财务数据关键指标变化 - 公司在2022年和2021年的净亏损分别约为1.570438亿美元和1.257518亿美元，截至2022年12月31日，累计亏损约为4.621109亿美元[38] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损约4.621亿美元，现金、现金等价物和短期投资约为1.483亿美元[141] - 截至2022年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为1.18877亿美元、7479.2万美元和7460.8万美元，分别于2028年、2033年和2033年开始到期[145] - 2017年美国联邦税收立法规定，2018年及以后年度产生的联邦NOL可无限期结转，但抵扣额限于当年应纳税所得额的80% [146] - 《美国国内税收法》规定，若公司发生“所有权变更”（即特定股东股权所有权累计变动超过50个百分点），使用变更前NOL和其他税收属性的能力可能受限[146] - 公司预计未来几年将持续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[141] 产品临床试验情况 - 2019年10月15日，公司公布了REL - 1017 - 202研究的顶线数据，该研究是一项双盲、安慰剂对照的2期临床试验，评估了25mg/天和50mg/天两种口服剂量的REL - 1017作为辅助治疗对重度抑郁症患者的安全性、耐受性和有效性[10] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者被随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0（重度抑郁）[11] - RELIANCE I研究中，REL - 1017治疗组（n = 113）在第28天MADRS评分降低15.1分，安慰剂组（n = 114）降低12.9分，有2.2分的临床意义差异；治疗组缓解率为39.8%，安慰剂组为27.2%（p < 0.05）[22] - RELIANCE III研究中，REL - 1017治疗组在第28天MADRS评分降低14.8分，安慰剂组降低13.9分，未达到主要终点[21] - 2022年10月13日，评估REL - 1017用于MDD单药治疗的RELIANCE III研究未达到主要终点[129] - 2022年12月7日，RELIANCE I研究未达到主要终点，即第28天MADRS测量的抑郁症状较安慰剂无统计学显著改善[129] - 艾司美沙酮在随机二期试验中，7天主要终点疗效显著，4天起效，效果持续到14天[51] - 公司RELIANCE I和RELIANCE III研究未达到主要终点，即第28天与安慰剂相比抑郁症状无统计学显著改善[171][172][177] 产品研发进度及预期 - 预计在未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2024年上半年公布RELIANCE II结果、2023年年中启动新的III期辅助MDD试验并预计2024年下半年完成、2023年年中公布RELIANCE - OLS研究结果[27] - REL - 1017处于重度抑郁症辅助治疗的三期试验第二阶段[51] - 公司唯一处于临床开发阶段的产品候选物是用于MDD辅助治疗的esmethadone（REL - 1017），正处于关键临床试验阶段[125] 产品相关认定及资格 - 2021年7月27日，公司宣布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药羟考酮40mg相比，在滥用潜力上有高度统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效（p < 0.05）[25] - 2022年2月23日，公司宣布REL - 1017三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药静脉注射氯胺酮0.5mg/kg相比，有显著（30 +分）且统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效[26] - 2022年8月9日，FDA授予REL - 1017作为单药治疗MDD的快速通道资格[20] - 公司为d - 美沙酮获得FDA孤儿药认定，获批后有7年营销排他权，欧盟部分产品有长达10年市场排他权[43] - 公司获得艾司美沙酮辅助治疗重度抑郁症的快速通道指定，但不保证加快开发、审查或批准流程[187] - 公司获得艾司美沙酮治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但可能无法获得或维持该产品的孤儿药 exclusivity[188] - 获得孤儿药指定的产品获批后可获7年营销独占期，但可能因请求缺陷或供应不足失去独占权[190] - 公司的esmethadone获治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，获批后或有独占权，但存在不确定性[191][192] - 若符合条件，公司预计esmethadone可获5年Hatch - Waxman修正案营销独占期，选举须在2027年10月1日前提交的新药申请中进行[194] 行业背景及市场情况 - 2014年，美国国立精神卫生研究所估计美国有1570万18岁及以上成年人在过去一年中至少经历过一次重度抑郁发作，约一半被诊断为重度抑郁的美国人接受治疗，接受多达四种不同标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[28] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，占总疾病负担约40%[41] 公司许可协议情况 - 公司因先前收购承担义务，对非分许可方销售的许可产品净销售额支付最高2%特许权使用费，对分许可相关收入有不同比例分成，还有最高400万或200万美元的里程碑付款[44] - 公司与Inturrisi和Manfredi的许可协议中，支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元，许可产品净销售额特许权最高2%，分许可收入最高分成20%[46] - 公司与Wonpung的许可协议获得150万美元前期许可费，对两款许可产品净销售额最高可获12%特许权使用费，许可协议15 - 20年到期[49] - 公司与Arbormentis的许可协议支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计达1.6亿美元，许可方有低个位数百分比特许权使用费[50] 药品研发及审批流程法规 - 美国药品研发需经过临床前测试、提交IND申请、开展临床试验等流程，IND提交后有30天等待期[55][56] - FDA收到新药申请（NDA）后60天内决定是否受理，标准审评新药申请中，新分子实体（NMEs）在提交后12个月内审评，非NMEs在10个月内审评，优先审评可延长3个月[60] - 罕见病药物孤儿药认定适用于美国患者少于20万的疾病，首个获批的孤儿药有7年独家销售期[69] - 快速通道认定中，FDA需在收到申请60天内确定药物是否符合条件[67] - 临床试验结果披露在某些情况下可延迟至试验完成后2年[71] - 《儿童最佳药品法案》（BPCA）满足条件可使药品排他期延长6个月[73] - 提交ANDA时需对橙皮书所列专利进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有人可在45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或判决有利于ANDA申请人中较早时间前不批准ANDA[78] - 新化学实体（NCE）获批后有5年营销排他期，排他期结束前1年可提交含Paragraph IV认证的ANDA[79] - 非外消旋药物满足条件可获NCE排他期，且FDA在非外消旋药物获批后10年内不批准其在消旋药物已获批治疗类别中的使用[81] - 非外消旋药物申请人需在2027年10月1日前提交相关申请以进行特定选择[81] - 某些药物变更若申请含新临床研究报告，有3年排他期[79] - 药品专利获批后可申请最长5年的专利延期，延期时长为测试阶段一半加审查阶段全部时长（最长5年），总专利期限不超14年，仅一个专利可延期；临时专利延期每次增加1年，可续期4次，每次获批临时延期，获批后专利延期减少1年[83][84] 药品生产及监管法规 - 含受控物质的药品生产、分销等设施需每年向DEA注册，DEA根据地点、活动和受控物质类别分类注册，部分注册允许同时开展多项活动[86] - CSA将受控物质分为五类，I类滥用潜力高且无医疗用途，II - V类有医疗用途，II类滥用潜力最高，监管最严，有生产配额，分销和配药受限[87][88] - DEA对相关企业进行定期检查，企业需满足安全、记录保存和报告等要求，违规可能面临民事处罚、注册吊销甚至刑事起诉[89][93] 医疗行业相关法规 - 联邦反回扣法禁止为诱导购买医保报销医疗项目提供报酬，虽有例外和安全港条款但范围窄，无实际知晓或故意违规意图也可能构成违规[96] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔，近期有药企因虚报药价和提供免费产品被起诉，部分营销行为也可能违规[97] - ACA要求处方药制造商收集并报告向医生等的付款或价值转移信息，未提交将面临民事处罚[100] - 