财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度净亏损1.263亿美元，季度末现金、现金等价物和有价证券为15亿美元 [53] - 2022年第二季度研发费用增至7730万美元，高于2021年同期的6620万美元，主要与SAGE - 324和全资管道支出有关 [54] - 2022年第二季度销售、一般和行政费用增至5240万美元，高于2021年同期的4330万美元，主要因招聘员工支持潜在产品发布活动 [56] - 第二季度记录了来自百健的2380万美元相关报销 [57] - 预计2022年底现金、现金等价物和有价证券约为13亿美元，2022年不预期从合作中获得里程碑付款，当前现金及预期资金支持运营至2025年 [58][59] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - 6月初宣布zuranolone 50毫克治疗产后抑郁症的SKYLARK研究达到主要终点和所有关键次要终点，第15天HAMD - 17总分较基线变化与安慰剂相比有4分的统计学显著和临床意义的降低，P值为0.0007 [19][20] - 6月初宣布zuranolone治疗重度抑郁症的SHORELINE研究完成入组，该研究是抑郁症领域迄今最大的自然主义研究，50毫克队列中80%患者仅接受一或两个疗程治疗，第二次治疗疗程中位时间为249天 [23][24] 神经精神业务线 - SAGE - 718在多项开放标签研究中显示出对执行功能测试的改善，在安慰剂对照的氯胺酮暴露研究中，受试者在多项认知测试中有统计学显著改善 [35] - 亨廷顿病认知障碍的2期DIMENSION研究和SURVEYOR研究正在入组，预计两项研究的互补性有助于了解SAGE - 718在亨廷顿病中的潜在益处 [36] - 轻度认知障碍帕金森病的2期PRECEDENT研究入组进展顺利，计划于2022年底启动轻度认知障碍和轻度痴呆阿尔茨海默病的安慰剂对照2期研究 [38][39] 神经学业务线 - 启动了SAGE - 324治疗特发性震颤的2期长期开放标签安全性研究，继续入组2b期KINETIC 2剂量范围研究，预计2022年底完成入组 [41] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是成为脑健康领域领导者和顶级制药公司，致力于为缺乏足够治疗选择的人创造创新和有意义的药物 [10] - 对于zuranolone，计划完成NDA滚动提交，若获批，有望在2023年第三季度获得PDUFA日期，制定专注的发布计划，深化与关键利益相关者的合作，教育支付方，建立内部能力以支持成功发布 [12][13] - 对于SAGE - 718，推进其在多种神经退行性疾病中的研究，若研究成功，将考虑与监管机构合作，尽快将其推向市场 [37] - 对于SAGE - 324，开展相关研究以评估其在特发性震颤等神经系统疾病中的安全性和有效性 [40][41] - 行业中抑郁症治疗现状不佳，当前治疗范式难以满足患者需求，公司认为zuranolone有潜力成为重要的新治疗选择 [44][45] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 未来18个月对公司至关重要，公司将继续执行zuranolone计划和更广泛的产品线，对未来充满信心，相信能在脑健康领域取得成功 [17] - 尽管市场环境不确定，但公司资金状况良好，能够灵活进行战略投资，支持产品线发展和潜在产品发布 [53][59] 其他重要信息 - 公司将在2022年9月的Psych Congress上分享zuranolone临床开发计划的数据 [25] - 公司计划举办商业聚焦活动，分享zuranolone商业化准备工作的更多细节 [52] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: RAINFOREST研究数据是否会与机构分享、能否纳入标签以及是否重启50毫克剂量研究 - 公司将分享RAINFOREST研究数据，该数据与zuranolone整体数据一致，目前谈论标签和推广使用还太早，但这些发现对zuranolone商业化很重要，暂未提及是否重启50毫克剂量研究 [65] 问题2: 对监管途径的信心以及从Axsome先例中获得的经验 - 公司对与FDA的互动高度有信心，自2020年起多次确认NDA提交所需数据，5月开始滚动提交，计划年底完成MDD和PPD的单一提交，各模块进展顺利，与FDA有定期互动 [69][70][72] 问题3: SHORELINE研究在NDA中的定位以及现实世界重新给药的建议 - SHORELINE研究将作为安全数据纳入NDA提交，其数据对临床医生了解何时重新给药有指导作用，目前谈论标签和重新给药指南还太早，zuranolone的使用将是治疗范式的转变，但不改变医生管理患者的方式 [78][79][80] 问题4: 产品的适应症分类、FDA是否限制每年治疗次数以及是否预期AdCom - 目前谈论标签具体内容还太早，预计适应症为治疗MDD和PPD，SHORELINE数据对重新给药有指导作用，AdCom由FDA自行决定，公司会为其做好准备 [88][89][91] 问题5: SAGE - 718研究数据的预期时间以及是否考虑合作开发 - 随着研究开展，会提供数据读出的具体时间，待部分2期研究结果出来后再决定是否进入3期，若亨廷顿病研究结果积极，将与机构讨论最快上市途径 [93][94] 问题6: REDWOOD和RAINFOREST研究的原始目标、是否继续追求目标以及结果是否纳入NDA - 