财务数据和关键指标变化 - 2023年第四季度，总研发费用约为1480万美元，相比2022年同期的2690万美元减少了约1210万美元，主要因两项3期试验和长期开放标签安全试验Study 310完成 [22] - 2023年全年，总研发费用约为5480万美元，相比2022年的1.133亿美元减少了5850万美元，主要因两项3期试验和长期开放标签安全试验Study 310完成 [23] - 2023年全年，总一般及行政费用约为4890万美元，相比2022年的4790万美元有所增加，主要因员工相关成本导致的薪酬费用增加 [24] - 2023年第四季度，研发非现金费用（与基于股票的薪酬相关）总计180万美元 [36] - 2023年第四季度，总一般及行政费用约为1210万美元，相比2022年同期的1180万美元增加了约24.3万美元，主要因员工相关成本导致的薪酬费用增加 [36] - 2023年全年，净亏损约为9880万美元，即每股基本和摊薄亏损3.28美元，相比2022年的净亏损1.57亿美元（每股基本和摊薄亏损5.30美元）有所收窄 [37] - 2023年第四季度，净亏损为2520万美元，即每股基本和摊薄亏损0.84美元，相比2022年同期的净亏损3790万美元（每股基本和摊薄亏损1.28美元）有所收窄 [44] - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为9630万美元，相比2022年12月31日的约1.483亿美元有所减少，2023年全年运营活动使用的现金为5170万美元 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 REL - 1017业务线 - RELIANCE II研究计划招募约300名患者，预计2024年年中完成招募，目前招募工作稳步推进，筛选失败率从之前的50%升至约80% [30][32] - RELIGHT研究于2023年第三季度开始患者入组，计划招募约300名患者，预计2024年底完成招募 [31] 新型缓释裸盖菇素项目 - 公司计划于2024年上半年在肥胖患者中启动单剂量递增1期试验，随后进行2a期试验以建立临床概念验证，预计2a期研究数据将于明年上半年获得 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于将REL - 1017开发为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗药物，对RELIANCE II研究方案进行了关键修改，实施了全面的裁决流程，要求提供所有入组患者的医疗记录 [17][28] - 公司有前景的临床前新型缓释裸盖菇素项目，前期临床数据显示低慢性剂量裸盖菇素对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的多个代谢参数有益，支持其治疗潜力，且与其他研究性治疗方法相比，可能副作用更少 [19][20] - 公司认为Sage公司MDD研究获批被拒与自身情况不同，其治疗范式和机制差异大，不会对公司业务产生影响 [75][76] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司首席执行官对RELIANCE II和RELIGHT研究的成功充满信心，认为尽管之前有部分患者入组，但方案修改后整体仍会成功 [9] - 公司目前现金状况足以支持到2025年，能够完全执行计划，获得REL - 1017两项3期试验的数据结果，并开展新型缓释裸盖菇素制剂的计划1期试验 [21] 其他重要信息 - 公司已完成潜在REL - 1017新药申请（NDA）所需的所有临床前、制造和1期研究，目前专注于各项商业化前准备活动的执行 [18] 问答环节所有提问和回答 问题1: RELIANCE II在方案修改前招募了多少患者，这些患者是否会对试验结果产生干扰 - 方案修改前招募了约80 - 90名患者，这些患者将纳入最终分析，公司认为他们不会对最终结果产生特殊影响，且之前出现数据问题的站点未参与RELIANCE II研究 [48][50] 问题2: 请说明RELIANCE II和RELIGHT目前的患者招募比例，以及如何预测公司支出情况 - RELIANCE II在去年年底已完成过半招募，招募工作稳步推进，预计今年下半年获得顶线数据，筛选失败率升至约80%，说明患者招募的选择性更高 [66][67] - 一般及行政费用（G&A）预计按2023年季度模式进行，研发费用（R&D）预计在第一季度和第二季度有所增加，随后在第三和第四季度保持该水平，主要取决于招募模式 [69][70] 问题3: 之前招募患者的站点情况如何，是医生推荐患者还是站点有大量患者 - 之前有两个站点共招募了Study 301辅助治疗研究约20%的患者，这两个站点未参与Study 302，且公司限制了每个站点的患者招募数量，同时要求提供医疗记录以确保患者的合法性，认为采取这些措施后不会再出现之前的问题 [63][64][65] 问题4: 公司实时监测站点的具体内容是什么，以及对Sage公司MDD研究获批被拒有何看法 - 监测内容包括数据的周间变异性、评级量表的一致性、是否遵守方案以及是否存在方案违规等，若站点有问题会停止其招募并评估是否继续合作 [73][83][84] - 认为Sage公司的治疗范式和机制与自身不同，其获批被拒不会对公司业务产生影响 [75][76] 问题5: RELIANCE II和RELIGHT研究的设计目标是什么，假设的安慰剂反应是多少 - 研究设计旨在检测与安慰剂相比临床上有意义的效果，专家认为该效果约为2.5分，招募300名患者是可行和现实的 [78][90] 问题6: REL - P11研究的适应症是什么 - 公司尚未确定具体适应症，需等待1期试验的药代动力学等参数数据，可能的适应症在代谢领域，包括与GLP - 1联合使用以克服其局限性，最终将根据疗效数据做出决定 [91][92][93] 问题7: 临床前是否观察到裸盖菇素在减轻体重时避免了肌肉损失 - 临床前未专门观察该情况，但从机制上看，裸盖菇素是5 - HT2A激动剂，作用于代谢水平，增加脂肪代谢，预计不会像GLP - 1那样导致肌肉损失 [94][95] 问题8: 之前的RELIANCE研究是否进行了实时统计检查，统计计划是由第三方还是公司内部制定 - 之前的研究未进行实时统计检查，统计计划是公司与一家大型独立统计公司合作设计的 [111][106]

公司研究计划安排 - 公司预计2024年下半年获得Reliance II（study 302）的顶线数据，该研究计划招募约300名患者[2][4] - 公司计划在2024年底完成Relight（study 304）研究的患者招募，该研究计划招募约300名患者[2][4] - 公司计划在2024年上半年对肥胖患者开展REL - P11的1期试验，并在2025年上半年开展2a期试验以确立临床概念验证[2][4] 财务数据关键指标变化（2023年与2022年对比 - 按季度） - 2023年第四季度研发费用为1480万美元，2022年同期为2690万美元；全年研发费用为5480万美元，2022年为1.133亿美元[8] - 2023年第四季度一般及行政费用为1210万美元，2022年同期为1180万美元；全年一般及行政费用为4890万美元，2022年为4790万美元[8] - 2023年第四季度经营活动净现金使用量为1030万美元，2022年同期为3590万美元；全年经营活动净现金使用量为5170万美元，2022年为1.038亿美元[8] - 2023年第四季度净亏损为2520万美元，合每股基本和摊薄亏损0.84美元，2022年同期净亏损为3790万美元，合每股基本和摊薄亏损1.28美元；全年净亏损为9880万美元，2022年为1.57亿美元[8] 财务数据关键指标变化（2023年与2022年对比 - 按年度） - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为9630万美元，2022年12月31日约为1.483亿美元[8] - 截至2023年12月31日，公司总资产为9755.2042万美元，2022年为1.52905179亿美元[17] - 