文章核心观点 - 全球商业阶段生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals宣布其药物setmelanotide获日本厚生劳动省孤儿药认定 用于治疗获得性下丘脑性肥胖 公司有望在3期试验成功及后续监管申报获批后为下丘脑性肥胖患者带来针对疾病潜在生物学机制的治疗方案 [1][3] 公司信息 - Rhythm是商业阶段生物制药公司 致力于改善罕见神经内分泌疾病患者及其家人生活 总部位于马萨诸塞州波士顿 [5] - 公司主要资产IMCIVREE（setmelanotide）已获美国FDA 欧盟委员会和英国药品与保健品监管局批准 用于治疗特定类型肥胖 [5] - 公司正在推进setmelanotide在其他罕见疾病中的临床开发计划 以及研究性MC4R激动剂LB54640和RM - 718 还有用于治疗先天性高胰岛素血症的临床前小分子药物套件 [5] 药物信息 药物用途 - setmelanotide是一种黑素皮质素 - 4受体（MC4R）激动剂 旨在治疗食欲过盛和肥胖 公司正在对其进行全球3期试验 以评估其对获得性下丘脑性肥胖患者的疗效 预计2025年第二季度公布 topline 数据 [2] - 在美国 setmelanotide 用于减少2岁及以上成人和儿科患者因巴德 - 毕德氏综合征（BBS）或特定基因缺陷导致的综合征或单基因肥胖的多余体重并长期维持体重减轻 [6] - 在欧盟和英国 setmelanotide 用于治疗与基因确诊的BBS或特定基因功能丧失相关的肥胖和控制饥饿 应由具有潜在遗传病因肥胖专业知识的医生处方和监督 [6][7] 适用人群 - 日本约有5000 - 8000人 美国约有5000 - 10000人 欧盟约有3500 - 10000人患有获得性下丘脑性肥胖 [4] 限制使用情况 - setmelanotide不适用于治疗以下情况的患者 包括对setmelanotide或IMCIVREE中任何辅料有严重超敏反应 疑似POMC、PCSK1或LEPR缺陷且POMC、PCSK1或LEPR变体分类为良性或可能良性 以及与BBS或POMC、PCSK1或LEPR缺陷无关的其他类型肥胖 [8][17] 警告和注意事项 - 可能出现性唤起障碍 男性会有自发性阴茎勃起 女性会有性不良反应 勃起持续超过4小时应寻求紧急医疗帮助 [9] - 可能出现抑郁和自杀意念 需监测患者是否有新发作或恶化的抑郁或自杀想法或行为 [10] - 可能出现超敏反应 疑似时应建议患者立即就医并停用IMCIVREE [11] - 可能出现皮肤色素沉着过度、原有痣变黑和新黑素细胞痣形成 治疗前和治疗期间应定期进行全身皮肤检查 [12] - IMCIVREE未获批用于新生儿或婴儿 含苯甲醇防腐剂的药物治疗新生儿和低体重婴儿可能会发生严重和致命的不良反应 [13] 不良反应 - 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着过度、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [14] 特定人群使用 - 不建议在母乳喂养时使用IMCIVREE 确认怀孕时应停用 除非治疗益处超过对胎儿的潜在风险 [15] 行业信息 - 在日本 若药物治疗影响少于50000名患者的疾病且有高度医疗需求 可被指定为孤儿药 [4]

文章核心观点 - 全球商业阶段生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals与患者倡导组织Raymond A. Wood Foundation宣布开展新研究合作，以研究疲劳对颅咽管瘤患者的影响 [1] 合作信息 - 合作双方为专注于改变罕见神经内分泌疾病患者生活的Rhythm Pharmaceuticals公司和致力于增强颅咽管瘤及下丘脑 - 垂体脑肿瘤幸存者权能的Raymond A. Wood Foundation [1][5][6] - 合作目的是了解颅咽管瘤幸存者的疲劳经历以及可能影响疲劳的因素，如体重增加和白天嗜睡 [3] - 所有被诊断患有颅咽管瘤的人或其护理人员都有资格参与这项登记研究 [2] 参与方式 - 参与研究可访问www.rawoodfoundation.org/hptumorregistry注册进入下丘脑 - 垂体脑肿瘤患者登记处并完成可用调查；已注册者可登录账户https://hptumorregistry.iamrare.org/；有关研究问题可联系registry@rawoodfoundation.org [4] 公司介绍 - Raymond A. Wood Foundation是由患者和家长主导的罕见病患者倡导组织，使命是推动研究并倡导改善下丘脑 - 垂体脑肿瘤幸存者生活质量的治疗结果 [5] - Rhythm Pharmaceuticals是商业阶段生物制药公司，致力于改变罕见神经内分泌疾病患者及其家人的生活，开发针对未治疗或治疗不足疾病的药物，与全球领先专家合作推进罕见黑素皮质素 - 4受体（MC4R）通路疾病临床研究项目和先天性高胰岛素血症小分子临床前研究，总部位于马萨诸塞州波士顿 [6] 联系方式 - 公司联系人：投资者关系和企业传播主管David Connolly，电话857 - 264 - 4280，邮箱dconnolly@rhythmtx.com [8] - 媒体联系人：Sheryl Seapy，Real Chemistry公司，电话(949) 903 - 4750，邮箱sseapy@realchemistry.com [9]

