公司概况 - 公司目标成为顶级生物制药公司，未来5年推进脑健康领域领导地位，拥有3大业务板块丰富产品线，目标2023年起每年有2个以上IND启用项目，有超18亿美元资金支持研发，有望影响超4.5亿全球患者[17] 产品管线 - 抑郁症板块：zuranolone有独特靶点，临床开发项目多，多项研究显示能快速持续改善抑郁症状，约70%参与者初始治疗后只需1 - 2个疗程，安全性和耐受性良好，商业化计划聚焦转变治疗模式[29][37][42][54][75][86] - 神经学板块：SAGE - 324对运动障碍有治疗潜力，单剂量可使ET患者震颤近50%减少，KINETIC研究显示有显著疗效[97][101] - 神经精神学板块：SAGE - 718有望改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，多项研究有积极结果[120] 财务情况 - 2021年第三季度财务：收入140万美元，研发费用8350万美元，销售及管理费用4870万美元，净亏损1.302亿美元，现金及有价证券18亿美元，预计年底现金超17亿美元[155] 合作情况 - 与Shionogi合作开发zuranolone，拓展亚洲市场，Sage可获超20%分层特许权使用费及9000万美元预付款和4.85亿美元潜在里程碑付款[173][174][175][176] - 与Biogen 50:50联合开发和商业化zuranolone和SAGE - 324，潜在交易价值超31亿美元，Sage可获预付款和股权投资15亿美元及16亿美元潜在里程碑付款[178][179] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险和不确定性影响，如临床试验可能不达终点、患者入组慢、疫情影响、产品有安全问题、监管审批不确定、市场接受度低、合作效益可能无法实现等[4]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度净收入为140万美元，来自ZULRESSO的销售，而2020年同期为160万美元 [57] - 第三季度研发费用为8350万美元，2020年同期为7410万美元，增长主要源于自有产品线加速扩张、zuranolone制造相关活动及一次性基于股票的薪酬里程碑，部分被与Biogen的合作报销抵消 [59] - 第三季度销售、一般和管理费用为4870万美元，2020年同期为3510万美元，增长源于人员招聘和产品发布准备活动增加，以及一次性基于股票的薪酬里程碑，部分被与Biogen的合作报销抵消 [60] - 第三季度净亏损为1.302亿美元，包含3400万美元非现金基于股票的薪酬，2020年同期净亏损为1.057亿美元，包含2000万美元非现金基于股票的薪酬 [61] - 基于当前财务展望和预测，公司预计2021年底现金余额超过17亿美元，且预计2021年剩余时间不会从合作中获得任何里程碑付款 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症治疗业务（zuranolone） - 计划2022年下半年提交zuranolone治疗重度抑郁症（MDD）的新药申请（NDA），2023年上半年提交治疗产后抑郁症（PPD）的相关申请 [9] - CORAL研究主要终点HAMD - 17从基线的变化将在第3天测量，预计2022年初公布顶线结果，目标入组424人，实际入组预计接近或略高于该数字 [12][33] - SHORELINE研究计划今年晚些时候公布50毫克一年队列的顶线数据，目标入组已扩大到500人，CORAL研究完成后的患者可转入该研究 [34][35] - SKYLARK研究预计2022年年中公布结果 [35] 神经学业务（SAGE - 324、SAGE - 689、SAGE - 319） - SAGE - 324正在评估用于治疗特发性震颤和其他神经系统疾病，基于KINETIC研究的积极结果，计划2021年底启动安慰剂对照的2期剂量范围研究 [20][45] - SAGE - 