2023年公司净亏损9879.1746万美元，每股基本和摊薄净亏损3.28美元；2022年净亏损1.57043823亿美元，每股基本和摊薄净亏损5.30美元[19] - 2023年净亏损9879.1746万美元，2022年为1.57043823亿美元[23] - 2023年基于股票的薪酬为4381.1149万美元，2022年为4419.4765万美元[23] - 2023年短期投资实现损失406.4391万美元，2022年为58.5522万美元[23] - 2023年经营活动使用的净现金为5165.9206万美元，2022年为1.03801617亿美元[23] - 2023年投资活动提供的净现金为5045.3332万美元，2022年为1973.3609万美元[23] - 2023年融资活动使用的净现金为9.8463万美元，2022年提供的净现金为4502.0474万美元[23] - 2023年现金及现金等价物净减少130.4337万美元，2022年为3904.7534万美元[23] - 2023年期初现金及现金等价物为539.5905万美元，2022年为4444.3439万美元[23] - 2023年期末现金及现金等价物为409.1568万美元，2022年为539.5905万美元[23] - 2023年购买短期投资支出9046.3532万美元，2022年为4729.3763万美元[23]

临床试验进展 - 2022年底公司宣布RELIANCE I和III两项3期试验未达主要终点，计划完成RELIANCE II和RELIGHT两项3期试验[21] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，61人纳入符合方案集分析，57人完成所有访视，62人纳入意向性治疗分析[23] - 2023年9月20日宣布Study 310中204例新治疗患者的疗效结果和627例患者的安全性结果[33] - 未来12个月关键里程碑包括完成RELIANCE II和RELIGHT研究入组（各约300人），2024年上半年启动REL - P11在肥胖患者中的1期试验[49] - REL - 1017目前处于两项重度抑郁症辅助治疗的3期试验中[72] - esmethadone在2期随机试验中7天主要终点疗效显著，4天起效，效果持续至14天[72] - 新型psilocybin（REL - P11）治疗代谢适应症项目预计2024年上半年进入人体研究[72] - 2022年10月13日，评估RELIANCE III研究中REL - 1017单药治疗MDD未达到主要终点[138] - 2022年12月7日，评估RELIANCE I研究中REL - 1017辅助治疗MDD未达到主要终点[138] - 公司唯一处于临床开发阶段的候选产品esmethadone正在进行用于MDD辅助治疗的关键临床试验[133] - 公司计划2024年开展专有低剂量缓释剂型psilocybin用于代谢适应症的人体研究，但无法保证能启动或完成[134] 临床试验结果 - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善[24] - 2022年10月13日宣布RELIANCE III研究未达主要终点，第28天REL - 1017治疗组MADRS降低14.8分，安慰剂组降低13.9分[31] - 2022年12月7日宣布RELIANCE I研究未达主要终点，第28天REL - 1017治疗组（n = 113）MADRS降低15.1分，安慰剂组（n = 114）降低12.9分，治疗组反应率39.8%，安慰剂组27.2%（p<0.05）[32] - 2021年7月27日宣布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg、150mg）与活性对照药羟考酮40mg有高度统计学显著差异，与安慰剂统计学等效（p<0.05）[35] - 2022年2月23日宣布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg、150mg）与活性对照药静脉注射氯胺酮0.5mg/kg有显著差异，与安慰剂统计学等效[36] 财务数据 - 2023年和2022年净亏损分别约为9879.17万美元和1.570438亿美元，截至2023年12月31日累计亏损约为5.609027亿美元[53] - 截至2023年12月31日，公司累计亏损约5.609亿美元，现金、现金等价物和短期投资约为9630万美元[148] - 截至2023年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为1.00077亿美元、1501.6万美元和1499.8万美元，分别于2027年、2032年和2032年开始到期，联邦NOL抵扣限额为应税收入的80%[152] - 公司预计未来几年将继续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[146][148] 市场与疾病情况 - 全球约20亿人受中枢神经系统疾病影响，占总疾病负担约40%[56] 知识产权情况 - 公司拥有超50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，潜在保护期超2033年[58] - 2018年1月，公司与许可方签订知识产权转让协议和许可协议[141] - 2019年12月，许可协议修订，对首席执行官终止权相关内容进行修改[141] - 2022年12月27日，许可方与公司签订新修订协议，将“关键人物”条款期限延长至2027年12月31日[144] - 公司商业成功部分取决于在美国和其他司法管辖区获得和维护技术的知识产权保护，但专利地位高度不确定[207][208] - 公司部分专利权利由第三方许可，若不遵守许可协议条款，权利可能被终止[211] - 公司制造工艺和潜在产品可能侵犯他人专利或商业秘密，若被起诉可能需停止或改变产品开发、获取许可或支付赔偿[212] 许可费用与收入 - 公司需向第三方支付许可产品净销售额最高2%的特许权使用费，以及子许可相关收入的20%或子许可方净销售额最高2%[59] - 公司为esmethadone许可支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元直至特定事件发生，许可产品净销售额特许权最高费率为2%[61] - 公司从Wonpung获得150万美元前期许可费，将获得目前开发的最多两种许可产品净销售额最高12%的特许权使用费[64] - 公司为psilocybin许可支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计达约1.6亿美元[65] 法规与审批流程 - IND提交后需等待30天才能开始人体临床试验，若FDA在此期间未置评或质疑，可开始试验[73] - 支持NDA上市批准的临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且控制良好的3期临床试验证明药物疗效[75] - 提交NDA需包含所有临床前、临床和其他测试结果及相关数据，费用高昂，多数NDA还需缴纳申请用户费和年度计划费，费用通常每年增加，孤儿药指定的药物申请可免除此费用[76] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物产品NMEs在提交后12个月内审评，非NMEs在10个月内审评，优先审评可适用特定药物，审评过程可延长3个月[77] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者的罕见病药物，首个获批的活性成分有7年独家销售期，还有税收抵免和免申请用户费等好处[85] - 临床试验信息需注册披露，结果披露在特定情况下可延迟至试验完成后2年[86] - PREA要求NDAs或其补充文件包含药物在儿科亚群的安全性和有效性数据，FDA可给予全部或部分豁免或延期，孤儿药指定的药物有例外[87] - BPCA规定满足条件的NDA持有者可获得6个月的任何排他性（专利或非专利）延期[88] - ANDA申请人需对FDA橙皮书中列出的专利进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有人可发起专利侵权诉讼，诉讼在收到认证45天内提起会阻止FDA批准ANDA直至30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利判决等情况先发生[94] - NCE获批后有5年营销排他期，期间FDA不受理其仿制药ANDA申请，若有Paragraph