财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来累计实现产品销售收入约2.276亿美元[315][323] - 2024年和2023年净亏损分别为2.606亿美元和1.847亿美元[319] - 截至2024年12月31日，累计亏损11.553亿美元[319] - 2015年8月至2017年8月，通过发行A系列优先股筹集净收益8080万美元[324] - 2017年10月IPO及2024年12月前的后续承销发行，通过发行普通股筹集净收益约8.327亿美元[324] - 通过资产出售（出售优先审评券）获得1亿美元[324] - 截至2024年12月31日，根据收益权融资协议累计获得净收益9670万美元[327] - 通过与Perceptive等投资者的投资协议获得净收益1.478亿美元[327] - 截至2024年12月31日，现金及现金等价物和短期投资约3.206亿美元，预计现有资金可支持运营至2027年[327] RIFA相关协议情况 - 公司需按分级比例向RIFA投资者支付年度净收入特许权使用费，1.25亿美元以下为11.5%，1.25亿 - 3亿美元为7.5%，超3亿美元为2.5%[334] - 若到2027年3月31日RIFA投资者累计收到的款项未达投资者迄今出资额的60%，或到2029年3月31日未达120%，公司需支付现金补足[334] - 截至2024年12月31日，公司已支付2040万美元，其中2024年支付1290万美元[334] - RIFA投资者获得收入权益的权利将在收到一定比例出资额时终止，总权益上限为RIFA投资金额的185% - 250%[335] 业务线产品市场准入情况 - IMCIVREE已在美国以外超15个国家实现市场准入或指定患者销售[315][320] 临床试验相关情况 - 2022年4月公司启动setmelanotide的3期EMANATE关键临床试验，有4个独立子研究[340] - 患者招募和保留的困难或延迟可能导致临床试验、监管提交或获得额外营销批准延迟或受阻[362] - 临床试验可能因多种因素被暂停或终止，包括未按要求进行、药物副作用等[372] - 临床试验延迟会增加成本、延缓产品开发和审批、影响产品销售和盈利[374] 法规政策影响 - 欧盟临床试验法规（CTR）自2022年1月31日起适用，2025年1月31日过渡期结束，公司及第三方服务提供商遵守CTR要求可能影响发展计划[375] - 2022年1月17日，MHRA就英国临床试验立法框架调整开展为期八周的咨询，2023年3月21日，英国政府确认将推进立法变更[376] - 欧盟IVDR法规自2022年5月26日起适用，C类设备（包括伴随诊断设备）原需在2026年5月26日前合规，后延至2028年12月31日[422] 研发项目及产品情况 - 2024年1月公司与LGC签订许可协议，获得bivamelagon全球独家开发权[350] - 完成bivamelagon 2期开发后，公司自2029年起按低至中个位数百分比向LGC支付净收入特许权使用费，特定条件下可能提高到低两位数百分比[350][351] - 公司CHI项目处于临床前发现阶段，可能无法确定候选产品并成功开发[379] - 产品候选物在研发过程中失败率高，早期积极结果不能预测后续临床试验结果[380] - Setmelanotide、RM - 718或bivamelagon可能产生不良副作用，影响临床试验、监管批准和市场接受度[387] - MC4R激动剂潜在副作用包括心血管参数不良影响、性相关反应、恶心呕吐、食欲减退等[389] - Setmelanotide皮下注射有注射部位反应，可能对MC1受体有脱靶效应，导致皮肤色素变化等[391] - 若产品出现不良副作用，监管机构可能要求撤市、限制批准、增加标签声明等[394] 孤儿药及相关认定情况 - 美国FDA可将针对患者群体少于20万或开发成本无法从美国销售收回的产品候选物指定为孤儿药，获首份营销批准可享7年营销排他期，提交儿科数据可延长6个月[398][399][400] - 欧盟EC基于EMA孤儿药产品委员会科学意见授予孤儿药指定，符合条件产品获批后可享10年排他期，符合儿科调查计划可延长2年[401][404] - 欧盟孤儿药10年市场排他期可能在第5年末因产品不再符合指定标准而减至6年[405] - 因IMCIVREE获批，公司获FDA七年孤儿药独家经营权，用于特定肥胖患者慢性体重管理；在欧盟获十年市场独家经营权，用于治疗特定肥胖及控制饥饿[406] - 公司的setmelanotide在美国和欧盟获治疗Alström综合征的孤儿药认定，在欧盟还获治疗Prader - Willi综合征和获得性下丘脑肥胖的孤儿药认定[407] - setmelanotide在美国获突破性疗法认定，在欧盟获PRIME认定，但FDA可能撤销，EMA可能撤回[409] - PRIME计划由EMA于2016年推出，setmelanotide于2018年6月下旬获资格，符合条件的产品或可加速评估，时间从210天减至150天[412][413] 公司合作及项目进展情况 - 公司与Camurus AB达成许可协议，使用其技术开发每周一次的setmelanotide配方，已暂停该开发，优先推进RM - 718[416][418] - 2025年1月公司提交修改儿科调查计划的请求，预计2025年第二季度收到决定[418] - 2020年11月FDA批准IMCIVREE，公司承诺开展验证测试以开发体外伴随诊断设备[423] - 2020年9月合作方提交体外伴随诊断设备的de novo申请，2022年1月FDA批准其作为II类设备上市[423] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行研究、发现活动和临床试验，若第三方未履行义务或未达预期时间，公司业务可能受损[424] - 公司临床研究依赖第三方，若违反GCP等规定，临床数据可能不可靠，或需重做临床试验[426] - 若与第三方CRO关系终止或其未履行义务，相关活动或试验可能受影响，公司财务和产品商业化前景将受损[427] 