多个州要求药企报告营销费用、礼品和付款，部分州禁止营销活动、要求公布临床研究信息、报告药价信息等，违规面临民事处罚[101] - 《降低通胀法案》允许HHS协商部分药品和生物制品价格，2026年生效，对药价涨幅超通胀率的制造商处罚，2025年消除Medicare Part D覆盖缺口，制造商需补贴10%（未达自付上限）和20%（达自付上限）费用[105] - HIPAA及其修正案HITECH对个人健康信息隐私、安全和传输有要求，HITECH使安全标准适用于业务关联方，创建新的民事处罚层级，赋予州检察长新权力，州法律也有相关规定且差异大[104] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司共有14名员工，其中约60%为女性[109][110] - 公司目前仅有14名全职员工，需招聘更多专业人员，但人才竞争激烈，可能无法满足需求[148] - 公司的业绩薪酬策略包括基本工资和年度奖金，2022年聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的有意义的薪酬差异[111][112] 公司业务风险 - 公司业务面临多种风险，包括产品和监管批准、临床和监管事项、知识产权、政府法规、对第三方的依赖以及普通股所有权等方面的风险[116] - 公司产品开发主要集中在esmethadone，如果无法成功开发、获批和商业化该产品，公司业务将受到重大损害[126] - 药物开发和审批过程漫长且昂贵，获批不确定，临床研究失败率高，前期研究结果不一定能预测后期结果[127][129] - 第三方付款人越来越多地减少对医疗产品和服务的报销，确定付款人是否提供药品覆盖范围和设定报销率的过程可能分开，且不同付款人之间的覆盖范围和报销情况差异很大[106] - 公司国际商业化面临诸多障碍，包括难以找到合适合作伙伴、无法获得外国监管批准等[139][140] - 公司业务运营易受计算机病毒、自然灾害等事件影响，且未建立正式灾难恢复计划[154] - 新冠疫情导致业务和制造中断、运营减少，还可能影响公司获取资本和普通股价值[156][157] - 新冠疫情可能导致公司临床试验延迟，影响审批进度，对全球业务产生重大影响[158][159][160] - 俄乌冲突可能增加金融市场波动，影响公司筹集资金能力，对临床试验患者招募和留存造成不利影响[163] - 若未获得必要监管批准或批准受限，公司无法商业化候选药物，无法产生产品收入[164] - 临床试验完成可能因确定试验地点、患者招募、患者退出率和患者监测时间增加等因素而延迟[175] - 美国缉毒局（DEA）配额系统可能限制公司候选药物活性成分供应，导致临床试验延迟或无法满足商业需求[180][181] - 公司目前进行临床试验有保险，但未购买产品责任保险，商业化后可能面临产品责任索赔[183] - 若候选药物获监管批准，公司和合作伙伴将面临FDA持续义务和监管审查，可能产生重大费用[184] - 公司未来可能需转向缺乏经验的新治疗领域，存在战略转变失败风险[196] - 公司产品含受管制物质，受美国法规限制，使用可能引发公众争议，影响产品推广[197][199] - esmethadone被DEA列为II类管制药物，生产、销售等受严格监管，合规成本高[201][202] - DEA通过配额系统限制esmethadone等管制物质供应，配额问题可能影响产品开发和销售[203][204] - 公司制药辅料和原料药多源供应，但部分无FDA有效主文件，供应中断可能导致产品开发和销售延迟[206] - 产品获批后扩展用途或新适应症可能需额外临床试验和监管批准，增加支出并影响运营结果[207] - 制药开发、生产或临床试验延迟会增加公司成本并推迟创收[208] 公司特殊事件及应对 - 2020年3月，公司将员工过渡到远程工作环境，同时维持服务运营，并继续支付因COVID - 19相关原因缺勤的员工工资，避免因COVID - 19直接导致的岗位减少[113][114] 公司专利情况 - 公司有超50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，专利保护期或超2033年[43] 公司许可协议特殊条款 - 公司许可协议中的“关键人物”条款有效期延长至2027年12月31日，限制了公司对首席执行官的人事调整[136]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度，总研发费用约为3050万美元，2021年同期为3400万美元，减少主要与股票薪酬费用减少有关，该非现金费用在本季度总计320万美元 [21] - 2022年第三季度，总一般及行政费用约为820万美元，2021年同期为870万美元，减少约50万美元，主要因股票薪酬费用减少，该非现金费用在本季度总计520万美元 [22] - 2022年第三季度，净亏损3940万美元，即每股基本和摊薄亏损1.31美元，2021年同期净亏损4260万美元，即每股基本和摊薄亏损2.44美元 [23] - 2022年前九个月，总研发费用约为8650万美元，2021年同期为6530万美元，增加主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关 [24] - 2022年前九个月，总一般及行政费用约为3610万美元，2021年同期为2620万美元，增加主要因股票薪酬费用增加 [25] - 2022年前九个月，净亏损约1.191亿美元，即每股基本和摊薄亏损4.04美元，2021年同期净亏损9140万美元，即每股基本和摊薄亏损5.36美元 [25] - 截至2022年9月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为1.842亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元，当前现金状况可提供约两年的资金支持 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 - RELIANCE III研究中，REL - 1017治疗组在第28天MADRS评分降低14.8分，安慰剂组降低13.9分，出现高于预期的安慰剂反应，部分研究点安慰剂效果远超REL - 1017 [8][9] - 对RELIANCE III进行带通分析，结果显示REL - 1017与安慰剂有意义差异，MADRS评分差异超12.9分，p值低于0.05，但此结果不足以用于FDA提交，公司可能考虑规划额外研究 [11] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全研究正在进行，预计2023年上半年获得数据，将作为NDA申请文件一部分 [16] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将在正在进行的RELIANCE II研究中应用多项可行和操作性变化，预计明年获得该研究的顶线结果，确定最佳执行方案后将提供更明确时间表 [14] - 为增加REL - 1017作为MDD潜在疗法的临床成功可能性，公司可能在2023年启动新临床试验，会将RELIANCE III的关键经验应用于RELIANCE II及可能的额外研究中，聚焦协议、站点选择、患者选择和评级过程四个关键支柱 [15] - 公司追求更广泛的抑郁症治疗标签，针对未对当前治疗充分响应的重度抑郁症患者进行试验，医生将决定是添加REL - 1017还是替换现有抗抑郁药 [99][100] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对REL - 1017成为安全有效的MDD新疗法仍充满信心，强大的资产负债表使公司有财务灵活性继续推进其临床开发 [17] - 抑郁症研究中失败的情况并不罕见，如Prozac前两项研究也曾失败，公司将根据RELIANCE I的结果制定后续计划，预计在2023年1月更明确 [73][74] 其他重要信息 - RELIANCE I预计年底前获得数据，数据库将在未来两到三周关闭，无法再做更改，该研究患者群体与RELIANCE III不同，可能对安慰剂反应较小，但受RELIANCE III中部分站点影响，结果难以预测 [32][33] - RELIANCE II已实施多项更改，目前开放且仅完成约25%的患者招募，预计明年完成并获得数据，影响RELIANCE III的站点不在该研究中 [55][56] - 约75%的患者选择进入开放标签研究，长期安全性研究目前约有600名患者 [101][103] - REL - 1017的粉末和片剂PK/PD无差异 [108][110] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RELIANCE I是否有更改计划、如何处理安慰剂效果超药物的研究点、数据处理计划及是否与FDA达成协议 - RELIANCE I数据库将在未来两到三周关闭，无法更改，预计年底前获得数据，该研究患者群体不同可能对安慰剂反应小，但受RELIANCE III部分站点影响，结果难测；数据处理计划与RELIANCE III相同，可能提供带通分析，但主要分析为全样本分析 [32][34] 问题2: RELIANCE