IV认证可在排他期到期前1年提交ANDA，某些药物变更有3年排他期[95] - 非外消旋药物申请人可在2027年10月1日前申请单一对映体获新化学实体（NCE）排他性，外消旋药物获批10年内，FDA不批准非外消旋药物用于外消旋药物已获批的治疗类别[96] - 新药申请（NDA）获批后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，延期时间为药物测试阶段的一半加上审查阶段的全部时间（最长5年），总专利期限不超过14年，仅可延长一项专利；申请阶段可能到期的专利可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续期4次，每次获批临时延期，获批后专利延期减少1年[97] 管制物质法规 - 埃斯美沙酮活性成分受《1970年综合药物滥用预防和控制法》（CSA）和美国缉毒局（DEA）法规管制，属II类管制物质，裸盖菇素属I类管制物质，I类物质获批后需由DEA重新安排至II - V类才可商业销售[99][101] - 制造、分销、进出口管制物质的设施须每年向DEA注册，注册针对特定地点、活动和管制物质类别，DEA会进行定期检查[102][103] - DEA为某些管制物质设定年度总生产配额和季度个别制造及采购配额，制造商不得超过配额，DEA可随时调整配额[105] - 违反DEA要求可能导致执法行动，包括民事处罚、拒绝续签注册或撤销注册，某些情况下可能导致刑事起诉[106] 其他政府法规 - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销的医疗项目或服务而提供报酬，虽有例外和安全港条款，但范围较窄[110] - 联邦民事和刑事虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，近期有制药公司因虚报药价和提供免费产品被起诉，某些营销行为也可能违反该法[111] - 根据联邦医师付款阳光法案，处方药制造商需收集并报告向医师等的付款或价值转移信息，未提交将面临民事处罚[113] - 数据隐私和安全法规如HIPAA及其修正案HITECH适用，要求限制受保护健康信息的使用和披露，实施安全措施，违规将面临民事和刑事处罚[115] - 2022年8月颁布的《降低通胀法案》允许HHS直接协商特定药品和生物制品的售价，2024年进行医保D部分产品协商，价格2026年生效，2026年开始医保B部分产品协商，价格2028年生效[117] - 2023年8月，HHS宣布选定10种医保D部分药品和生物制品进行协商，2024年9月1日公布协商的最高公平价格，2026年1月1日生效[117] - 第三方支付方对医疗产品和服务的报销越来越少，确定支付方是否提供药品覆盖和报销率的过程可能分开，且不同支付方差异大[118] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司共有20名员工，其中约60%为女性[121][122] - 公司维持有竞争力的薪酬和福利套餐，包括与公司和个人绩效挂钩的激励薪酬和退休福利[124] - 2023年公司聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的有意义薪酬差异[124] - 公司目前仅有16名全职员工，需招聘更多专业人员[154] 公司业务风险 - 公司业务面临与产品、临床和监管、知识产权、政府法规、第三方依赖和普通股所有权相关的风险[126] - 公司国际商业化面临诸多障碍，包括难以找到合适合作伙伴、难以获得外国监管批准等[147] - 公司收购存在风险，可能无法带来短期或长期利益，且整合业务可能不成功，还可能需大量资本投资[157] - 公司运营易受计算机病毒、自然灾害等影响，且无正式灾难恢复计划，备份和保险可能不足[158][159] - 公司药物候选产品需获监管批准才能商业化，获批通常需多年并耗费大量资源，且可能无法获批[160] - 公司早期临床试验结果可能不支持进入后期试验，后期试验结果可能与前期不同，如RELIANCE I和RELIANCE III研究未达主要终点[163] - 临床试验昂贵、耗时且难设计实施，可能因患者不良反应等原因暂停或终止[165] - 公司获得esmethadone用于辅助治疗MDD的快速通道指定，但不保证更快获批，FDA可撤回指定[175] - 公司获得esmethadone用于治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但可能无法获得或维持独家经营权[176][177][178][179] - 公司打算依靠哈奇 - 瓦克斯曼修正案获得营销独家经营权，若获批esmethadone预计获5年独家经营权，但需在2027年10月1日前提交新药申请[181] - 欧洲当局可能不会授予esmethadone数据独家经营权，即使授予也可能无法保护公司免受直接竞争[182] - 若抑郁症药物开发失败，公司可能需转向其他治疗领域，但在这些领域经验有限[183] - 公司产品候选物含受管制物质，其供应受美国法规限制，获取量由DEA配额系统限定，配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求[184][188] - 含管制物质产品可能引发公众争议，政治压力和负面宣传会导致产品引入和营销延迟、费用增加[185] - 若不遵守CSA或DEA法规，或遵守法规成本过高，会对公司业务产生不利影响[186] - 制造、运输、储存、销售和使用管制物质受高度监管，合规成本高，会影响产品候选物开发和商业化[187] - 若FDA批准公司产品，未来可能需更多管制物质，DEA配额延迟、拒绝或减少会影响产品临床开发或商业销售[188] - 美国目前将裸盖菇素列为一类药物，重新安排其分类可能带来额外监管负担，影响公司运营结果[189][190] - 若活性药物成分或药用辅料供应商供应不足，公司可能无法及时获得替代供应，影响产品开发和销售[191] - 产品获批后，用途扩展或新适应症使用可能需额外临床试验和监管批准，会增加支出并影响运营结果[194] - 临床研究需大量患者参与，但合适患者难招募，会影响临床试验开展和产品商业前景[197] - 若产品出现不良安全结果，可能导致FDA暂停或延迟临床试验，或拒绝或延迟产品批准，影响公司业务和前景[200] - 公司产品面临来自大型制药公司、专业制药和生物技术公司等的激烈竞争，主要竞争对手包括强生、艾伯维、辉瑞等[203] - 公司研发活动涉及危险材料和化学品，若发生事故可能承担责任，相关法规可能使公司承担合规成本[204] - 医疗产品测试和营销有产品责任风险，若无法成功抗辩产品责任索赔，公司可能承担巨额负债或限制产品商业化[205] - 公司目前未购买产品责任保险，可能无法以合理成本获得保险，即使有赔偿协议也可能无法获得足够赔偿[206] - 公司计划开展国际业务，但面临人员配置、监管要求变化、知识产权保护等风险[214] - 公司依赖信息技术系统，系统可能出现故障或遭受安全漏洞，导致开发项目中断、数据丢失等[216] - 若不遵守隐私或数据安全相关法律法规，公司可能面临政府执法行动、私人诉讼等，增加产品和服务成本[219] 公司合规要求 - 公司需遵守各种联邦和州的制药及医疗保健法律法规，维护安全系统保护敏感机密信息，不遵守可能面临罚款或声誉风险[130]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第三季度净亏损2200万美元，即每股基本和摊薄亏损0.73美元，而2022年同期净亏损3940万美元，即每股基本和摊薄亏损1.31美元 [20] - 2023年前三季度净亏损约7360万美元，即每股基本和摊薄亏损2.45美元，而2022年同期净亏损1.191亿美元，即每股基本和摊薄亏损4.04美元 [35] - 