产品商业化风险 - 公司产品商业化依赖政府、保险公司等第三方支付方的覆盖和报销，若无法获得或维持，将影响产品营销和营收[428][429][432] - 美国第三方支付方无统一报销政策，流程耗时且成本高，规则变化频繁[433] - 加拿大、英国和欧盟成员国对处方药定价和报销有严格政府控制，谈判可能需6 - 12个月或更久[434] - 欧盟成员国可限制报销范围和控制药品价格，公司可能面临低价产品竞争[435] - 加拿大、英国和部分欧盟成员国的HTA会影响药品定价和报销，欧盟相关法规2025年起分阶段实施[436][439] - 公司若无法建立、维持或扩展销售、营销和分销能力，可能无法产生营收[440] - 公司可能无法获得setmelanotide在美、加、欧盟和英国以外地区的营销授权，影响市场份额和业务[441] - 公司产品IMCIVREE若无法获得市场认可，将限制其销售收入，其商业成功取决于多方面因素[442][445] 产品责任及供应风险 - 公司面临产品责任风险，产品责任保险年度累计赔偿限额为2000万美元，可能不足以弥补损失[449][452] - 公司完全依赖第三方供应商制造药物，若供应商无法通过审批或违规，可能影响产品开发、审批和销售[453][458] - 公司认为目前有足够的成品药物完成临床试验和商业供应，但可能因制造活动延迟而改变[459] 公司协议争议情况 - 2021年12月公司与RareStone签订独家许可协议，2022年10月公司因RareStone违约终止协议，双方存在争议[463][464] - 终止与RareStone的协议可能导致产品开发和商业化延迟，且可能需退还潜在付款并另寻资金[465] 知识产权相关风险 - 公司商业成功部分取决于能否获得和维持专利及其他知识产权，保护专有技术[466] - 若不能充分保护知识产权，竞争对手可能使用公司技术，损害公司业务和盈利能力[467][468] - 公司无法确保专利及专利申请能充分保护setmelanotide、RM - 718和bivamelagon，CHI项目知识产权价值和潜力存疑[469] - 已发布专利可能被挑战、认定不可执行、无效或被规避，相关程序可能导致专利丧失、申请被拒或权利范围缩减[470] - 竞争对手可能绕过公司专利，开发更有效技术，部分外国法律对公司知识产权保护不足，或影响销售[471] - 若公司覆盖setmelanotide、RM - 718或bivamelagon的专利无效或不可执行，或第三方持有相关有效专利，公司财务状况和经营成果将受重大不利影响[472] - 公司依赖未专利化的商业秘密、专有技术和技术创新维持竞争地位，但可能无法防止技术知识和商业秘密泄露[476] - 公司可能卷入专利相关诉讼，费用高昂、耗时且可能失败，不利结果会使专利面临风险[477] - 公司可能侵犯第三方知识产权，导致产品开发受阻、商业化成本增加或无法商业化[482] - 若被判定知识产权侵权，公司可能需支付巨额赔偿、寻求许可、停止或延迟产品商业化[484] - 公司可能面临专利和知识产权的发明权或所有权争议，败诉可能失去知识产权，胜诉也可能产生高额成本[487] - 公司依赖许可的知识产权，若失去相关权利，可能无法继续开发或商业化setmelanotide或bivamelagon[493] - 公司可能失去使用许可知识产权的权利，影响setmelanotide和bivamelagon的开发和商业化[496][497] - 公司未在某些外国司法管辖区获得IMCIVREE商标保护，商标申请可能被拒或遭第三方反对[498] - Hatch - Waxman修正案允许专利期限最多延长五年，公司已为IMCIVREE获得专利期限延长，其他产品候选药物申请可能不获批[499] - setmelanotide因含新化学实体获FDA五年非专利数据独占期，期满后可能面临仿制药竞争[501] - 美国专利法变化可能削弱公司保护产品的能力，相关法律和法规可能不可预测地改变[503] - 公司可能因员工使用或披露前雇主商业秘密面临索赔，诉讼可能导致成本增加和人员损失[504] 监管和审批风险 - 监管和营销批准过程昂贵、耗时且不确定，可能阻碍公司产品候选药物商业化[505] - IMCIVREE在美国、加拿大、欧盟、英国获批用于特定肥胖症治疗，其他适应症和产品候选药物需更多开发和审批[506][507][508] - 产品候选药物获批前需证明安全有效，过程耗时久、资源消耗大，仅小部分药物能成功获批商业化[509] - FDA、EMA等机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝公司产品候选药物的批准[510] 患者群体及测序数据情况 - 截至2024年12月31日，公司数据库有大约10万个测序样本[353] - 公司估计美国POMC缺陷性肥胖的潜在可寻址患者群体约为100 - 500人，欧洲相当[354] - 公司内部POMC缺陷性肥胖患者的测序产率约为0.05%[354] - LEPR缺陷性肥胖美国可寻址患者群体约500 - 2000人，欧洲与之相当，内部测序产量约0.09%，预计多达40%患者最终可被诊断[355] - 巴德 - 毕德氏综合征美国可寻址患者群体约4000 - 5000人，内部测序产量约0.3%[355] - POMC、PCSK1或LEPR杂合性肥胖；SRC1和SH2B1肥胖美国潜在对司美鲁肽有反应的患者群体约53000人，内部测序产量约10 - 15%，致病或可能致病变异患者临床反应率40%，意义不明变异患者临床反应率20%[355][357] - MC4R缺陷性肥胖美国可寻址患者群体约10000人，内部测序产量约2.0%[359] - 下丘脑性肥胖美国可寻址患者群体5000 - 10000人，颅咽管瘤占病因约50%，美国颅咽管瘤年发病率约1.3 - 2.2/百万人，约600例/年，约50%颅咽管瘤患者发展为下丘脑性肥胖，20年总生存率84%[359] - SEMA3家族、PHIP、TBX3或PLXNA家族变异导致的MC4R通路缺陷性肥胖美国可寻址患者群体约63500人[359]

