财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度，总研发费用约为3090万美元，2021年同期为1730万美元，非现金研发费用为120万美元 [23] - 2022年第二季度，总一般及行政费用约为1460万美元，2021年同期为910万美元，非现金一般及行政费用为1110万美元 [24] - 2022年第二季度，净亏损为3990万美元，合每股基本和摊薄亏损1.33美元，2021年同期净亏损为2660万美元，合每股基本和摊薄亏损1.56美元 [25] - 2022年上半年，总研发费用约为5590万美元，2021年同期为3140万美元，非现金研发费用为250万美元 [25] - 2022年上半年，总一般及行政费用约为2790万美元，2021年同期为1750万美元，非现金一般及行政费用为2170万美元 [26] - 2022年上半年，净亏损约为7970万美元，合每股基本和摊薄亏损2.73美元，2021年同期净亏损为4880万美元，合每股基本和摊薄亏损2.90美元 [27] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.12亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - RELIANCE I和RELIANCE II是评估REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的两项正在进行的III期双盲安慰剂对照关键研究，预计2022年下半年获得顶线结果 [8][9] - RELIANCE III是评估REL - 1017作为重度抑郁症潜在单药治疗的正在进行的III期双盲安慰剂对照注册研究，预计8月底前完成患者入组，随后不久得出顶线结果 [7][8] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在进行中，预计2023年上半年的数据将作为滚动新药申请（NDA）文件的一部分 [21] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正在推进REL - 1017的后期临床开发项目，为商业上市做准备，包括扩大高级管理团队 [7][11] - 公司认为抑郁症市场需要新的治疗方法，REL - 1017有机会为患者提供快速抗抑郁缓解，且具有安全性和口服给药的优势 [64][66] - 公司计划在有至少一项III期数据顶线结果后与FDA安排预NDA会议，并提交从临床前、CMC到临床的完整数据包 [96] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司目前财务状况良好，2021年12月完成的后续发行融资为公司提供了财务和运营灵活性 [22] - 公司对REL - 1017的安全性有信心，认为其不会成为获批的障碍 [38][39] - 若III期数据接近II期数据，REL - 1017有很好的机会改善患者状况 [68] 其他重要信息 - FDA最近授予REL - 1017作为单药治疗重度抑郁症的快速通道指定 [10] - 公司所有RELIANCE试验的参与者在第1天服用75毫克的负荷剂量 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RELIANCE III和RELIANCE I的顶线数据是否会一起发布，以及两者的时间安排 - 公司不会将RELIANCE III和RELIANCE I的数据一起发布，因为两者时间不够接近，且需要让大家有足够时间消化数据，单药治疗和辅助治疗需要不同的讨论 [31][32] - RELIANCE III预计8月底前完成患者入组，9月底或10月初得出顶线结果；RELIANCE I预计在RELIANCE III之后六到八周完成相同流程 [33][34][35] 问题2: 数据监测委员会（DSMB）上次查看盲态安全数据的时间及有无更新 - DSMB定期开会，上次查看是在6月，未发出任何安全信号，公司对安全性很有信心 [37][38][39] 问题3: 基于REL - 1017的机制，是否会产生耐受性，以及28天相对于7天的疗效预期 - 从科学角度，NMDA通道阻滞剂没有产生耐受性的迹象；临床方面，与其他药物对比，也未发现耐受性问题 [45][46][47] - 预计REL - 1017在第4、5、7天有快速效果，且疗效会持续改善至第28天，不会出现疗效丧失 [49] 问题4: 研究接近完成时的脱落率情况，辅助治疗和单药治疗有无差异，以及转入开放标签扩展研究（OLE）的比例 - 基于盲态数据难以得出结论，目前看到的数据与II期相似，但II期到第14天，III期到第28天，无法直接比较 [51][52][53] 问题5: 快速通道指定对单药治疗适应症的意义，以及与FDA沟通中是否表明RELIANCE III可用于支持扩大标签 - 快速通道指定表明FDA认为抑郁症单药治疗有新的需求，且认为REL - 1017能为患者带来新的好处；获得该指定可增加与FDA的沟通机会，加快审批流程 [59][60][61] - 公司认为RELIANCE III将是支持REL - 1017作为单药治疗抑郁症获批的关键试验，同时会向FDA提交完整数据包，结合RELIANCE I和RELIANCE II的数据供其决策 [63] 问题6: 如何看待抑郁症市场的发展，REL - 1017与其他潜在获批药物的比较，以及其在治疗范式中的应用预期 - 抑郁症市场需要新的治疗方法，其他类似阶段的药物进入市场可提供更多选择；从II期数据看，REL - 1017有机会为患者提供快速抗抑郁缓解，且具有安全性和口服给药的优势 [64][66][67] 问题7: III期是否使用负荷剂量，其他抗抑郁药是否使用，以及FDA是否担心负荷剂量导致随机化揭盲 - III期使用负荷剂量，所有患者在治疗第一天服用3片共75毫克，目的是缩短达到稳态的时间，发挥药物快速起效的特点 [72][73] - II期和III期均未发现负荷剂量导致揭盲的迹象；有其他抗抑郁药使用负荷剂量，但需要滴定以避免副作用 [74][75] 问题8: 加入Relmada的尽职调查中从关键意见领袖（KOLs）处得到的反馈，从Eli Lilly等公司学到的经验，以及REL - 1017推出时预计面临的最大挑战和应对计划 - KOLs认为REL - 1017看起来非常令人兴奋，因为它起效快、安全，且强大的数据和安全数据将克服临床医生的顾虑 [83] - 从Eli Lilly学到要坚持产品的定位概念；推出REL - 1017时，需要解决S - 美沙酮相关问题和药品调度问题，可参考Epidiolex的经验 [85][86][87] 问题9: 对于REL - 1017治疗超过28天的持续时间，会给医生什么指导 - 需要先看III期数据；一般来说，抗抑郁治疗超出研究周期后很难给出明确指导，因为每个患者情况不同 [89] - 在安全性方面，长期安全研究显示至少12个月内没有长期安全或耐受性问题；在疗效方面，取决于患者，有些患者会长期治疗，有些患者缓解后会停药 [90][91] 问题10: 是否计划与FDA安排预NDA会议，以及NDA数据包在临床前和CMC方面是否需要调整 - 公司计划在有至少一项III期数据顶线结果后与FDA安排预NDA会议，并提交完整数据包 [96] - 临床前数据包已完成，无需额外的非人类研究或体外研究；CMC方面进展良好，不仅有足够产品完成III期，还在生产商业批次，将在提交临床数据包前提交给FDA [97][98] 问题11: 本季度末的现金能支持公司运营到什么时候 - 本季度末公司有2.12亿美元现金，根据内部估计，这些资金可支持到2024年年中 [100]

REL - 1017药物临床试验进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究是评估两种口服剂量（25mg/天和50mg/天）REL - 1017作为重度抑郁症（MDD）辅助治疗的2期临床试验[104] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验）；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II；2021年10月4日宣布RELIANCE III；2022年8月9日FDA授予REL - 1017单药治疗MDD的快速通道资格[110][111] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年下半年RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗MDD试验结果，2023年上半年RELIANCE – OLS（长期开放标签）研究结果[116][117] REL - 1017药物临床试验数据 - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [105] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [106][107] - 