2023年第三季度研发总费用约为1050万美元，而2022年同期为3050万美元，减少约2000万美元，主要因2022年末完成RELIANCE I和RELIANCE III研究 [57] - 2023年前三季度研发总费用约为4010万美元，而2022年同期为8650万美元，减少约4640万美元，主要因2022年末完成RELIANCE I和RELIANCE III研究 [33] - 2023年第三季度一般及行政总费用约为1220万美元，而2022年同期为820万美元，增加约400万美元，主要因股票薪酬增加 [32] - 2023年前三季度一般及行政总费用约为3680万美元，而2022年同期为3610万美元，增加约70万美元，主要因股票薪酬增加 [34] - 2023年第三季度与基于股票的薪酬相关的非现金费用总计170万美元 [32] - 2023年前三季度与基于股票的薪酬相关的非现金费用总计550万美元 [59] - 截至2023年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.063亿美元，而截至2022年12月31日约为1.483亿美元 [61] - 2023年第三季度经营活动使用的净现金总计1160万美元，而2022年第三季度为2690万美元 [58] - 2023年前三季度经营活动使用的净现金总计4140万美元，而2022年前三季度为6790万美元 [60] 各条业务线数据和关键指标变化 REL - 1017业务线 - RELIANCE II（Study 302）已在所有临床站点实施修订后的协议，计划招募约300名患者，预计2024年上半年完成，很可能在上半年末 [12][25] - Relight（Study 304）在第三季度开始给患者用药，计划招募约300名患者，预计2024年下半年完成招募 [13] - Study REL - 1017 310中，204名新治疗患者的疗效结果和627名研究受试者的安全结果显示，新患者接受REL - 1017治疗后，第7天MADRS总评分有26.6%的患者达到临床反应，1个月时增至51%，12个月时增至77.2% [14][15] - 新患者在第7天有12.1%达到临床缓解，1个月时增至30.1%，12个月时增至54.4% [54] - 所有REL - 1017 310受试者对长期给药耐受性良好，不良事件发生率和因不良事件停药率较低，未检测到新的安全信号 [55] 新型裸盖菇素项目业务线 - 下周或本周末AASLD会议将以海报形式展示新数据，数据表明非致幻低剂量裸盖菇素对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）啮齿动物模型的多个代谢参数有有益影响 [29] - 公司计划2024年初在肥胖脂肪性肝病患者中启动单次递增剂量的1期试验，随后在同一患者群体中进行2a期试验以建立临床概念验证 [30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于将REL - 1017开发为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗药物 [24] - 公司计划推进新型缓释裸盖菇素制剂的临床试验，以探索其在肥胖脂肪性肝病患者中的应用 [30] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有足够资金完成REL - 1017两项3期试验（RELIANCE II和RELIGHT）的数据读出 [18] - 基于临床开发计划，公司目前的现金状况可支撑到2024年底，包括两项3期试验的数据读出以及新型缓释裸盖菇素制剂1期试验的启动 [36] - 公司仍相信REL - 1017是一种可获批的药物，并对新型裸盖菇素衍生物的潜力感到兴奋，期待未来几个月报告管道进展 [73] 问答环节所有的提问和回答 问题: RELIANCE OLS研究是否在与RELIANCE I和RELIANCE III相同的站点进行，以及参与者的平均年龄和年龄与诊断的相关性 - 有开放标签扩展试验，参与RELIANCE I和RELIANCE III的站点有机会参与开放标签研究并为长期研究贡献受试者；这些研究在18至65岁成年人中进行，未对年龄进行细分，平均年龄可能在40多岁或50多岁，无法评论年龄与结果的相关性 [38][63] 问题: 开放标签新患者数据对3期研究的参考意义，以及开放标签中辅助治疗和单一治疗患者的差异 - 长期安全研究表明药物非常安全且耐受性良好；新患者和整体人群在两项3期研究中的表现无显著差异；12个月研究中辅助治疗和单一治疗的差异不显著，因患者用药情况复杂，分开分析不可靠；新患者是观察开放标签疗效的理想群体，无论治疗环境如何，患者都能快速改善，开放标签中的缓解率和反应率高，且与对照试验的改善轨迹一致 [40][42][65] 问题: 两项3期研究在MADRS与安慰剂分离方面的统计效力 - 根据关键意见领袖和历史文献，MADRS评分与安慰剂相差2 - 2.5分被认为具有临床意义且足以获批，公司将根据这些参数制定统计计划以检测与安慰剂有临床意义的MADRS差异 [70] 问题: 裸盖菇素项目是否已提交1期试验的IND申请，计划使用的剂量数量以及是否会引发致幻体验 - 尚未提交IND申请，正在准备中，预计不久后提交，计划明年第一季度开始单次递增剂量的1期试验；未最终确定确切剂量方案，将在IND中讨论；剂量限制毒性是致幻效果，预计使用的低剂量缓释制剂不会有毒性或耐受性问题，剂量可能低于每日3 - 4毫克 [71][72][78]

REL - 1017研究进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究的顶线数据，2022年末宣布RELIANCE I和III未达到主要终点，计划完成两项额外的3期试验（RELIANCE II和RELIGHT）[88] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者参与，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 艾斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0，随机分为三组[90] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和停药后第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [91][92] - 2022年10月13日宣布RELIANCE III研究未达主要终点，第28天REL - 1017治疗组MADRS降低14.8分，安慰剂组降低13.9分[98] - 2022年12月7日宣布RELIANCE I研究未达主要终点，第28天REL - 1017治疗组（n = 113）MADRS降低15.1分，安慰剂组（n = 114）降低12.9分，有2.2分的临床意义差异，治疗组缓解率39.8%，安慰剂组27.2%（p<0.05）[99] - 2023年9月20日公布3期长期开放标签注册试验（Study 310）中204例初治患者的疗效结果和627例受试者的安全性结果，患者服用REL - 1017长达一年有快速、有临床意义且持续的改善[101] REL - 1017滥用潜力及对比研究 - 2021年7月27日公布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药羟考酮40mg相比，滥用潜力有高度统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效（p<0.05）[103] - 2022年2月23日公布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药静脉注射氯胺酮0.5mg/kg相比，有30 + 分的显著差异且与安慰剂统计学等效[104] 裸盖菇素试验计划 - 2023年10月11日宣布计划2024年初对肥胖脂肪性肝病患者开展专有非致幻/低剂量缓释剂型裸盖菇素的1期单剂量递增试验，随后开展2a期试验[106] - 公司计划在2024年上半年完成RELIANCE