142] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损3.44813亿美元[133] - 2022年第一季度经营活动使用现金1942.9743万美元，2021年同期为1608.5475万美元[151] - 2022年第一季度投资活动使用现金1002.7668万美元，2021年同期为1546.5841万美元[153] - 2022年第一季度融资活动提供现金2994.8348万美元，2021年同期为192.8279万美元[154] 股权收益情况 - 2022年第一季度，公司通过ATM股权发售出售普通股获得净收益2958.3542万美元，行使期权获得6.48万美元，行使认股权证获得30.0006万美元[148] - 2022年4月，公司与杰富瑞签订公开市场销售协议，可出售总价最高达1亿美元的普通股，8日通过该机制出售普通股获得净收益1328.4548万美元[149] 财务报表相关 - 未经审计的简明合并财务报表按照美国公认会计原则编制，编制时考虑了截至2022年3月31日所有适用的美国公认会计原则会计准则[158] - 公司评估和假设持续进行，未经审计的简明合并财务报表中使用的估计和假设不涉及高度的估计不确定性[158] 市场风险情况 - 截至2021年12月31日财年的10 - K表年度管理层讨论与分析中披露的市场风险敞口无重大变化[159] 专利与市场独占权 - 公司拥有超50项已授权专利和待批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权[138]

市场背景 - 美国约1930万成年人在2019年经历至少一次重度抑郁发作，全球超2.8亿人受抑郁症困扰，美国约50%患者接受药物治疗，40%需联合用药[9][10] - 约65%重度抑郁症患者对第一种抗抑郁药治疗无反应，标准抗抑郁药起效慢，辅助治疗药物有安全耐受性挑战[12] REL - 1017特性 - 具有作为快速、口服、每日一次抗抑郁药的潜力，作用机制新颖，临床数据显示起效快、疗效持久、安全性和耐受性良好[15] 临床研究数据 - 1期SAD和MAD研究确定最大耐受剂量为150mg，药代动力学呈线性比例，无临床显著不良事件信号[17][18] - 2期研究显示，REL - 1017与安慰剂相比，MADRS变化有快速且持续的差异，第14天25mg和50mg组缓解率分别达31%和39%[21][28] - 2期研究安全性和耐受性与安慰剂相当，无严重不良事件，无阿片类效应或戒断症状等[30] 药物滥用潜力研究 - 与羟考酮和氯胺酮的人体滥用潜力研究表明，所有剂量的REL - 1017与对照药有统计学差异，与安慰剂相当[46][55] 3期项目 - 开展三项3期研究，包括两项辅助治疗和一项单药治疗研究，主要终点为第28天MADRS变化，还有长期开放标签安全研究[67][68] 公司财务与发展 - 截至2021年9月30日，现金等约8810万美元，流通认股权证约320万份，3季度运营现金消耗2100万美元，普通股约1750万股[93] - 有神经可塑性调节活性分子管线，包括新型艾司美沙酮衍生物和裸盖菇素制剂及衍生物[88] 投资亮点与催化剂 - 专注中枢神经系统疾病，REL - 1017处于3期，有新颖作用机制、良好试验结果、快速通道指定和强知识产权[95] - 未来3 - 18个月有多项关键催化剂，包括2季度完成单药治疗试验，下半年完成辅助治疗和开放标签研究[96]

REL - 1017 - 202研究情况 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究为双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估25mg和50mg两种口服剂量的REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的安全性、耐受性和有效性[20] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者被随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [21] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点在第4天出现改善并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [22][23] REL - 1017相关3期临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I 3期临床试验；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II 3期临床试验；2021年10月4日宣布启动RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[26][27] - 3期项目由两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验组成，每项试验在美国55个临床地点进行，计划入组364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[32] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期、开放标签）MDD研究结果[40] - REL - 1017目前处于重度抑郁症辅助和单一疗法治疗的3期试验[59] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [29] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药静脉注射0.5mg/kg氯胺酮相比有显著（30 +分）且统计学显著差异，与安慰剂统计学等效[31] 市场及疾病相关数据 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[34] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占疾病总负担的40%[46] 公司财务数据 - 公司2021年和2020年净亏损分别约为1.257518亿美元和0.594564亿美元，截至2021年12月31日累计亏损约为3.050671亿美元[43] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损约3.051亿美元，现金、现金等价物和短期投资约2.119亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为9254.3万美元、9175.5万美元和9137.1万美元，分别于2027年、2032年和2032年开始到期，联邦NOLs抵扣限额为应税收入的80%[138] - 公司未来几年预计持续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[134] 公司专利及独占权情况 - 公司拥有超过50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权，REL - 1017在美国有5年加6个月独占权，在欧盟最多有10年独占权[48] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗重度抑郁症辅助治疗的快速通道指定，但不保证比传统FDA程序更快获批，FDA可撤回指定[174] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但不一定能获得或维持孤儿药独占权，且独占权不一定能有效保护产品免受竞争[175][178] - 公司预计若艾司美沙酮获批，在满足特定条件下可获得5年独占权，但因提交新药申请时间可能晚于2022年10月1日，若法规不修改则无法获得[179] 公司许可协议情况 - 公司因先前收购承担义务，对非分许可方销售的许可产品净销售额支付最高2%的特许权使用费，从分许可方获得的特许权使用费按较高规则支付，首次商业销售单活性成分产品和多活性成分产品分别支付最高400万美元和200万美元的里程碑付款[49] - 公司与Dr. Charles E. Inturrisi和Dr. Paolo Manfredi的许可协议中，支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元，许可产品净销售额最高支付2%的分层特许权使用费，分许可获得的对价最高支付20%的分层付款[50] - 