689的1期单次给药研究（SAD）预计2021年底完成 [47] - SAGE - 319的临床前研究正在进行中 [47] 神经精神学业务（SAGE - 718、SAGE - 904、SAGE - 421） - SAGE - 718获得FDA治疗亨廷顿病的快速通道指定，计划2021年晚些时候启动治疗亨廷顿病的2期双盲、安慰剂对照研究，2022年启动治疗帕金森病认知功能障碍的2期安慰剂对照研究，LUMINARY研究已完成入组，预计2021年底公布顶线数据 [22][23][25] - SAGE - 904的SAD研究预计2021年底完成，多次给药研究（MAD）正在进行中 [53] - SAGE - 421正在评估用于神经发育障碍和认知恢复与康复，进展良好 [54] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为脑健康领域的领导者，将MDD和PPD患者放在zuranolone开发工作的首位，计划提交NDA申请，同时将zuranolone的经验应用于整个产品线 [19] - 积极与关键意见领袖（KOLs）进行科学交流，以推广zuranolone的临床数据价值和潜在用途 [18] - 持续扩大和加速自有项目的潜在适应症，目标是获得监管批准和商业化 [55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2021年取得了显著进展，对未来充满信心，相信能够为抑郁症和其他脑健康障碍患者带来新的治疗方法 [19][31] - 公司拥有强大的资产负债表，能够灵活投资于产品线，专注于组建合适的团队以支持未来的增长 [56] 其他重要信息 - 本季度公司迎来首席商务官Chris Benecchi，Vanessa Procter升任对外事务主管并加入执行领导团队，Jim Doherty担任首席开发官，Mike Quirk升任发现与研究高级副总裁 [26] - 首席医疗官Steve Kanes将离开公司，担任一家私人生物技术公司的首席执行官 [28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：CORAL主要终点变更的驱动方以及预期的活性对照在第3天的变化 - 公司在与FDA的预NDA会议后，明确了NDA提交所需的疗效数据，为了展示zuranolone在临床试验早期快速缓解抑郁症状的效果，选择将第3天作为关键主要终点 [66] - 由于目前的抗抑郁药通常需要数周才能起效，因此预计活性对照组在第3天不会有疗效益处 [68] 问题2：CORAL研究中，医生认为在后期时间点与安慰剂的分离有多重要 - 医生会从整体数据看待zuranolone，而不是单个研究，zuranolone在多项研究中显示出快速缓解抑郁症状、焦虑，对睡眠模式有潜在益处，且在日本研究中患者持续改善至第56天，SHORELINE研究显示大部分患者一年只需一到两次两周的治疗 [73][74] 问题3：确认CORAL的最终样本量以及是否超员，以及近期与FDA的对话中是否讨论过耐久性时间点的监管解释 - 统计显著性在后期时间点并非必需，监管机构和医生关注的是持续且持久的影响，而不是快速回到基线，zuranolone在多项试验中均未出现这种情况 [81] - CORAL研究目标入组424人，预计实际入组接近或略高于该数字 [84] 问题4：为什么不使用第3天的数据进行申报，以及为什么在接近滚动NDA时更改主要终点 - 公司与FDA在2020年设计了LANDSCAPE和NEST项目，确定了申报所需的阳性研究，预NDA会议确认现有数据足以申报，无需另一个3期阳性研究 [89][90] - 将主要终点改为第3天，如果结果积极，将有助于指导医疗事务团队和销售团队向医生教育zuranolone的适当使用 [91] 问题5：SAGE - 324的2期研究将评估的剂量和频率，以及本季度研发支出是否反映未来的运行率 - SAGE - 324的2期剂量范围研究将评估多个剂量，最高剂量为60毫克，目标是确定疗效和耐受性之间的适当平衡 [97] - 