3期项目包括两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验，在美国55个临床地点进行，患者在现有抗抑郁治疗基础上加用25mg口服剂量的REL - 1017或安慰剂[112] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药羟考酮40mg相比有高度统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效（p<0.05）[114] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药静脉注射氯胺酮0.5mg/kg相比有显著（30 + 分）且统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效[115] 公司药物研发其他信息 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[116] - 公司除开发esmethadone作为MDD辅助治疗外，还评估其作为MDD一线单药治疗的效用，并可能探索不宁腿综合征等其他适应症[122] 公司财务亏损情况 - 公司2022年上半年净亏损7968.08万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.84747863亿美元[125][142] - 2022年第二季度净亏损约3993.5万美元，2021年同期约2655.19万美元；2022年上半年净亏损约7968.08万美元，2021年同期约4876.71万美元[135][142] 公司费用情况 - 2022年第二季度研发费用约3091.27万美元，较2021年同期增加约1358.12万美元；一般及行政费用约1459.94万美元，较2021年同期增加约546.9万美元[132][133] - 2022年上半年研发费用约5592.55万美元，较2021年同期增加约2457.18万美元；一般及行政费用约2788.4万美元，较2021年同期增加约1037.07万美元[139][140] 公司收入及收益情况 - 2022年第二季度利息/投资收入约38.73万美元，2021年同期约32.28万美元；2022年上半年利息/投资收入约71.73万美元，2021年同期约74.28万美元[134][141] - 2022年第二季度短期投资实现收益约2.45万美元，2021年同期实现损失约12.36万美元；2022年上半年短期投资实现收益约0.95万美元，2021年同期实现损失约17.64万美元[134][141] - 2022年第二季度和上半年和解费用收益均为635.16万美元[134][141] 公司短期投资未实现损失情况 - 2022年第二季度短期投资未实现损失约118.63万美元，2021年同期约28.93万美元；2022年上半年短期投资未实现损失约294.96万美元，2021年同期约46.64万美元[134][141] 公司现金及资金活动情况 - 截至2022年6月30日，公司现金及短期投资为2.11955077亿美元，上半年经营活动使用现金4105.5884万美元[146][150] - 2022年上半年，公司通过ATM股权发行出售普通股获得净收益4272.8599万美元，通过行使期权获得41.7544万美元，通过行使认股权证获得89.5356万美元[147] - 2022年上半年（截至6月30日）融资活动提供的净现金为4404.1499万美元，其中普通股期权行权所得41.7544万美元，认股权证行权所得89.5356万美元，普通股销售所得4272.8599万美元[153] - 2021年上半年（截至6月30日）融资活动提供的净现金为2591.7276万美元，其中普通股期权行权所得51.7271万美元，认股权证行权所得194.1955万美元，普通股销售所得2345.805万美元[154] 公司财务相关其他信息 - 公司资产主要为货币资产，包括现金及现金等价物和短期投资，不受通胀直接影响，但通胀会影响公司费用[155] - 公司承诺和或有事项可参考2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告附注9，已知风险因素无重大变化[156] - 关键会计政策对公司财务状况和经营成果的呈现很重要，且需要管理层做出困难、主观或复杂的判断[157] - 公司未经审计的合并财务报表按美国公认会计原则编制，编制需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计不同[158] - 公司对估计和假设进行持续评估，未审计合并财务报表中的估计和假设不涉及高度估计不确定性[158] - 公司市场风险敞口与2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告中披露的相比无重大变化[159]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度，公司总研发费用约为2500万美元，2021年同期为1400万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；非现金研发费用为130万美元 [24] - 2022年第一季度，公司总一般及行政费用约为1330万美元，2021年同期为840万美元，增加约490万美元，主要由于基于股票的薪酬增加；该非现金费用在本季度总计1070万美元 [25] - 2022年第一季度，公司净亏损3970万美元，即每股基本和摊薄亏损1.40美元，2021年同期净亏损2220万美元，即每股基本和摊薄亏损1.34美元 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为2.206亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 REL - 1017业务线 - 预计2022年年中开始产生RELIANCE 3期试验的临床数据读数，包括完成RELIANCE III单药治疗注册3期试验的入组，随后进行顶线数据读数，以及RELIANCE I和RELIANCE II的顶线结果 [8] - RELIANCE I和RELIANCE II是评估REL - 1017 25毫克作为MDD辅助治疗的3期双盲、安慰剂对照关键研究，各计划纳入最多364名参与者，在55个研究点进行，预计今年下半年获得顶线数据 [15][17] - RELIANCE III是评估REL - 1017 25毫克作为MDD单药治疗的3期双盲、安慰剂对照注册研究，目标是随机分配最多364名未服用标准抗抑郁药的抑郁症患者，完成入组后预计年中获得顶线数据 [13][14] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在进行中，持续按计划招募参与者，数据将纳入计划的新药申请（NDA）文件包 [18] 其他业务线 - 公司的psilocybin项目正在推进，制造过程接近完成，将采用专有合成方法；正在进行多项临床前研究，目标是证明其神经可塑性作用；若临床前和安全性信息足够，可能直接进入2期试验，预计年底在3期试验结果公布后更新进展 [129][131][133] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司预计2022年是催化剂丰富的一年，专注于推进REL - 1017的临床开发，计划根据临床试验结果向FDA提交NDA申请 [8] - 公司扩大了高级团队，任命Gino Santini为企业发展战略顾问，以帮助确定不同机会的规模和制定业务决策 [19] 行业竞争 - 在MDD辅助治疗市场，目前没有获批的抗抑郁药，仅有三种抗精神病药物，若REL - 1017获批，将是唯一可用的抗抑郁药，具有更大的定价权和较少的直接竞争 [50] - 在MDD单药治疗市场，有26 - 27种仿制药竞争，只有一种品牌抗抑郁药，价格竞争关键，临床数据将决定市场规模和价格竞争力 [51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2022年是催化剂丰富的一年，REL - 1017的多项临床试验预计将产生关键数据，有望推动公司发展 [8] - 基于2期试验数据和其他类似化合物的经验，公司预计REL - 1017在3期试验中不会出现疗效下降，长期疗效可能更好 [30] - 公司采取多种措施控制安慰剂效应，认为这些措施有助于确保3期试验的质量和成功 [34] - 若REL - 1017的3期单药治疗试验数据接近2期，公司认为有很大机会在市场竞争中脱颖而出，因为现有药物疗效和副作用方面存在不足 [52] 其他重要信息 - 2022年2月，公司报告了第二项人体滥用潜力（HAP）研究的顶线数据，两项HAP研究结果一致，证实了2019年DEA关于esmethadone的声明，降低了REL - 1017被列为II类和III类药物的潜在风险 [10][11] - 公司认为REL - 1017可最初提议列为IV类药物，经过一到两年的营销经验后有可能成为非管制药物 [12] - REL - 1017的数据在上个月的2022年氯胺酮及相关化合物国际混合会议上进行了两次海报展示和一次口头展示 [21] - REL - 1017的临床前Olney病变数据发表在同行评审期刊《药理学前沿》上，证实其不会产生Olney病变，进一步提升了安全性 [22] - 为纪念心理健康宣传月，公司参与了多项活动，包括赞助美国自杀预防基金会主办的第33届年度救生员晚宴，公司团队成员将参与美国国家精神疾病联盟主办的当地活动 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何预见esmethadone和安慰剂在第7天到第28天的疗效曲线，是否会有疗效反弹？ - 公司表示没有单药治疗的短期和长期数据，但基于2期试验和其他类似化合物的经验，预计不会出现疗效下降，长期疗效可能更好 [29][30] 问题2：公司在3期试验中采取了哪些措施来最大化成功机会，与其他抑郁症项目公司有何不同？ - 公司采取了多种措施控制安慰剂效应，包括选择有抑郁症临床研究经验的研究点、由专业公司培训评估人员、通过SAFER访谈筛选患者、要求患者每天上传服药视频等 [34][35] 问题3：除了监测停药率和转入率，是否还在综合基础上观察其他指标，数据监测委员会（DMC）是否仍未发现阿片类或解离效应的迹象？ - 公司表示盲态数据对安全性评估有用，未发现严重副作用迹象可认为药物安全且耐受性良好；在疗效方面，在不知道安慰剂情况时难以从盲态数据得出结论；DMC未报告严重副作用或问题 [39][42][43] 问题4：如何估计单药治疗机会的市场规模，若RELIANCE III数据积极，是否需要额外研究才能将REL - 1017纳入标签？ - 公司表示未来电话会议可能会提供更精确的市场规模信息，Gino Santini将帮助确定机会规模；单药治疗市场竞争激烈，临床数据将决定市场规模和价格竞争力；若三项试验数据积极且长期安全性无问题，认为无需进行第二项3期单药治疗试验 [49][51][57] 问题5：如何建模门诊试验的安慰剂率，对四周时间框架的预期如何？ - 公司认为门诊试验的安慰剂效应相对较低，2期试验中7天安慰剂效应为8分，统计计划中假设4周试验的安慰剂效应为12分，低于12分试验将非常成功，高于15分可能有问题 [63][64][65] 问题6：所有三项3期研究的患者是否都接受负荷剂量，剂量是多少，为何需要负荷剂量？ - 所有三项研究的患者都接受75毫克的负荷剂量，即使服用三片，也未观察到严重副作用，停药率远低于行业平均水平；由于REL - 1017半衰期长，服用负荷剂量可将血浆水平达到稳态的时间从第4 - 5天缩短至第2 - 3天 [72][73][75] 问题7：是否有机会根据盲态数据扩大研究规模？ - 公司认为364名患者的样本量已经很大，若药物在该样本量下无效，扩大规模也无意义 [77] 问题8：若单药治疗研究阳性，一项辅助治疗研究阳性而另一项阴性，下一步该怎么做，与FDA的理解如何；单药治疗阳性或阴性对辅助治疗研究有何启示？ - 若一项单药治疗和一项辅助治疗研究阳性，公司将提交申请，FDA会综合考虑数据情况；若单药治疗成功，是辅助治疗可能成功的良好信号；若单药治疗失败，不能得出辅助治疗也会失败的结论，因为辅助治疗中有另一种药物可能产生协同作用 [82][88][93] 问题9：今年的支出情况如何？ - 公司未给出明确指导，但预计每季度支出约3000 - 3500万美元 [94] 问题10：是否有计划在正在进行的3期试验中评估抗抑郁效果的持久性？ - 3期试验在第28天后变为开放标签，会有一些MADRS评分数据，但对FDA来说意义不大，FDA认为第28天的效果为长期效果 [97][98] 问题11：获得首个3期阳性数据后，是否会与潜在业务发展（BD）合作伙伴进行讨论，还是等到所有研究结果出来后再进行？ - 公司目前与潜在合作伙伴保持联系，但在首个3期数据读出前不会有实质性进展；Gino Santini将帮助做出相关决策；由于尽职调查过程耗时且分散精力，公司计划至少在首个3期数据读出后再进行 [99][100][103] 问题12：能否披露各项3期试验筛选的患者数量和筛选失败率，单药治疗试验的样本量假设与辅助治疗试验相比如何？ - 筛选失败率在50% - 60%之间，符合行业水平；使用SAFER访谈进行二次筛选后，进一步失败率为10% - 20%，总体约35 - 40名患者进入随机分组；单药治疗试验的统计计划与辅助治疗试验相同，假设也相同 [108][109][111] 问题13：是否有关于2分以上分离在单药治疗或辅助治疗中临床意义的阈值？ - 行业、FDA和关键意见领袖认为2分的分离具有临床意义，但公司希望达到3分及以上，这样将对抑郁症治疗产生更大影响 [115][116] 问题14：医生对HAP研究和Olney病变临床前数据的反馈如何，3期试验中是否对人类患者进行脑部扫描以检测异常？ - 医生对HAP研究数据反馈积极，数据证实了DEA的观点，表明药物滥用潜力低；对Olney病变数据也很感兴趣，反馈积极，表明药物无Olney病变风险；3期试验中未进行MRI或脑部损伤检测，公司认为基于现有数据，药物有改善脑功能的潜力 [122][124][126] 问题15：arbormentis psilocybin化合物的当前状态如何，下一步发展和潜在适应症有何想法？ - 该化合物制造过程接近完成，将采用专有合成方法；正在进行临床前研究，目标是证明其神经可塑性作用；若临床前和安全性信息足够，可能直接进入2期试验，预计年底在3期试验结果公布后更新进展 [129][131][133] 问题16：单药治疗研究的入组情况如何，能否缩小数据时间范围？ - 入组进展顺利，公司采取了一些措施加快入组和数据读取速度，同时注重质量；数据时间范围仍维持原指导，因存在数据清理等变量，难以给出更具体时间 [137][138][140]

业绩总结 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物及短期投资总额为2.206亿美元[95] - 2022年第一季度的运营现金消耗为1940万美元[95] - 截至2022年3月31日，普通股流通股数约为2940万股[95] - 截至2022年3月31日，未行使认股权证数量约为320万，平均行使价格为16.53美元[95] 用户数据 - 公司在2021年有约1930万美国成年人经历过一次重度抑郁发作[9] - 全球约有2.8亿人受到抑郁症的影响[10] - 50%-66%的抑郁症患者在使用抗抑郁药物时未能完全康复[97] 新产品和新技术研发 - REL-1017为公司主要候选药物，目前正在进行针对重度抑郁症的第三阶段临床试验[97] - REL-1017在第二阶段临床试验中显示出统计学显著的快速和持续的抗抑郁效果，且安全性和耐受性良好[97] - REL-1017的安全性与安慰剂相当，未出现严重不良事件[30] - REL-1017的最大耐受剂量为150mg[18] - REL-1017在“此刻药物喜好”主要终点中，150 mg剂量的REL-1017与40 mg的羟考酮相比，统计上显著不同（p<0.05）[46] - 所有REL-1017剂量（包括150 mg）与安慰剂的比较显示统计上等效（p<0.05）[55] - REL-1017的各剂量在“此刻药物喜好”中均显著低于300 mg的右美沙芬（p<0.05）[61] - REL-1017在与IV氯胺酮的比较中，所有剂量均显著不同（p<0.05）[55] - REL-1017 150 mg的平均值为64.9，羟考酮40 mg的平均值为83.2，显示出明显差异[39] - REL-1017 25 mg的平均值为54.2，75 mg为58.7，150 mg为64.9，均高于安慰剂的52.7[39] - 在REL-1017与羟考酮的比较中，所有剂量的p值均小于0.001，表明统计显著性[43] - REL-1017在与安慰剂的比较中，25 mg和75 mg的p值均小于0.001，150 mg的p值为0.003[53] - REL-1017的标准差（SD）在不同剂量中变化，150 mg的SD为16.58，显示出较大的变异性[39] - REL-1017的研究基于完整人群（n=47），而之前的研究基于修改后的完整人群（n=44）[46] 未来展望 - 预计未来18个月内将有多个催化剂推动公司发展[6] - 公司已获得FDA的快速通道认证，且REL-1017的知识产权保护到2030年代中后期[97] - 预计2022年中完成RELIANCE III单药治疗重度抑郁症的临床试验[97] - 预计2022年第四季度完成RELIANCE II辅助治疗重度抑郁症的临床试验[97]