财务数据和关键指标变化 - 2024年底公司现金及现金等价物为3.206亿美元，2024年第四季度至2025年1月通过ATM股权发行计划出售约130万股普通股，筹集了7500万美元的总收益，其中约4000万美元计入2024年底现金，另外3500万美元在2025年1月筹集 [40][41] - 2024年第四季度IMCIVREE全球净销售额为4180万美元，全年为1.301亿美元，而2023年第四季度和全年分别为2420万美元和7740万美元 [43] - 2024年第四季度销售成本为380万美元，约占净产品收入的9%，低于第三季度的11.5%和2023年第四季度的13.4% [44] - 2024年第四季度研发费用为4120万美元，高于2023年第四季度的2990万美元，环比增长9% [45] - 2024年第四季度销售、一般和行政费用为3810万美元，高于2023年第四季度的3240万美元，环比增长近8% [46] - 2024年第四季度加权平均流通普通股约为6160万股，全年约为6100万股 [46] - 2024年第四季度运营活动使用现金约1900万美元，过去四个季度平均约为2850万美元 [47] - 2024年第四季度GAAP每股净亏损为0.72美元，其中包括每股0.02美元的可转换优先股应计股息 [47][48] - 2024年美国GAAP运营费用总计3.823亿美元，非GAAP运营费用为2.502亿美元，处于2500 - 2700万美元的指导范围低端 [49][50] - 公司预计2025年非GAAP运营费用约为2.85 - 3.15亿美元，其中非GAAP销售、一般和行政费用为1.35 - 1.45亿美元，非GAAP研发费用为1.5 - 1.7亿美元 [50] - 公司将于2025年7月向LG Chem支付4000万美元现金，作为bivamelagon许可费的第二笔也是最后一笔款项 [51] 各条业务线数据和关键指标变化 IMCIVREE美国市场 - 2024年IMCIVREE在美国销售表现稳健，全年持续增长，第四季度新处方量与上一季度持平 [25][26] - 第四季度获得报销治疗的患者数量增加，得益于报销批准稳定、患者停药减少、免费药物计划转报销以及后期上诉胜诉等因素 [27] IMCIVREE国际市场 - 2024年第四季度和全年国际市场实现增长，已在美国以外15多个国家为POMC、BBS和HO患者提供IMCIVREE，德国BBS业务稳定增长，法国的提前准入计划也有贡献 [35] - 包括英国、西班牙和意大利在内的许多国家已为2岁儿童提供报销，公司还宣布与土耳其Trispera Pharma Solutions建立新的战略合作伙伴关系 [37] 各个市场数据和关键指标变化 美国市场 - HO患者群体约为5000 - 10000人，BBS等疾病存在大量未诊断患者，IMCIVREE标签扩展至2岁儿童肥胖患者，有助于区分罕见MC4R通路疾病 [9][19][29] 欧洲市场 - HO患者群体与美国相似，约为5000 - 10000人，公司已在多个国家实现IMCIVREE准入，儿科患者营销授权带来报销机会 [19][35][37] 日本市场 - HO患者群体约为5000 - 8000人，公司正在为获得性下丘脑肥胖症的成功做运营准备，预计日本队列将于2026年上半年公布结果 [17][19][38] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续探索基因驱动的MC4R通路损伤机会，推进下一代化合物bivamelagon和RM - 718的研发，目标是开发更好的药物 [10] - 开展多项临床试验，包括HO的III期试验、Prader - Willi综合征的II期试验以及先天性HO的子研究等，有望在2025年获得多项数据读出 [11][21][23] - 计划利用下一代化合物进行补充适应症扩展工作，为未来增长奠定基础 [23] - 在国际市场上，通过与合作伙伴建立关系，扩大IMCIVREE的准入范围，满足不同地区患者需求 [35][37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司进入2025年资金充裕，ATM计划筹集的资金将现金运行率延长至2027年，有望通过多个转折点 [7] - 对基因驱动的MC4R通路信号损伤机会的发展感到积极，认为超罕见疾病机会将在未来十年或更长时间内稳步增长 [8][9] - 2024年是执行之年，2025年是数据读出之年，可能对公司产生变革性影响，同时进行一些关键试验启动 [24] - 公司在商业上已站稳脚跟并不断发展，拥有令人兴奋的开发项目，资产负债表得到显著加强，对未来发展充满信心 [53] 其他重要信息 - 公司Phase II每日口服bivamelagon研究已完成入组，预计第三季度公布结果，RM - 718项目本季度开始入组 [11] - HO的III期试验预计在2025年第二季度公布结果，dropout率低于10%，患者正转入开放标签扩展阶段 [12] - 公司在Prader - Willi综合征方面启动了新的26周开放标签II期试验，计划招募最多20名6 - 65岁患者 [21] - 公司计划在2025年第一季度招募先天性HO患者进行独立子研究 [23] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 是否会单独分享RM - 718研究的SAD MAD部分，以及HO的III期试验中成人和儿科患者的预期比例和日本队列的情况 - 