本季度研发支出的增加部分是由于一次性基于股票的薪酬成本，预计随着产品线的加速和扩张，研发支出将进一步增加，同时公司与Biogen有成本分摊安排 [99][100] 问题6：KOL对话在开发过程中的演变，以及临近潜在发布时是否听到对药物使用的反对或担忧 - 随着数据的呈现，特别是在ECNP会议上，治疗医生看到zuranolone的整体数据后，认识到这是一种新的治疗方式，与传统的抗抑郁治疗不同，患者能更快好转且持续改善 [106][107] - 医生开始欣赏zuranolone的安全性，没有影响依从性的副作用，如性功能障碍和体重增加 [108][109] 问题7：CORAL研究中第3天的分离与缓解率的关联，以及2022年的关键数据事件 - CORAL研究第3天的数据对患者和医生具有临床意义，因为目前的标准治疗需要数周才能起效，该研究可以测量并教育医生关于zuranolone的快速缓解效果 [114] - 2021年剩余时间，预计公布zuranolone 15毫克SHORELINE数据和SAGE - 718在阿尔茨海默病患者中的开放标签研究结果；2022年，CORAL研究预计年初公布结果，SKYLARK研究预计年中公布结果，预计下半年提交NDA [115] 问题8：SAGE - 324适合研究的癫痫类型，以及SAGE - 718在LUMINARY开放标签数据中希望看到的结果及其对阿尔茨海默病后期试验的影响 - SAGE - 324在降低大脑同步活动方面表现良好，对多种类型的癫痫发作有抗癫痫作用，公司将与合作方讨论哪种癫痫综合征最适合研究 [124] - 对于SAGE - 718，希望在LUMINARY研究中看到患者认知功能的稳定或改善，特别是在执行功能、学习和记忆方面，这有助于患者保持日常生活的独立性 [122][123] 问题9：即将公布的SHORELINE数据中，50毫克队列与30毫克队列的潜在剂量依赖性，以及仅提交50毫克剂量进行NDA申报的考虑 - 在30毫克和初步的15毫克SHORELINE数据中，看到了令人印象深刻的结果，50毫克初步数据显示80%的响应率略高于30毫克的70%，希望年底数据保持一致 [129] - 许多抗抑郁药申报时会包含多个剂量，公司认为除了50毫克，可能也会提交30毫克剂量以提供灵活性 [131] 问题10：从商业角度看，CORAL研究急性起效标签的差异，以及导致意识到需要更短终点的原因 - CORAL研究旨在探讨zuranolone与抗抑郁药同时使用的效果，其快速缓解效果对患者和医生很重要，且快速响应通常会带来有益且持久的反应 [137] - 公司与FDA在预NDA会议后，根据现有数据和研究目的，决定将CORAL研究用于回答这个不同的问题 [136][137] 问题11：将Shionogi研究纳入FDA申报包主要是为了安全性还是有效性，以及对增加到50毫克剂量的影响；SAGE - 217在PPD中的长期机会，以及是否能避免关于过度镇静的黑框警告 - Shionogi研究将用于安全性和有效性评估，该研究显示药物在两个剂量组均与安慰剂有显著差异，且效果持续到后期时间点，是一项干净、运行良好的研究，不会影响15毫克剂量的机会 [142][143][144] - PPD是一个有意义的适应症，许多妈妈患有抑郁症且未被充分诊断，zuranolone能让妈妈在两周内好转，有很大的潜在市场 [141] - 目前谈论标签细节还为时过早，但未观察到过度镇静的问题 [146] 问题12：从LUMINARY研究的读出中可以期待学到什么，以及该研究成功的定义 - 希望在LUMINARY研究中看到与亨廷顿病和帕金森病患者类似的认知功能稳定或改善，特别是在执行功能和记忆方面 [149] - SAGE - 718通过与NMDA受体相互作用提供了一种新的治疗认知缺陷的方式，LUMINARY研究将类似的试验设计和终点应用于阿尔茨海默病患者，以了解其在该人群中的效果 [150][151]