REL - 1017研究数据 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究评估25mg和50mg两种口服剂量REL - 1017对重度抑郁症患者的安全性、耐受性和有效性[107] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [108] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现，持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [109][110] 临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），3期项目包括两个姐妹试验，每个试验在美国55个临床点进行，计划招募364名患者[114] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，完成RELIANCE I和RELIANCE II的患者可转入长期开放标签研究[115] - 2021年10月4日公司宣布开展RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[116] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗试验结果及RELIANCE – OLS研究结果[122][123] 人体滥用潜力研究结果 - 2021年7月27日公司公布与羟考酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [118] - 2022年2月23日公司公布与氯胺酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与氯胺酮相比有显著差异（30 +分）且与安慰剂统计等效，p值< 0.05 [120] 市场需求情况 - 2014年美国国立精神卫生研究所估计1570万18岁及以上成年人过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[124] 财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度净亏损3974.58万美元，2021年同期为2221.52万美元[146] - 2022年第一季度研发费用约2501.29万美元，较2021年同期增加约1099.07万美元[142] - 2022年第一季度行政及一般费用约1328.46万美元，较2021年同期增加约490.16万美元[142] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损3.44813亿美元[133] - 2022年第一季度经营活动使用现金1942.9743万美元，2021年同期为1608.5475万美元[151] - 2022年第一季度投资活动使用现金1002.7668万美元，2021年同期为1546.5841万美元[153] - 2022年第一季度融资活动提供现金2994.8348万美元，2021年同期为192.8279万美元[154] 股权收益情况 - 2022年第一季度，公司通过ATM股权发售出售普通股获得净收益2958.3542万美元，行使期权获得6.48万美元，行使认股权证获得30.0006万美元[148] - 2022年4月，公司与杰富瑞签订公开市场销售协议，可出售总价最高达1亿美元的普通股，8日通过该机制出售普通股获得净收益1328.4548万美元[149] 财务报表相关 - 未经审计的简明合并财务报表按照美国公认会计原则编制，编制时考虑了截至2022年3月31日所有适用的美国公认会计原则会计准则[158] - 公司评估和假设持续进行，未经审计的简明合并财务报表中使用的估计和假设不涉及高度的估计不确定性[158] 市场风险情况 - 截至2021年12月31日财年的10 - K表年度管理层讨论与分析中披露的市场风险敞口无重大变化[159] 专利与市场独占权 - 公司拥有超50项已授权专利和待批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权[138]

市场背景 - 美国约1930万成年人在2019年经历至少一次重度抑郁发作，全球超2.8亿人受抑郁症困扰，美国约50%患者接受药物治疗，40%需联合用药[9][10] - 约65%重度抑郁症患者对第一种抗抑郁药治疗无反应，标准抗抑郁药起效慢，辅助治疗药物有安全耐受性挑战[12] REL - 1017特性 - 具有作为快速、口服、每日一次抗抑郁药的潜力，作用机制新颖，临床数据显示起效快、疗效持久、安全性和耐受性良好[15] 临床研究数据 - 1期SAD和MAD研究确定最大耐受剂量为150mg，药代动力学呈线性比例，无临床显著不良事件信号[17][18] - 2期研究显示，REL - 1017与安慰剂相比，MADRS变化有快速且持续的差异，第14天25mg和50mg组缓解率分别达31%和39%[21][28] - 2期研究安全性和耐受性与安慰剂相当，无严重不良事件，无阿片类效应或戒断症状等[30] 药物滥用潜力研究 - 与羟考酮和氯胺酮的人体滥用潜力研究表明，所有剂量的REL - 1017与对照药有统计学差异，与安慰剂相当[46][55] 3期项目 - 开展三项3期研究，包括两项辅助治疗和一项单药治疗研究，主要终点为第28天MADRS变化，还有长期开放标签安全研究[67][68] 公司财务与发展 - 截至2021年9月30日，现金等约8810万美元，流通认股权证约320万份，3季度运营现金消耗2100万美元，普通股约1750万股[93] - 有神经可塑性调节活性分子管线，包括新型艾司美沙酮衍生物和裸盖菇素制剂及衍生物[88] 投资亮点与催化剂 - 专注中枢神经系统疾病，REL - 1017处于3期，有新颖作用机制、良好试验结果、快速通道指定和强知识产权[95] - 未来3 - 18个月有多项关键催化剂，包括2季度完成单药治疗试验，下半年完成辅助治疗和开放标签研究[96]

REL - 1017 - 202研究情况 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究为双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估25mg和50mg两种口服剂量的REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的安全性、耐受性和有效性[20] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者被随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [21] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点在第4天出现改善并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [22][23] REL - 1017相关3期临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I 3期临床试验；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II 3期临床试验；2021年10月4日宣布启动RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[26][27] - 3期项目由两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验组成，每项试验在美国55个临床地点进行，计划入组364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[32] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期、开放标签）MDD研究结果[40] - REL - 1017目前处于重度抑郁症辅助和单一疗法治疗的3期试验[59] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [29] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药静脉注射0.5mg/kg氯胺酮相比有显著（30 +分）且统计学显著差异，与安慰剂统计学等效[31] 市场及疾病相关数据 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[34] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占疾病总负担的40%[46] 公司财务数据 - 公司2021年和2020年净亏损分别约为1.257518亿美元和0.594564亿美元，截至2021年12月31日累计亏损约为3.050671亿美元[43] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损约3.051亿美元，现金、现金等价物和短期投资约2.119亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为9254.3万美元、9175.5万美元和9137.1万美元，分别于2027年、2032年和2032年开始到期，联邦NOLs抵扣限额为应税收入的80%[138] - 