III评估患者的诊断工具能否区分慢性和发作性抑郁症患者、RELIANCE I是否按预期招募患者及DSMB是否要求停止招募 - RELIANCE III单药治疗试验招募未用药、急性抑郁症患者，受疫情影响，部分患者为应激性抑郁发作，有自发缓解可能，导致安慰剂反应异常；RELIANCE I招募对至少一种抗抑郁药治疗无充分反应的患者，更可能是复发性抑郁症；DSMB建议在招募220名患者时停止试验，实际略超此数量，但此建议不代表试验结果 [42][47] 问题3: RELIANCE单药治疗研究与RELIANCE I重叠站点比例、为何不增加RELIANCE I样本量、RELIANCE II是否进行及是否受RELIANCE I结果影响 - 单药治疗研究与RELIANCE I重叠站点比例较高，尤其是高招募站点，但RELIANCE I患者群体不同，结果未知；增加RELIANCE I样本量可能增加时间和成本，且不一定有显著差异，公司计划先看结果再决定是否开展新试验；RELIANCE II正在进行更改实施，目前开放且仅完成约25%患者招募，预计明年完成并获得数据，受RELIANCE I结果影响 [52][55][56] 问题4: 对出现悖论结果的站点的理解、是否需要额外培训、SAFER访谈能否缓解问题、额外研究计划 - 出现悖论结果的站点多为商业站点，通过社交媒体广告招募患者，诊断可能不够严谨；单药治疗试验招募未用药、急性抑郁症患者，易出现异常安慰剂反应，与患者群体有关；SAFER访谈对正在治疗的患者可防止高安慰剂反应，但对未治疗患者在单药治疗试验中难以防止自发缓解；公司需等RELIANCE I结果后再决定额外研究计划，预计在2023年1月更明确 [61][62][72][74] 问题5: RELIANCE III异常站点招募患者比例、在RELIANCE I和RELIANCE II中的招募比例、悖论结果在抑郁症研究中是否常见、RELIANCE I结果出来后是否与FDA讨论改进RELIANCE II及改进内容、异常站点是否在RELIANCE II中 - RELIANCE III异常站点招募患者比例约为25% - 30%，RELIANCE I中约为30% - 40%，RELIANCE II中无这些站点；约40%获批抗抑郁药试验为阳性，60%未检测到信号通常是因安慰剂反应过高，当前单药治疗试验受疫情等因素影响，更易出现非典型自发缓解；公司想先看RELIANCE I结果，目前对RELIANCE II的更改是纯操作性的，无需与FDA讨论，如限制站点招募患者数量、更改评级方式、简化试验方案等；异常站点不在RELIANCE II中，但不应单纯认为这些站点不好，主要是单药治疗试验患者群体问题 [79][80][83][84][87][88][89] 问题6: REL - 1017单药治疗MDD适应症的推进路径、RELIANCE研究中选择开放标签扩展的患者比例 - 公司追求更广泛抑郁症治疗标签，针对未对当前治疗充分响应的重度抑郁症患者进行试验，医生决定用药方式；约75%患者选择进入开放标签研究，长期安全性研究目前约有600名患者 [99][100][101][103] 问题7: REL - 1017粉末和片剂PK/PD比较、新闻稿中2023年结果是否指RELIANCE II及是否一直预计在2022 - 2023年获得 - REL - 1017粉末和片剂PK无差异；新闻稿中2023年结果指RELIANCE II，此前该研究未被重点推进，2023年将成为重点，预计能在2023年完成，12月RELIANCE I数据出来后计划将更明确 [108][110][111][112]

REL - 1017药物研究进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究评估25mg和50mg两种口服剂量REL - 1017治疗重度抑郁症的安全性、耐受性和有效性[116] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [117] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上较安慰剂组有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现，持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [118][119] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），用于治疗重度抑郁症[123] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，10月4日宣布开展RELIANCE III单药治疗试验[124] - 2022年8月9日公司宣布FDA授予REL - 1017单药治疗重度抑郁症的快速通道资格[124] - 2022年10月13日公司宣布RELIANCE III研究未达到主要终点，REL - 1017治疗组第28天MADRS降低14.8分，安慰剂组降低13.9分[125] - 2021年7月27日公司公布人滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与活性对照药羟考酮有高度统计学显著差异，与安慰剂统计学等效（p<0.05）[128] - 2022年2月23日公司公布HAP研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与活性对照药氯胺酮有显著差异（30 +分），与安慰剂统计学等效[129] - 公司预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年底RELIANCE I结果、2023年RELIANCE II结果、2023年上半年RELIANCE - OLS研究结果[130] 公司股权交易情况 - 2022年9月20日，公司与投资者达成协议，用1,452,016股流通普通股交换1,452,016份预融资认股权证，认股权证行权价为0.001美元，受益所有权限制为9.99%；10月19日，投资者净行使所有认股权证，发行1,451,795股普通股，取消221份认股权证[139] 公司财务亏损情况 - 2022年前九个月公司净亏损1.19099458亿美元，截至9月30日累计亏损4.2416657亿美元[142] - 2022年第三季度公司净亏损约3941.87万美元，2021年同期约4260.62万美元；2022年前九个月净亏损约1.190995亿美元，2021年同期约9137.33万美元[156][161] 中枢神经系统疾病市场情况 - 世界卫生组织估计，中枢神经系统疾病全球影响近20亿人，约占疾病总负担的40%，而癌症和心血管疾病分别占13%和12%[145] 公司专利及市场排他期情况 - 公司拥有50多项与REL - 1017多种用途相关的已发行专利和待决专利申请，潜在保护期至2033年后；d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销排他期；欧盟部分产品可能有长达10年市场排他期[147] 公司费用情况 - 2022年第三季度研发费用约3052.91万美元，2021年同期约3399.4万美元，减少约346.49万美元；一般及行政费用约820.81万美元，2021年同期约865.97万美元，减少约45.16万美元[151][152] - 2022年前九个月研发费用约8645.46万美元，2021年同期约6534.77万美元，增加约2110.69万美元；一般及行政费用约3609.2万美元，2021年同期约2617.3万美元，增加约991.9万美元[156][157] 公司现金流量情况 - 2022年前九个月公司经营活动现金流量为负6791.8717万美元，截至9月30日累计亏损4.2416657亿美元，9月30日公司现金及现金等价物和短期投资为1.84152174亿美元[162] - 2022年前九个月，公司通过ATM股权发售出售普通股净收益4272.8599万美元，通过期权行使获得70.372万美元，通过认股权证行使获得122.8272万美元[163] - 2022年前九个月经营活动使用现金6791.8717万美元，2021年同期为5421.3231万美元[166] - 2022年前九个月投资活动提供现金2138.9056万美元，2021年同期为3706.4696万美元[166][168] - 2022年前九个月融资活动提供现金4461.0591万美元，2021年同期为2610.2432万美元[166][169][170] - 2022年前九个月现金及现金等价物净减少191.907万美元，2021年同期净增加895.3897万美元[166] - 2022年前九个月经营活动现金使用主要因净亏损1.19099458亿美元，应付账款减少76.6661万美元等[166] - 2021年前九个月经营活动现金使用主要因净亏损9137.3316万美元，预付费用增加181.2288万美元等[167] - 2022年前九个月融资活动现金提供源于普通股销售4272.8599万美元，认股权证行权所得122.8272万美元等[169] - 2021年前九个月融资活动现金提供源于普通股销售2341.6036万美元，认股权证行权所得211.6969万美元等[170] 公司资金保障情况 - 管理层认为公司现有现金及现金等价物和短期投资至少能满足未来12个月运营费用和资本支出需求[165] 公司资产与市场风险情况 - 