II约300名患者的入组，下半年完成新Relight研究约300名患者的入组，并在2024年初启动非致幻/低剂量缓释剂型裸盖菇素的I期试验[117] 市场背景数据 - 2020年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计美国有2100万18岁及以上成年人在过去一年至少经历一次重度抑郁发作，约一半患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[109] - 世界卫生组织估计全球约20亿人受中枢神经系统疾病影响，占总疾病负担约40%[124] 公司专利及认定情况 - 公司拥有超过50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，潜在覆盖至2033年后；d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销排他期，欧盟部分产品有长达10年市场排他期[126] 公司财务亏损情况 - 公司2023年前九个月净亏损73,626,588美元，截至2023年9月30日累计亏损535,737,523美元[121] - 2023年第三季度公司净亏损约22,002,100美元，2022年同期约39,418,700美元；每股亏损（基本和摊薄）2023年为0.73美元，2022年为1.31美元[133] - 2023年前九个月公司净亏损约73,626,600美元，2022年同期约119,099,500美元；每股亏损（基本和摊薄）2023年为2.45美元，2022年为4.04美元[139] - 2023年前9个月净亏损7362.6588万美元，非现金股票薪酬费用3391.6921万美元[143] - 2022年前9个月净亏损11909.9458万美元，非现金股票薪酬费用3256.8836万美元[144] 公司费用情况 - 2023年第三季度研发费用约10,454,100美元，较2022年同期的30,529,100美元减少约20,075,000美元；一般及行政费用约12,238,600美元，较2022年同期的8,208,100美元增加约4,030,500美元[130][131] - 2023年前九个月研发费用约40,055,300美元，较2022年同期的86,454,600美元减少约46,399,300美元；一般及行政费用约36,817,700美元，较2022年同期的36,092,000美元增加约725,700美元[135][136] 公司现金流情况 - 截至2023年9月30日的九个月，公司经营活动现金流量为负41,409,492美元，累计亏损535,737,523美元，现金及现金等价物和短期投资为106,267,101美元[141] - 2023年前9个月经营活动使用现金4140.9492万美元，2022年同期为6791.8717万美元[143] - 2023年前9个月投资活动提供现金4271.2186万美元，2022年同期为2138.9056万美元[143] - 2023年前9个月融资活动提供现金0美元，2022年同期为4461.0591万美元[143][146] - 2023年前9个月现金及现金等价物净增加130.2694万美元，2022年同期净减少191.907万美元[143] 公司短期投资情况 - 2023年前9个月短期投资购买额5715.1963万美元，销售额9986.4149万美元[145] - 2022年前9个月短期投资购买额3899.6173万美元，销售额6038.2229万美元[145] 公司收入及资金支持情况 - 公司目前无产品获批销售，未产生收入，预计短期内也不会产生收入[120][121] - 公司现有现金、现金等价物和短期投资可支持至少12个月运营费用和资本支出需求[142] 公司2022年前9个月融资所得情况 - 2022年前9个月普通股销售所得4272.8599万美元，认股权证行权所得122.8272万美元，期权行权所得70.372万美元[146]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第二季度净亏损2530万美元，即每股基本和摊薄亏损0.84美元，而2022年同期净亏损3990万美元，即每股基本和摊薄亏损1.33美元 [28] - 2023年上半年净亏损约5160万美元，即每股基本和摊薄亏损1.72美元，而2022年同期净亏损7970万美元，即每股基本和摊薄亏损2.73美元 [29] - 截至2023年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.185亿美元，而截至2022年12月为约1.483亿美元 [29] - 2023年第二季度总研发费用约为1370万美元，而2022年同期为3090万美元，减少约1720万美元 [60] - 2023年上半年总研发费用约为2960万美元，而2022年同期为5590万美元，减少约2630万美元 [61] - 2023年第二季度运营活动使用的现金为1330万美元 [62] - 2023年第二季度总一般及行政费用约为1230万美元，而2022年同期为1460万美元，减少约230万美元，主要因基于股票的薪酬减少，该非现金费用在最近完成的第二季度总计940万美元 [67] - 2023年上半年总一般及行政费用约为2460万美元，而2022年同期为2790万美元，减少约330万美元，主要因基于股票的薪酬减少，该非现金费用在最近完成的六个月期间总计1880万美元 [68] 各条业务线数据和关键指标变化 - REL - 1017用于重度抑郁症（MDD）的正在进行的3期项目按计划进行 [4] - RELIANCE II Study 302计划招募约300名患者，预计在2024年上半年完成，目前已在所有临床站点实施修订后的协议，最近几周筛查和随机化有所增加 [65][69] - Relight（Study 304）已启动筛查，计划招募约300名患者，目前尚未有第一名患者入组 [65][69] - REL - 1017的开放标签1年期安全性研究（Study 310）已结束，达到新药申请（NDA）所需的长期安全性暴露要求，预计本季度可获得相关数据 [66] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于将REL - 1017开发为MDD的辅助治疗药物 [64] - 修订后的Study 302协议减轻了受试者和站点的负担，利用了已完成对照试验的经验教训 [57] - 公司将在未来几个月的多个重要科学会议上展示数据，包括10月在巴塞罗那举行的第36届年度ECNP大会上展示两张海报 [26] - 公司认为FDA对zuranolone的完整回应函（CRL）不会影响其正在进行的研究，研究设计一直有FDA的参与，且公司药物获批后将是每日一次的辅助治疗药物，有相关开发先例 [21][49] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有信心拥有可获批的药物，有合适的计划和团队来取得成功，期待在今年剩余时间内报告RELIANCE II和Relight的进展 [53] - 基于临床开发计划，公司目前的现金状况足以支持到2024年底，包括两项3期试验的数据读出 [62] 其他重要信息 - REL - 1017的人体滥用潜力数据最近发表在同行评审期刊《转化精神病学家》上 [59] - RELIANCE II和Relight均为随机、双盲、安慰剂对照的4周试验，评估REL - 1017作为MDD辅助治疗的疗效和安全性，主要终点均为从基线到第28天MDRAS总分的变化 [58] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请提供Study 302的招募进展情况，以及有何信心在2024年上半年完成该研究，并提醒Study 302和304的样本量 - 最近几周筛查和随机化有所增加，后续有更多数据时会更新；304已开始积极筛查，但尚未有第一名患者入组；目前已确保302和304的样本量假设 [69] 问题2: 最近举办的研究者会议上，研究者对新方案的反馈如何 - 从规模评估和数据录入的角度来看，进展非常顺利，没有问题，公司对反馈非常满意 [12] 问题3: 