公司未来几年预计持续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[134] 公司专利及独占权情况 - 公司拥有超过50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权，REL - 1017在美国有5年加6个月独占权，在欧盟最多有10年独占权[48] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗重度抑郁症辅助治疗的快速通道指定，但不保证比传统FDA程序更快获批，FDA可撤回指定[174] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但不一定能获得或维持孤儿药独占权，且独占权不一定能有效保护产品免受竞争[175][178] - 公司预计若艾司美沙酮获批，在满足特定条件下可获得5年独占权，但因提交新药申请时间可能晚于2022年10月1日，若法规不修改则无法获得[179] 公司许可协议情况 - 公司因先前收购承担义务，对非分许可方销售的许可产品净销售额支付最高2%的特许权使用费，从分许可方获得的特许权使用费按较高规则支付，首次商业销售单活性成分产品和多活性成分产品分别支付最高400万美元和200万美元的里程碑付款[49] - 公司与Dr. Charles E. Inturrisi和Dr. Paolo Manfredi的许可协议中，支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元，许可产品净销售额最高支付2%的分层特许权使用费，分许可获得的对价最高支付20%的分层付款[50] - 公司与Wonpung Mulsan Co的许可协议获得150万美元前期许可费，对两款许可产品净销售额最多赚取12%的特许权使用费[53] - 公司与Arbomentis, LLC的许可协议支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计最多约1.6亿美元，许可方有低个位数百分比的净销售特许权使用费[54] 艾司美沙酮研究情况 - 公司正在评估esmethadone作为MDD一线单药治疗的效用，未来可能探索不宁腿综合征等其他适应症[40] - 艾司美沙酮在随机2期试验中显示出强大且高度显著的疗效，7天达到主要终点，4天起效，效果持续到14天[59] - 公司已完成艾司美沙酮的1期安全性研究，在三项独立的临床前动物模型中证实了其在抑郁症方面的强大临床活性信号[59] 药品审批法规相关 - 新药上市申请（NDA）提交后，FDA需60天决定是否受理，标准审评的新药分子实体（NMEs）在提交NDA后12个月内完成审评，非NMEs为10个月，优先审评可申请，审评过程可延长3个月[64] - 罕见病药物（影响美国少于20万患者）获孤儿药认定后，首个获批的NDA申请者有7年独家销售期，还有税收抵免和免申请费等福利[72] - 临床研究结果披露可在试验完成后最多延迟2年[73] - 符合条件的NDA持有者按《儿童最佳药品法案》可获6个月排他期延长[75] - ANDA申请者对橙皮书中获批产品的专利需进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有者可在45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利判决前不批准ANDA[80] - 新化学实体（NCE）获批NDA后有5年市场排他期，排他期结束前1年可提交含Paragraph IV认证的ANDA[81] - 非外消旋药物满足一定条件可获NCE排他期，且获批后10年内FDA不批准其在消旋药物已获批治疗类别中的使用[82] - NDA获批后，相关药物专利所有者可申请最多5年的专利延期，总专利期限不超14年，仅一个专利可延期[84] - 对于可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后，获批后专利延期减少1年[84] - 儿科研究数据在NDAs或其补充申请中需提供，FDA可给予全部或部分豁免或延期，《儿科研究公平法案》对获孤儿药认定的药物有例外规定[74] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司共有10名员工[106] - 截至2021年12月31日，公司员工约60%为女性[107] - 2021年公司聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的薪酬差异[109] - 2020年3月公司将员工转移至远程工作环境，继续支付因新冠缺勤员工工资并避免裁员[110] - 公司目前仅有10名全职员工，需招聘更多专业人员[140] - 公司未来成功依赖关键员工，若关键人员离职将产生重大不利影响[139] 公司基本信息 - 公司主要行政办公室位于佛罗里达州珊瑚阁庞塞德莱昂大道2222号3楼，电话(786) 629 - 1376，网站www.relmada.com [104] - 公司根据1934年《证券交易法》向美国证券交易委员会提交的报告可在华盛顿特区F街东北100号的公共参考设施查阅和复制[105] 公司监管相关 - 生物技术公司活动受美国联邦、州和地方当局监管，违反相关医疗保健法律可能面临重大处罚[93][99] - 美国《综合药物滥用预防和控制法》将受控物质分为五类，不同类别监管要求不同[87] - 美国缉毒局每年为特定地点、活动和受控物质时间表颁发注册，注册设施需遵守安全、记录保存等要求[86][88] - 美国缉毒局每年为一类、二类和某些三类受控物质设定生产配额，制造商不得超量生产[90] - 医疗改革可能导致药品覆盖范围和报销水平降低、回扣增加及价格下行压力[102] - 公司产品的保险覆盖和报销情况存在不确定性，第三方支付方报销减少且流程复杂[103] 公司面临的风险分类 - 公司面临的风险分为业务、临床和监管、知识产权、政府监管、依赖第三方、普通股所有权六类[112] 公司产品开发风险 - 公司唯一处于临床开发的产品候选药物是用于MDD辅助治疗的esmethadone（REL - 1017），其未来监管和商业成功面临诸多风险[120][121] - 药物开发和审批过程漫长且昂贵，公司缺乏后期临床试验经验，可能无法及时完成试验[122] - esmethadone临床试验可能面临无法获得足够疗效和安全性证据、结果未达审批标准等问题[123] - 药物临床试验失败率高，前期试验结果不能预测后期结果，小样本试验结果可能有较大变异性[125] - 即便获得esmethadone的监管批准，也可能有使用限制，公司可能无法成功开发或商业化该药物[126] - 公司与Licensor签订的esmethadone许可协议在特定情况下可能终止，限制了公司对CEO的人事决策[128][130] - 许可协议可能具有反收购效果，若不遵守协议条款，公司使用专利的权利将被终止[131] 公司运营相关风险 - 公司国际商业化面临诸多障碍，如难以找到合适合作伙伴、难以获得外国监管批准等[133] - 公司运营历史有限，评估其前景的历史财务数据不足，盈利潜力未经验证[135] - 公司使用净运营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受限，所有权变更可能触发限制[138] - 公司扩张业务可能面临资源紧张、收购风险、业务中断等问题[141][142][144] - 新冠疫情和俄乌冲突可能对公司业务造成不利影响，如临床研究延迟、难以获得监管批准、难以筹集资金等[146][155] 临床试验相关风险 - 临床研究中抑郁症的主要衡量指标是主观的，受不可控因素影响，结果难以预测，已完成的动物研究和临床试验结果不一定能预测未来试验结果[163] - 临床试验完成可能因确定试验地点、患者招募和入组、患者退出率、患者监测时间等因素延迟，影响药物获批和商业化时间并增加成本[165][167] - 公司目前开展临床试验有保险，但无产品责任保险，商业化后可能面临产品责任索赔，且可能无法以合理成本获得保险[171] - 若药物获批，公司和合作伙伴将面临FDA持续监管要求，包括安全报告、上市后研究等，不遵守可能面临处罚[172] - 美国缉毒局通过配额系统限制公司部分药物活性成分供应，配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求，导致试验延迟[170] - 公司产品含受管制物质，供应受限且使用可能引发公众争议，政治压力和负面宣传会影响产品推出和营销[182][183] - 若公司未能遵守CSA或DEA法规，或合规成本过高，可能对业务产生不利影响[184] - 供应商供应不足可能导致药品开发、临床试验、NDA提交、NDA批准或成品商业销售显著延迟[187] - 产品修改可能需要新的NDA批准，额外临床试验会增加支出并影响经营结果[188] - 