公司资产主要为货币资产，不受通胀直接影响，但通胀会影响费用[171] - 公司市场风险敞口与2021年年报披露相比无重大变化[175]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度，总研发费用约为3090万美元，2021年同期为1730万美元，非现金研发费用为120万美元 [23] - 2022年第二季度，总一般及行政费用约为1460万美元，2021年同期为910万美元，非现金一般及行政费用为1110万美元 [24] - 2022年第二季度，净亏损为3990万美元，合每股基本和摊薄亏损1.33美元，2021年同期净亏损为2660万美元，合每股基本和摊薄亏损1.56美元 [25] - 2022年上半年，总研发费用约为5590万美元，2021年同期为3140万美元，非现金研发费用为250万美元 [25] - 2022年上半年，总一般及行政费用约为2790万美元，2021年同期为1750万美元，非现金一般及行政费用为2170万美元 [26] - 2022年上半年，净亏损约为7970万美元，合每股基本和摊薄亏损2.73美元，2021年同期净亏损为4880万美元，合每股基本和摊薄亏损2.90美元 [27] - 截至2022年6月30日，公司现金、现金等价物和短期投资约为2.12亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元 [28] 各条业务线数据和关键指标变化 - RELIANCE I和RELIANCE II是评估REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的两项正在进行的III期双盲安慰剂对照关键研究，预计2022年下半年获得顶线结果 [8][9] - RELIANCE III是评估REL - 1017作为重度抑郁症潜在单药治疗的正在进行的III期双盲安慰剂对照注册研究，预计8月底前完成患者入组，随后不久得出顶线结果 [7][8] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在进行中，预计2023年上半年的数据将作为滚动新药申请（NDA）文件的一部分 [21] 各个市场数据和关键指标变化 无 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司正在推进REL - 1017的后期临床开发项目，为商业上市做准备，包括扩大高级管理团队 [7][11] - 公司认为抑郁症市场需要新的治疗方法，REL - 1017有机会为患者提供快速抗抑郁缓解，且具有安全性和口服给药的优势 [64][66] - 公司计划在有至少一项III期数据顶线结果后与FDA安排预NDA会议，并提交从临床前、CMC到临床的完整数据包 [96] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司目前财务状况良好，2021年12月完成的后续发行融资为公司提供了财务和运营灵活性 [22] - 公司对REL - 1017的安全性有信心，认为其不会成为获批的障碍 [38][39] - 若III期数据接近II期数据，REL - 1017有很好的机会改善患者状况 [68] 其他重要信息 - FDA最近授予REL - 1017作为单药治疗重度抑郁症的快速通道指定 [10] - 公司所有RELIANCE试验的参与者在第1天服用75毫克的负荷剂量 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RELIANCE III和RELIANCE I的顶线数据是否会一起发布，以及两者的时间安排 - 公司不会将RELIANCE III和RELIANCE I的数据一起发布，因为两者时间不够接近，且需要让大家有足够时间消化数据，单药治疗和辅助治疗需要不同的讨论 [31][32] - RELIANCE III预计8月底前完成患者入组，9月底或10月初得出顶线结果；RELIANCE I预计在RELIANCE III之后六到八周完成相同流程 [33][34][35] 问题2: 数据监测委员会（DSMB）上次查看盲态安全数据的时间及有无更新 - DSMB定期开会，上次查看是在6月，未发出任何安全信号，公司对安全性很有信心 [37][38][39] 问题3: 基于REL - 1017的机制，是否会产生耐受性，以及28天相对于7天的疗效预期 - 从科学角度，NMDA通道阻滞剂没有产生耐受性的迹象；临床方面，与其他药物对比，也未发现耐受性问题 [45][46][47] - 预计REL - 1017在第4、5、7天有快速效果，且疗效会持续改善至第28天，不会出现疗效丧失 [49] 问题4: 研究接近完成时的脱落率情况，辅助治疗和单药治疗有无差异，以及转入开放标签扩展研究（OLE）的比例 - 基于盲态数据难以得出结论，目前看到的数据与II期相似，但II期到第14天，III期到第28天，无法直接比较 [51][52][53] 问题5: 快速通道指定对单药治疗适应症的意义，以及与FDA沟通中是否表明RELIANCE III可用于支持扩大标签 - 快速通道指定表明FDA认为抑郁症单药治疗有新的需求，且认为REL - 1017能为患者带来新的好处；获得该指定可增加与FDA的沟通机会，加快审批流程 [59][60][61] - 公司认为RELIANCE III将是支持REL - 1017作为单药治疗抑郁症获批的关键试验，同时会向FDA提交完整数据包，结合RELIANCE I和RELIANCE II的数据供其决策 [63] 问题6: 如何看待抑郁症市场的发展，REL - 1017与其他潜在获批药物的比较，以及其在治疗范式中的应用预期 - 抑郁症市场需要新的治疗方法，其他类似阶段的药物进入市场可提供更多选择；从II期数据看，REL - 1017有机会为患者提供快速抗抑郁缓解，且具有安全性和口服给药的优势 [64][66][67] 问题7: III期是否使用负荷剂量，其他抗抑郁药是否使用，以及FDA是否担心负荷剂量导致随机化揭盲 - III期使用负荷剂量，所有患者在治疗第一天服用3片共75毫克，目的是缩短达到稳态的时间，发挥药物快速起效的特点 [72][73] - II期和III期均未发现负荷剂量导致揭盲的迹象；有其他抗抑郁药使用负荷剂量，但需要滴定以避免副作用 [74][75] 问题8: 加入Relmada的尽职调查中从关键意见领袖（KOLs）处得到的反馈，从Eli Lilly等公司学到的经验，以及REL - 1017推出时预计面临的最大挑战和应对计划 - KOLs认为REL - 1017看起来非常令人兴奋，因为它起效快、安全，且强大的数据和安全数据将克服临床医生的顾虑 [83] - 从Eli Lilly学到要坚持产品的定位概念；推出REL - 1017时，需要解决S - 美沙酮相关问题和药品调度问题，可参考Epidiolex的经验 [85][86][87] 问题9: 对于REL - 1017治疗超过28天的持续时间，会给医生什么指导 - 需要先看III期数据；一般来说，抗抑郁治疗超出研究周期后很难给出明确指导，因为每个患者情况不同 [89] - 在安全性方面，长期安全研究显示至少12个月内没有长期安全或耐受性问题；在疗效方面，取决于患者，有些患者会长期治疗，有些患者缓解后会停药 [90][91] 问题10: 是否计划与FDA安排预NDA会议，以及NDA数据包在临床前和CMC方面是否需要调整 - 公司计划在有至少一项III期数据顶线结果后与FDA安排预NDA会议，并提交完整数据包 [96] - 临床前数据包已完成，无需额外的非人类研究或体外研究；CMC方面进展良好，不仅有足够产品完成III期，还在生产商业批次，将在提交临床数据包前提交给FDA [97][98] 问题11: 本季度末的现金能支持公司运营到什么时候 - 本季度末公司有2.12亿美元现金，根据内部估计，这些资金可支持到2024年年中 [100]

REL - 1017药物临床试验进展 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究是评估两种口服剂量（25mg/天和50mg/天）REL - 1017作为重度抑郁症（MDD）辅助治疗的2期临床试验[104] - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验）；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II；2021年10月4日宣布RELIANCE III；2022年8月9日FDA授予REL - 1017单药治疗MDD的快速通道资格[110][111] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年下半年RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗MDD试验结果，2023年上半年RELIANCE – OLS（长期开放标签）研究结果[116][117] REL - 1017药物临床试验数据 - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [105] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [106][107] - 3期项目包括两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验，在美国55个临床地点进行，患者在现有抗抑郁治疗基础上加用25mg口服剂量的REL - 1017或安慰剂[112] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药羟考酮40mg相比有高度统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效（p<0.05）[114] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的三个剂量（25mg、75mg和150mg）与活性对照药静脉注射氯胺酮0.5mg/kg相比有显著（30 + 分）且统计学显著差异，且与安慰剂统计学等效[115] 公司药物研发其他信息 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[116] - 公司除开发esmethadone作为MDD辅助治疗外，还评估其作为MDD一线单药治疗的效用，并可能探索不宁腿综合征等其他适应症[122] 公司财务亏损情况 - 公司2022年上半年净亏损7968.08万美元，截至2022年6月30日累计亏损3.84747863亿美元[125][142] - 2022年第二季度净亏损约3993.5万美元，2021年同期约2655.19万美元；2022年上半年净亏损约7968.08万美元，2021年同期约4876.71万美元[135][142] 公司费用情况 - 2022年第二季度研发费用约3091.27万美元，较2021年同期增加约1358.12万美元；一般及行政费用约1459.94万美元，较2021年同期增加约546.9万美元[132][133] - 2022年上半年研发费用约5592.55万美元，较2021年同期增加约2457.18万美元；一般及行政费用约2788.4万美元，较2021年同期增加约1037.07万美元[139][140] 公司收入及收益情况 - 2022年第二季度利息/投资收入约38.73万美元，2021年同期约32.28万美元；2022年上半年利息/投资收入约71.73万美元，2021年同期约74.28万美元[134][141] - 2022年第二季度短期投资实现收益约2.45万美元，2021年同期实现损失约12.36万美元；2022年上半年短期投资实现收益约0.95万美元，2021年同期实现损失约17.64万美元[134][141] - 2022年第二季度和上半年和解费用收益均为635.16万美元[134][141] 公司短期投资未实现损失情况 - 2022年第二季度短期投资未实现损失约118.63万美元，2021年同期约28.93万美元；2022年上半年短期投资未实现损失约294.96万美元，2021年同期约46.64万美元[134][141] 公司现金及资金活动情况 - 截至2022年6月30日，公司现金及短期投资为2.11955077亿美元，上半年经营活动使用现金4105.5884万美元[146][150] - 2022年上半年，公司通过ATM股权发行出售普通股获得净收益4272.8599万美元，通过行使期权获得41.7544万美元，通过行使认股权证获得89.5356万美元[147] - 2022年上半年（截至6月30日）融资活动提供的净现金为4404.1499万美元，其中普通股期权行权所得41.7544万美元，认股权证行权所得89.5356万美元，普通股销售所得4272.8599万美元[153] - 2021年上半年（截至6月30日）融资活动提供的净现金为2591.7276万美元，其中普通股期权行权所得51.7271万美元，认股权证行权所得194.1955万美元，普通股销售所得2345.805万美元[154] 公司财务相关其他信息 - 公司资产主要为货币资产，包括现金及现金等价物和短期投资，不受通胀直接影响，但通胀会影响公司费用[155] - 公司承诺和或有事项可参考2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告附注9，已知风险因素无重大变化[156] - 关键会计政策对公司财务状况和经营成果的呈现很重要，且需要管理层做出困难、主观或复杂的判断[157] - 公司未经审计的合并财务报表按美国公认会计原则编制，编制需管理层进行估计和假设，实际结果可能与估计不同[158] - 公司对估计和假设进行持续评估，未审计合并财务报表中的估计和假设不涉及高度估计不确定性[158] - 公司市场风险敞口与2021年12月31日结束年度的10 - K表格年度报告中披露的相比无重大变化[159]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度，公司总研发费用约为2500万美元，2021年同期为1400万美元，增长主要与REL - 1017更广泛临床项目执行成本增加有关；非现金研发费用为130万美元 [24] - 2022年第一季度，公司总一般及行政费用约为1330万美元，2021年同期为840万美元，增加约490万美元，主要由于基于股票的薪酬增加；该非现金费用在本季度总计1070万美元 [25] - 2022年第一季度，公司净亏损3970万美元，即每股基本和摊薄亏损1.40美元，2021年同期净亏损2220万美元，即每股基本和摊薄亏损1.34美元 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为2.206亿美元，2021年12月31日约为2.119亿美元 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 REL - 1017业务线 - 预计2022年年中开始产生RELIANCE 3期试验的临床数据读数，包括完成RELIANCE III单药治疗注册3期试验的入组，随后进行顶线数据读数，以及RELIANCE I和RELIANCE II的顶线结果 [8] - RELIANCE I和RELIANCE II是评估REL - 1017 25毫克作为MDD辅助治疗的3期双盲、安慰剂对照关键研究，各计划纳入最多364名参与者，在55个研究点进行，预计今年下半年获得顶线数据 [15][17] - RELIANCE III是评估REL - 1017 25毫克作为MDD单药治疗的3期双盲、安慰剂对照注册研究，目标是随机分配最多364名未服用标准抗抑郁药的抑郁症患者，完成入组后预计年中获得顶线数据 [13][14] - RELIANCE - OLS长期开放标签安全性研究正在进行中，持续按计划招募参与者，数据将纳入计划的新药申请（NDA）文件包 [18] 其他业务线 - 公司的psilocybin项目正在推进，制造过程接近完成，将采用专有合成方法；正在进行多项临床前研究，目标是证明其神经可塑性作用；若临床前和安全性信息足够，可能直接进入2期试验，预计年底在3期试验结果公布后更新进展 [129][131][133] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 公司预计2022年是催化剂丰富的一年，专注于推进REL - 1017的临床开发，计划根据临床试验结果向FDA提交NDA申请 [8] - 公司扩大了高级团队，任命Gino Santini为企业发展战略顾问，以帮助确定不同机会的规模和制定业务决策 [19] 行业竞争 - 在MDD辅助治疗市场，目前没有获批的抗抑郁药，仅有三种抗精神病药物，若REL - 1017获批，将是唯一可用的抗抑郁药，具有更大的定价权和较少的直接竞争 [50] - 在MDD单药治疗市场，有26 - 27种仿制药竞争，只有一种品牌抗抑郁药，价格竞争关键，临床数据将决定市场规模和价格竞争力 [51] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2022年是催化剂丰富的一年，REL - 1017的多项临床试验预计将产生关键数据，有望推动公司发展 [8] - 基于2期试验数据和其他类似化合物的经验，公司预计REL - 1017在3期试验中不会出现疗效下降，长期疗效可能更好 [30] - 公司采取多种措施控制安慰剂效应，认为这些措施有助于确保3期试验的质量和成功 [34] - 若REL - 1017的3期单药治疗试验数据接近2期，公司认为有很大机会在市场竞争中脱颖而出，因为现有药物疗效和副作用方面存在不足 [52] 其他重要信息 - 2022年2月，公司报告了第二项人体滥用潜力（HAP）研究的顶线数据，两项HAP研究结果一致，证实了2019年DEA关于esmethadone的声明，降低了REL - 1017被列为II类和III类药物的潜在风险 [10][11] - 公司认为REL - 1017可最初提议列为IV类药物，经过一到两年的营销经验后有可能成为非管制药物 [12] - REL - 1017的数据在上个月的2022年氯胺酮及相关化合物国际混合会议上进行了两次海报展示和一次口头展示 [21] - REL - 1017的临床前Olney病变数据发表在同行评审期刊《药理学前沿》上，证实其不会产生Olney病变，进一步提升了安全性 [22] - 为纪念心理健康宣传月，公司参与了多项活动，包括赞助美国自杀预防基金会主办的第33届年度救生员晚宴，公司团队成员将参与美国国家精神疾病联盟主办的当地活动 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：如何预见esmethadone和安慰剂在第7天到第28天的疗效曲线，是否会有疗效反弹？ - 公司表示没有单药治疗的短期和长期数据，但基于2期试验和其他类似化合物的经验，预计不会出现疗效下降，长期疗效可能更好 [29][30] 问题2：公司在3期试验中采取了哪些措施来最大化成功机会，与其他抑郁症项目公司有何不同？ - 公司采取了多种措施控制安慰剂效应，包括选择有抑郁症临床研究经验的研究点、由专业公司培训评估人员、通过SAFER访谈筛选患者、要求患者每天上传服药视频等 [34][35] 问题3：除了监测停药率和转入率，是否还在综合基础上观察其他指标，数据监测委员会（DMC）是否仍未发现阿片类或解离效应的迹象？ - 公司表示盲态数据对安全性评估有用，未发现严重副作用迹象可认为药物安全且耐受性良好；在疗效方面，在不知道安慰剂情况时难以从盲态数据得出结论；DMC未报告严重副作用或问题 [39][42][43] 问题4：如何估计单药治疗机会的市场规模，若RELIANCE III数据积极，是否需要额外研究才能将REL - 1017纳入标签？ - 公司表示未来电话会议可能会提供更精确的市场规模信息，Gino Santini将帮助确定机会规模；单药治疗市场竞争激烈，临床数据将决定市场规模和价格竞争力；若三项试验数据积极且长期安全性无问题，认为无需进行第二项3期单药治疗试验 [49][51][57] 问题5：如何建模门诊试验的安慰剂率，对四周时间框架的预期如何？ - 公司认为门诊试验的安慰剂效应相对较低，2期试验中7天安慰剂效应为8分，统计计划中假设4周试验的安慰剂效应为12分，低于12分试验将非常成功，高于15分可能有问题 [63][64][65] 问题6：所有三项3期研究的患者是否都接受负荷剂量，剂量是多少，为何需要负荷剂量？ - 所有三项研究的患者都接受75毫克的负荷剂量，即使服用三片，也未观察到严重副作用，停药率远低于行业平均水平；由于REL - 1017半衰期长，服用负荷剂量可将血浆水平达到稳态的时间从第4 - 5天缩短至第2 - 3天 [72][73][75] 问题7：是否有机会根据盲态数据扩大研究规模？ - 公司认为364名患者的样本量已经很大，若药物在该样本量下无效，扩大规模也无意义 [77] 问题8：若单药治疗研究阳性，一项辅助治疗研究阳性而另一项阴性，下一步该怎么做，与FDA的理解如何；单药治疗阳性或阴性对辅助治疗研究有何启示？ - 若一项单药治疗和一项辅助治疗研究阳性，公司将提交申请，FDA会综合考虑数据情况；若单药治疗成功，是辅助治疗可能成功的良好信号；若单药治疗失败，不能得出辅助治疗也会失败的结论，因为辅助治疗中有另一种药物可能产生协同作用 [82][88][93] 问题9：今年的支出情况如何？ - 公司未给出明确指导，但预计每季度支出约3000 - 3500万美元 [94] 问题10：是否有计划在正在进行的3期试验中评估抗抑郁效果的持久性？ - 3期试验在第28天后变为开放标签，会有一些MADRS评分数据，但对FDA来说意义不大，FDA认为第28天的效果为长期效果 [97][98] 问题11：获得首个3期阳性数据后，是否会与潜在业务发展（BD）合作伙伴进行讨论，还是等到所有研究结果出来后再进行？ - 公司目前与潜在合作伙伴保持联系，但在首个3期数据读出前不会有实质性进展；Gino Santini将帮助做出相关决策；由于尽职调查过程耗时且分散精力，公司计划至少在首个3期数据读出后再进行 [99][100][103] 问题12：能否披露各项3期试验筛选的患者数量和筛选失败率，单药治疗试验的样本量假设与辅助治疗试验相比如何？ - 筛选失败率在50% - 60%之间，符合行业水平；使用SAFER访谈进行二次筛选后，进一步失败率为10% - 20%，总体约35 - 40名患者进入随机分组；单药治疗试验的统计计划与辅助治疗试验相同，假设也相同 [108][109][111] 问题13：是否有关于2分以上分离在单药治疗或辅助治疗中临床意义的阈值？ - 行业、FDA和关键意见领袖认为2分的分离具有临床意义，但公司希望达到3分及以上，这样将对抑郁症治疗产生更大影响 [115][116] 问题14：医生对HAP研究和Olney病变临床前数据的反馈如何，3期试验中是否对人类患者进行脑部扫描以检测异常？ - 医生对HAP研究数据反馈积极，数据证实了DEA的观点，表明药物滥用潜力低；对Olney病变数据也很感兴趣，反馈积极，表明药物无Olney病变风险；3期试验中未进行MRI或脑部损伤检测，公司认为基于现有数据，药物有改善脑功能的潜力 [122][124][126] 问题15：arbormentis psilocybin化合物的当前状态如何，下一步发展和潜在适应症有何想法？ - 该化合物制造过程接近完成，将采用专有合成方法；正在进行临床前研究，目标是证明其神经可塑性作用；若临床前和安全性信息足够，可能直接进入2期试验，预计年底在3期试验结果公布后更新进展 [129][131][133] 问题16：单药治疗研究的入组情况如何，能否缩小数据时间范围？ - 入组进展顺利，公司采取了一些措施加快入组和数据读取速度，同时注重质量；数据时间范围仍维持原指导，因存在数据清理等变量，难以给出更具体时间 [137][138][140]

业绩总结 - 截至2022年3月31日，公司现金、现金等价物及短期投资总额为2.206亿美元[95] - 2022年第一季度的运营现金消耗为1940万美元[95] - 截至2022年3月31日，普通股流通股数约为2940万股[95] - 截至2022年3月31日，未行使认股权证数量约为320万，平均行使价格为16.53美元[95] 用户数据 - 公司在2021年有约1930万美国成年人经历过一次重度抑郁发作[9] - 全球约有2.8亿人受到抑郁症的影响[10] - 50%-66%的抑郁症患者在使用抗抑郁药物时未能完全康复[97] 新产品和新技术研发 - REL-1017为公司主要候选药物，目前正在进行针对重度抑郁症的第三阶段临床试验[97] - REL-1017在第二阶段临床试验中显示出统计学显著的快速和持续的抗抑郁效果，且安全性和耐受性良好[97] - REL-1017的安全性与安慰剂相当，未出现严重不良事件[30] - REL-1017的最大耐受剂量为150mg[18] - REL-1017在“此刻药物喜好”主要终点中，150 mg剂量的REL-1017与40 mg的羟考酮相比，统计上显著不同（p<0.05）[46] - 所有REL-1017剂量（包括150 mg）与安慰剂的比较显示统计上等效（p<0.05）[55] - REL-1017的各剂量在“此刻药物喜好”中均显著低于300 mg的右美沙芬（p<0.05）[61] - REL-1017在与IV氯胺酮的比较中，所有剂量均显著不同（p<0.05）[55] - REL-1017 150 mg的平均值为64.9，羟考酮40 mg的平均值为83.2，显示出明显差异[39] - REL-1017 25 mg的平均值为54.2，75 mg为58.7，150 mg为64.9，均高于安慰剂的52.7[39] - 在REL-1017与羟考酮的比较中，所有剂量的p值均小于0.001，表明统计显著性[43] - REL-1017在与安慰剂的比较中，25 mg和75 mg的p值均小于0.001，150 mg的p值为0.003[53] - REL-1017的标准差（SD）在不同剂量中变化，150 mg的SD为16.58，显示出较大的变异性[39] - REL-1017的研究基于完整人群（n=47），而之前的研究基于修改后的完整人群（n=44）[46] 未来展望 - 预计未来18个月内将有多个催化剂推动公司发展[6] - 公司已获得FDA的快速通道认证，且REL-1017的知识产权保护到2030年代中后期[97] - 预计2022年中完成RELIANCE III单药治疗重度抑郁症的临床试验[97] - 预计2022年第四季度完成RELIANCE II辅助治疗重度抑郁症的临床试验[97]

REL - 1017研究数据 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究评估25mg和50mg两种口服剂量REL - 1017对重度抑郁症患者的安全性、耐受性和有效性[107] - REL - 1017 - 202研究中62名受试者随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [108] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点改善在第4天出现，持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [109][110] 临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I（首个3期临床试验），3期项目包括两个姐妹试验，每个试验在美国55个临床点进行，计划招募364名患者[114] - 2021年4月1日公司宣布启动RELIANCE II，完成RELIANCE I和RELIANCE II的患者可转入长期开放标签研究[115] - 2021年10月4日公司宣布开展RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[116] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助治疗试验结果及RELIANCE – OLS研究结果[122][123] 人体滥用潜力研究结果 - 