公司可能不会单独展示SAD MAD部分，会与该试验的C部分一起公布；HO的III期试验中成人和儿科患者比例约为50 - 50，未对人数进行严格限制 [56][58] 问题2: 如何看待HO市场成功后的患者接受度，以及预先存在的肥胖设定点是否会影响HO的III期试验结果 - 公司认为HO市场与BBS市场不同，患者集中在内分泌科，诊断率较高，预计接受度更快，但仍面临预先授权和报销挑战；理论上药物可使患者恢复到受伤前状态，但不是治疗一般肥胖的药物 [69][70][67] 问题3: 管理层认为HO的III期试验中setmelanotide在主要终点上的“良好”表现处于什么范围，以及Q1是否会因Q4库存增加而出现季度环比下降 - 公司表示5%是监管门槛，低于10%会非常失望，但难以预测具体百分比变化；预计Q1会进行库存清理 [81][77] 问题4: 是否有关于HO患病率来自其他病因（包括先天性形式）的研究工作 - 公司正在进行相关工作，早期数据显示最初假设颅咽管瘤是主要病因可能不准确，其他肿瘤也有显著贡献，且最初计算患病率时可能较为保守，同时存在大量未诊断患者 [85][86][89] 问题5: 医生希望看到setmelanotide在HO患者中的百分比体重减轻是多少才会立即使用，以及在HO数据集读出后是否会排除现金筹集 - 公司未直接询问医生该问题，医生更关注药物是否持续有效且优于以往治疗方法；公司目前有信心应对数据读出后的情况，但不排除未来根据项目成功情况进行资金筹集 [94][95][99] 问题6: HO的III期试验中纳入4 - 6岁和40岁以上患者对BMI主要终点的影响 - 公司认为4 - 6岁患者差异可忽略不计，法国数据表明年龄和受伤时间对治疗效果影响不大，且即使是反应相对较差的患者，从健康反应角度看也是较好的 [102][103][106] 问题7: IMCIVREE标签扩展到低龄患者对商业接受度的影响，以及先天性HO患者的识别方式 - 公司认为2024年第四季度标签扩展较晚，未对收入产生影响，未来虽不会对收入有显著提升，但有助于区分患者群体；先天性HO患者识别存在挑战，需进一步研究，早期法国数据显示部分患者对MC4R激动剂有反应 [115][116][111] 问题8: HO的III期试验中基线时GLP - 1的使用情况、试验期间是否允许加入新的减肥药物以及对疗效的影响，以及setmelanotide试验对bivamelagon试验在疗效、入组和成人儿科比例方面的参考意义 - 约25%的患者之前或正在使用GLP - 1，继续使用时需满足体重减轻不超过2%且试验期间不能添加新的减肥药物；bivamelagon试验为28名患者的4组试验，目前对疗效无见解，患者年龄为12岁及以上，正在开发儿科配方 [124][123] 问题9: IMCIVREE标签扩展在美国市场对患者获取、患者依从性的影响，以及与美国以外市场的比较，Trispera合作关系是否会成为未来美国以外地区业务发展的模板 - 美国和欧洲市场中，标签扩展对收入影响不大，但对患者、护理人员和临床医生意义重大；公司采用逐国策略，在主要欧洲国家直接开展业务，在特定地区与合作伙伴合作，对与Trispera等合作伙伴的合作感到满意 [116][130][133] 问题10: HO的III期试验方案是否允许因不良事件进行剂量减少，以及下一代化合物与setmelanotide在MC4受体上的相对活性 - 试验方案允许根据耐受性进行剂量滴定，大多数患者能达到期望剂量；718和setmelanotide在体外功能试验中的效力高度相似，bivamelagon的效力评估正在进行中，目前无法进行相同试验比较，但临床前数据显示三者在治疗范围内可能有相似效果 [136][140][142]

业绩总结 - 2024年第四季度产品收入为4180万美元，同比增长72%[41] - 2024年全年产品收入为1.301亿美元，同比增长68%[41] - 2024年净亏损为2.646亿美元，较2023年净亏损增加43%[41] 成本与费用 - 2024年研发费用为2.38亿美元，同比增长76%[41] - 2024年销售和管理费用为1.443亿美元，同比增长23%[41] - 2024年GAAP运营费用中包括3970万美元的股票补偿和9240万美元的LGC购买对价[44] 现金流与财务状况 - 截至2024年12月31日，现金、现金等价物和短期投资为3.206亿美元[41] 未来展望 - 2025年预计非GAAP运营费用为2.85亿至3.15亿美元，包括销售和管理费用1.35亿至1.45亿美元，研发费用1.5亿至1.7亿美元[46] - 2025年第二季度将公布关于获得性下丘脑肥胖症的三期临床试验的顶线数据[12] - 2025年下半年将公布关于bivamelagon的二期临床试验的顶线数据[21]

文章核心观点 - 文章分析了Rhythm Pharmaceuticals公司季度财报情况、股价表现及未来展望，还提及同行业Allogene Therapeutics公司的业绩预期 [1][4][9] 公司业绩情况 - Rhythm Pharmaceuticals公司本季度每股亏损0.72美元，超出Zacks共识预期的亏损0.69美元，去年同期每股亏损0.70美元，本季度财报盈利意外为 -4.35%，上一季度盈利意外为8.75% [1] - 过去四个季度里，公司两次超出共识每股收益预期，截至2024年12月的季度营收4183万美元，超出Zacks共识预期2.19%，去年同期营收2423万美元，过去四个季度里三次超出共识营收预期 [2] - Allogene Therapeutics公司预计即将发布的报告中季度每股亏损0.34美元，同比变化 +20.9%，过去30天该季度共识每股收益预期未变，预计营收7万美元，较去年同期增长225% [9] 公司股价表现 - Rhythm