是否可能进行中期读出或中期评估，如果可以，何时进行，结果可能如何 - 中期分析是可能的，方案中已包含相关机会，但尚未披露具体时间和评估内容 [73] 问题4: REL - 1017在RELIANCE II和RELIANCE IV中的疗效是否可能比在RELIANCE I和III中更大 - 如果能控制安慰剂反应，选择合适的站点，招募有记录确诊的合适患者，且处于非疫情环境，在理想情况下，可能更接近之前2期试验的积极结果 [16] 问题5: 在开放标签研究结果公布之前需要做什么，以及关于将分享的数据范围有何最新想法 - 随着时间推移，可以看到开放标签研究中患者在短期内MADRS评分和抑郁症状的改善情况，以及在12个月内的持续改善情况 [44] 问题6: 请澄清Relight研究的主要终点是在4周还是6周测量，是否与FDA讨论过该方案，从FDA得到了什么反馈，是否已在临床试验网站上发布关于RELIANCE研究的信息 - 主要终点是从基线到第28天MDRAS总分的变化；公司与FDA讨论了所有内容，确保方法合适且得到支持；将很快在clinicaltrials.gov上发布记录，符合监管要求 [47] 问题7: FDA对zuranolone的CRL是否会改变公司对RELIANCE II和Relight研究的思考或方法 - 不会改变，研究设计一直有FDA的参与，公司知道FDA对开发MDD每日一次辅助治疗药物的要求，且公司药物获批后将是每日一次的辅助治疗药物，有相关开发先例 [21][49]

公司研究项目进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究的顶线数据，2022年末宣布RELIANCE I和III未达到主要终点，计划完成两项额外的3期辅助试验（RELIANCE II和RELIGHT）和一项长期开放标签研究[64] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2024年上半年公布RELIANCE II结果，2023年年中启动新的3期辅助MDD试验并预计2024年下半年完成，2023年年中公布RELIANCE – OLS（长期开放标签）研究结果[83] REL - 1017 - 202研究受试者情况 - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [65] - REL - 1017 - 202研究中，61名受试者接受所有治疗剂量并纳入符合方案集（PPP）治疗分析，57名受试者完成所有访视，62名随机受试者参与意向性治疗（ITT）分析[66] REL - 1017研究MADRS数据 - 2022年10月13日，RELIANCE III研究中，REL - 1017治疗组第28天MADRS降低14.8分，安慰剂组降低13.9分[74] - 2022年12月7日，RELIANCE I研究中，REL - 1017治疗组（n = 113）第28天MADRS降低15.1分，安慰剂组（n = 114）降低12.9分，MADRS有2.2分的临床意义差异；REL - 1017组缓解率为39.8%，安慰剂组为27.2%（p < 0.05）[75] REL - 1017与对照药物对比情况 - 2021年7月27日，所有测试剂量的REL - 1017（25 mg、75 mg和150 mg）与活性对照药物羟考酮40 mg相比，在滥用潜力方面有高度统计学显著差异，p值小于0.05 [79] - 2022年2月23日，所有测试剂量的REL - 1017（25 mg、75 mg和150 mg）与活性对照药物静脉注射氯胺酮0.5 mg/kg相比，有显著（30 +分）且统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效[81] 抑郁症相关数据 - 2020年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国有2100万18岁及以上成年人在过去一年中至少经历过一次重度抑郁发作[84] - 接受多达四种不同标准抗抑郁药治疗的患者中，33%的药物治疗抑郁症患者未获得足够的治疗益处[84] 公司财务亏损情况 - 2023年上半年公司净亏损5162.45万美元，累计亏损达5.137355亿美元[93] - 2023年第二季度公司净亏损约2530.3万美元，每股基本和摊薄亏损为0.84美元[104] - 2023年上半年公司净亏损约5162.45万美元，每股基本和摊薄亏损为1.72美元[109] 中枢神经系统疾病情况 - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占总疾病负担的40%[96] 公司专利情况 - 公司拥有超50项已授权专利和待审批专利申请，相关保护期或超2033年[98] 公司费用情况 - 2023年第二季度研发费用约1374.02万美元，较2022年同期减少约1717.25万美元[101] - 2023年第二季度行政及管理费用约1228.65万美元，较2022年同期减少约231.29万美元[102] - 2023年上半年研发费用约2960.12万美元，较2022年同期减少约2632.43万美元[106] - 2023年上半年行政及管理费用约2457.91万美元，较2022年同期减少约330.49万美元[107] 公司现金及投资情况 - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物和短期投资为1.185291亿美元[112] - 2023年上半年投资活动提供现金3885.1812万美元，短期投资购买额4557.7832万美元，销售额8442.9644万美元[116] - 2022年上半年投资活动使用现金1016.8188万美元，短期投资购买额3341.2425万美元，销售额2324.4237万美元[117] 公司融资情况 - 2023年上半年融资活动未提供净现金[117] - 2022年上半年融资活动提供净现金4404.1499万美元，普通股发行所得4272.8599万美元，期权行权所得41.7544万美元，认股权证行权所得89.5356万美元[118] 公司资产与通胀关系 - 公司资产主要为货币资产，不受通胀直接影响，但通胀会影响员工薪酬和合同服务等费用[119] 公司风险因素情况 - 公司认为截至2022年12月31日的10 - K年度报告中披露的风险因素无重大变化[120] 公司财务报表编制情况 - 编制未经审计的合并财务报表需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计不同[122] - 公司对估计和假设进行持续评估，未经审计的合并财务报表中的估计和假设不涉及高度估计不确定性[123] 公司市场风险敞口情况 - 公司市场风险敞口与2022年12月31日结束年度的10 - K报告中披露相比无重大变化[124]

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度研发总费用约为1590万美元，2022年同期为2500万美元，减少主要与2022年末完成301和303研究有关 [29] - 2023年第一季度基于股票的非现金薪酬费用总计200万美元，一般及行政总费用约为1230万美元，2022年同期为1330万美元，减少约100万美元，主要因基于股票的薪酬减少 [30] - 2023年第一季度净亏损2630万美元，即每股基本和摊薄亏损0.87美元，2022年同期净亏损3970万美元，每股基本和摊薄亏损1.40美元 [32] - 截至2023年3月31日的三个月，经营活动使用的净现金总计1650万美元，2022年同期为1940万美元；截至2023年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.324亿美元，2022年12月31日约为1.483亿美元 [33][34] 各条业务线数据和关键指标变化 - 302研究正在进行，计划招募约300名患者，目前已招募超三分之一（超100名），预计2024年上半年完成；304研究计划于2023年年中启动，也计划招募约300名患者，预计2024年下半年完成 [24] - REL - 