公司与Wonpung Mulsan Co的许可协议获得150万美元前期许可费，对两款许可产品净销售额最多赚取12%的特许权使用费[53] - 公司与Arbomentis, LLC的许可协议支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计最多约1.6亿美元，许可方有低个位数百分比的净销售特许权使用费[54] 艾司美沙酮研究情况 - 公司正在评估esmethadone作为MDD一线单药治疗的效用，未来可能探索不宁腿综合征等其他适应症[40] - 艾司美沙酮在随机2期试验中显示出强大且高度显著的疗效，7天达到主要终点，4天起效，效果持续到14天[59] - 公司已完成艾司美沙酮的1期安全性研究，在三项独立的临床前动物模型中证实了其在抑郁症方面的强大临床活性信号[59] 药品审批法规相关 - 新药上市申请（NDA）提交后，FDA需60天决定是否受理，标准审评的新药分子实体（NMEs）在提交NDA后12个月内完成审评，非NMEs为10个月，优先审评可申请，审评过程可延长3个月[64] - 罕见病药物（影响美国少于20万患者）获孤儿药认定后，首个获批的NDA申请者有7年独家销售期，还有税收抵免和免申请费等福利[72] - 临床研究结果披露可在试验完成后最多延迟2年[73] - 符合条件的NDA持有者按《儿童最佳药品法案》可获6个月排他期延长[75] - ANDA申请者对橙皮书中获批产品的专利需进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有者可在45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利判决前不批准ANDA[80] - 新化学实体（NCE）获批NDA后有5年市场排他期，排他期结束前1年可提交含Paragraph IV认证的ANDA[81] - 非外消旋药物满足一定条件可获NCE排他期，且获批后10年内FDA不批准其在消旋药物已获批治疗类别中的使用[82] - NDA获批后，相关药物专利所有者可申请最多5年的专利延期，总专利期限不超14年，仅一个专利可延期[84] - 对于可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后，获批后专利延期减少1年[84] - 儿科研究数据在NDAs或其补充申请中需提供，FDA可给予全部或部分豁免或延期，《儿科研究公平法案》对获孤儿药认定的药物有例外规定[74] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司共有10名员工[106] - 截至2021年12月31日，公司员工约60%为女性[107] - 2021年公司聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的薪酬差异[109] - 2020年3月公司将员工转移至远程工作环境，继续支付因新冠缺勤员工工资并避免裁员[110] - 公司目前仅有10名全职员工，需招聘更多专业人员[140] - 公司未来成功依赖关键员工，若关键人员离职将产生重大不利影响[139] 公司基本信息 - 公司主要行政办公室位于佛罗里达州珊瑚阁庞塞德莱昂大道2222号3楼，电话(786) 629 - 1376，网站www.relmada.com [104] - 公司根据1934年《证券交易法》向美国证券交易委员会提交的报告可在华盛顿特区F街东北100号的公共参考设施查阅和复制[105] 公司监管相关 - 生物技术公司活动受美国联邦、州和地方当局监管，违反相关医疗保健法律可能面临重大处罚[93][99] - 美国《综合药物滥用预防和控制法》将受控物质分为五类，不同类别监管要求不同[87] - 美国缉毒局每年为特定地点、活动和受控物质时间表颁发注册，注册设施需遵守安全、记录保存等要求[86][88] - 美国缉毒局每年为一类、二类和某些三类受控物质设定生产配额，制造商不得超量生产[90] - 医疗改革可能导致药品覆盖范围和报销水平降低、回扣增加及价格下行压力[102] - 公司产品的保险覆盖和报销情况存在不确定性，第三方支付方报销减少且流程复杂[103] 公司面临的风险分类 - 公司面临的风险分为业务、临床和监管、知识产权、政府监管、依赖第三方、普通股所有权六类[112] 公司产品开发风险 - 公司唯一处于临床开发的产品候选药物是用于MDD辅助治疗的esmethadone（REL - 1017），其未来监管和商业成功面临诸多风险[120][121] - 药物开发和审批过程漫长且昂贵，公司缺乏后期临床试验经验，可能无法及时完成试验[122] - esmethadone临床试验可能面临无法获得足够疗效和安全性证据、结果未达审批标准等问题[123] - 药物临床试验失败率高，前期试验结果不能预测后期结果，小样本试验结果可能有较大变异性[125] - 即便获得esmethadone的监管批准，也可能有使用限制，公司可能无法成功开发或商业化该药物[126] - 公司与Licensor签订的esmethadone许可协议在特定情况下可能终止，限制了公司对CEO的人事决策[128][130] - 许可协议可能具有反收购效果，若不遵守协议条款，公司使用专利的权利将被终止[131] 公司运营相关风险 - 公司国际商业化面临诸多障碍，如难以找到合适合作伙伴、难以获得外国监管批准等[133] - 公司运营历史有限，评估其前景的历史财务数据不足，盈利潜力未经验证[135] - 公司使用净运营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受限，所有权变更可能触发限制[138] - 公司扩张业务可能面临资源紧张、收购风险、业务中断等问题[141][142][144] - 新冠疫情和俄乌冲突可能对公司业务造成不利影响，如临床研究延迟、难以获得监管批准、难以筹集资金等[146][155] 临床试验相关风险 - 临床研究中抑郁症的主要衡量指标是主观的，受不可控因素影响，结果难以预测，已完成的动物研究和临床试验结果不一定能预测未来试验结果[163] - 临床试验完成可能因确定试验地点、患者招募和入组、患者退出率、患者监测时间等因素延迟，影响药物获批和商业化时间并增加成本[165][167] - 公司目前开展临床试验有保险，但无产品责任保险，商业化后可能面临产品责任索赔，且可能无法以合理成本获得保险[171] - 若药物获批，公司和合作伙伴将面临FDA持续监管要求，包括安全报告、上市后研究等，不遵守可能面临处罚[172] - 美国缉毒局通过配额系统限制公司部分药物活性成分供应，配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求，导致试验延迟[170] - 公司产品含受管制物质，供应受限且使用可能引发公众争议，政治压力和负面宣传会影响产品推出和营销[182][183] - 若公司未能遵守CSA或DEA法规，或合规成本过高，可能对业务产生不利影响[184] - 供应商供应不足可能导致药品开发、临床试验、NDA提交、NDA批准或成品商业销售显著延迟[187] - 产品修改可能需要新的NDA批准，额外临床试验会增加支出并影响经营结果[188] - 药品开发、制造或临床试验的延迟会增加成本并推迟创收能力[189] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因中断，影响产品商业前景和创收能力[190] - 成功开展临床试验需要大量患者参与，但合适患者难以招募[191] - 不良安全结果可能影响临床试验开展或产品获批，导致成本增加和业务受损[194] - 消旋美沙酮的盒装警告使公司在依美沙酮3期临床试验中评估其心脏安全性，不良结果可能影响公司运营[195] - 依美沙酮可能需要REMS，这会增加产品商业化成本，未充分解决风险可能阻碍或延迟产品获批[196] 公司竞争及知识产权风险 - 公司产品面临激烈竞争，竞争对手在资金、研发、开发能力等方面具有优势[197] - 公司业务依赖知识产权保护，但专利地位不确定，可能面临侵权诉讼和权利终止风险[201] - 公司面临知识产权风险，包括他人可能制造类似产品、独立开发替代技术、专利申请不获批、已获专利无竞争优势或被判定无效不可执行等[211] 公司数据及法规合规风险 - 公司依赖信息技术系统，若系统故障或遭遇安全问题，可能严重影响开发项目、声誉、业务、财务状况及运营结果，虽暂无重大事故，但潜在成本可能巨大[210] - 