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财务数据和关键指标变化 - 第二季度净收入为160万美元，来自ZULRESSO的销售，2020年同期为110万美元 [33] - 第二季度销售、一般和行政费用为4330万美元，2020年同期为3820万美元，其中包括费用增加860万美元和因与百健合作获得报销减少费用350万美元 [34] - 第二季度研发费用为6620万美元，2020年同期为7330万美元，反映出费用增加1300万美元和因与百健合作获得报销减少费用2010万美元，2021年第二季度无重组费用，2020年同期为2840万美元 [35] - 第二季度净亏损为1.072亿美元，2020年同期为1.363亿美元 [35] - 预计2021年底现金余额超过17亿美元，且预计2021年剩余时间不会从合作中获得任何里程碑付款 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - zuranolone的III期WATERFALL研究达到主要终点，与安慰剂相比，在标准2周治疗后，HAM - D - 17测量的抑郁症状有统计学意义和临床意义的显著降低，从治疗第3天开始HAM - D评分显著降低，治疗停止后4周（第42天）效果仍持续 [10] - 3项zuranolone的后期关键研究中有2项已取得积极结果，2周口服治疗后HAM - D从基线降低约12 - 18分 [11] - ZULRESSO在青少年女性产后抑郁症的Chickadee研究中，安全性和药代动力学特征与先前研究和成人及FDA批准的产品标签一致，疗效与成人临床项目一致 [26] 神经学业务线 - SAGE - 324在原发性震颤的II期动力学研究中达到主要终点，与安慰剂相比，在第29天总研究人群的TETRAS项目4上肢震颤评分从基线有统计学意义的显著降低，且TETRA评分与日常生活活动在每个时间点都有统计学意义的相关性 [18] 神经精神病业务线 - SAGE - 718在帕金森病认知功能障碍的PARADIGM研究A部分取得积极数据，B部分已对第一名患者给药 [20] - SAGE - 718在阿尔茨海默病认知功能障碍的Luminary研究预计今年晚些时候公布结果，今年晚些时候还将启动亨廷顿病的随机安慰剂对照II期研究 [20] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是成为脑健康领域的领导者和顶级生物制药公司，通过变革性药物改善脑功能障碍患者的生活 [7] - 与百健合作，为zuranolone建立一流的商业化项目，以满足抑郁症患者、医疗保健专业人员和支付方的需求 [16] - 抑郁症治疗领域数十年缺乏真正的创新，过去30年有超过35种治疗方法获批，但效益风险特征和治疗方法基本未变，抑郁症发病率持续急剧上升，美国每年有超过1900万成年人经历至少一次重度抑郁发作 [15] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年上半年公司在所有3个业务领域都取得了进展，多项潜在催化剂即将出现，证明公司方法有效 [7] - 公司对zuranolone的监管路径充满信心，相信有足够的疗效数据提交首个新药申请（NDA），目标是今年晚些时候提供更新，包括NDA提交的潜在时间 [11][13] - 公司强大的财务状况和灵活性将使其能够继续推动产品组合扩张，开发有潜力影响数百万人生活的创新疗法 [37] 其他重要信息 - 公司终止了评估brexanolone治疗与COVID - 19相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的III期研究，该研究未达到入组预期，本季度停止进一步入组，将在全面分析结果后报告迄今收集的数据 [31] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 是否需要口服成功才能提交MDD申请，终止REDWOOD和RAINFOREST是否意味着FDA表明SHORELINE将为申请提供足够的再治疗数据？ - 公司认为目前有足够的疗效数据用于提交申请，正在进行的药代动力学研究也需完成，需与FDA确认从所有正在进行的其他临床研究（包括CORAL）中获取的安全数据快照，整体数据包将足以用于提交申请，确认REDWOOD和RAINFOREST不需要用于此次申请，SHORELINE的数据足以提供再治疗证据 [41][42][43] 问题2: 在SAGE - 324的II期剂量范围研究之前是否需要采取其他步骤？ - 公司与合作伙伴设计了下一步的剂量频率研究，希望得出一个剂量和频率方案，以便进入III期研究，目前已与百健达成一致，接下来需与监管机构合作确保频率合适，计划今年晚些时候启动该研究，并在启动后提供指导和设计细节 [46][47] 问题3: 自WATERFALL研究顶线数据公布以来，投资者反馈如何，哪些数据方面最吸引关键意见领袖（KOLs）？ - 公司将WATERFALL研究数据与整体数据整合后，与各种研究人员和KOLs进行了良好讨论，大家认为这是一个范式转变，目前没有口服药物能在1或2剂后起效，且从第3天起就有统计学意义的疗效并持续有效，zuranolone提供的限时治疗（14天）是真正的革命，是患者和医生都在寻找的，大多数患者一年最多需要2次治疗，这是抑郁症治疗的重大变革 [50][51][52] 问题4: 是否有可能在获得CORAL数据之前启动并完成zuranolone的NDA申请，zuranolone的滥用责任研究进展如何，监管审查的预期是什么？ - 目前的疗效数据足以用于疗效申请，正在进行的药代动力学研究（包括滥用研究）将在今年晚些时候完成，这些数据将作为申请的一部分，CORAL和SKYLARK研究，需要与FDA确认获取安全数据的盲态快照用于申请，有可能在其他III期研究结果公布之前完成监管申请，只是时间问题，预计在与FDA会议完成时将拥有申请所需的所有数据，滥用责任研究没有问题 [56][57] 问题5: 已停止的RAINFOREST研究中曾研究共病失眠，现在停止该研究后，如何进一步了解药物改善睡眠的能力，是否仍希望在最终标签中有相关表述？ - 通过已完成临床研究中的MD评分和患者报告结果，公司有足够的数据了解患者的睡眠模式得到了改善，标签谈判需与FDA协商，如果认为获得标签后需要进行进一步研究以做出更明确的说明，公司可以进行研究，公司和提问者一样对睡眠的潜在益处感兴趣，会关注如何实现这一点，目前先专注于抑郁症治疗和药物获批，成功后会再考虑这方面，通过现有试验的个体因素能够阐述睡眠改善的益处 [61][62] 问题6: SHORELINE研究中，50毫克剂量组今年晚些时候有多少患者完成一年的数据收集，50毫克与30毫克剂量相比，复发或需要第二剂的比率是否相同？ - 研究完成时才能知道实际数字，目前正在将CORAL研究的患者转入该试验，在SHORELINE研究的初始50毫克剂量阶段，看到了非常显著的反应和缓解结果，估计超过80%的患者有反应（即HAM - D评分降低50%），约43%多一点的患者完全缓解，这些结果自项目早期以来一直很稳定，50毫克剂量的反应率明显高于30毫克，但在同一大致范围内，研究完成后会有实际指标和数字 [65] 问题7: 投资者如何看待CORAL研究成功的可能性，在第15天的研究结果中，能否将对照臂（典型的SSRI）视为传统的安慰剂臂，因为SSRI需要6 - 8周才能起效，共同启动SSRI是否会改变计算方式，在第42天，两个臂的HAMD评分是否都会改善，因为SSRI对一些患者开始起效？ - CORAL研究旨在探讨与抗抑郁药联合给药时的情况，目前的数据显示患者没有经历抗抑郁药可能带来的一些严重副作用，不期望抗抑郁药单独在4 - 6周内带来任何益处，但可能会更早出现副作用，该研究关注的是如何与zuranolone共同启动治疗以更快地改善患者状况，如果研究成功，将为患者或医生提供另一种治疗选择，会确保研究有足够的效力来显示差异 [71][72][73] 问题8: zuranolone在PPD研究中，III期JAMA论文显示症状发作在孕晚期的患者比例高于ZULRESSO研究，且SKYLARK研究推迟，这是否是PPD领域更永久性的变化，对PPD提交策略和商业环境有何影响，谁可能是zuranolone的主要护理点？ - 如果WATERFALL研究成功提交申请并获得MDD和PPD适应症，公司将确保所有妈妈（特别是有风险因素的妈妈）有产后抑郁症的应对计划，会与患者倡导者、妇产科医生和精神病学界合作，一些KOL打算让有风险因素的妈妈出院时带着处方，以防出现抑郁症状，关于症状发作时间的变化，可能是由于ZULRESSO获批后治疗者对患者的识别和诊断意识提高，同时疫情期间新妈妈更不愿意就医，公司会讨论当前数据包用于获得MDD和PPD标签的实用性 [77][78][80] 问题9: MDD中早期反应与积极的长期结果如何相关，zuranolone的反应起效时间与其他新型抗抑郁药（如艾司氯胺酮）相比如何？ - 多项研究表明，MDD患者越早诊断并越快康复，抑郁症和其他合并症（如心血管疾病和糖尿病）的长期结果越好，zuranolone在第3天就有起效，2周限时治疗后有持续益处和积极的效益风险特征，而艾司氯胺酮虽然有早期起效的报告，但真正有统计学意义的差异是在多次治疗后，且其针对的是难治性抑郁症患者，公司的项目关注的是普通抑郁症患者 [82][85][86] 问题10: 从安全性角度来看，是否有任何因素会限制zuranolone立即进行第二个14天疗程的治疗，如果需要的话，为什么最初选择14天的治疗周期，从监管角度来看，zuranolone最长的连续安全使用期可能是多久？ - zuranolone的科学理念是通过靶向治疗重置患者大脑到正常状态，是短期治疗而非长期治疗，目前看到患者接受2周治疗后能更快康复，SHORELINE数据显示了再治疗的频率，多项研究中动物长期使用无其他不良影响，且不良事件特征随着患者再治疗而改善，可按需治疗，建模显示大多数改善在第一周内发生，到第2周结束时患者情况良好，看到了80%的反应率和40% - 50%的缓解率，如果药物获批，可能会考虑其他给药方案，限时治疗的概念得到了FDA的关注 [89][90][91] 问题11: SAGE - 689和SAGE - 904项目有哪些特定或潜在的适应症？ - SAGE - 904针对已知或疑似NMDA功能低下的疾病，可能对神经发育障碍（如自闭症、精神分裂症等有认知障碍和执行功能缺陷的疾病）有益，SAGE - 689是快速起效的肠胃外药物，可多种方式配制，关注快速起效的GABA阳性调节有帮助的领域，如急诊环境或严重痴呆患者的躁动、严重偏头痛等，具体将取决于I期研究结果和效益风险评估 [95]

公司概况 - 公司目标成为顶级生物制药公司，未来5年在脑健康领域领先，2023年起产品引擎每年交付2个以上IND启用化合物[17][167] - 拥有丰富产品线，涵盖3大业务板块，有1个获批产品、3个后期项目、3项3期研究和5个新化学实体开发项目[17] - 2021年资金超19亿美元，预计年底现金余额超17亿美元，不预期2021年有合作里程碑付款[162] 产品研发 - 抑郁症领域，zuranolone多项研究有积极结果，如WATERFALL研究中第15天主要终点优于安慰剂，SHORELINE研究中约70%初始治疗有积极反应者最多需一次额外治疗[32][78] - 神经学领域，SAGE - 324对特发性震颤有治疗潜力，单剂量使患者震颤近50%减少，KINETIC研究显示第29天上肢震颤评分显著降低[99][103] - 神经精神病学领域，SAGE - 718多项研究显示对改善认知和执行功能有潜力，PARADIGM研究患者在多项测试中有表现改善[123][135] 合作情况 - 与Shionogi合作开发zuranolone，Shionogi负责在日本、台湾和韩国的临床开发和商业化，Sage可获超20%分层版税及日本共同推广权[177][178] - 与Biogen合作开发zuranolone和SAGE - 324，在美国50:50联合开发和商业化，潜在交易价值超31亿美元[182] 商业计划 - 商业化计划聚焦转变抑郁症治疗模式，通过教育、优化客户体验等策略利用市场机会[88][90] - ZULRESSO商业努力聚焦有治疗点的地区，为产后抑郁症女性提供定制病例管理支持[204]