1017的开放标签一年期安全研究310即将结束，所有治疗访视已完成，最后一次安全随访将在未来几周进行，预计今年晚些时候公布该研究数据 [17][25] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 基于301研究结果，公司主要聚焦REL - 1017作为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗，对正在进行的302研究进行关键修改，并将启动新的304辅助MDD试验 [12] - 优化临床试验设计，集中招募诊断明确的受试者、控制安慰剂反应和增强信号检测，如在302和304研究中要求来自可验证来源的患者提供MDD诊断和抗抑郁治疗史的医疗记录 [16][22] - 改进站点选择，优先选择能更好控制安慰剂反应的站点，并限制每个站点的患者招募数量，避免单个站点对研究结果产生不成比例的影响 [23] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司有足够资金完全执行计划，以获得两项3期试验的数据结果，当前现金状况可支持到2024年底 [18][31] - 管理层对REL - 1017获批有信心，认为已确定最可靠的站点，知道如何识别最适合的MDD患者，改进了研究方案，所有临床前、临床和CMC环节都为成功提交NDA做好准备 [87][88] 其他重要信息 - 公司有两篇最新研究海报被即将召开的2023年美国临床精神药理学学会会议（ASCP）接受展示，一篇将突出301研究的按方案疗效结果，另一篇将回顾301研究的安全性结果 [26] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 基于RELIANCE I和RELIANCE II的当前数据，认为4周是否是进行另一项试验的合适持续时间，更长的试验（如5或6周）是否会增加药物与安慰剂的差异 - 公司认为如果能控制安慰剂反应，4周足以区分药物与安慰剂效果，且已与监管机构达成进行4周试验的共识；从301研究数据曲线看，正常安慰剂反应率曲线显示28天（4周）是合适的主要终点时间线 [38][40] 问题2: 304研究选择的站点与302研究是否有重叠，每个站点预计招募多少患者，304研究有多少个站点，开放标签研究的数据公布时间是否有变化 - 302研究正在进行，304研究将于年中开始，两个研究的站点是不同的；每个试验约有50个站点；公司会控制每个站点的患者数量，但不会设定任意上限，会仔细监控活动；开放标签研究的最后一次安全随访将在未来几周进行，待清理数据并生成输出后即可公布，预计在下半年 [45][46] 问题3: 现阶段如何平衡患者和站点质量与尽快为投资者获取数据的关系，若今年晚些时候出现新的COVID变种，研究是否会暂停招募 - 质量是驱动因素，同时也会考虑时间，但认为结果积极的情况下，正负三个月的时间差异对投资者影响不大；若出现新的COVID变种，需仔细评估，希望不会再出现疫情，目前研究正在进行，新研究也即将启动 [49][50][55] 问题4: 如何解读开放标签安全研究的数据，302和304研究是否会使用数据监测委员会来建议提前停止研究，考虑增加研究规模的相关情况 - 开放标签研究能反映药物在现实世界中的使用情况，提供药物反应、持久性、耐受性等重要信息，研究中有多种患者来源和治疗方式，待研究完成安全随访后会有更多信息；公司内部对所有试验有严格的安全审查流程，会继续使用数据监测委员会，增加研究规模也在考虑范围内，但目前304研究协议正在最终确定中，暂不适合详细讨论相关计划 [62][63][64] 问题5: 与FDA的沟通情况，是否讨论了RELIANCE 2协议的修正案，协议修改前加入的患者数据如何分析 - 公司与FDA有持续对话，不会进行未经监管机构批准的计划或决策；将最终确定统计分析计划并提交给FDA，基于对302研究前100名患者的计算和建模，对研究结果有信心 [73] 问题6: 药物起效时间的变化情况 - 从2期到3期研究，门诊患者群体更难控制，301研究中大部分安慰剂反应发生在第一周，可能是由于早期患者与站点的互动过多；新的修正协议和研究计划将尽量减少第一周患者与站点的互动，有望更接近2期研究中药物的起效效果；若招募到真正受MDD影响的患者，应能看到类似2期的早期反应 [76][77][78] 问题7: 如何看待未来三个季度的研发和一般及行政费用情况 - 预计一般及行政费用在今年剩余时间内每季度约为200万美元；未给出研发费用指导，但预计全年第二季度研发支出会多一些，第三和第四季度会开始缓和，每季度约在1500 - 1600万美元之间 [82]

REL - 1017临床试验进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究为双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估25mg/天和50mg/天两种口服剂量的REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的安全性、耐受性和有效性[66] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [67] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I，即公司领先产品候选药物REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的首个3期临床试验[72] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，即REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的两个关键3期临床试验中的第二个[73] - 2021年10月4日公司宣布启动RELIANCE III研究，为REL - 1017的单药治疗试验[74] - 2022年8月9日公司宣布FDA授予REL - 1017作为重度抑郁症单药治疗的快速通道资格[75] - 2022年10月13日公司宣布RELIANCE III研究未达到主要终点，REL - 1017治疗组第28天MADRS降低14.8分，安慰剂组降低13.9分[76] - 2022年12月7日公司宣布RELIANCE I研究未达到主要终点，REL - 1017治疗组（n = 113）第28天MADRS降低15.1分，安慰剂组（n = 114）降低12.9分，治疗组反应率为39.8%，安慰剂组为27.2%（p<0.05）[77] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2024年上半年公布RELIANCE II结果、2023年年中启动新的3期重度抑郁症辅助治疗试验并预计2024年下半年完成、2023年年中公布RELIANCE - OLS（长期开放标签）研究结果[82] 重度抑郁症市场情况 - 2020年美国国立精神卫生研究所估计，美国有2100万18岁及以上成年人在过去一年中至少经历过一次重度抑郁发作，接受多达四种不同标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[83] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占疾病总负担的40%，抑郁症治疗市场中抗抑郁药是最大且最受欢迎的细分市场[95] 财务数据关键指标变化 - 2023年第一季度净亏损2632.16万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.8843亿美元[92] - 2023年第一季度研发费用约为1586.1万美元，较2022年同期减少约915.19万美元；一般及行政费用约为1229.26万美元，较2022年同期减少约99.2万美元[100][101] - 2023年第一季度利息/投资收入约为120.76万美元，2022年同期约为32.99万美元；2023年第一季度短期投资实现损失约为66.67万美元，2022年同期约为1.5万美元[102] - 