不打算再进行REDWOOD研究，SHORELINE数据对重新给药有指导作用；RAINFOREST研究可能未来会开展，需与百健进一步讨论，该研究结果不纳入NDA提交 [100] 问题7: SHORELINE研究中患者第二次治疗的最短和最长时间以及最长安全分析时间 - 公司将在后续会议中提供SHORELINE研究更详细的数据，该研究显示zuranolone的有效性和持久性 [106] 问题8: 药物相互作用研究情况以及zuranolone能否与睡眠辅助药物或镇静抗焦虑药物联用 - HAP研究符合FDA指南，预计FDA会考虑该研究数据向DEA推荐，zuranolone可能会被列为管制药物；驾驶研究已完成并将纳入提交，标签可能会有相关警告；临床前和临床数据表明zuranolone与其他抗抑郁药联用无问题 [110][111][114] 问题9: 产品发布的资金投入规模以及SAGE - 718的2期研究结果读出时间 - 公司将采用全渠道方法，从数字渠道入手，明智地进行资本分配，根据产品上市后的成功情况进行规模扩展；随着SAGE - 718研究推进，会更新数据读出时间 [117][118][121] 问题10: SUNBIRD研究的观察结果 - SUNBIRD研究评估了ZULRESSO在家用环境中的安全使用，未发现新的安全信号，不计划进行标签更改，该研究使公司开发了虚拟或分散研究模型，将用于未来研究 [126][127] 问题11: 基于SHORELINE数据，定价时假设的每位患者每年平均治疗疗程数，以及这对定价和支付方看法的影响，市场研究对MDD和PPD机会的看法以及zuranolone早期影响较大的领域 - 目前谈论定价细节还太早，公司会综合考虑定价和获取途径，与支付方合作，减少获取药物的障碍；市场研究显示抑郁症患者有大量未满足的需求，zuranolone对新治疗、增加治疗或更换治疗的MDD患者有很大机会，在PPD领域有望成为标准治疗 [132][135][140] 问题12: 医生和FDA对SHORELINE研究重新治疗标准的看法，以及一年一到两个治疗疗程在现实世界中的可行性 - SHORELINE研究是真实世界证据研究，符合FDA对真实世界证据的需求，该研究显示zuranolone的持久性，其使用是治疗范式的转变，但不改变医生的实践方式 [146][147][149] 问题13: NMDA PAM的2期研究预期结果，以及如何基于疗效做出继续或停止的决策 - SAGE - 718在早期研究中显示出快速改善认知的效果，亨廷顿病研究若结果积极，将与机构讨论最快上市途径；帕金森病和阿尔茨海默病研究将寻找广泛的获益风险特征和改善趋势，可能后续开展3期研究 [154][155][158] 问题14: 为何在SAGE - 718的2期研究前启动3期安全性研究 - 公司正在开展一系列SAGE - 718的2期研究，若亨廷顿病研究数据积极，将与机构讨论最快上市途径；帕金森病和阿尔茨海默病研究2期后可能开展3期研究 [162] 问题15: RAINFOREST研究中抑郁症症状改善的具体HAMD评分变化 - RAINFOREST研究未完全入组，统计计划无法查看，目前zuranolone在该研究中的表现与整体数据一致，后续将在医学会议上报告更多结果 [165][166]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-36544 Sage Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorporati ...

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度净亏损1.221亿美元，季度末现金、现金等价物和有价证券为16亿美元 [54] - 2022年第一季度研发费用增至7800万美元，相比2021年同期的5810万美元有所增加，主要用于推进zuranolone以外的产品线 [54] - 2022年第一季度销售、一般和行政费用增至4650万美元，相比2021年同期的3980万美元有所增加，主要是为支持产品候选药物未来潜在上市而招聘员工 [56] - 本季度记录了来自Biogen的2000万美元报销，合作包括在美国对zuranolone和SAGE - 324进行50 - 50的成本分摊 [57] - 重申年初提供的财务指引，预计2022年底现金、现金等价物和有价证券约为13亿美元，2022年不预期从合作中获得任何里程碑付款，但当前现金、合作预期资金和潜在收入将支持运营至2025年 [58] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - 已启动zuranolone治疗MDD的滚动新药申请（NDA）提交，计划在2022年下半年完成提交 [15] - 预计在2023年初提交zuranolone治疗PPD的相关NDA申请，取决于SKYLARK研究结果，该研究预计在2022年年中公布顶线数据 [16] - zuranolone在MDD和PPD的六项临床试验中取得积极结果，具有快速持续减轻抑郁症状、良好耐受性、改善生活质量等特点 [32] 神经精神业务线 - SAGE - 718被FDA授予快速通道指定，用于治疗亨廷顿病（HD）认知障碍 [43] - 正在进行DIMENSION和SURVEYOR两项针对HD认知障碍的II期研究，以及PRECEDENT针对帕金森病轻度认知障碍的II期研究，计划在2022年底启动针对阿尔茨海默病轻度认知障碍和轻度痴呆的安慰剂对照II期研究 [44][46][47] 神经业务线 - 基于KINETIC研究的积极数据，已开始SAGE - 324的IIb期KINETIC 2剂量范围研究，同时公布了针对特发性震颤的II期长期开放标签安全性研究设计 [52] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是成为脑健康领域的领导者和顶级生物制药公司，致力于为MDD和PPD患者提供创新治疗方案，推进zuranolone的上市进程 [8] - 若zuranolone获批，将执行以数据驱动的利益相关者洞察为优先的上市策略，合理部署资源 [19] - 与Biogen合作推进zuranolone和SAGE - 324的研发和商业化，同时积极与患者、医疗专业人员、支付方、患者倡导团体和政策制定者等利益相关者合作 [18] - 行业中MDD和PPD治疗领域创新不足，当前治疗方法存在诸多局限性，公司认为zuranolone有潜力填补未满足的需求，提升治疗标准 [10] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2022年开局良好，为执行之年奠定了基础，公司在各项目上取得了重要进展，有望为患者、员工和关键利益相关者带来长期价值 [8][31] - 脑健康领域存在巨大未满足需求，特别是MDD和PPD患者，公司有信心通过zuranolone等产品为患者提供有效的治疗方案 [10][14] - 公司拥有强大的资产负债表和即将到来的里程碑，相信能够继续推进产品线，实现交付改变生活的脑健康药物的目标 [53] 其他重要信息 - 欢迎Mark Pollack博士加入公司担任医学事务高级副总裁，他将领导全球医学事务工作 [29] - 完成了zuranolone的临床药理学研究，包括人体滥用潜力（HAP）研究，计划在6月的会议上展示相关数据 [41] 问答环节所有的提问和回答 问题1: SKYLARK研究将抑郁发作 eligible window 延长至12个月的临床原理及对入组人群异质性的影响 - 从科学角度看，PPD患者症状发作在孕晚期或前六个月，但症状会持续，将时间范围扩大到12个月不会显著改变研究人群，还能让更多女性参与试验 [63] 问题2: zuranolone在LANDSCAPE研究中的嗜睡率，以及不同程度嗜睡的百分比，有焦虑和无焦虑患者的嗜睡和镇静率是否相似 - zuranolone具有广泛的治疗指数，嗜睡率因试验和剂量而异，大致在低至中个位数到十几的范围，与当前抗抑郁药的安全性相当，且zuranolone无体重增加、性功能障碍等副作用 [69][71][72] 问题3: 在AAN会议上关于SAGE - 718的医生反馈，特别是早期HD患者的患者报告结局数据以及LUMINARY研究的反馈 - 在AAN会议上，SAGE - 718的展示受到了医生和医疗保健提供者的极大关注和积极反馈，他们认为该药物有潜力改善认知障碍患者的状况，目前此类患者缺乏有效治疗选择 [76][78] 问题4: 最近启动的帕金森病II期研究与之前PARADIGM研究的试验设计差异，以及期望看到的结果和更新节奏 - PRECEDENT研究是SAGE - 718在帕金森病认知障碍患者中的首个安慰剂对照研究，与之前的开放标签PARADIGM研究相比，给药周期更长，为42天，且有安慰剂对照和后续随访期 [85] 问题5: 滚动提交的未完成事项、最重要的关键步骤，以及标签申请内容和可能的苯二氮卓类黑框警告 - 目前所有模块进展良好，主要是完成编译和质量保证流程，预计在2022年下半年完成NDA提交。关于标签，目前尚早，公司正在研究zuranolone治疗MDD和PPD伴或不伴焦虑的情况，对于警告，会接受一些典型警告，也会根据实际情况进行沟通 [90][91][92] 问题6: SAGE - 718的潜在给药方案，是否需要长期给药或有更短、更不频繁给药的可能性 - 目前认为SAGE - 718将长期给药，因为其疗效持久且未观察到耐受性挑战或快速耐受性，但具体还需进一步研究确定，后续研究将提供更详细的给药信息 [98][99] 问题7: zuranolone的收入确认机制，是否为支付方可能的召回设置储备，与支付方沟通时他们是否提及产品授权要求或患者先尝试通用抗抑郁药的要求，VBA是否降低支付方的处方要求 - 目前合作的研发和销售、一般及行政费用包含在运营费用中，净报销也在该费用中体现。若zuranolone获批上市，预计净利润分成将记录在利润分成收入线中。与支付方的沟通进展积极，他们认识到当前抑郁症治疗的未满足需求，zuranolone快速起效、耐受性好等特点对他们有吸引力，公司希望通过价值协议让患者快速获得药物，减少前置审批和阶梯治疗 [110][111][113] 问题8: 监管方面关于重新给药的考虑，SHORELINE研究中的重新给药限制，以及标签和商业影响 - 在SHORELINE研究中，大多数患者一年只需一到两个两周疗程的治疗。公司有数据支持最多五次再治疗，且再治疗未观察到额外的安全性问题。即使监管机构限制再治疗，对商业影响也不大，因为公司商业估计大多数患者只需一到两个两周疗程 [119][120][121] 问题9: SAGE - 718的II期SURVEYOR研究的试验设计，以及添加健康参与者作为对照臂的原理 - SURVEYOR研究旨在了解之前研究的认知指标如何转化为对患者有意义的功能指标，与DIMENSION研究互补。研究有三个臂，HD患者随机分配到SAGE - 718或安慰剂组，健康参与者组用于评估健康人群的认知测试和现实世界终点表现 [125][126][127] 问题10: SKYLARK研究的疗效预期，KOL对PPD和MDD疗效差异的反馈，以及PPD患者的重新给药情况 - 公司期待SKYLARK研究在第15天有统计学意义且无意外副作用，认为PPD与MDD伴焦虑抑郁情况相似。