未能遵守隐私或数据安全相关法律法规，可能导致政府执法行动、私人诉讼、其他责任及负面宣传，增加产品和服务成本，限制使用和采用[213] - 数据处理监管不断演变，新法规解释不同且辖区间可能不一致，公司或合作伙伴需承担额外合规成本，竞争力受限[213] - 违反美国和国际数据隐私保护法律法规，会导致政府执法、私人诉讼和负面宣传，影响运营结果和业务，患者和提供者可能限制信息使用和披露[214] - 公司运营和与客户、提供者及第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[215] - 美国联邦和州医疗保健法律法规限制包括反回扣法规、虚假索赔法、HIPAA、医师付款阳光法案等[216] - 类似的州和外国法律法规可能适用于涉及非政府第三方付款人的销售或营销安排及索赔，部分州法律要求制药公司遵守行业合规指南并报告相关信息[217] - 确保业务安排符合医疗保健法律法规需大量成本，若运营违规，公司可能面临重大处罚、声誉损害、利润减少等后果[218] - 若合作的医生或医疗保健提供者违规，他们可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外[218]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度，总研发费用约为2530万美元，2020年同期为1490万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；研发费用包含150万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用；第四季度末预付研发费用余额为860万美元 [27][28] - 2021年第四季度，总一般及行政费用约为890万美元，2020年同期为600万美元，增长主要由于人员成本、股票薪酬和咨询服务增加；该费用包含约660万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用 [29] - 2021年第四季度，净亏损约为3440万美元，即每股基本和摊薄亏损1.80美元，2020年同期净亏损为2080万美元，即每股基本和摊薄亏损1.30美元 [30] - 2021年全年，总研发费用约为9060万美元，2020年同期为3600万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；研发费用包含1590万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用，其中包括2021年第三季度向Arbormentis支付的1020万美元新型裸盖菇素一次性收购款，还有250万美元与此次收购相关的一次性现金付款 [31] - 2021年全年，总一般及行政费用约为3510万美元，2020年同期为2490万美元，增长主要由于人员成本、股票薪酬和咨询服务增加；该费用包含约2470万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用 [32] - 2021年全年，净亏损约为1.258亿美元，即每股基本和摊薄亏损7.16美元，2020年同期净亏损为5950万美元，即每股基本和摊薄亏损3.81美元 [33] - 2021年12月31日，公司现金及现金等价物和短期投资为2.119亿美元，2020年12月31日为1.171亿美元，其中包括2021年12月完成的公开发行所得净收益1.612亿美元，此次发行以每股17美元的价格出售了1010万股普通股 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 - REL - 1017作为主要候选产品，正在进行多项临床试验，包括作为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗和单药治疗 [7][10] - 2022年2月，公司报告了第二项人体滥用潜力（HAP）研究的积极顶线数据，该研究将REL - 1017与静脉注射氯胺酮进行了比较；两项HAP研究数据显示，REL - 1017所有测试剂量与氯胺酮和羟考酮有统计学显著差异，且与安慰剂统计等效 [12][15] - RELIANCE III单药注册3期试验预计在2022年底前完成入组并公布顶线数据，目标是将多达364名目前正在接受标准抗抑郁治疗的抑郁症患者随机分组 [19][20] - RELIANCE I和RELIANCE II两项辅助MDD研究正在进行，预计2022年下半年公布顶线数据，每项研究计划招募多达364名参与者，在55个研究点进行，主要终点是第28天MADRS评分的变化 [21][22] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在按计划招募参与者，该研究的数据将作为新药申请（NDA）文件的一部分 [22] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为2022年将是催化剂丰富的一年，计划在年中开始为正在进行的RELIANCE 3期试验生成REL - 1017临床数据读数 [8][9] - 公司旨在通过全面的开发计划，为美国1700万MDD患者提供新的治疗选择，目前抗抑郁疗法在疗效方面存在显著局限性，多达65%的患者对一线抗抑郁治疗无反应，多达40%的患者采用联合治疗，且仅有三种FDA批准的MDD辅助治疗药物，均为抗精神病药物，疗效有限且可能导致长期副作用 [10][11] - 基于目前所知情况，FDA确认公司无需对REL - 1017进行两年致癌性研究和人体TQT心脏研究，现有数据及正在进行的3期项目数据足以评估和确认REL - 1017的心脏安全性 [18] - 公司希望将REL - 1017作为V类药物提出申请，并在上市1 - 2年后实现非管制化 [17] - 公司计划在2023年年中完成NDA提交，采用滚动提交方式，提前提交临床前和化学、生产和控制（CMC）等模块 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为REL - 1017有潜力成为MDD患者及其护理人员安全有效的单药和辅助治疗选择 [11] - 公司对REL - 1017开发计划的进展感到满意，且有强大的资产负债表支持，2021年第四季度成功完成的后续发行进一步增强了资产负债表 [25] - 独立数据监测委员会（IDMC）进行的近期预计划期中安全性分析确认无安全信号，并建议研究按计划进行 [23] 其他重要信息 - 2021年底，公司将BDNF数据和神经可塑性效应纳入2018年提交的一项正在审查的专利中，以加强知识产权；BDNF增加与神经可塑性效应可能存在关联，且药物治疗中断后至少一周仍有持续抗抑郁效果 [50][51] - 公司在研究中假设的辍学率为中两位数（约15%），但实际所见远低于此，为低至中个位数；约四分之三的患者愿意从28天试验期转入长期安全性研究 [57][58] - 公司在努力控制安慰剂效应，采取的措施包括让患者在接受MADRS量表评估前阅读有50%机会服用安慰剂的声明、护士避免对患者状态发表可能影响其反应的评论、使用更安全的问卷对患者重新诊断等 [65][66][67] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: DMC安全委员会披露中是否有特别关注的不良事件，如戒断、依赖、成瘾等 - 委员会独立运作，仅在有安全担忧时与公司沟通，目前未收到此类信息，且多年数据显示无重大安全信号 [37] 问题2: 2022年年中RELIANCE III顶线发布预计会披露哪些内容 - 公司将披露统计小组提供的主要和次要终点数据，是否有曲线数据取决于统计小组；公司会尽快公布重要数据 [39] 问题3: 如何构建单药治疗研究的预期，此前研究中哪些方面让公司对REL - 1017单药治疗效果有信心 - 单药治疗可参考的是药物无滥用潜力和良好的安全性，但缺乏单药治疗的疗效数据；公司推测此前抗抑郁治疗失败和未失败的患者群体差异不大，期待看到单药治疗的疗效结果 [42] 问题4: 单药治疗结果对辅助关键研究是否有参考价值 - 若单药治疗研究成功，可推断药物在辅助和单药治疗的所有患者群体中可能都有疗效；若失败，对辅助治疗研究的参考价值不大；目前不清楚辅助治疗中潜在抗抑郁疗法反应不足的作用以及非有效SSRI或SNRI与NMDA通道阻滞剂之间是否有协同作用 [43][44] 问题5: RELIANCE - OLS数据纳入申报文件的时间框架及完成时间 - 公司采用滚动NDA方式，会提前提交临床前和CMC等模块；预计完成NDA需要约六个月时间，若一切按计划进行，应能在2023年年中完成 [46] 问题6: 完成两项成功的人体滥用潜力研究后，公司对美国以外地区（如中国、欧盟）机会的看法及进入计划 - 目前专注于美国3期项目，为时尚早；与欧洲药品管理局（EMA）有过初步交流，但未深入探讨药物滥用潜力问题，后续会考虑相关事宜 [49] 问题7: 除发表在《美国精神病学杂志》上的2a期数据外，人体服用氧美沙酮后BDNF快速上升数据的意义及公司计划 - 公司已将这些数据用于加强知识产权，将其纳入正在审查的专利中；BDNF增加与神经可塑性效应可能相关，但FDA不将BDNF作为抑郁症临床疗效的替代指标；公司未来会继续研究药物的神经可塑性效应，用于其他适应症 [50][51] 问题8: 单药治疗研究完成入组后是否会披露 - 公司可能会披露，通常统计人员锁定数据库并提供顶线数据需要2 - 4周，预计完成入组约一个月后会有顶线数据 [53] 问题9: 研究中假设的停药率及趋势，以及从随机分组到开放标签的转化率 - 假设停药率为中两位数（约15%），实际为低至中个位数，这表明药物的安全性、依从性和耐受性良好；约四分之三的患者愿意从28天试验期转入长期安全性研究 [57][58] 问题10: 如何看待2期研究中安慰剂组的表现，3期研究中有多少缓冲空间，如何控制，单药治疗安慰剂率与辅助治疗是否不同 - 2期研究中安慰剂组第7天较基线的变化约为8 - 9分，略低于历史水平但在7天试验中属正常，且临床研究的安慰剂效应通常高于门诊研究；公司采取多种措施控制安慰剂效应，如让患者阅读声明、护士避免不当评论、使用更安全的问卷重新诊断患者等 [63][64][65] 问题11: REL - 1017人体滥用研究结果与Spravato的比较，以及人体滥用数据是否会出现在FDA批准标签中用于促销 - REL - 1017与Spravato（艾司氯胺酮）的人体滥用研究数据完全不同；FDA将决定滥用数据是否会出现在标签中，公司不会将药物无滥用潜力作为主要促销工具，更强调其疗效、快速起效和持续疗效 [69][70] 问题12: 市场研究中医生对REL - 1017的反馈，美国支付方的意见，以及是否考虑在美国以外地区寻找合作伙伴 - 支付方通常在有3期数据后才会认真讨论报销问题；单药治疗报销较有挑战，因一线治疗常用的通用SSRI药物便宜且相对安全；辅助治疗无获批抗抑郁药，若价格合理，有望成为一线辅助治疗并获得报销；若单药治疗3期数据接近2期数据，支付方可能难以拒绝报销；在3期数据公布前，预计美国以外地区不会有合作，公司希望保留全球权利 [72][73][76]

REL - 1017研究数据及进展 - 2019年10月15日公司报告REL - 1017 - 202研究顶线数据，62名平均年龄49.2岁、平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3、平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0的受试者参与随机分组[112][113] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在MADRS、CGI - S、CGI - I和SDQ等疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0[114][115] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），3期项目包括两项姐妹试验，每项试验在美国55个临床点进行，计划招募364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[118] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，完成RELIANCE I和RELIANCE II的患者可转入长期开放标签研究[119] - 2021年10月4日公司宣布进行中的REL - 1017单药治疗试验RELIANCE III计划随机入组364名患者，预计2022年第二季度完成[120] - 2021年7月27日公司宣布REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量在娱乐性阿片类药物使用者中的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，与40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，P值< 0.001[123] - 未来12 - 18个月公司预计的关键里程碑包括：2022年第一季度IV氯胺酮人体滥用潜力研究结果、2022年第二季度RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期开放标签）研究结果[126] 市场背景及产品特性 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计美国有1570万18岁及以上成年人在过去一年至少经历一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[128] - 作为外消旋美沙酮的单一异构体，esmethadone在预期治疗剂量下几乎无传统阿片类或氯胺酮样不良事件，而外消旋美沙酮有常见阿片类副作用[132] 财务数据关键指标变化 - 2021年前九个月公司净亏损9137.33万美元，累计亏损2.7069亿美元[137] - 2021年第三季度研发费用约3399.4万美元，较2020年同期增加约2275.68万美元；行政费用约865.97万美元，较2020年同期增加约271.33万美元[144][145] - 2021年前九个月研发费用约6534.77万美元，较2020年同期增加约4427.88万美元；行政费用约2617.3万美元，较2020年同期增加约732.67万美元[151][152] - 2021年第三季度公司净亏损约4260.62万美元，每股亏损2.44美元；2020年同期净亏损约1690.25万美元，每股亏损1.05美元[151] - 2021年前九个月公司净亏损约9137.33万美元，每股亏损5.36美元；2020年同期净亏损约3869.43万美元，每股亏损2.52美元[155] - 2021年前九个月公司经营活动使用现金5421.32万美元，投资活动提供现金3706.47万美元，融资活动提供现金2610.24万美元[159] - 2020年前九个月公司经营活动使用现金2088.00万美元，投资活动使用现金3538.29万美元，融资活动提供现金2752.92万美元[159][161][162][164] - 2021年公司通过ATM发售普通股净得2341.60万美元，行使认股权证得211.70万美元，行使期权得56.94万美元[157] 公司专利及市场独占情况 - 公司拥有超50项已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占期，欧盟部分产品有长达10年市场独占期[142] 公司资金及运营情况 - 2021年7月公司与Arbomentis, LLC签订许可协议，支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款最高达1.6亿美元[122] - 管理层认为公司有足够资金维持至少12个月运营[158] 公司交易及风险情况 - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司未参与任何特殊目的实体（SPE）交易[166] - 公司认为截至2020年12月31日的10 - K年度报告中披露的风险因素无重大变化[167] - 公司市场风险敞口与2020年12月31日结束年度的10 - K报告中披露相比无重大变化[171] 财务报表编制情况 - 公司未经审计的合并财务报表按照美国公认会计原则（U.S. GAAP）编制[169] - 编制未经审计的合并财务报表需进行估计和假设，可能影响资产、负债、费用及相关披露[169] - 公司重要的会计政策和估计包括研发费用估值和基于股票的薪酬费用估值[169] - 公司依据历史经验进行估计，并根据当前业务因素和假设进行调整[169] - 公司持续评估估计并在必要时进行更改，实际结果可能与估计不同[170]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度，总研发费用约为3400万美元，而2020年同期为1120万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [28] - 