药品开发、制造或临床试验的延迟会增加成本并推迟创收能力[189] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因中断，影响产品商业前景和创收能力[190] - 成功开展临床试验需要大量患者参与，但合适患者难以招募[191] - 不良安全结果可能影响临床试验开展或产品获批，导致成本增加和业务受损[194] - 消旋美沙酮的盒装警告使公司在依美沙酮3期临床试验中评估其心脏安全性，不良结果可能影响公司运营[195] - 依美沙酮可能需要REMS，这会增加产品商业化成本，未充分解决风险可能阻碍或延迟产品获批[196] 公司竞争及知识产权风险 - 公司产品面临激烈竞争，竞争对手在资金、研发、开发能力等方面具有优势[197] - 公司业务依赖知识产权保护，但专利地位不确定，可能面临侵权诉讼和权利终止风险[201] - 公司面临知识产权风险，包括他人可能制造类似产品、独立开发替代技术、专利申请不获批、已获专利无竞争优势或被判定无效不可执行等[211] 公司数据及法规合规风险 - 公司依赖信息技术系统，若系统故障或遭遇安全问题，可能严重影响开发项目、声誉、业务、财务状况及运营结果，虽暂无重大事故，但潜在成本可能巨大[210] - 未能遵守隐私或数据安全相关法律法规，可能导致政府执法行动、私人诉讼、其他责任及负面宣传，增加产品和服务成本，限制使用和采用[213] - 数据处理监管不断演变，新法规解释不同且辖区间可能不一致，公司或合作伙伴需承担额外合规成本，竞争力受限[213] - 违反美国和国际数据隐私保护法律法规，会导致政府执法、私人诉讼和负面宣传，影响运营结果和业务，患者和提供者可能限制信息使用和披露[214] - 公司运营和与客户、提供者及第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[215] - 美国联邦和州医疗保健法律法规限制包括反回扣法规、虚假索赔法、HIPAA、医师付款阳光法案等[216] - 类似的州和外国法律法规可能适用于涉及非政府第三方付款人的销售或营销安排及索赔，部分州法律要求制药公司遵守行业合规指南并报告相关信息[217] - 确保业务安排符合医疗保健法律法规需大量成本，若运营违规，公司可能面临重大处罚、声誉损害、利润减少等后果[218] - 若合作的医生或医疗保健提供者违规，他们可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外[218]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度，总研发费用约为2530万美元，2020年同期为1490万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；研发费用包含150万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用；第四季度末预付研发费用余额为860万美元 [27][28] - 2021年第四季度，总一般及行政费用约为890万美元，2020年同期为600万美元，增长主要由于人员成本、股票薪酬和咨询服务增加；该费用包含约660万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用 [29] - 2021年第四季度，净亏损约为3440万美元，即每股基本和摊薄亏损1.80美元，2020年同期净亏损为2080万美元，即每股基本和摊薄亏损1.30美元 [30] - 2021年全年，总研发费用约为9060万美元，2020年同期为3600万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；研发费用包含1590万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用，其中包括2021年第三季度向Arbormentis支付的1020万美元新型裸盖菇素一次性收购款，还有250万美元与此次收购相关的一次性现金付款 [31] - 2021年全年，总一般及行政费用约为3510万美元，2020年同期为2490万美元，增长主要由于人员成本、股票薪酬和咨询服务增加；该费用包含约2470万美元与股票薪酬费用相关的非现金费用 [32] - 2021年全年，净亏损约为1.258亿美元，即每股基本和摊薄亏损7.16美元，2020年同期净亏损为5950万美元，即每股基本和摊薄亏损3.81美元 [33] - 2021年12月31日，公司现金及现金等价物和短期投资为2.119亿美元，2020年12月31日为1.171亿美元，其中包括2021年12月完成的公开发行所得净收益1.612亿美元，此次发行以每股17美元的价格出售了1010万股普通股 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 - REL - 1017作为主要候选产品，正在进行多项临床试验，包括作为重度抑郁症（MDD）的辅助治疗和单药治疗 [7][10] - 2022年2月，公司报告了第二项人体滥用潜力（HAP）研究的积极顶线数据，该研究将REL - 1017与静脉注射氯胺酮进行了比较；两项HAP研究数据显示，REL - 1017所有测试剂量与氯胺酮和羟考酮有统计学显著差异，且与安慰剂统计等效 [12][15] - RELIANCE III单药注册3期试验预计在2022年底前完成入组并公布顶线数据，目标是将多达364名目前正在接受标准抗抑郁治疗的抑郁症患者随机分组 [19][20] - RELIANCE I和RELIANCE II两项辅助MDD研究正在进行，预计2022年下半年公布顶线数据，每项研究计划招募多达364名参与者，在55个研究点进行，主要终点是第28天MADRS评分的变化 [21][22] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在按计划招募参与者，该研究的数据将作为新药申请（NDA）文件的一部分 [22] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司认为2022年将是催化剂丰富的一年，计划在年中开始为正在进行的RELIANCE 3期试验生成REL - 1017临床数据读数 [8][9] - 公司旨在通过全面的开发计划，为美国1700万MDD患者提供新的治疗选择，目前抗抑郁疗法在疗效方面存在显著局限性，多达65%的患者对一线抗抑郁治疗无反应，多达40%的患者采用联合治疗，且仅有三种FDA批准的MDD辅助治疗药物，均为抗精神病药物，疗效有限且可能导致长期副作用 [10][11] - 基于目前所知情况，FDA确认公司无需对REL - 1017进行两年致癌性研究和人体TQT心脏研究，现有数据及正在进行的3期项目数据足以评估和确认REL - 1017的心脏安全性 [18] - 公司希望将REL - 1017作为V类药物提出申请，并在上市1 - 2年后实现非管制化 [17] - 公司计划在2023年年中完成NDA提交，采用滚动提交方式，提前提交临床前和化学、生产和控制（CMC）等模块 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为REL - 1017有潜力成为MDD患者及其护理人员安全有效的单药和辅助治疗选择 [11] - 公司对REL - 1017开发计划的进展感到满意，且有强大的资产负债表支持，2021年第四季度成功完成的后续发行进一步增强了资产负债表 [25] - 独立数据监测委员会（IDMC）进行的近期预计划期中安全性分析确认无安全信号，并建议研究按计划进行 [23] 其他重要信息 - 2021年底，公司将BDNF数据和神经可塑性效应纳入2018年提交的一项正在审查的专利中，以加强知识产权；BDNF增加与神经可塑性效应可能存在关联，且药物治疗中断后至少一周仍有持续抗抑郁效果 [50][51] - 公司在研究中假设的辍学率为中两位数（约15%），但实际所见远低于此，为低至中个位数；约四分之三的患者愿意从28天试验期转入长期安全性研究 [57][58] - 公司在努力控制安慰剂效应，采取的措施包括让患者在接受MADRS量表评估前阅读有50%机会服用安慰剂的声明、护士避免对患者状态发表可能影响其反应的评论、使用更安全的问卷对患者重新诊断等 [65][66][67] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: DMC安全委员会披露中是否有特别关注的不良事件，如戒断、依赖、成瘾等 - 委员会独立运作，仅在有安全担忧时与公司沟通，目前未收到此类信息，且多年数据显示无重大安全信号 [37] 问题2: 2022年年中RELIANCE III顶线发布预计会披露哪些内容 - 公司将披露统计小组提供的主要和次要终点数据，是否有曲线数据取决于统计小组；公司会尽快公布重要数据 [39] 问题3: 如何构建单药治疗研究的预期，此前研究中哪些方面让公司对REL - 1017单药治疗效果有信心 - 