重新给药由医疗保健提供者和患者决定，大多数妈妈在接受治疗后能长时间保持良好状态，若之后再次出现抑郁发作，通常会按MDD诊断进行治疗 [132][133] 问题11: 与支付方的讨论中，是否有支付方担心公司优先选择的药物与他们的想法不一致，通常是先使用通用药物再使用获批药物 - 支付方认识到抑郁症患者频繁更换药物的问题，以及抑郁症导致的长期并发症会增加成本。在价值协议的背景下，他们愿意在医疗保健提供者开具zuranolone处方时进行配药，公司努力避免前置审批和阶梯治疗，以快速治疗患者 [137][138][140] 问题12: PPD和MDD的批准时间，PPD有快速通道指定，是否可能与MDD同时或更早获批 - 公司计划先提交MDD的NDA，再提交PPD的NDA。希望在MDD获批后进行DEA审查期间，PPD也能获批，从而同时推出两个适应症。具体时间取决于监管机构，预计明年某个时间MDD获批，随后PPD获批 [145][146] 问题13: 与Biogen的合作关系，在Biogen发生转变和变化的情况下，产品层面的进展是否仍在轨道上 - Biogen将zuranolone视为公司的关键增长驱动力，双方在CMC、临床开发和商业化等方面高度一致，合作进展顺利，预计不会因Biogen的变化而受到影响 [153][154][155] 问题14: SKYLARK研究最终入组人群的情况，包括入组患者数量和与ROBIN研究相比的基线特征差异 - 目前在公布顶线结果之前，能透露的信息有限，目标入组人数为200人 [159][160] 问题15: 如何将MDD伴焦虑作为使用案例纳入标签的最新想法 - 公司强调MDD伴焦虑患者目前未得到充分治疗，通过突出这一点，有助于潜在处方医生优先考虑使用zuranolone。在CORAL研究中，已前瞻性定义了MDD伴焦虑组，后续将根据数据情况决定如何使用 [164][165] 问题16: SAGE - 324在特发性震颤初始市场的细分情况，目前未得到良好控制且寻求额外疗效的患者比例，以及主要关注单药治疗还是联合治疗 - 特发性震颤是美国常见的运动障碍疾病，估计影响约640万美国人，仍有未满足的需求。基于KINETIC研究的数据，SAGE - 324有潜力改善震颤幅度和日常生活活动能力，公司将在KINETIC 2研究中确定慢性治疗的剂量和频率 [171][172][173] 问题17: 如果Biogen有了新CEO并改变公司方向，合作协议如何规定，对zuranolone和SAGE - 324的计划有何影响 - Biogen将zuranolone视为关键增长驱动力，双方在监管、临床开发和商业化等方面合作良好，预计合作不会因Biogen的变化而受到影响，除非发生并购等重大变动 [177][178] 问题18: 50mg剂量组患者次日驾驶能力的研究结果及相关情况 - 已完成驾驶研究，但目前无法提供具体信息，预计会有类似“在了解药物效果前不要操作重型机械”的警告，这不会是问题 [184]

公司概况 - 公司愿景是引领创造一个大脑健康更好的世界，具备脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台，有超16亿美元资本/合作资金，有望影响超4.5亿患者[15][16] 产品管线 - 有抑郁症、神经学、神经精神病学三个产品线，涵盖多种化合物和适应症，如ZULRESSO、Zuranolone、SAGE - 324、SAGE - 718等[16][20] 抑郁症产品线 - Zuranolone - 是神经活性类固醇，结合突触和突触外GABAA受体，临床数据显示能满足MDD和PPD未满足需求，具有快速持续、耐受性好、改善生活质量等特点[24][26] - 多项临床试验中，Zuranolone在改善抑郁症状上表现良好，如CORAL研究中第3天主要终点和关键次要终点有统计学意义[34][45][53] - 综合分析显示，患者使用Zuranolone后健康相关生活质量有快速持续改善，且耐受性良好，常见TEAEs多为轻度或中度，停药率低[78][88] 神经精神病学产品线 - SAGE - 718 - 旨在改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，早期临床试验显示有改善认知功能的效果，开发计划包括多个适应症的研究[146][156] 神经学产品线 - SAGE - 324 - 是治疗运动障碍的潜在新药，在开放标签1期研究中，单剂量使ET患者震颤近50%减少，KINETIC研究显示能改善震颤控制和ADL评分[199][204] 财务情况 - 2022年第一季度财务状况良好，现金及有价证券达16亿美元，虽有净亏损但有资金支持研发[241] 合作情况 - 与Shionogi合作开发Zuranolone，在关键亚洲市场加速其开发，Sage可获超20%分层特许权使用费及共推广权，有9000万美元预付款和4.85亿美元潜在里程碑付款[253][254][255][256] - 与Biogen合作开发Zuranolone和SAGE - 324，在美国进行50:50联合开发和商业化，潜在交易价值超31亿美元，Sage可获预付款、股权和特许权使用费[258][259] 未来计划 - 2022年有多项里程碑计划，包括各产品线的研究数据报告、NDA提交、研究启动等[244] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险和不确定性影响，如临床试验可能不达标、患者招募慢、疫情影响、产品有安全问题、监管审批不确定、市场接受度低、合作效益未达成等[4]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-36544 Sage Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorporat ...