Pharmaceuticals公司自年初以来股价下跌约8.8%，而标准普尔500指数上涨1.3% [3] 公司未来展望 - 公司股票近期价格走势和未来盈利预期的可持续性主要取决于管理层在财报电话会议上的评论 [3] - 投资者可通过公司盈利前景判断股票走向，实证研究表明近期股价走势与盈利预测修正趋势密切相关，可借助Zacks Rank工具跟踪 [4][5] - 财报发布前，Rhythm Pharmaceuticals公司盈利预测修正趋势喜忧参半，当前Zacks Rank为3（持有），预计近期股票表现与市场一致 [6] - 未来需关注未来季度和本财年的盈利预测变化，当前未来季度共识每股收益预期为 -0.71美元，营收3932万美元，本财年共识每股收益预期为 -2.52美元，营收1.8318亿美元 [7] 行业情况 - Zacks行业排名中，医疗 - 生物医学和遗传学行业目前处于250多个Zacks行业的前24%，排名前50%的行业表现优于后50%超两倍 [8]

IMCIVREE销售额与市场表现 - 公司第四季度初步未经审计的全球IMCIVREE销售额为4200万美元，2024财年全年为1.3亿美元[8] - 2024年第四季度IMCIVREE全球销售额环比增长26%，74%的收入来自美国[10] - 2024财年IMCIVREE全球销售额的73%来自美国[10] - IMCIVREE自2022年6月获FDA批准用于Bardet-Biedl综合征（BBS）后，全球净销售额稳步增长，2024年第四季度初步收入为4500万美元[99] 临床试验进展与计划 - 公司预计在2025年上半年报告关键性III期试验的顶线数据，涉及获得性下丘脑肥胖症[8] - 公司在获得性下丘脑肥胖症的III期试验中完成了日本补充队列的入组[8] - 公司在基因引起的MC4R通路疾病的III期EMANATE试验中完成了两项子研究的入组[8] - 公司计划在2025年第一季度启动新的II期试验，探索setmelanotide在Prader-Willi综合征中的应用[8] - 公司预计2025年第一季度完成bivamelagon在获得性下丘脑肥胖症的II期试验入组[21] - 公司预计2025年上半年报告获得性下丘脑肥胖症III期试验的顶线数据[21] - 公司预计2026年上半年报告EMANATE III期试验的顶线数据，涉及基因定义的罕见MC4R通路疾病[21] - 公司已完成第三阶段下丘脑性肥胖试验的招募，预计2025年上半年公布数据[51] - 公司计划在2025年第一季度完成SIGNAL试验的招募，评估Bivamelagon在下丘脑性肥胖患者中的效果[68] - RM-718的第三阶段研究预计在2025年第一季度开始对获得性下丘脑性肥胖患者进行剂量调整[71] - 公司计划在2025年第一季度启动一项针对Prader-Willi综合征（PWS）的探索性II期开放标签试验，预计招募20名患者，试验将持续26周[92] Setmelanotide治疗效果 - Setmelanotide在治疗下丘脑性肥胖患者一年后，BMI平均减少17.7%[37] - 11名儿科患者中有3名在一年后达到正常体重[42] - 在法国早期访问计划中，8名成年患者的BMI平均减少12.8%[46] - DAYBREAK试验中，32名患者在使用setmelanotide治疗后，平均BMI从基线下降了12.4%，84%的患者（27/32）达到或维持了超过5%的BMI下降[85] 患者群体与市场潜力 - 先天性下丘脑性肥胖患者估计在美国和欧洲各有超过1000名患者[54] - 美国BBS患者估计在4000至5000人之间，欧洲和英国的BBS患者估计也在4000至5000人之间[101] - 在法国和意大利，setmelanotide已通过早期访问计划获得报销，用于治疗下丘脑肥胖患者[102] - 在英格兰和威尔士，NICE已推荐NHS为18岁以下的BBS患者提供报销，并设立了4家专门的BBS诊所[106] EMANATE试验进展 - EMANATE试验包括四个独立子研究，预计将显著扩大Setmelanotide的潜在市场[75] - EMANATE试验的POMC/PCSK1子研究已完成79名患者入组，LEPR子研究完成23名患者入组，SRC1子研究完成73名患者入组，SH2BJ子研究完成24名患者入组[78]

文章核心观点 公司2024年第四季度和全年财务业绩良好，IMCIVREE全球销售额增长，多项临床试验进展顺利，资金充足可支持到2027年，未来有多个重要里程碑待实现 [1][2][15] 第四季度和近期业务亮点 - IMCIVREE 2024年第四季度全球销售额4180万美元，环比增长26%，美国市场收入3170万美元，占比76%，环比增长36.2%，主要受治疗Bardet - Biedl综合征（BBS）销售驱动 [5] - 2024年第四季度和2025年1月通过ATM股权发行计划出售约130万股普通股，筹集约7500万美元，加权平均价格56.30美元 [5] - 完成口服MC4R激动剂bivamelagon治疗获得性下丘脑性肥胖（HO）的2期试验入组 [4][5] - 与土耳其Trispera Pharma Solutions达成战略合作协议 [5] - 2025年1月10日完成全球3期试验补充日本队列（12名患者）入组，数据将用于日本监管申报；完成setmelanotide的3期EMANATE试验入组，含四个子研究 [5] - 2024年12月20日，FDA批准IMCIVREE扩大适应症，涵盖2岁及以上综合征或单基因肥胖儿童 [5] - 2024年12月3日，英国药品和保健品监管局（MHRA）扩大IMCIVREE营销授权，涵盖2岁及以上成人和儿科患者 [6] - 2024年11月欧洲儿科内分泌学会年会上，公司展示新真实世界数据，4名儿科患者使用setmelanotide三个月体重减轻超5%，并计划开展新34周亚研究 [6] 预期即将实现的里程碑 - 2025年第一季度开始先天性HO患者在setmelanotide全球3期试验34周亚研究的入组 [13] - 2025年第一季度开始普拉德 - 威利综合征（PWS）患者在setmelanotide 26周开放标签2期试验的入组 [13] - 2025年第一季度开始获得性HO患者在RM - 718每周一次MC4R激动剂1期试验C部分的入组 [13] - 2025年第二季度公布setmelanotide治疗获得性HO的3期试验顶线数据 [4][13] - 2025年下半年公布bivamelagon治疗获得性HO的2期试验顶线数据 [13] - 2026年上半年公布setmelanotide治疗遗传性MC4R通路疾病的3期EMANATE试验顶线数据 [13] 2024年第四季度和全年财务结果 - 现金状况：截至2024年12月31日，现金、现金等价物和短期投资约3.206亿美元，2023年同期为2.758亿美元，2024年12月31日现金余额未包含2025年1月ATM计划售股所得约3470万美元 [7] - 收入：2024年第四季度IMCIVREE全球净产品收入4180万美元，全年1.301亿美元，2023年同期分别为2420万美元和7740万美元 [8] - 研发费用：2024年第四季度4120万美元，全年2.38亿美元，2023年同期分别为2990万美元和1.35亿美元，主要因收购bivamelagon及相关活动、临床试验和人员增加，部分被其他试验成本降低抵消 [9] - 销售、一般和行政费用（SG&A）：2024年第四季度3810万美元，全年1.443亿美元，2023年同期分别为3240万美元和1.175亿美元，主要因人员、营销和专业服务费用增加，部分被库存相关成本资本化抵消 [10] - 其他收入（费用）净额：2024年第四季度 - 210万美元，全年520万美元 [11] - 净亏损：2024年第四季度归属于普通股股东净亏损4460万美元，全年2.646亿美元，每股基本和摊薄净亏损分别为 - 0.72美元和 - 4.34美元，2023年同期分别为 - 4160万美元和 - 1.847亿美元，每股基本和摊薄净亏损分别为 - 0.70美元和 - 3.20美元 [12] - 财务指引：2024年GAAP总运营费用3.823亿美元，含收购bivamelagon相关9240万美元；非GAAP运营费用2.502亿美元；预计2025年非GAAP运营费用2.85 - 3.15亿美元 [13][14] 会议电话信息 公司将于美国东部时间2025年2月26日上午8:00举行电话会议和网络直播，回顾2024年第四季度和全年财务业绩及近期业务活动，参与者可注册参加，网络直播将在公司网站发布并存档30天 [16][17] 公司介绍 公司是商业阶段生物制药公司，致力于改善罕见神经内分泌疾病患者生活，主要资产IMCIVREE（setmelanotide）获批用于治疗特定肥胖症，公司还在推进setmelanotide及其他MC4R激动剂的临床开发项目 [18] Setmelanotide适应症 - 美国：用于2岁及以上成人和儿科患者，治疗因Bardet - Biedl综合征（BBS）或特定基因缺陷导致的综合征或单基因肥胖，以减少多余体重并长期维持减重效果 [19] - 欧盟和英国：用于2岁及以上成人和儿童，治疗经基因确认的BBS或特定基因缺陷导致的肥胖及控制饥饿，应由有肥胖遗传病因专业知识的医生处方和监督 [20][21] 使用限制 - 不适用于疑似POMC、PCSK1或LEPR缺陷且基因变异分类为良性或可能良性的患者，以及与BBS或特定基因缺陷无关的其他类型肥胖患者 [30] - 对setmelanotide或IMCIVREE任何辅料有严重超敏反应者禁用 [22] 警告和注意事项 - 性唤起障碍：男性可能出现自发性阴茎勃起，女性可能出现性不良反应，勃起超过4小时应寻求紧急医疗帮助 [23] - 抑郁和自杀意念：可能出现抑郁、自杀意念和情绪低落，应监测患者，出现相关症状可考虑停药 [24] - 超敏反应：可能出现严重超敏反应，疑似时应及时就医并停药 [25] - 皮肤色素沉着：可能出现皮肤色素沉着增加、原有痣变黑、新黑色素痣形成和现有痣增大，治疗前和治疗期间应定期进行全身皮肤检查 [26] - 新生儿和低体重婴儿风险：IMCIVREE未获批用于新生儿或婴儿，含苯甲醇防腐剂可能导致严重和致命不良反应 [27] 不良反应 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [28] 特定人群使用 不建议母乳喂养时使用IMCIVREE，确认怀孕时除非治疗益处大于对胎儿潜在风险，否则应停药 [29] 非GAAP财务指标 - 非GAAP运营费用定义为GAAP运营费用减去基于股票的薪酬和与引进许可相关的固定对价 [32] - 公司提醒该指标可能与竞争对手不可比，管理层认为其有助于评估公司业绩，但有局限性，不能替代GAAP财务数据 [33][34] - 公司未提供预测的非GAAP运营费用与GAAP运营费用的定量调节，因基于股票的薪酬费用难以准确计算 [35][36]