2021年第三季度，总一般及行政费用约为870万美元，2020年同期为590万美元，增长主要归因于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [29] - 2021年第三季度，净亏损约为4260万美元，即每股基本和摊薄亏损2.44美元，2020年同期净亏损为1690万美元，即每股基本和摊薄亏损1.05美元 [30] - 2021年前九个月，总研发费用约为6530万美元，2020年同期为2110万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [31] - 2021年前九个月，一般及行政费用约为2620万美元，2020年同期为1880万美元，增长主要由于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [32] - 2021年前九个月，净亏损约为9140万美元，即每股基本和摊薄亏损5.36美元，2020年同期净亏损为3870万美元，即每股基本和摊薄亏损2.52美元 [33] - 2021年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资为8810万美元，2020年12月31日为1.171亿美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 - RELIANCE III单药治疗注册2期试验预计2022年第二季度完成，该试验旨在随机纳入364名患者，进行重度抑郁症单药治疗研究，开展此3期研究可能会显著缩短REL - 1017作为重度抑郁症单药治疗的潜在获批时间 [11][12][13] - RELIANCE I和RELIANCE II研究各纳入364名参与者，在55个地点进行，评估REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的效果，两项研究均有安慰剂和25毫克REL - 1017两个治疗组，预计2022年下半年公布顶线数据 [16][17][18] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在按计划招募参与者，该研究将纳入三项关键研究的滚动参与者和新参与者，其数据将作为新药申请（NDA）提交文件的一部分 [18] - 第二项评估REL - 1017与静脉注射氯胺酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究正在进行中，根据当前招募速度，预计2022年第一季度获得顶线结果 [20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划在2022年每个季度都有数据读出，包括HAP研究、RELIANCE III单药治疗试验以及RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗试验的顶线结果，以推进REL - 1017的临床开发 [10][11][39] - 鉴于FDA对两年致癌性研究和TQT心脏研究的确认，以及HAP研究的积极结果，公司将RELIANCE III单药治疗研究升级为3期研究 [14][15][70] - 公司计划进行滚动NDA提交，先提交标准的化学、制造和控制（CMC）以及临床前数据包，再根据3期研究结果提交相关模块，以便FDA有足够时间审查 [75][76][77] - 目前治疗重度抑郁症的现有抗抑郁标准药物有显著副作用，起效时间长，65%的患者对首次抗抑郁治疗无反应，30%对现有口服治疗均无反应，且仅有三种FDA批准的重度抑郁症辅助治疗药物，均为抗精神病药物，常导致长期严重副作用，公司认为REL - 1017作为单药或辅助治疗有潜力为患者带来改变 [24][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对REL - 1017临床项目的研究有足够信心，认为研究有足够效力证明MADRS评分的改善，且在2期试验中REL - 1017已显示出优于安慰剂的改善数据点 [19] - 公司认为新的治疗选择是必要的，REL - 1017有潜力为重度抑郁症患者及其护理需求带来改变 [25] - 2022年是确定公司是否拥有有效药物的关键一年，管理层相信REL - 1017可能是一种非常好的药物，能帮助很多人 [132] 其他重要信息 - 公司在神经科学教育研究所会议上展示了八张海报，其中三张包含2期试验术后分析的新数据，显示REL - 1017可能对患者的认知、动机、焦虑、睡眠功能等方面有益，且可能不会产生解离症状，还可能不存在心血管风险 [35][36][38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: NEI大会上分享的羟考酮滥用责任研究的额外次要终点数据情况，以及异常高分者的情况和感受 - 数据集中主要和次要终点差异很小且一致，与主要终点不矛盾，是一种确认；公司未与完成研究的受试者联系，不清楚异常高分者是谁及原因，但异常高分者是个位数，超90%的受试者对药物无好感，推测可能是有焦虑和心理症状的患者服用大剂量速效抗抑郁药后感觉有益 [46][47][48] 问题2: 假设2022年第二季度3期单药治疗抑郁症数据显示无效，是否会对3期辅助治疗研究产生负面影响 - 公司希望数据能证实2期所见结果，若单药治疗未显示疗效，可能是与现有治疗存在某种协同作用，不能直接将单药治疗结果与辅助治疗结果关联起来，公司认为这种情况不太可能发生 [55][56] 问题3: 单药治疗研究的主要终点第28天与安慰剂的最小分离值，以及与3期辅助MDD研究的假设是否相似 - 三项3期研究（两项辅助治疗和一项单药治疗）的统计计划相同，旨在检测MADRS评分与安慰剂的2分差异，达到2分差异研究将具有统计学意义，这是基于已获批产品的经验，2分差异在疗效上具有临床意义，有潜力获得批准 [58][59][60] 问题4: RELIANCE III升级为3期研究与FDA的沟通情况、提交策略以及希望获得的标签类型，以及氯胺酮研究与上次的不同之处 - 公司向FDA提交将其升级为3期研究的提案，等待60天未收到反对意见后进行升级；升级原因一是FDA对两年致癌性研究和TQT研究的反馈显示对药物安全性和耐受性较放心，二是7月的HAP研究结果积极；上次氯胺酮研究失败是因为生物利用度差，此次使用静脉注射氯胺酮，参考了强生的标准，预计能起到对照作用；公司计划进行滚动NDA提交 [68][73][75] 问题5: R&D费用大幅上升中非现金部分的金额，以及如何对今年第四季度和明年的费用进行建模 - 本季度R&D费用的非现金部分为1180万美元，SG&A费用的非现金部分为640万美元；公司未提供指导，建议参考预计明天上午提交的10 - Q文件，公司认为有足够资金维持至少12个月的运营 [79][80] 问题6: 公司2期试验中是否观察到自杀意念 - 公司在任何研究中均未观察到自杀意念，NMDA拮抗剂通常被认为可降低自杀意念，其他显示自杀意念增加的项目是不同作用机制导致的，目前情况尚早，不宜过度推测 [85][86][89] 问题7: FDQ量表在医生圈子和学术圈子的意义、使用方式，以及为何推测7天后的数据比给药期最后一天更有意义 - 患者在自我管理问卷中的反应较慢，相比MADRS和PGI，SDQ反应更慢，患者回家后未服药时才意识到抑郁症状改善，所以第14天的数据比第7天好；FDQ量表发表于知名学术期刊，FDA可能会综合考虑所有指标，它是对MADRS的支持，与MADRS和CGI不完全相关 [94][95][97] 问题8: RELIANCE III的结果是否足以支持单药治疗的批准，还是需要进行第二项试验 - 如果三项研究结果均为阳性，一项单药治疗研究可能足以获得单药治疗的适应症；若只有这一项研究为阳性，可能需要再进行一项单药治疗试验 [105] 问题9: RELIANCE I和II试验入组延迟的原因，以及是否反映了REL - 1017获批后的商业动态 - 入组延迟是因为公司注重试验质量，对患者选择标准严格，筛选失败率约为50%，即一半患者不符合入组条件；单药治疗试验预计速度更快，入组和排除标准与辅助治疗相同，但患者选择更符合行业情况 [106][107][108] 问题10: 竞争对手COMPASS Pathways公司在TRD研究中的结果对公司Arbormentis公司的裸盖菇素项目是否有借鉴意义，以及该化合物的当前状态 - 