研究概况 - 有DIMENSION、SURVEYOR、PRECEDENT三项关于SAGE - 718的研究，均为安慰剂对照，处于2期[2,13,26] DIMENSION研究 - 针对早期亨廷顿病患者，评估SAGE - 718对认知和日常功能的影响[2,3] - 主要终点为HD - CAB综合评分变化，双臂1:1随机双盲，给药方案为1 - 27天每日口服1.2mg，28 - 84天每日口服0.9mg[4,5,8] SURVEYOR研究 - 针对早期亨廷顿病患者，设健康参与者对照臂，评估基线认知差异及SAGE - 718对认知和功能的影响[13,14] - 主要终点为HD - CAB认知综合评分基线测量，给药方案为每日口服1.2mg，持续28天[15,18] PRECEDENT研究 - 针对帕金森病轻度认知障碍患者，评估SAGE - 718对认知表现及安全性耐受性[19] - 主要终点为WAIS - IV编码测试42天变化，双臂1:1随机双盲，给药方案为每日口服1.2mg[20,22,24] 通用标准 - 三项研究均有年龄、疾病确诊、认知评分等纳入标准及过往研究参与、其他神经退行性疾病诊断等排除标准[6,18,23,25]

公司概况 - 公司愿景是引领创造脑健康更好的世界，具备脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台，有超17亿美元资本/合作资金，有望影响超4.5亿全球患者[15][16] 产品管线 - 拥有抑郁症、神经学、神经精神病学等多个产品线，涵盖多种化合物和潜在适应症[18] 抑郁症产品线 - Zuranolone - 临床数据显示能满足MDD和PPD患者未满足需求，具有快速起效、持续作用、耐受性好等特点[28][30] - 多项临床试验正在进行或已完成，如SKYLARK、ROBIN等，在改善抑郁症状上表现良好[35] - 在MDD伴或不伴焦虑患者中均有改善，能提升生活质量相关领域评分[69][84][85] - 耐受性良好，常见不良事件多为轻度或中度，停药率低[99] 神经精神病学产品线 - SAGE - 718 - 有望改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，早期临床试验有积极表现[156][160] - 开发计划以亨廷顿病为初始适应症，有快速通道指定，还计划拓展至帕金森病和阿尔茨海默病[163] 神经学产品线 - SAGE - 324 - 是运动障碍的潜在新疗法，单剂量可使ET患者震颤近50%减少，PK/PD关系明确[182] - KINETIC研究中改善震颤控制和ADL评分，324 - ETD - 202研究旨在确定剂量反应[186][196] 财务情况 - 2021年和2020年财务状况良好，现金及有价证券超17亿美元，2021年营收630万美元，净亏损4.579亿美元[215] 合作情况 - 与Shionogi合作开发zuranolone，在亚洲市场拓展，有望获超20%分层特许权使用费[231][232] - 与Biogen合作开发zuranolone和SAGE - 324，潜在交易价值超31亿美元[236] 未来规划 - 2022年有多项里程碑，包括报告临床试验数据、提交NDA申请、开展新研究等[218] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险影响，如临床试验失败、监管审批不通过、市场接受度低等[4] 其他产品 - ZULRESSO - 治疗患者抑郁症状改善迅速且持久，但有过度镇静和突然失去意识等严重副作用，仅通过REMS项目提供[239][240][243]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度净收入为160万美元，来自ZULRESSO的销售，2020年同期为170万美元；2021年全年净收入为630万美元，2020年为670万美元 [50] - 2021年第四季度研发费用为7540万美元，包括910万美元的非现金股票薪酬费用，2020年同期为8170万美元，包括1010万美元的非现金股票薪酬费用；2021年全年研发费用为2.832亿美元，包括4970万美元的非现金股票薪酬费用，2020年为2.927亿美元，包括4240万美元的非现金股票薪酬费用 [51] - 2021年第四季度销售、一般和行政费用为5160万美元，包括1150万美元的非现金股票薪酬费用，2020年同期为5350万美元，包括1060万美元的非现金股票薪酬费用；2021年全年销售、一般和行政费用为1.835亿美元，包括5490万美元的非现金股票薪酬费用，2020年为1.97亿美元，包括5180万美元的非现金股票薪酬费用 [52] - 2021年第四季度净亏损为1.247亿美元，2020年同期净收入为9.749亿美元；2021年全年净亏损为4.579亿美元，2020年为6.061亿美元 [53] - 2021年底公司现金、现金等价物和有价证券为17亿美元，预计2022年底现金和现金等价物约为13亿美元，公司认为现金、现金等价物、持续的合作资金和潜在收入将支持运营至2025年 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - CORAL研究中，zuranolone与标准抗抑郁药联合使用在第3天HAMD - 17评分有统计学显著降低，在两周治疗期内抑郁症状有显著改善，且耐受性良好，未发现新的安全信号 [25][26] - WATERFALL和SHORELINE研究分析确定基线时伴有焦虑升高的MDD患者亚组对zuranolone特别敏感，该亚组占所有MDD患者的比例高达66% [26] - SHORELINE研究中，zuranolone 50毫克队列的大多数患者在初始治疗后仅接受一次治疗，80%的患者在一年研究期间接受一到两次治疗，安全性与其他研究一致，无依赖性、药物成瘾性或额外副作用 [35] 神经精神业务线 - SAGE - 718被FDA授予快速通道指定，用于治疗亨廷顿病的认知障碍，目前正在进行2期安慰剂对照DIMENSION研究，预计2022年年中启动SURVEYOR研究，年底启动开放标签扩展研究 [18][19] - SAGE - 718在帕金森病轻度认知障碍患者中的2期安慰剂对照研究预计2022年年中启动 [19] - SAGE - 718在阿尔茨海默病轻度认知障碍和轻度痴呆患者中的开放标签LUMINARY研究显示，患者在多项认知功能测试中的表现较基线有所改善，预计2022年晚些时候启动2期安慰剂对照研究 [20] 神经学业务线 - SAGE - 324正在评估用于治疗特发性震颤和其他神经系统疾病，2021年底启动了2b期KINETIC 2剂量范围研究，首名患者已给药 [21][45] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划2022年初开始滚动提交zuranolone治疗MDD的新药申请（NDA），预计2022年下半年完成提交；2023年上半年提交zuranolone治疗PPD的NDA，前提是完成SKYLARK研究并获得积极结果 [16][17] - 公司将继续推进SAGE - 718在亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等认知障碍疾病中的研究，计划开展多项2期研究 [19][41][43][44] - 公司将继续推进SAGE - 324在特发性震颤等神经系统疾病中的研究，KINETIC 2研究旨在优化剂量和频率，为进入3期研究做准备 [45] - 公司认为当前抑郁症治疗领域创新不足，现有治疗方法效果不佳，zuranolone若获批，有望为MDD和PPD患者提供新的治疗选择 [12][13][14][15] - 公司将与所有利益相关者（患者、医疗专业人员、支付方、患者权益组织和政策制定者）合作，推动MDD和PPD治疗的变革 [16] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司重要的一年，在三个脑健康业务领域取得了重要进展，为2022年的持续发展奠定了坚实基础 [22] - 公司资产负债表为继续发展产品线提供了战略和运营灵活性，有信心在2022年取得持续成功，成为脑健康领域的领导者和顶级生物制药公司 [23][24] - 公司认为zuranolone在MDD和PPD治疗中有显著机会，特别是对于伴有焦虑升高的MDD患者亚组 [15] - 公司对SAGE - 718在多种认知障碍疾病中的研究进展感到兴奋，相信其有潜力为患者带来益处 [70][71] - 公司对SAGE - 324在特发性震颤等神经系统疾病中的研究前景充满信心，KINETIC 2研究的启动是重要进展 [45] 其他重要信息 - 公司提醒本次会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期存在重大差异，具体风险因素可参考今日新闻稿和美国证券交易委员会（SEC）文件 [5] - 公司将在科学论坛上分享多项研究成果，具体信息可参考公司演示文稿第29页 [40] 问答环节所有提问和回答 问题: 医生对CORAL研究结果的反馈，以及他们对药物使用和治疗患者类型的看法是否有变化 - 公司收到的潜在处方医生反馈令人鼓舞，zuranolone的快速起效和良好耐受性，以及与抗抑郁药联合使用时在胃肠道效应方面的改善，引起了关键意见领袖（KOL）的关注 [59] - 伴有焦虑升高的MDD患者亚组对zuranolone特别敏感，而现有标准治疗方法对该亚组患者效果不佳，因此医生对使用zuranolone治疗该亚组患者很感兴趣 [60][62] - 临床医生希望找到一种快速起效、效果持久、无副作用（如性功能障碍和体重增加）、可短期服用的疗法，zuranolone符合这些需求，可能适用于年轻成年人（如大学生或刚开始工作的人）和无法长期接受慢性治疗的老年人 [63][64][66] 问题: SAGE - 718在不同适应症的多项大型随机2期试验中，怎样的结果被认为是有意义的，以及这些试验需要多长时间，是否能在2023年获得数据 - 2023年获得数据是有可能的，但需要先确定试验站点的运行情况和患者入组率，才能提供准确的指导 [69] - SAGE - 718是针对NMDA的首创正变构调节剂，旨在改善多种神经系统疾病的认知障碍，在亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病中的研究数据与氯胺酮安慰剂对照研究一致，显示出显著的认知改善效果 [70] - 与试图证明疾病进展变化的药物不同，SAGE - 718的特点允许进行短期试验和较小样本量的研究，因为它测量的是认知的持续改善 [71] - DIMENSION研究及帕金森病和阿尔茨海默病的研究均为三个月的安慰剂对照研究，旨在复制之前研究中SAGE - 718在改善认知表现（包括执行功能和工作记忆领域）方面的益处 [72] 问题: 进入SKYLARK研究数据公布阶段，与ROBIN研究相比，该研究有哪些变化，预期结果如何 - SKYLARK研究剂量为50毫克，高于ROBIN研究的30毫克，且研究规模更大、研究中心更多 [75][76][77] - PPD常表现为伴有焦虑升高的抑郁症，公司对SKYLARK试验帮助母亲们充满热情 [75] - SKYLARK研究设计与ROBIN研究相似，预计会看到类似的反应，且与zuranolone在PPD研究中的表现相似 [76][77] 问题: SKYLARK研究在15天和42天终点的效力假设，以及如何考虑这两个时间点的效果大小 - 