公司动态 - 公司将于2025年2月26日上午8点举办电话会议和网络直播，公布2024年第四季度和全年财务结果并进行公司情况更新 [1] - 公司首席执行官David Meeker将于2025年3月3日下午1点10分参加TD Cowen第45届年度医疗保健会议的炉边谈话 [2] - 财务结果电话会议和炉边谈话的直播可在公司网站投资者关系板块“活动与演示”中观看，财务结果电话会议存档将在结束约两小时后提供，为期30天，TD Cowen会议重播也将在公司网站提供30天 [3] 公司介绍 - 公司是一家商业阶段生物制药公司，致力于改善罕见神经内分泌疾病患者及其家人的生活，总部位于波士顿 [4] - 公司主要资产IMCIVREE（setmelanotide）是一种MC4R激动剂，用于治疗食欲过盛和严重肥胖，已获美国FDA、欧盟委员会和英国药品监管机构批准 [4] - 公司正在推进setmelanotide在其他罕见疾病中的临床开发计划，以及研究性MC4R激动剂LB54640和RM - 718，还有用于治疗先天性高胰岛素血症的临床前小分子药物 [4] 药物适应症 - 在美国，setmelanotide用于减少2岁及以上成人和儿科患者因巴德-毕德氏综合征（BBS）或前阿黑皮素原（POMC）、枯草溶菌素转化酶1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺乏导致的综合征或单基因肥胖患者的多余体重并长期维持减重效果 [5] - 在欧盟和英国，setmelanotide用于治疗2岁及以上成人和儿童因基因确诊的BBS或功能丧失的双等位基因POMC（包括PCSK1）缺乏或双等位基因LEPR缺乏相关的肥胖和控制饥饿，应由有肥胖潜在遗传病因专业知识的医生处方和监督 [6] 药物使用限制 - setmelanotide不适用于治疗因疑似POMC、PCSK1或LEPR缺乏且POMC、PCSK1或LEPR变异被分类为良性或可能良性的肥胖患者 [7] - setmelanotide不适用于治疗与BBS或POMC、PCSK1或LEPR缺乏无关的其他类型肥胖，包括与其他遗传综合征相关的肥胖和普通（多基因）肥胖 [8] 药物禁忌 - 对setmelanotide或IMCIVREE中任何辅料有严重超敏反应的患者禁用 [9] 药物警告和注意事项 - 可能出现性唤起障碍，男性会有自发性阴茎勃起，女性会有性不良反应，告知患者此类事件可能发生，勃起持续超过4小时应寻求紧急医疗救助 [10] - 可能出现抑郁和自杀念头，监测患者是否有新发或恶化的抑郁、自杀想法或行为，若患者出现自杀想法或行为，或出现临床显著或持续的抑郁症状，考虑停用IMCIVREE [11] - 可能出现超敏反应，如怀疑应建议患者立即就医并停用IMCIVREE [12] - 可能出现皮肤色素沉着、原有痣变黑、新黑素细胞痣形成等情况，治疗前和治疗期间定期进行全身皮肤检查，监测原有和新的色素病变 [13] - IMCIVREE未获批准用于新生儿或婴儿，含苯甲醇防腐剂的药物治疗新生儿和低体重婴儿可能出现严重和致命不良反应，包括“喘息综合征” [14] 药物不良反应 - 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [15] 特定人群用药 - 不建议母乳喂养时使用IMCIVREE，确认怀孕后除非治疗益处超过对胎儿的潜在风险，否则应停用 [16] 联系方式 - 公司投资者关系和企业传播负责人为David Connolly，电话857 - 264 - 4280，邮箱dconnolly@rhythmtx.com [19] - 媒体联系人是Sheryl Seapy，来自Real Chemistry，电话(949) 903 - 4750，邮箱sseapy@realchemistry.com [19]

文章核心观点 - 2025年2月5日，商业阶段生物制药公司Rhythm Pharmaceuticals宣布其董事长、总裁兼首席执行官David Meeker将于2月12日参加奥本海默第35届年度医疗生命科学会议的炉边谈话，谈话将网络直播并可在公司网站回看 [1][2] 公司信息 - 公司是商业阶段生物制药公司，致力于改善罕见神经内分泌疾病患者及其家人的生活，总部位于马萨诸塞州波士顿 [3] - 公司主要资产IMCIVREE（setmelanotide）是一种MC4R激动剂，用于治疗食欲过盛和严重肥胖，已获美国FDA、欧盟委员会和英国药品与保健品管理局批准 [3] - 公司正在推进setmelanotide在其他罕见疾病中的广泛临床开发计划，以及研究性MC4R激动剂LB54640和RM - 718，还有用于治疗先天性高胰岛素血症的临床前小分子套件 [3] 产品信息 适应症 - 在美国，setmelanotide用于减少2岁及以上患有巴德 - 毕德氏综合征（BBS）或阿黑皮素原（POMC）、枯草溶菌素转化酶1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺乏症的成人和儿科患者的多余体重，并长期维持体重减轻 [4] - 在欧盟和英国，setmelanotide用于治疗2岁及以上成人和儿童与基因确诊的BBS或功能丧失的双等位基因POMC（包括PCSK1）缺乏症或双等位基因LEPR缺乏症相关的肥胖和控制饥饿 [5] 使用限制 - setmelanotide不适用于对其或IMCIVREE中任何辅料有严重超敏反应、疑似POMC、PCSK1或LEPR缺乏但相关基因变异分类为良性或可能良性、其他与BBS或POMC、PCSK1或LEPR缺乏无关的肥胖类型的患者 [6][7] 警告和注意事项 - 可能出现性唤起障碍、抑郁和自杀意念、超敏反应、皮肤色素沉着、新生儿和低体重婴儿因苯甲醇防腐剂导致严重不良反应等情况，需采取相应措施 [7][8][9][10][11] 不良反应 - 最常见不良反应（发生率≥20%）包括皮肤色素沉着、注射部位反应、恶心、头痛、腹泻、腹痛、呕吐、抑郁和自发性阴茎勃起 [12] 特定人群使用 - 不建议在母乳喂养时使用IMCIVREE，确认怀孕时应停用，除非治疗益处超过对胎儿的潜在风险 [13] 联系方式 企业联系 - 投资者关系和企业传播主管David Connolly，电话857 - 264 - 4280，邮箱dconnolly@rhythmtx.com [15][16] 媒体联系 - Real Chemistry的Sheryl Seapy，电话(949) 903 - 4750，邮箱sseapy@realchemistry.com [16]