单药治疗可参考的是药物无滥用潜力和良好的安全性，但缺乏单药治疗的疗效数据；公司推测此前抗抑郁治疗失败和未失败的患者群体差异不大，期待看到单药治疗的疗效结果 [42] 问题4: 单药治疗结果对辅助关键研究是否有参考价值 - 若单药治疗研究成功，可推断药物在辅助和单药治疗的所有患者群体中可能都有疗效；若失败，对辅助治疗研究的参考价值不大；目前不清楚辅助治疗中潜在抗抑郁疗法反应不足的作用以及非有效SSRI或SNRI与NMDA通道阻滞剂之间是否有协同作用 [43][44] 问题5: RELIANCE - OLS数据纳入申报文件的时间框架及完成时间 - 公司采用滚动NDA方式，会提前提交临床前和CMC等模块；预计完成NDA需要约六个月时间，若一切按计划进行，应能在2023年年中完成 [46] 问题6: 完成两项成功的人体滥用潜力研究后，公司对美国以外地区（如中国、欧盟）机会的看法及进入计划 - 目前专注于美国3期项目，为时尚早；与欧洲药品管理局（EMA）有过初步交流，但未深入探讨药物滥用潜力问题，后续会考虑相关事宜 [49] 问题7: 除发表在《美国精神病学杂志》上的2a期数据外，人体服用氧美沙酮后BDNF快速上升数据的意义及公司计划 - 公司已将这些数据用于加强知识产权，将其纳入正在审查的专利中；BDNF增加与神经可塑性效应可能相关，但FDA不将BDNF作为抑郁症临床疗效的替代指标；公司未来会继续研究药物的神经可塑性效应，用于其他适应症 [50][51] 问题8: 单药治疗研究完成入组后是否会披露 - 公司可能会披露，通常统计人员锁定数据库并提供顶线数据需要2 - 4周，预计完成入组约一个月后会有顶线数据 [53] 问题9: 研究中假设的停药率及趋势，以及从随机分组到开放标签的转化率 - 假设停药率为中两位数（约15%），实际为低至中个位数，这表明药物的安全性、依从性和耐受性良好；约四分之三的患者愿意从28天试验期转入长期安全性研究 [57][58] 问题10: 如何看待2期研究中安慰剂组的表现，3期研究中有多少缓冲空间，如何控制，单药治疗安慰剂率与辅助治疗是否不同 - 2期研究中安慰剂组第7天较基线的变化约为8 - 9分，略低于历史水平但在7天试验中属正常，且临床研究的安慰剂效应通常高于门诊研究；公司采取多种措施控制安慰剂效应，如让患者阅读声明、护士避免不当评论、使用更安全的问卷重新诊断患者等 [63][64][65] 问题11: REL - 1017人体滥用研究结果与Spravato的比较，以及人体滥用数据是否会出现在FDA批准标签中用于促销 - REL - 1017与Spravato（艾司氯胺酮）的人体滥用研究数据完全不同；FDA将决定滥用数据是否会出现在标签中，公司不会将药物无滥用潜力作为主要促销工具，更强调其疗效、快速起效和持续疗效 [69][70] 问题12: 市场研究中医生对REL - 1017的反馈，美国支付方的意见，以及是否考虑在美国以外地区寻找合作伙伴 - 支付方通常在有3期数据后才会认真讨论报销问题；单药治疗报销较有挑战，因一线治疗常用的通用SSRI药物便宜且相对安全；辅助治疗无获批抗抑郁药，若价格合理，有望成为一线辅助治疗并获得报销；若单药治疗3期数据接近2期数据，支付方可能难以拒绝报销；在3期数据公布前，预计美国以外地区不会有合作，公司希望保留全球权利 [72][73][76]

REL - 1017研究数据及进展 - 2019年10月15日公司报告REL - 1017 - 202研究顶线数据，62名平均年龄49.2岁、平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3、平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0的受试者参与随机分组[112][113] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在MADRS、CGI - S、CGI - I和SDQ等疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0[114][115] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），3期项目包括两项姐妹试验，每项试验在美国55个临床点进行，计划招募364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[118] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，完成RELIANCE I和RELIANCE II的患者可转入长期开放标签研究[119] - 2021年10月4日公司宣布进行中的REL - 1017单药治疗试验RELIANCE III计划随机入组364名患者，预计2022年第二季度完成[120] - 2021年7月27日公司宣布REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量在娱乐性阿片类药物使用者中的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，与40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，P值< 0.001[123] - 未来12 - 18个月公司预计的关键里程碑包括：2022年第一季度IV氯胺酮人体滥用潜力研究结果、2022年第二季度RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期开放标签）研究结果[126] 市场背景及产品特性 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计美国有1570万18岁及以上成年人在过去一年至少经历一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[128] - 作为外消旋美沙酮的单一异构体，esmethadone在预期治疗剂量下几乎无传统阿片类或氯胺酮样不良事件，而外消旋美沙酮有常见阿片类副作用[132] 财务数据关键指标变化 - 2021年前九个月公司净亏损9137.33万美元，累计亏损2.7069亿美元[137] - 2021年第三季度研发费用约3399.4万美元，较2020年同期增加约2275.68万美元；行政费用约865.97万美元，较2020年同期增加约271.33万美元[144][145] - 2021年前九个月研发费用约6534.77万美元，较2020年同期增加约4427.88万美元；行政费用约2617.3万美元，较2020年同期增加约732.67万美元[151][152] - 2021年第三季度公司净亏损约4260.62万美元，每股亏损2.44美元；2020年同期净亏损约1690.25万美元，每股亏损1.05美元[151] - 2021年前九个月公司净亏损约9137.33万美元，每股亏损5.36美元；2020年同期净亏损约3869.43万美元，每股亏损2.52美元[155] - 2021年前九个月公司经营活动使用现金5421.32万美元，投资活动提供现金3706.47万美元，融资活动提供现金2610.24万美元[159] - 2020年前九个月公司经营活动使用现金2088.00万美元，投资活动使用现金3538.29万美元，融资活动提供现金2752.92万美元[159][161][162][164] - 2021年公司通过ATM发售普通股净得2341.60万美元，行使认股权证得211.70万美元，行使期权得56.94万美元[157] 公司专利及市场独占情况 - 公司拥有超50项已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占期，欧盟部分产品有长达10年市场独占期[142] 公司资金及运营情况 - 2021年7月公司与Arbomentis, LLC签订许可协议，支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款最高达1.6亿美元[122] - 管理层认为公司有足够资金维持至少12个月运营[158] 公司交易及风险情况 - 截至2021年9月30日和2020年12月31日，公司未参与任何特殊目的实体（SPE）交易[166] - 公司认为截至2020年12月31日的10 - K年度报告中披露的风险因素无重大变化[167] - 公司市场风险敞口与2020年12月31日结束年度的10 - K报告中披露相比无重大变化[171] 财务报表编制情况 - 公司未经审计的合并财务报表按照美国公认会计原则（U.S. GAAP）编制[169] - 编制未经审计的合并财务报表需进行估计和假设，可能影响资产、负债、费用及相关披露[169] - 公司重要的会计政策和估计包括研发费用估值和基于股票的薪酬费用估值[169] - 公司依据历史经验进行估计，并根据当前业务因素和假设进行调整[169] - 