公司不会透露正在进行研究的具体效力假设，但研究设计参考了早期研究（尤其是ROBIN研究）的结果，有信心研究规模足以证明zuranolone在关键时间点（主要终点为第15天）的显著差异 [81] - 预计在第15天会看到统计学显著差异，但不一定在第42天看到，关键是母亲们能快速康复并保持良好状态，第42天安慰剂组可能会赶上 [82] 问题: SAGE - 718在计划于今年启动的2期试验之后的临床开发策略、时间表，以及FDA对亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病适应症的批准终点要求 - 公司已启动亨廷顿病的2期研究，计划年中启动帕金森病的2期研究，年底启动阿尔茨海默病的2期研究 [85] - 如果2期研究结果非常积极，公司将与监管机构合作，探讨下一步计划，包括基于2期研究进行潜在的注册申请；帕金森病和阿尔茨海默病可能需要更大规模的3期研究 [86] - 研究的主要终点旨在直接跟进CogNEXT项目的工作，同时也会关注如何将认知改善转化为对患者有意义的功能益处，这将是项目推进的重要部分 [88] 问题: 公司面临的两个负面情况，即监管方面关于按需给药方法和SHORELINE研究数据是否足以让医生和监管机构了解如何给药的问题，以及商业方面改变治疗范式和推广新品牌药物的难度问题 - 监管方面，公司在设计LANDSCAPE和NEST项目时与FDA合作，多个研究结果积极，构成了可提交的文件包；CORAL研究结果积极，且发现zuranolone对伴有焦虑升高的MDD患者亚组特别有效，公司对监管路径充满信心 [94][95] - 商业方面，有五种患者类型对现有抗抑郁药反应不佳，zuranolone对这些患者尤其有效，公司将与支付方合作，采用基于价值的协议，分担风险，确保需要zuranolone的患者能够获得药物 [96][99][100] - 从整体项目来看，zuranolone有六项积极试验，涉及3500名患者，数据涵盖单药治疗、与抗抑郁药联合使用、多种患者群体等，具有差异化的耐受性特征，公司有信心为人们提供足够的信息，帮助他们了解如何最佳使用zuranolone [97] 问题: SHORELINE研究中，历史上抗抑郁药通常以急性疗效证据和开放标签扩展数据获批，维持疗效问题通常是上市后问题，但zuranolone的给药方式可能使维持问题提前出现，医生在患者用药几周后病情反复时如何重新给药，这是否是一个监管问题 - 在临床试验中，有特定的方案参数，但SHORELINE研究旨在解决患者何时需要再次治疗的问题，研究中有具体的指标可供参考 [103] - 大多数患者在SHORELINE研究中的治疗间隔相对较长，50毫克剂量组中，大多数患者（超过50%）一年只需接受一到两周的治疗，约80%的患者接受一到两次治疗 [104] - 这一问题在实践中需要解决，但对于医生来说并不复杂，SHORELINE研究旨在提供真实世界证据，说明如何进行再次治疗 [105] - 从商业角度看，大多数患者可能每年只需接受两到四周的药物治疗，很少需要第三次、第四次或第五次给药；如果患者用药两周后立即复发，可能不适合使用zuranolone，而对于伴有焦虑升高的MDD患者，zuranolone是合适的药物 [106] 问题: 如果与监管机构讨论后，监管机构认为该药物最初可能最适合用于诱导治疗，需要随时间提交额外数据，公司是否有应对计划，以及这种情况下的初始商业机会如何 - 公司认为目前拥有丰富的数据，包括超过3500名患者的数据，涵盖zuranolone单药治疗和与标准抗抑郁药联合使用的情况 [110] - zuranolone旨在治疗两周，快速改善患者症状并保持效果，SHORELINE研究表明，大多数患者在现实世界中每年只需接受两周的治疗 [111] - 公司将CORAL研究的患者转入SHORELINE研究，这些数据将有助于了解zuranolone与抗抑郁药联合使用时的再治疗需求 [112] - 临床医生希望为患者提供快速起效、效果持久的解决方案，zuranolone满足这些需求，具有无与伦比的安全性，且可短期服用，符合患者不想长期接受慢性治疗的需求 [112] 问题: zuranolone在焦虑症方面的未来应用，以及该药物作用途径的其他适应症 - 公司的战略是专注于在MDD和PPD领域取得成功，包括进行强大的3期和4期项目，希望看到zuranolone获批 [116] - 未来可能会讨论开发一般焦虑症、季节性焦虑症等领域，但目前的重点是确保有足够的数据，让市场了解如何最佳使用zuranolone治疗MDD和PPD [117] - 公司在研究中收集了zuranolone对焦虑症益处的数据，也关注到其对睡眠的益处，但这些额外效果的评估将在后期进行 [117] 问题: 随着大多数3期研究完成，如何预测未来的研发费用，以及随着商业化进程的推进，销售、一般和行政费用（SG&A）是否会在下半年增加 - 公司与百健（Biogen）合作开发zuranolone和SAGE - 324，获得了大量费用报销，百健负责美国以外的大部分工作，公司可获得特许权使用费 [119] - 2022年，公司将在SAGE - 718的三个适应症上开展三项临床试验，同时致力于在早期临床和研究引擎方面进行数字化投资，因此研发费用将增加 [120][121] - 随着与百健一起推进预发布活动，SG&A费用也将增加 [122] 问题: CORAL研究中第3天的益处是否在MDD的任何领域有不成比例的体现，睡眠成分对改善的贡献有多大，以及从第3天到第15天，改善的领域是否有变化 - 公司将在未来的会议上公布HAMD - 17评分的具体组成部分，但在CORAL研究中，zuranolone在HAMD - 17的大多数领域都有改善，并非仅在某一特定特征上 [125] - 公司将深入研究数据细节，并在后续进行沟通，目前看到zuranolone在HAMD各领域的效果较为一致 [125] 问题: 