2023年第一季度经营活动使用现金1650.51万美元，2022年同期为1942.97万美元；2023年第一季度投资活动提供现金4000.35万美元，2022年同期使用现金1002.77万美元；2023年第一季度融资活动无现金流入，2022年同期为2994.83万美元[107] 产品知识产权与市场排他权 - 公司拥有超50项已授权专利和待批专利申请，涉及REL - 1017多种用途，潜在保护期超2033年；d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销排他权；欧盟部分产品有长达10年市场排他权[97] 其他产品业务进展 - REL - 1017处于重度抑郁症辅助治疗的3期试验第二阶段；esmethadone在2期随机试验中表现出强大且高度显著的疗效[98] 公司产品开发计划 - 公司计划将esmethadone作为优先项目进一步开发，继续产生知识产权保护产品，同时根据资源、市场动态和增值潜力优先开展产品开发活动[94] 公司资金状况与资产影响 - 公司现有现金、现金等价物和短期投资至少可支持12个月的运营费用和资本支出需求[106] - 公司资产主要为现金和现金等价物，不受通胀直接影响，但通胀会影响员工薪酬和合同服务等费用[112]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度，总研发费用约为2690万美元，2021年同期为2530万美元，增长主要与基于股票的薪酬增加有关，该非现金费用在本季度总计220万美元 [15] - 2022年第四季度，总一般及行政费用约为1180万美元，2021年同期为890万美元，增加约290万美元，主要是基于股票的薪酬增加所致 [16] - 2022年第四季度，净亏损为3790万美元，即每股基本和摊薄亏损1.28美元，2021年同期净亏损为3440万美元，即每股基本和摊薄亏损1.80美元 [24] - 2022年全年，总研发费用约为1.133亿美元，2021年同期为9060万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [25] - 2022年全年，总一般及行政费用约为4790万美元，2021年同期为3510万美元，增加主要是基于股票的薪酬增加所致 [25] - 截至2022年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.483亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元，当前现金状况可提供约两年的资金支持 [42] - 2022年全年，净亏损约为1.57亿美元，即每股基本和摊薄亏损5.30美元，2021年同期净亏损为1.258亿美元，即每股基本和摊薄亏损7.16美元 [44] 各条业务线数据和关键指标变化 - 在Study 301中，REL - 1017未达到主要终点的统计学显著性，接受REL - 1017治疗的患者MADRS总评分较基线变化15.1分，安慰剂组改善12.9分，安慰剂反应较高 [17] - 预先指定分析仅排除29名患者，显示在第28天REL - 1017的安慰剂调整差异为3.1分，p值为0.051，接近统计学显著性，该分析总样本量为198名患者，而意向治疗主要分析为227名患者 [23] - 接受REL - 1017治疗的患者中，有40%在第28天MADRS总评分较基线改善50%或更多，而安慰剂组为27%，p值为0.044 [27] - 从可验证来源招募的患者在第28天MADRS 10总评分较基线变化17.2分，安慰剂组为11.8分，与安慰剂的差异为5.5分，p值为0.106 [39] - 当排除两个高入组站点的数据后，样本量仅减少约40名受试者，在第28天MADRS总评分上，REL - 1017的安慰剂调整差异为4.1分，p值为0.019 [37] - 以2022年4月1日新冠限制基本解除为分界点，疫情后亚组在第28天MADRS评分上，REL - 1017的安慰剂调整差异为4.1分 [33] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司计划专注于REL - 1017作为辅助治疗，基于现有数据和市场潜力，启动新的Study 304并对正在进行的Study 302进行关键更改 [49] - 公司将实施临床项目变更，包括修订正在进行的研究方案和研究实施变更，以提高试验成功率 [41] - 公司认为MDD患者群体仍未得到充分满足，新作用机制药物获批是好事，REL - 1017若获批将作为辅助治疗，与其他药物有差异 [94][99] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为已确定导致Study 301三期数据与二期积极结果不同的关键问题，有信心实现REL - 1017治疗MDD的潜力 [49][51] - 公司认为基于Study 301结果，知道如何识别最可靠的站点、最合适的患者并改进研究方案，所有临床前、临床和CMC方面都为REL - 1017的NDA申请做好了准备 [79] 其他重要信息 - RELIANCE I（Study 301）和RELIANCE II（Study 302）是两项评估REL - 1017作为MDD辅助治疗的三期双盲、安慰剂对照关键研究，Study 302正在进行中 [5] - Study 302的方案修订已完成，可立即实施，新的Study 304方案已起草，预计2023年年中启动 [6] - 正在进行的Study 302计划招募约300名患者，目前已招募约100名，预计2024年上半年完成；Study 304计划招募约300名患者，预计2024年下半年完成；开放标签一年安全性研究按计划将于2023年5月完成并公布数据 [18][19] 问答环节所有提问和回答 问题1: Study 302是否已开始重新招募和重新给药患者？Study 304是否需要FDA批准才能开始试验？开放标签研究中哪些数据对投资者有帮助？ - Study 302一直在招募患者，过去一个季度进展较慢，现在将通过修订后的方案重新推动该试验；所有研究设计都会提交给FDA，公司与FDA有较多沟通，预计不会有分歧；开放标签研究可关注治疗效果的时间线、持续反应和长达12个月的治疗结果 [80][83][84] 问题2: 如何看待新招募标准对Study 302已招募患者的影响？两项研究的效力如何？ - 方案修订旨在减少评估次数和患者在站点的时间以控制安慰剂反应等问题，主要疗效测量和给药评估方法不变 [90] 问题3: REL - 1017在治疗领域的定位如何？有哪些早期经验教训？ - 若REL - 1017获批，将作为辅助治疗，是可添加到任何其他抗抑郁药使用的单一片剂，目前没有获批用于该适应症的抗抑郁药；未从早期上市活动中获得经验教训，主要关注临床试验设计 [56][58][94] 问题4: 对303单药治疗研究进行类似事后分析会有怎样的信号？如何确定Study 302前100名患者没有问题？ - 对单药治疗研究进行同样分析，其安慰剂的平均基线变化约为14分，药物比安慰剂高约1分，存在较高安慰剂问题且差异小于辅助治疗研究；在不同数据拆分和站点分析中看到了相同问题，并非辅助治疗Study 302独有；公司认为通过修订方案和考虑目标样本量，该研究有可能取得积极结果；Study 301的主要影响集中在两个站点，而这两个站点未参与Study 302 [100][101][103][104] 问题5: 加入公司前做了哪些尽职调查？从同行或关键意见领袖处了解到关于REL - 1017的哪些信息？首席医疗官优化MDD临床试验成功概率最重要的能力是什么？ - 公司团队专业且周到，很高兴加入；未提及从同行或关键意见领袖处了解到的信息以及首席医疗官最重要的能力 [111] 问题6: Study 304与Study 302的研究设计有何不同？是否有必要开展RELIANCE V？ - Study 304是双臂研究，为期四周，主要疗效结果相同，但探索性次要终点会减少以专注于疗效；未提及是否开展RELIANCE V [63] 问题7: Study 302是否针对方案修订前后的亚组分析进行了效力设计？方案修订对结果有何影响？ - 希望通过控制安慰剂反应来扩大药物与安慰剂的差异，因为REL - 1017在所有试验中的改善幅度和轨迹相同；未回答是否针对亚组分析进行了效力设计 [113]