2021年7月27日公司公布与羟考酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [118] - 2022年2月23日公司公布与氯胺酮对比的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果，所有测试剂量的REL - 1017与氯胺酮相比有显著差异（30 +分）且与安慰剂统计等效，p值< 0.05 [120] 市场需求情况 - 2014年美国国立精神卫生研究所估计1570万18岁及以上成年人过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中33%未获得足够治疗益处[124] 财务数据关键指标变化 - 2022年第一季度净亏损3974.58万美元，2021年同期为2221.52万美元[146] - 2022年第一季度研发费用约2501.29万美元，较2021年同期增加约1099.07万美元[142] - 2022年第一季度行政及一般费用约1328.46万美元，较2021年同期增加约490.16万美元[142] - 截至2022年3月31日，公司累计亏损3.44813亿美元[133] - 2022年第一季度经营活动使用现金1942.9743万美元，2021年同期为1608.5475万美元[151] - 2022年第一季度投资活动使用现金1002.7668万美元，2021年同期为1546.5841万美元[153] - 2022年第一季度融资活动提供现金2994.8348万美元，2021年同期为192.8279万美元[154] 股权收益情况 - 2022年第一季度，公司通过ATM股权发售出售普通股获得净收益2958.3542万美元，行使期权获得6.48万美元，行使认股权证获得30.0006万美元[148] - 2022年4月，公司与杰富瑞签订公开市场销售协议，可出售总价最高达1亿美元的普通股，8日通过该机制出售普通股获得净收益1328.4548万美元[149] 财务报表相关 - 未经审计的简明合并财务报表按照美国公认会计原则编制，编制时考虑了截至2022年3月31日所有适用的美国公认会计原则会计准则[158] - 公司评估和假设持续进行，未经审计的简明合并财务报表中使用的估计和假设不涉及高度的估计不确定性[158] 市场风险情况 - 截至2021年12月31日财年的10 - K表年度管理层讨论与分析中披露的市场风险敞口无重大变化[159] 专利与市场独占权 - 公司拥有超50项已授权专利和待批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权[138]

市场背景 - 美国约1930万成年人在2019年经历至少一次重度抑郁发作，全球超2.8亿人受抑郁症困扰，美国约50%患者接受药物治疗，40%需联合用药[9][10] - 约65%重度抑郁症患者对第一种抗抑郁药治疗无反应，标准抗抑郁药起效慢，辅助治疗药物有安全耐受性挑战[12] REL - 1017特性 - 具有作为快速、口服、每日一次抗抑郁药的潜力，作用机制新颖，临床数据显示起效快、疗效持久、安全性和耐受性良好[15] 临床研究数据 - 1期SAD和MAD研究确定最大耐受剂量为150mg，药代动力学呈线性比例，无临床显著不良事件信号[17][18] - 2期研究显示，REL - 1017与安慰剂相比，MADRS变化有快速且持续的差异，第14天25mg和50mg组缓解率分别达31%和39%[21][28] - 2期研究安全性和耐受性与安慰剂相当，无严重不良事件，无阿片类效应或戒断症状等[30] 药物滥用潜力研究 - 与羟考酮和氯胺酮的人体滥用潜力研究表明，所有剂量的REL - 1017与对照药有统计学差异，与安慰剂相当[46][55] 3期项目 - 开展三项3期研究，包括两项辅助治疗和一项单药治疗研究，主要终点为第28天MADRS变化，还有长期开放标签安全研究[67][68] 公司财务与发展 - 截至2021年9月30日，现金等约8810万美元，流通认股权证约320万份，3季度运营现金消耗2100万美元，普通股约1750万股[93] - 有神经可塑性调节活性分子管线，包括新型艾司美沙酮衍生物和裸盖菇素制剂及衍生物[88] 投资亮点与催化剂 - 专注中枢神经系统疾病，REL - 1017处于3期，有新颖作用机制、良好试验结果、快速通道指定和强知识产权[95] - 未来3 - 18个月有多项关键催化剂，包括2季度完成单药治疗试验，下半年完成辅助治疗和开放标签研究[96]

REL - 1017 - 202研究情况 - 2019年10月15日公司公布REL - 1017 - 202研究顶线数据，该研究为双盲、安慰剂对照2期临床试验，评估25mg和50mg两种口服剂量的REL - 1017作为重度抑郁症辅助治疗的安全性、耐受性和有效性[20] - REL - 1017 - 202研究中，62名受试者被随机分组，平均年龄49.2岁，平均汉密尔顿抑郁量表评分为25.3，平均蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分为34.0 [21] - REL - 1017的25mg和50mg治疗组在所有疗效指标上与安慰剂组相比有统计学显著改善，MADRS终点在第4天出现改善并持续到第7天和第14天，P值< 0.03，效应量为0.7 - 1.0 [22][23] REL - 1017相关3期临床试验进展 - 2020年12月20日公司宣布首个患者入组RELIANCE I 3期临床试验；2021年4月1日宣布启动RELIANCE II 3期临床试验；2021年10月4日宣布启动RELIANCE III单药治疗试验，预计随机入组364名患者，2022年年中完成[26][27] - 3期项目由两项姐妹、双臂、安慰剂对照临床试验组成，每项试验在美国55个临床地点进行，计划入组364名对标准抗抑郁药反应不足的MDD患者[32] - 预计未来12 - 18个月有多个关键里程碑，包括2022年年中RELIANCE III单药治疗MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE I和RELIANCE II辅助MDD试验结果、2022年下半年RELIANCE – OLS（长期、开放标签）MDD研究结果[40] - REL - 1017目前处于重度抑郁症辅助和单一疗法治疗的3期试验[59] REL - 1017人体滥用潜力（HAP）研究结果 - 2021年7月27日公布的人体滥用潜力（HAP）研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药40mg羟考酮相比有高度统计学显著差异，p值< 0.001 [29] - 2022年2月23日公布的HAP研究顶线结果显示，REL - 1017的25mg、75mg和150mg三个剂量与活性对照药静脉注射0.5mg/kg氯胺酮相比有显著（30 +分）且统计学显著差异，与安慰剂统计学等效[31] 市场及疾病相关数据 - 2014年美国国立精神卫生研究所（NIMH）估计，美国1570万18岁及以上成年人在过去一年至少有一次重度抑郁发作，约一半确诊患者接受治疗，接受多达四种标准抗抑郁药治疗的患者中，33%未获得足够治疗益处[34] - 中枢神经系统疾病影响全球近20亿人，约占疾病总负担的40%[46] 公司财务数据 - 公司2021年和2020年净亏损分别约为1.257518亿美元和0.594564亿美元，截至2021年12月31日累计亏损约为3.050671亿美元[43] - 截至2021年12月31日，公司累计亏损约3.051亿美元，现金、现金等价物和短期投资约2.119亿美元[134] - 截至2021年12月31日，公司联邦、纽约州和纽约市净运营亏损（NOL）结转额分别约为9254.3万美元、9175.5万美元和9137.1万美元，分别于2027年、2032年和2032年开始到期，联邦NOLs抵扣限额为应税收入的80%[138] - 公司未来几年预计持续净亏损，因研发、临床试验、租赁设施和招聘人员等费用增加[134] 公司专利及独占权情况 - 公司拥有超过50项与REL - 1017多种用途相关的已授权专利和待审批专利申请，d - 美沙酮获FDA孤儿药认定，获批后有7年营销独占权，欧盟部分产品最多有10年市场独占权，REL - 1017在美国有5年加6个月独占权，在欧盟最多有10年独占权[48] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗重度抑郁症辅助治疗的快速通道指定，但不保证比传统FDA程序更快获批，FDA可撤回指定[174] - 公司获得了艾司美沙酮用于治疗带状疱疹后神经痛的孤儿药指定，但不一定能获得或维持孤儿药独占权，且独占权不一定能有效保护产品免受竞争[175][178] - 公司预计若艾司美沙酮获批，在满足特定条件下可获得5年独占权，但因提交新药申请时间可能晚于2022年10月1日，若法规不修改则无法获得[179] 公司许可协议情况 - 公司因先前收购承担义务，对非分许可方销售的许可产品净销售额支付最高2%的特许权使用费，从分许可方获得的特许权使用费按较高规则支付，首次商业销售单活性成分产品和多活性成分产品分别支付最高400万美元和200万美元的里程碑付款[49] - 公司与Dr. Charles E. Inturrisi和Dr. Paolo Manfredi的许可协议中，支付18万美元前期不可退还许可费，每季度支付4.5万美元，许可产品净销售额最高支付2%的分层特许权使用费，分许可获得的对价最高支付20%的分层付款[50] - 