自CEO于2020年12月上任以来，如何看待公司的发展演变，愿景是否有变化，以及如何看待公司未来3 - 5年的发展 - 自上任以来，公司取得了显著进展，原本的三个后期项目（zuranolone、SAGE - 324和SAGE - 718）继续推进，目前正准备在今年早些时候提交zuranolone的NDA申请 [128] - 尽管去年2月以来生物技术行业整体疲软，但公司拥有强大的资产负债表，能够执行扩张和加速战略 [129] - CEO认为公司成为脑健康领域领导者和顶级生物制药公司的愿景不变，且公司正朝着这个目标前进 [130] 问题: PPD的实际商业机会如何，从ZULRESSO的市场推广中吸取了哪些经验教训，可识别的潜在患者数量有多少，诊断此类患者存在哪些问题，zuranolone相比ZULRESSO有哪些优势，能够扩大市场 - 每八名近期分娩的女性中就有一名患有产后抑郁症，公司认为有机会为这一群体提供更好的解决方案 [134] - 公司从ZULRESSO的经验中学习了如何与临床医生、患者和患者权益组织以及支付方合作，以确保药物的可用性和可及性，这些经验将有助于将zuranolone引入市场 [134] - ZULRESSO需要在办公室给药，而zuranolone是口服制剂，患者可以在家中舒适地接受两周的短期治疗，这将深刻改变产后抑郁症的治疗方式 [135] - 公司正在了解如何治疗产后抑郁症患者，例如通过预筛查问卷、“检查妈妈”计划等，确保每位妈妈在产后有治疗计划，以便在需要时为她们提供zuranolone处方 [136][137] 问题: 哪些具体因素可能会阻止zuranolone立即再次治疗，是患者反应特征（如MDD发作的平均持续时间）还是药物的药理学特性，为什么选择14天的治疗方案而不是更短（如3天）或更长（如28天）的方案以确保更持久的效果 - 并非药物的药理学特性阻止立即再次治疗，而是zuranolone在两周的治疗过程

年报前瞻性陈述 - 年报包含前瞻性陈述，涉及公司对ZULRESSO商业化、zuranolone研发等多方面的展望[13] - 公司年报包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，涵盖ZULRESSO商业化、zuranolone研发等多方面[13] 前瞻性陈述风险 - 前瞻性陈述存在风险，实际结果可能与预期有重大差异[14] 公司业务风险 - 公司业务面临众多风险，包括新冠疫情影响等[17] - 公司业务、前景、财务状况和经营成果受众多风险和不确定性影响，包括新冠疫情冲击[17] ZULRESSO销售风险 - 公司可能无法从ZULRESSO销售中获得有意义的收入[18] - 公司可能无法从ZULRESSO销售中获得有意义的收入，或无法按预期水平和时间实现盈利[18] 产品研发与商业化风险 - 产品候选药物的研发、获批和商业化存在不确定性[18] - 公司未来业务前景很大程度取决于成功开发和获批当前产品候选药物的能力，存在不确定性[18] 产品获批风险 - 产品获批过程复杂、漫长、昂贵且不确定[18] - 获得产品候选药物的监管批准是复杂、漫长、昂贵且不确定的过程，可能被拒绝或延迟[18] 产品市场规模风险 - 产品目标市场规模若小于预期，可能影响盈利[18] - 若产品目标市场的患者群体小于预期，公司产品商业化盈利能力可能受重大不利影响[18] 产品制造风险 - 公司完全依赖第三方供应商制造产品[19] - 公司完全依赖第三方供应商制造产品，若出现问题可能影响业务[19] 产品市场认可与报销风险 - 公司现有和未来产品可能无法获得广泛市场认可和足够报销[19] - 公司现有和未来产品可能无法获得广泛市场认可和足够报销，限制销售收入[19] 公司亏损情况 - 公司自成立以来已产生重大运营亏损，预计未来仍将亏损[19] 公司资金筹集风险 - 公司可能需要筹集额外资金，但可能无法以可接受的条件获得，还可能导致股权稀释[19] 产品研究结果不确定性 - 产品候选药物的非临床研究和临床试验积极结果不一定能预测后续结果[18]

公司愿景与实力 - 公司愿景是引领创造脑健康更好的世界，有脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台[10] - 预计到2023年每年产生2个或更多研究性新药申请，从2023年起每12 - 24个月推出新产品或新适应症，拥有超18亿美元资本和合作资金[10] 脑健康疾病现状 - 美国认知与运动疾病、抑郁障碍等脑健康疾病经济负担重，如2021年重度抑郁症约7840亿美元、亨廷顿病约5510亿美元[13][15] 核心产品情况 - 祖拉诺酮临床数据显示其能满足重度抑郁症和产后抑郁症患者未满足需求，有起效快、疗程短、耐受性好等特点[24] - 祖拉诺酮在临床试验中持续改善抑郁症状，在SHORELINE研究中约80%（50mg组）和70%（30mg组）初始治疗有反应患者接受1或2个疗程治疗[26][31] - 祖拉诺酮改善患者生活质量各领域，身体和总体健康领域改善约8 - 12%，心理健康领域改善约40 - 60%[36] 产品商业计划 - 公司计划通过教育和吸引利益相关者来推广祖拉诺酮，满足患者、医疗人员、支付方和政策制定者需求[54] 其他产品进展 - SAGE - 718在早期临床试验中改善认知功能，开发计划旨在降低多适应症风险，初始针对亨廷顿病，后续计划用于帕金森病和阿尔茨海默病[76][79] - SAGE - 324在KINETIC研究中改善震颤控制和日常生活活动能力评分，后续有针对特发性震颤的2期双盲随机安慰剂对照剂量反应研究[92][101] 未来规划与目标 - 未来24个月祖拉诺酮开发计划包括2次3期结果公布和新药申请提交，2022年各产品线有多项里程碑计划[68][114] - 公司目标是成为脑健康领域领导者，通过专业知识和产品线创造长期价值，未来五年成为顶级生物制药公司[115]