两者没有相关性，公司的裸盖菇素项目用于神经退行性疾病，使用剂量远低于竞争对手，且专注于神经可塑性效应；目前正在进行制造工作，设计并生成了自己的专有合成方法，正在与FDA沟通，若FDA同意跳过临床前和1期试验，理论上制造完成后可在明年下半年进入下一阶段；项目的第二部分是裸盖菇素衍生物的全新化学实体开发，目前正在进行体外和动物研究 [112][113][119] 问题11: 公司启动2期试验时考虑研究哪些特定形式的神经退行性疾病 - 公司专注于有神经损伤的疾病，特别是急性损伤，若裸盖菇素安全有效，可能会加速神经损伤的恢复，但具体情况还需与FDA讨论确定 [122][124]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度，总研发费用约为1730万美元，而2020年同期为530万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [21] - 2021年第二季度，总一般及行政费用约为910万美元，2020年同期为740万美元，增长主要由于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [22] - 2021年第二季度，净亏损约为2660万美元，即每股基本和摊薄亏损1.56美元，2020年同期净亏损为1110万美元，即每股基本和摊薄亏损0.73美元 [22] - 2021年上半年，总研发费用约为3140万美元，2020年同期为980万美元，增长主要与REL - 1017更好临床项目执行成本增加有关 [23] - 2021年上半年，一般及行政费用约为1750万美元，2020年同期为1290万美元，增长主要由于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [23] - 2021年上半年，净亏损约为4880万美元，即每股基本和摊薄亏损2.90美元，2020年同期净亏损为2180万美元，即每股基本和摊薄亏损1.45美元 [23] - 2021年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资为1.091亿美元，2020年12月31日为1.171亿美元，公司预计强大现金状况至少能支持到2022年上半年多个数据读出 [24] 各条业务线数据和关键指标变化 REL - 1017业务线 - 人类滥用潜力（HAP）研究评估REL - 1017与40毫克羟考酮对比，主要终点结果显示，在阿片类药物使用者中评估的所有3种剂量的REL - 1017与40毫克羟考酮评分有高度统计学显著差异，最大耐受剂量150毫克（是建议治疗剂量的6倍）与活性对照有高度统计学显著差异，次要终点结果与主要终点一致，无明显滥用潜力证据 [10] - RELIANCE III已开始给药，评估REL - 1017作为单药治疗MDD，预计在RELIANCE I和RELIANCE II结束前完成，该试验与正在进行的临床研究最大不同在于研究人群为未服用标准抗抑郁治疗的抑郁症患者 [15] 新型裸盖菇素及衍生物项目业务线 - 公司上个月宣布从Arbormentis收购新型裸盖菇素及衍生物项目在除亚洲以外所有地区（包括美国和欧洲）的开发和商业权利，该项目专注于神经退行性疾病，与专注于精神病学的REL - 1017项目不同且互补 [25] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 继续推进REL - 1017开发项目，包括完成RELIANCE I和RELIANCE II以获取顶线数据，推进RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究，完成REL - 1017作为单药治疗MDD的RELIANCE III研究，进行第二次人类滥用潜力研究评估REL - 1017与静脉注射氯胺酮对比 [13][15][16] - 开发和推进新收购的新型裸盖菇素及衍生物项目，拓展业务至抑郁症和精神病学以外的适应症 [25] 行业竞争 - 抑郁症治疗领域，传统抗抑郁药起效慢且有显著副作用，约65%的MDD患者对第一种抗抑郁治疗反应不佳，约30%的MDD患者对目前任何口服抗抑郁药无反应，目前FDA批准的用于重度抑郁症的辅助治疗药物仅有3种且均为抗精神病药物，公司认为基于REL - 1017的新颖作用机制和积极数据，其有潜力成为首个获FDA批准用于MDD辅助治疗的口服抗抑郁药 [17][18][19] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为REL - 1017开发项目进展顺利，HAP/羟考酮研究结果降低了项目风险，确认了REL - 1017无滥用潜力，未来12个月预计有多个关键数据读出，收购新型裸盖菇素及衍生物项目增加了潜在长期增长动力，强大资产负债表支持研发计划 [26] - 公司未感受到COVID对临床研究有重大影响，虽近期有反弹但预计不会有重大延迟或影响，很多工作可远程完成，患者和操作人员都喜欢这种方式 [33][34] - 公司与FDA合作顺利，未出现超出正常业务范围的问题，FDA认可产品需求并给予合作支持，但在提交NDA前不能排除所有问题 [35][36][37] 其他重要信息 - 抑郁症在美国是常见疾病，超1700万人受MDD困扰，目前治疗选择有限 [17] - 传统抗抑郁药起效需4 - 6周且有显著副作用，辅助治疗选择至关重要，可避免更换药物时的撤药和其他潜在副作用 [17][18] 问答环节所有提问和回答 问题1: RELIANCE I的55个试验点分布情况及研究进展，以及是否与FDA最初批准III期项目的人员合作 - 55个试验点均在美国，公司除与瑞士和意大利的高端大学有合作外，无美国以外的开发业务，研究已开展数月，目前正在进行4项不同临床试验，未感受到COVID有重大影响，虽近期有反弹但预计未来2 - 3个月会更明确情况，目前很多工作可远程完成，患者和操作人员都喜欢这种方式；公司不清楚其他公司在FDA遇到的问题，认为是特定项目相关问题，自身与FDA合作顺利，未出现超出正常业务范围的问题，FDA认可产品需求并给予合作支持，但在提交NDA前不能排除所有问题 [32][33][35] 问题2: 与FDA关于RELIANCE III的讨论情况，该研究是否可作为注册数据集及是否纳入初始申报文件 - 由于滥用数据较新，且单药治疗尚无数据，目前无法直接回答，不过临床前数据和特殊人群数据逐渐增强，有可能将单药治疗研究变为注册试验，可能需扩大患者数量，待有明确结果会更新信息 [39][40] 问题3: 药物调度的8因素分析中其他7个因素是什么，依他美沙酮相关数据和证据强度，以及各因素是否等权重，滥用责任研究是否权重更大 - 目前无法列出8个因素，但FDA会重视此次滥用责任研究，该研究是预测药物上市前滥用情况的最具预测性的研究，初步数据分析非常积极，FDA会综合考虑所有数据，但此次研究权重较大，依他美沙酮看起来滥用责任很低，符合无调度或低级别调度（如IV或V） [44] 问题4: 是否有药物最高剂量在VAS上显示65但最终获得DEA有利调度的先例，阳性滥用责任研究显示“浅剂量反应阳性”时药物最终获得有利调度是否常见 - 有先例，在阿片类、抗癫痫药和抗偏头痛药中都有例子，药物与阳性对照有显著差异但可能有轻微喜好表现，且与安慰剂有差异，仍可无调度或低级别调度，如治疗肠易激综合征的Viberzi在高于推荐治疗剂量2 - 3倍时与安慰剂有显著差异，但最终被列为IV类 [46] 问题5: RELIANCE项目的招募情况，是否能在明年上半年报告顶线数据，RELIANCE III数据是否会早于RELIANCE I和RELIANCE II，以及RELIANCE III的设计、剂量和研究组情况 - 目前说招募情况还太早，可提供试验点数据，301有52个试验点，其中27个已启动；302有27个活跃试验点；303有10个试验点且规模较小，启动较晚。预计RELIANCE III会先完成，因为招募未服用抗抑郁药的患者比辅助治疗患者速度快，且可能扩大患者数量将其变为注册研究。RELIANCE III与其他试验方案相同，仅患者群体不同，剂量均为25毫克 [49][50][51] 问题6: 作为单药治疗，是否考虑更高剂量，25毫克是否仍为最佳剂量 - 所有试验均使用25毫克剂量，从早期动物研究到II期的数据显示，25毫克是最佳剂量，与50毫克在疗效和副作用方面差异不大，选择25毫克是为减少安慰剂效应，增加50毫克剂量不会提高疗效 [53][54] 问题7: 疫情期间MDD诊断率是否增加，公司研究中患者基线特征与以往MDD临床试验是否有差异 - 有报告显示疫情期间抑郁症诊断率增加达400%，但公司不清楚研究中患者特征是否因疫情改变，虽认为疫情、经济危机和病毒本身可能对抑郁症表现有影响，但因未看到患者特征数据无法给出具体答案 [57][58][59] 问题8: GABAA和NMDA机制在MDD中起效迅速的差异，以及医生选择机制的原因 - 两种机制方向相反，一个是激活剂一个是抑制剂。从现有数据看，医生可能更倾向NMDA机制，因为NMDA机制随时间推移疗效稳定或提高，而GABAA机制相反，考虑到抑郁症是慢性病，需要可长期服用且疗效稳定或提高的药物 [60] 问题9: RELIANCE试验安慰剂组的效力建模方式及安慰剂效应情况 - 基于II期数据，REL - 1017效应量约为0.7 - 0.9，而氟西汀效应量约为0.3，公司在III期项目中做了保守假设，虽认为药物非常有效，但考虑到从II期到III期效应量可能损失约25%，所以假设效应量为II期的一半，即0.35 - 0.4 [68][69] 问题10: 单药治疗研究中的患者是否为初治患者，在最后一次抗抑郁治疗后是否有洗脱期 - 大部分是初治患者，有洗脱期，但具体时间记不清，可线下提供准确数字，洗脱期不是1 - 2周，大概是2 - 3个月，以避免患者出现SSRI撤药反应 [70][71]