公司持续评估估计并在必要时进行更改，实际结果可能与估计不同[170]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度，总研发费用约为3400万美元，而2020年同期为1120万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [28] - 2021年第三季度，总一般及行政费用约为870万美元，2020年同期为590万美元，增长主要归因于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [29] - 2021年第三季度，净亏损约为4260万美元，即每股基本和摊薄亏损2.44美元，2020年同期净亏损为1690万美元，即每股基本和摊薄亏损1.05美元 [30] - 2021年前九个月，总研发费用约为6530万美元，2020年同期为2110万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [31] - 2021年前九个月，一般及行政费用约为2620万美元，2020年同期为1880万美元，增长主要由于人员成本、基于股票的薪酬和咨询服务增加 [32] - 2021年前九个月，净亏损约为9140万美元，即每股基本和摊薄亏损5.36美元，2020年同期净亏损为3870万美元，即每股基本和摊薄亏损2.52美元 [33] - 2021年9月30日，公司现金及现金等价物和短期投资为8810万美元，2020年12月31日为1.171亿美元 [34] 各条业务线数据和关键指标变化 - RELIANCE III单药治疗注册2期试验预计2022年第二季度完成，该试验旨在随机纳入364名患者，进行重度抑郁症单药治疗研究，开展此3期研究可能会显著缩短REL - 1017作为重度抑郁症单药治疗的潜在获批时间 [11][12][13] - RELIANCE I和RELIANCE II研究各纳入364名参与者，在55个地点进行，评估REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的效果，两项研究均有安慰剂和25毫克REL - 1017两个治疗组，预计2022年下半年公布顶线数据 [16][17][18] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在按计划招募参与者，该研究将纳入三项关键研究的滚动参与者和新参与者，其数据将作为新药申请（NDA）提交文件的一部分 [18] - 第二项评估REL - 1017与静脉注射氯胺酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究正在进行中，根据当前招募速度，预计2022年第一季度获得顶线结果 [20] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划在2022年每个季度都有数据读出，包括HAP研究、RELIANCE III单药治疗试验以及RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗试验的顶线结果，以推进REL - 1017的临床开发 [10][11][39] - 鉴于FDA对两年致癌性研究和TQT心脏研究的确认，以及HAP研究的积极结果，公司将RELIANCE III单药治疗研究升级为3期研究 [14][15][70] - 公司计划进行滚动NDA提交，先提交标准的化学、制造和控制（CMC）以及临床前数据包，再根据3期研究结果提交相关模块，以便FDA有足够时间审查 [75][76][77] - 目前治疗重度抑郁症的现有抗抑郁标准药物有显著副作用，起效时间长，65%的患者对首次抗抑郁治疗无反应，30%对现有口服治疗均无反应，且仅有三种FDA批准的重度抑郁症辅助治疗药物，均为抗精神病药物，常导致长期严重副作用，公司认为REL - 1017作为单药或辅助治疗有潜力为患者带来改变 [24][25] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对REL - 1017临床项目的研究有足够信心，认为研究有足够效力证明MADRS评分的改善，且在2期试验中REL - 1017已显示出优于安慰剂的改善数据点 [19] - 公司认为新的治疗选择是必要的，REL - 1017有潜力为重度抑郁症患者及其护理需求带来改变 [25] - 2022年是确定公司是否拥有有效药物的关键一年，管理层相信REL - 1017可能是一种非常好的药物，能帮助很多人 [132] 其他重要信息 - 公司在神经科学教育研究所会议上展示了八张海报，其中三张包含2期试验术后分析的新数据，显示REL - 1017可能对患者的认知、动机、焦虑、睡眠功能等方面有益，且可能不会产生解离症状，还可能不存在心血管风险 [35][36][38] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: NEI大会上分享的羟考酮滥用责任研究的额外次要终点数据情况，以及异常高分者的情况和感受 - 数据集中主要和次要终点差异很小且一致，与主要终点不矛盾，是一种确认；公司未与完成研究的受试者联系，不清楚异常高分者是谁及原因，但异常高分者是个位数，超90%的受试者对药物无好感，推测可能是有焦虑和心理症状的患者服用大剂量速效抗抑郁药后感觉有益 [46][47][48] 问题2: 假设2022年第二季度3期单药治疗抑郁症数据显示无效，是否会对3期辅助治疗研究产生负面影响 - 公司希望数据能证实2期所见结果，若单药治疗未显示疗效，可能是与现有治疗存在某种协同作用，不能直接将单药治疗结果与辅助治疗结果关联起来，公司认为这种情况不太可能发生 [55][56] 问题3: 单药治疗研究的主要终点第28天与安慰剂的最小分离值，以及与3期辅助MDD研究的假设是否相似 - 三项3期研究（两项辅助治疗和一项单药治疗）的统计计划相同，旨在检测MADRS评分与安慰剂的2分差异，达到2分差异研究将具有统计学意义，这是基于已获批产品的经验，2分差异在疗效上具有临床意义，有潜力获得批准 [58][59][60] 问题4: RELIANCE III升级为3期研究与FDA的沟通情况、提交策略以及希望获得的标签类型，以及氯胺酮研究与上次的不同之处 - 公司向FDA提交将其升级为3期研究的提案，等待60天未收到反对意见后进行升级；升级原因一是FDA对两年致癌性研究和TQT研究的反馈显示对药物安全性和耐受性较放心，二是7月的HAP研究结果积极；上次氯胺酮研究失败是因为生物利用度差，此次使用静脉注射氯胺酮，参考了强生的标准，预计能起到对照作用；公司计划进行滚动NDA提交 [68][73][75] 问题5: R&D费用大幅上升中非现金部分的金额，以及如何对今年第四季度和明年的费用进行建模 - 本季度R&D费用的非现金部分为1180万美元，SG&A费用的非现金部分为640万美元；公司未提供指导，建议参考预计明天上午提交的10 - Q文件，公司认为有足够资金维持至少12个月的运营 [79][80] 问题6: 公司2期试验中是否观察到自杀意念 - 公司在任何研究中均未观察到自杀意念，NMDA拮抗剂通常被认为可降低自杀意念，其他显示自杀意念增加的项目是不同作用机制导致的，目前情况尚早，不宜过度推测 [85][86][89] 问题7: FDQ量表在医生圈子和学术圈子的意义、使用方式，以及为何推测7天后的数据比给药期最后一天更有意义 - 患者在自我管理问卷中的反应较慢，相比MADRS和PGI，SDQ反应更慢，患者回家后未服药时才意识到抑郁症状改善，所以第14天的数据比第7天好；FDQ量表发表于知名学术期刊，FDA可能会综合考虑所有指标，它是对MADRS的支持，与MADRS和CGI不完全相关 [94][95][97] 问题8: RELIANCE III的结果是否足以支持单药治疗的批准，还是需要进行第二项试验 - 如果三项研究结果均为阳性，一项单药治疗研究可能足以获得单药治疗的适应症；若只有这一项研究为阳性，可能需要再进行一项单药治疗试验 [105] 问题9: RELIANCE I和II试验入组延迟的原因，以及是否反映了REL - 1017获批后的商业动态 - 入组延迟是因为公司注重试验质量，对患者选择标准严格，筛选失败率约为50%，即一半患者不符合入组条件；单药治疗试验预计速度更快，入组和排除标准与辅助治疗相同，但患者选择更符合行业情况 [106][107][108] 问题10: 竞争对手COMPASS Pathways公司在TRD研究中的结果对公司Arbormentis公司的裸盖菇素项目是否有借鉴意义，以及该化合物的当前状态 - 两者没有相关性，公司的裸盖菇素项目用于神经退行性疾病，使用剂量远低于竞争对手，且专注于神经可塑性效应；目前正在进行制造工作，设计并生成了自己的专有合成方法，正在与FDA沟通，若FDA同意跳过临床前和1期试验，理论上制造完成后可在明年下半年进入下一阶段；项目的第二部分是裸盖菇素衍生物的全新化学实体开发，目前正在进行体外和动物研究 [112][113][119] 问题11: 公司启动2期试验时考虑研究哪些特定形式的神经退行性疾病 - 公司专注于有神经损伤的疾病，特别是急性损伤，若裸盖菇素安全有效，可能会加速神经损伤的恢复，但具体情况还需与FDA讨论确定 [122][124]