公司与Wonpung Mulsan Co的许可协议获得150万美元前期许可费，对两款许可产品净销售额最多赚取12%的特许权使用费[53] - 公司与Arbomentis, LLC的许可协议支付1270万美元前期费用，潜在里程碑付款总计最多约1.6亿美元，许可方有低个位数百分比的净销售特许权使用费[54] 艾司美沙酮研究情况 - 公司正在评估esmethadone作为MDD一线单药治疗的效用，未来可能探索不宁腿综合征等其他适应症[40] - 艾司美沙酮在随机2期试验中显示出强大且高度显著的疗效，7天达到主要终点，4天起效，效果持续到14天[59] - 公司已完成艾司美沙酮的1期安全性研究，在三项独立的临床前动物模型中证实了其在抑郁症方面的强大临床活性信号[59] 药品审批法规相关 - 新药上市申请（NDA）提交后，FDA需60天决定是否受理，标准审评的新药分子实体（NMEs）在提交NDA后12个月内完成审评，非NMEs为10个月，优先审评可申请，审评过程可延长3个月[64] - 罕见病药物（影响美国少于20万患者）获孤儿药认定后，首个获批的NDA申请者有7年独家销售期，还有税收抵免和免申请费等福利[72] - 临床研究结果披露可在试验完成后最多延迟2年[73] - 符合条件的NDA持有者按《儿童最佳药品法案》可获6个月排他期延长[75] - ANDA申请者对橙皮书中获批产品的专利需进行认证，若提供Paragraph IV认证，NDA和专利持有者可在45天内发起专利侵权诉讼，FDA在30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案有利判决前不批准ANDA[80] - 新化学实体（NCE）获批NDA后有5年市场排他期，排他期结束前1年可提交含Paragraph IV认证的ANDA[81] - 非外消旋药物满足一定条件可获NCE排他期，且获批后10年内FDA不批准其在消旋药物已获批治疗类别中的使用[82] - NDA获批后，相关药物专利所有者可申请最多5年的专利延期，总专利期限不超14年，仅一个专利可延期[84] - 对于可能在申请阶段到期的专利，所有者可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后，获批后专利延期减少1年[84] - 儿科研究数据在NDAs或其补充申请中需提供，FDA可给予全部或部分豁免或延期，《儿科研究公平法案》对获孤儿药认定的药物有例外规定[74] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司共有10名员工[106] - 截至2021年12月31日，公司员工约60%为女性[107] - 2021年公司聘请第三方顾问评估薪酬实践，未发现基于性别、种族等特征的薪酬差异[109] - 2020年3月公司将员工转移至远程工作环境，继续支付因新冠缺勤员工工资并避免裁员[110] - 公司目前仅有10名全职员工，需招聘更多专业人员[140] - 公司未来成功依赖关键员工，若关键人员离职将产生重大不利影响[139] 公司基本信息 - 公司主要行政办公室位于佛罗里达州珊瑚阁庞塞德莱昂大道2222号3楼，电话(786) 629 - 1376，网站www.relmada.com [104] - 公司根据1934年《证券交易法》向美国证券交易委员会提交的报告可在华盛顿特区F街东北100号的公共参考设施查阅和复制[105] 公司监管相关 - 生物技术公司活动受美国联邦、州和地方当局监管，违反相关医疗保健法律可能面临重大处罚[93][99] - 美国《综合药物滥用预防和控制法》将受控物质分为五类，不同类别监管要求不同[87] - 美国缉毒局每年为特定地点、活动和受控物质时间表颁发注册，注册设施需遵守安全、记录保存等要求[86][88] - 美国缉毒局每年为一类、二类和某些三类受控物质设定生产配额，制造商不得超量生产[90] - 医疗改革可能导致药品覆盖范围和报销水平降低、回扣增加及价格下行压力[102] - 公司产品的保险覆盖和报销情况存在不确定性，第三方支付方报销减少且流程复杂[103] 公司面临的风险分类 - 公司面临的风险分为业务、临床和监管、知识产权、政府监管、依赖第三方、普通股所有权六类[112] 公司产品开发风险 - 公司唯一处于临床开发的产品候选药物是用于MDD辅助治疗的esmethadone（REL - 1017），其未来监管和商业成功面临诸多风险[120][121] - 药物开发和审批过程漫长且昂贵，公司缺乏后期临床试验经验，可能无法及时完成试验[122] - esmethadone临床试验可能面临无法获得足够疗效和安全性证据、结果未达审批标准等问题[123] - 药物临床试验失败率高，前期试验结果不能预测后期结果，小样本试验结果可能有较大变异性[125] - 即便获得esmethadone的监管批准，也可能有使用限制，公司可能无法成功开发或商业化该药物[126] - 公司与Licensor签订的esmethadone许可协议在特定情况下可能终止，限制了公司对CEO的人事决策[128][130] - 许可协议可能具有反收购效果，若不遵守协议条款，公司使用专利的权利将被终止[131] 公司运营相关风险 - 公司国际商业化面临诸多障碍，如难以找到合适合作伙伴、难以获得外国监管批准等[133] - 公司运营历史有限，评估其前景的历史财务数据不足，盈利潜力未经验证[135] - 公司使用净运营亏损结转和某些其他税收属性的能力可能受限，所有权变更可能触发限制[138] - 公司扩张业务可能面临资源紧张、收购风险、业务中断等问题[141][142][144] - 新冠疫情和俄乌冲突可能对公司业务造成不利影响，如临床研究延迟、难以获得监管批准、难以筹集资金等[146][155] 临床试验相关风险 - 临床研究中抑郁症的主要衡量指标是主观的，受不可控因素影响，结果难以预测，已完成的动物研究和临床试验结果不一定能预测未来试验结果[163] - 临床试验完成可能因确定试验地点、患者招募和入组、患者退出率、患者监测时间等因素延迟，影响药物获批和商业化时间并增加成本[165][167] - 公司目前开展临床试验有保险，但无产品责任保险，商业化后可能面临产品责任索赔，且可能无法以合理成本获得保险[171] - 若药物获批，公司和合作伙伴将面临FDA持续监管要求，包括安全报告、上市后研究等，不遵守可能面临处罚[172] - 美国缉毒局通过配额系统限制公司部分药物活性成分供应，配额可能不足以完成临床试验或满足商业需求，导致试验延迟[170] - 公司产品含受管制物质，供应受限且使用可能引发公众争议，政治压力和负面宣传会影响产品推出和营销[182][183] - 若公司未能遵守CSA或DEA法规，或合规成本过高，可能对业务产生不利影响[184] - 供应商供应不足可能导致药品开发、临床试验、NDA提交、NDA批准或成品商业销售显著延迟[187] - 产品修改可能需要新的NDA批准，额外临床试验会增加支出并影响经营结果[188] - 药品开发、制造或临床试验的延迟会增加成本并推迟创收能力[189] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因中断，影响产品商业前景和创收能力[190] - 成功开展临床试验需要大量患者参与，但合适患者难以招募[191] - 不良安全结果可能影响临床试验开展或产品获批，导致成本增加和业务受损[194] - 消旋美沙酮的盒装警告使公司在依美沙酮3期临床试验中评估其心脏安全性，不良结果可能影响公司运营[195] - 依美沙酮可能需要REMS，这会增加产品商业化成本，未充分解决风险可能阻碍或延迟产品获批[196] 公司竞争及知识产权风险 - 公司产品面临激烈竞争，竞争对手在资金、研发、开发能力等方面具有优势[197] - 公司业务依赖知识产权保护，但专利地位不确定，可能面临侵权诉讼和权利终止风险[201] - 公司面临知识产权风险，包括他人可能制造类似产品、独立开发替代技术、专利申请不获批、已获专利无竞争优势或被判定无效不可执行等[211] 公司数据及法规合规风险 - 公司依赖信息技术系统，若系统故障或遭遇安全问题，可能严重影响开发项目、声誉、业务、财务状况及运营结果，虽暂无重大事故，但潜在成本可能巨大[210] - 未能遵守隐私或数据安全相关法律法规，可能导致政府执法行动、私人诉讼、其他责任及负面宣传，增加产品和服务成本，限制使用和采用[213] - 数据处理监管不断演变，新法规解释不同且辖区间可能不一致，公司或合作伙伴需承担额外合规成本，竞争力受限[213] - 违反美国和国际数据隐私保护法律法规，会导致政府执法、私人诉讼和负面宣传，影响运营结果和业务，患者和提供者可能限制信息使用和披露[214] - 公司运营和与客户、提供者及第三方付款人的关系受反回扣、欺诈和滥用等医疗保健法律法规约束，可能面临刑事制裁、民事处罚等[215] - 美国联邦和州医疗保健法律法规限制包括反回扣法规、虚假索赔法、HIPAA、医师付款阳光法案等[216] - 类似的州和外国法律法规可能适用于涉及非政府第三方付款人的销售或营销安排及索赔，部分州法律要求制药公司遵守行业合规指南并报告相关信息[217] - 确保业务安排符合医疗保健法律法规需大量成本，若运营违规，公司可能面临重大处罚、声誉损害、利润减少等后果[218] - 若合作的医生或医疗保健提供者违规，他们可能受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外[218]