REL - 1017研究数据 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，62名平均年龄49.2岁、平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3、平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0的受试者参与，随机分为安慰剂、REL - 1017 25mg和50mg三组[103][104] - REL - 1017 25mg和50mg治疗组在MADRS、CGI - S、CGI - I和SDQ等疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0[105][106] - REL - 1017 25mg与安慰剂相比，MADRS从基线到第7天ITT人群LS均值差异为 - 8.7（P值0.0122，效应量0.8），到第14天为 - 9.4（P值0.0103，效应量0.9）；50mg与安慰剂相比，到第7天为 - 7.2（P值0.0308，效应量0.7），到第14天为 - 10.4（P值0.0039，效应量1.0）[107] - 2021年7月27日公布人类滥用潜力（HAP）研究顶线结果，REL - 1017三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药羟考酮40mg相比有高度统计学显著差异，P值< 0.001[113] - 药物喜好平均Emax值：安慰剂为51.7，REL - 1017 25mg为53.0，75mg为58.2，150mg为64.9，羟考酮40mg为85.0[116] 临床试验进展 - 2020年12月20日首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），2021年4月1日启动RELIANCE II，3期项目包括两个姐妹关键3期临床试验，每个试验在美国55个临床点进行，约400名MDD患者参与[109][111] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2021年第四季度IV氯胺酮人类滥用潜力研究结果、2022年上半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果[124] 许可协议 - 2021年7月公司与Arbomentis, LLC签订许可协议，支付1500万美元前期费用（现金和认股权证组合），潜在里程碑付款超1.5亿美元，Arbomentis LLC有权获得低个位数净销售特许权使用费[110] 市场背景 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[117] - 全球约20亿人受中枢神经系统疾病影响，占总疾病负担约40%[131] 产品开发计划 - 公司计划评估esmethadone作为MDD一线单药治疗的效用，未来可能探索不宁腿综合征等其他适应症[125] - 公司计划将esmethadone作为优先项目进一步开发，同时生成知识产权保护产品[130] 公司财务状况 - 公司为临床阶段的上市生物技术公司，尚无获批产品，未产生收入，预计短期内也不会产生收入[126][127][128] - 2021年上半年净亏损4876.71万美元，截至2021年6月30日累计亏损2.2808亿美元[128] - 2021年第二季度研发费用约1733.15万美元，较2020年同期增加约1200.75万美元；一般及行政费用约913.04万美元，较2020年同期增加约169.72万美元[138][139] - 2021年上半年研发费用约3135.37万美元，较2020年同期增加约2152.2万美元；一般及行政费用约1751.33万美元，较2020年同期增加约461.34万美元[145][146][147] - 2021年第二季度净亏损约2655.19万美元，2020年同期约1111.84万美元；2021年上半年净亏损约4876.71万美元，2020年同期约2179.18万美元[143][148] - 截至2021年6月30日，公司经营活动现金净流出3329.69万美元，现金及短期投资为1.0907亿美元[150][154] - 公司认为现有资金足以支持至少12个月的运营，预计该时间段内烧钱率在7500 - 8500万美元之间[152] 知识产权与市场独占权 - 公司拥有超50项与REL - 1017相关的已授权专利和待审批专利申请，d - methadone获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，部分产品在欧盟最多有10年市场独占权[133] 财务相关其他信息 - 公司资产主要为现金及现金等价物，不受通胀直接影响，设备置换成本的通胀对运营无重大影响，但通胀会影响员工薪酬和合同服务等费用[158] - 公司没有对投资者而言重大的表外安排，不会对财务状况、收支等产生当前或未来影响[159] - 请参考公司2020年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告中“承诺和或有事项”部分，已知该部分风险因素无重大变化[160] - 关键会计政策对公司财务状况和经营成果的呈现很重要，且需要管理层进行困难、主观或复杂的判断[161] - 公司未经审计的合并财务报表按照美国公认会计原则编制，编制时需进行估计和假设，部分估计主观复杂，实际结果可能与估计不同[162] - 公司依据历史经验进行估计，并根据当前业务因素和假设进行调整，持续评估并必要时进行更改[162] - 公司市场风险敞口与2020年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告中披露的相比无重大变化[163]

市场情况 - 全球约2.64亿人受抑郁症困扰，2019年美国约1940万成年人至少经历一次重度抑郁发作[12] - 50% - 66%抑郁症患者服用抗抑郁药未完全康复，约65%患者首次治疗无反应，标准抗抑郁药4 - 8周起效且副作用大[7][14] 产品优势 - REL - 1017有新作用机制，临床数据显示有显著、快速、持久抗抑郁效果，安全性和耐受性良好[16] - 对NMDAR通道有亲和力，可减少Ca2 + 流入，调节NMDAR过度活跃，增加BDNF血浆水平[23] 临床进展 - 已完成临床前概念验证、1期MAD和SAD研究、2期辅助治疗MDD研究，3期辅助治疗研究和人体滥用潜力研究正在进行，单药治疗MDD研究即将开展[44] - 2期研究中，REL - 1017在所有疗效指标上与安慰剂有显著差异，显示出快速起效和持久抗抑郁效果[30] 未来计划 - 2021年2季度启动单药治疗MDD试验，完成与羟考酮人体滥用潜力研究 - 2021年下半年完成与氯胺酮人体滥用潜力研究 - 2021年4季度完成单药治疗MDD试验，2022年上半年完成RELIANCE I和II辅助治疗MDD试验[7][75] 财务状况 - 截至2021年3月31日，现金、现金等价物和短期投资为1.027亿美元，流通认股权证约280万份，加权平均行使价12.96美元 - 2021年1季度运营现金消耗1610万美元，流通普通股约1670万股[72]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度，公司总研发费用约为1400万美元，而2020年同期为450万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [14] - 2021年第一季度，公司总一般及行政费用约为840万美元，而2020年同期为550万美元，增长主要由于基于股票的薪酬增加 [15] - 2021年第一季度，公司净亏损约为2220万美元，即每股基本和摊薄亏损1.34美元，而2020年同期净亏损为1070万美元，即每股基本和摊薄亏损0.72美元 [16] - 2021年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.027亿美元，而2020年12月31日为1.171亿美元，公司预计这一强劲现金状况至少能支持到2022年上半年的多个数据读出 [17] 各条业务线数据和关键指标变化 临床试验业务 - RELIANCE I期3试验按预期继续招募，更多试验点顺利上线，RELIANCE II期3试验已开始招募参与者，这是RELIANCE I的镜像研究，两项试验的顶线数据预计在明年上半年公布 [9] - RELIANCE长期开放标签安全性研究正在进行中，将纳入之前研究的滚动参与者和新参与者，该研究数据将作为新药申请（NDA）提交文件的一部分 [10] - 公司计划在本季度启动评估REL - 1017作为重度抑郁症（MDD）单药治疗的研究，预计在2021年底完成，该研究与正在进行的临床研究的最大区别在于患者群体，单药治疗研究的患者群体为被诊断患有抑郁症且目前未接受标准抗抑郁治疗的人群 [11] 人类滥用潜力研究业务 - 公司停止了评估Rel - 1017与口服氯胺酮作为活性对照的120研究，因为初步研究完成者的预先计划和盲法分析显示，很大一部分参与者对活性对照氯胺酮无反应，可能是由于口服氯胺酮生物利用度差，导致结果不确定，公司正着手启动新的氯胺酮对照研究126，使用静脉注射（IV）氯胺酮作为非活性对照，计划在2021年底完成 [12] - 比较REL - 1017与羟考酮的124研究按计划进行，预计在本季度末完成，该研究是许多中枢神经系统（CNS）药物MBA提交的标准组成部分，将为评估REL - 1017提供信息 [13] 公司战略和发展方向及行业竞争 公司战略和发展方向 - 继续推进REL - 1017治疗抑郁症的综合开发计划，包括多项临床试验和人类滥用潜力研究，以支持新药申请 [5][9][11] - 通过在多个科学会议上展示研究数据，提升公司在行业内的知名度和影响力，推动REL - 1017的研发进展 [14][18] 行业竞争 - 与SAGE等公司的产品相比，公司的NMDA通道阻滞剂s - 美沙酮与SAGE的GABAA调节剂机制不同，SAGE产品起效快但疗效持续时间短，更适合抑郁症的短期发作治疗，市场上有不同作用机制和临床特征的药物的生存空间 [60][61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为REL - 1017开发计划非常活跃，预计未来12个月将有多个关键数据结果，公司拥有强大的资产负债表支持研发工作，现金能够支持到预期的数据节点 [21] - 公司对REL - 1017的研发进展感到满意，感谢团队、参与者和临床合作伙伴的努力，对未来的临床数据读出和业务发展充满期待 [22][79] 其他重要信息 - 公司在三个不同的科学会议上共展示了九份海报，介绍了REL - 1017的相关数据，包括在药理学和实验治疗学会会议上展示的临床前数据，证实了其无潜在神经毒性特征；在生物精神病学会会议上分享的六份海报，阐述了对REL - 1017潜在机制的新研究；在精神病学协会会议上展示的2期研究数据，显示REL - 1017具有显著的快速和持续疗效、良好的安全性和耐受性，且治疗结束后无戒断迹象 [14][18][20] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 羟考酮研究中，s - 美沙酮在喜好评分上应与安慰剂多相似，以及若s - 美沙酮评分超出典型安慰剂范围如何解读结果 - 公司表示最重要的是区分s - 美沙酮三个剂量与40毫克羟考酮的差异，不期望s - 美沙酮与安慰剂有很大不同，但也不要求与安慰剂相似，安慰剂仅用于比较 [24][26] 问题2: 若羟考酮研究数据呈阳性且干净，能否认为与氯胺酮的第二项滥用研究风险降低 - 公司认为药物作用方式通常不会随时间改变，目前未发现有解离、幻觉或类似氯胺酮、NMDA毒性效应的情况，虽然不能100%保证，但不同研究中出现不同结果的可能性不大，所以羟考酮研究数据会降低风险 [27] 问题3: DEA称右美沙酮成瘾性低的依据，是否基于特定研究及使用剂量，以及DEA对艾司氯胺酮与氯胺酮的类似声明情况 - 公司称DEA的声明基于现有文献，包括Relmada进行的单剂量和多剂量s - 美沙酮的1期研究；艾司氯胺酮与消旋氯胺酮在药理学上无本质区别，只是剂量不同，预计DEA对艾司氯胺酮的安排与消旋氯胺酮相同，两者均为3类管制药物，与2类管制药物的主要区别在于安全性，它们无呼吸抑制危险 [31][33][35] 问题4: 羟考酮研究是否有类似氯胺酮研究的预先计划内部审查，以及是否有异常情况 - 公司表示羟考酮研究进展比氯胺酮研究快，盲态质量控制接近研究结束，预计在5月底或6月初，最后一名患者预计在6月底前出组，无法像氯胺酮研究那样采取行动；羟考酮40毫克比口服氯胺酮100毫克更受滥用者喜爱，在资格筛选阶段，喜欢40毫克羟考酮的参与者比例接近100%，而喜欢氯胺酮的患者排除率超过50%，所以不太可能出现类似氯胺酮研究的情况 [36][37] 问题5: 人类滥用责任研究（HAP）如何从管制安排角度提供帮助，以及公司对REL - 1017的可接受管制安排类型 - 公司称管制安排由控制物质工作人员（CSS）建议FDA，FDA再向DEA推荐，DEA在药物批准后90天内做出最终决定，基于药理学、作用机制、受体亲和力、危险性和喜好性等因素分析；若研究数据显示与羟考酮有统计学差异，不太可能被列为2类管制药物；公司认为3类及以上管制安排可接受，2类管制安排会有问题 [41][43][46] 问题6: 单药治疗研究中，从FDA获得的反馈、招募患者类型、允许的标准药物，以及研究完成时间和数据可用性 - 公司称单药治疗方案与RELIANCE I和II的附加疗法方案相似，只是患者群体不同，FDA对附加疗法方案认可，预计对单药治疗方案也认可；单药治疗患者群体比附加疗法至少大两到三倍，招募预计需要六到七个月，计划在本季度末开始，预计年底完成，但考虑到数据清理和统计分析时间，可能会在年底左右完成 [47][48][49] 问题7: APA会议上关于REL - 1017的研究结果是否会影响单药治疗试验设计 - 公司表示不会影响，整体思路是尽可能模拟标准人群，不希望预先选择或分层患者，FDA希望看到真实世界研究；该研究结果表明NMDA拮抗剂具有神经可塑性，与传统抗抑郁药机制不同，对长期和短期抑郁症患者效果不同，NMDA拮抗剂可能具有疾病修饰作用而非仅对症治疗 [53][54][56] 问题8: NMDA拮抗剂与GABAA调节剂的区别，以及MDD患者选择s - 美沙酮而非其他药物的动机 - 公司称两者机制完全不同，GABAA调节剂起效快但疗效持续时间短，更适合抑郁症的短期发作治疗，市场上有不同作用机制和临床特征的药物的生存空间 [59][60][61] 问题9: 近期医学会议上展示海报后从医生和关键意见领袖（KOLs）处获得的反馈 - 公司称反馈积极，s - 美沙酮开始与消旋美沙酮和其他NMDA拮抗剂区分开来，其对NMDA受体2D亚单位的特定活性可能解释了即使在高剂量下也无解离和幻觉效应的原因，公司在理解s - 美沙酮作用机制方面取得了良好进展 [63][64][65] 问题10: RELIANCE试验的招募情况，是否仍针对每个研究55个试验点，以及COVID对临床试验实施的影响 - 公司称目前未看到COVID对招募有影响，随着疫苗接种，甚至可能因疫情导致抑郁症患者增加而有利于招募；RELIANCE I的大部分试验点已就位，RELIANCE II进展迅速，预计除不可预测的灾难性事件外，COVID不会对试验造成重大影响 [69][70][71] 问题11: 第一季度基于股票的薪酬增加，后续是否会保持类似支出水平 - 公司称第一季度基于股票的薪酬支出有波动，是由于员工离职和股票期权收回等原因，预计未来几个季度会保持合理水平 [72][73] 问题12: 基于FDA指导，使用羟考酮作为活性对照的HAP研究中，受试者是否为有羟考酮或该类药物使用经验而非美沙酮使用经验 - 公司称这是合理假设，美沙酮因半衰期长、起效慢，且消旋美沙酮中的右美沙芬无麻醉作用，所以不是滥用者喜欢的高滥用性阿片类药物 [75][76]