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财务数据和关键指标变化 - 第一季度营收为160万美元，来自ZULRESSO的销售，而2020年同期为230万美元 [45] - 第一季度销售、一般和行政费用为4000万美元，2020年同期为7000万美元，减少主要因公司在2020年第二季度进行了重组 [45][46] - 第一季度研发费用为5800万美元，2020年同期为6400万美元，减少主要是由于Biogen对正在进行的zuranolone和SAGE - 324临床项目报销了2200万美元，不过WATERFALL和CORAL研究的支出有所增加 [46] - 2021年第一季度净亏损9600万美元，2020年同期为1.27亿美元 [47] - 第一季度末公司拥有20亿美元现金、现金等价物和有价证券，预计2021年不会有来自合作的里程碑付款，年底现金余额将超过17亿美元 [47] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - 3月报告的Phase III SHORELINE研究中，30毫克剂量组约70%的参与者对初始2周治疗有积极反应，12个月研究期间最多只需额外1次zuranolone治疗；初始2周治疗后，30毫克组超70%、50毫克组80%的患者在第15天达到积极反应 [11][36] - 30毫克剂量组第15天HAM - D评分较基线平均变化15.2分，73.5%的患者达到反应，40%达到缓解；50毫克剂量组第15天HAM - D评分较基线平均变化16分，80.5%的患者达到反应，43.2%达到缓解 [37][38] - 30毫克剂量组489名继续参与研究的患者中，42.9%仅使用单次初始zuranolone疗程，25.6%使用2个疗程，11.9%使用3个疗程，10.8%使用4个疗程，8.8%使用5个疗程 [38] 神经精神病业务线 - PARADIGM研究中，8名50 - 75岁因帕金森病导致轻度认知障碍的患者，每日服用3毫克SAGE - 718，持续2周，在多项执行功能测试中表现较基线有所改善，且对注意力和精神运动速度无影响，学习和记忆测试也有改善迹象 [24][25] 神经病业务线 - Phase II双盲KINETIC研究中，69名18 - 80岁患者随机分组，每日早上服用60毫克SAGE - 324或匹配安慰剂，持续28天，研究达到主要终点，SAGE - 324组第29天TETRAS Item 4上肢震颤评分较基线有统计学意义的降低，p值为0.049，对应上肢震颤幅度较基线降低36%，而安慰剂组降低21% [30][31][32] - 基线震颤较严重（TETRAS Performance Subscale上肢震颤Item 4评分中位数为12或更高）的患者中，SAGE - 324组第29天TETRAS Item 4上肢震颤较基线有统计学意义的降低，p值为0.007，对应震颤幅度较基线降低41%，而安慰剂组降低18% [33] - 62%接受SAGE - 324的患者进行了剂量下调，38%的患者停药，不良事件与SAGE - 324迄今的安全概况以及其他GABA PAMS一致 [34] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是成为领先的脑健康公司和顶级生物制药公司，通过调节GABA和NMDA通路开发创新疗法，以满足脑健康疾病患者的需求 [7][8] - 目前有3个后期开发项目和4个正在进行的III期试验，计划在2023年起每年开发两个或更多高质量的研究性新药申请（IND） [9] - 对于SAGE - 718，计划今年晚些时候启动亨廷顿病的II期试验，还将评估其在包括阿尔茨海默病相关认知功能障碍等其他方面的应用 [16][18] - 对于SAGE - 324，与Biogen合作优化剂量和频率，以推进其在原发性震颤的持续开发，未来还可能探索在帕金森病和癫痫等其他适应症的应用 [14][89][92] - 对于zuranolone，计划重新开放SHORELINE研究50毫克剂量组的入组，将目标入组人数增加到500人，预计2021年底报告SHORELINE 50毫克的1年顶线数据，2022年获得扩大的50毫克剂量组数据，还计划让CORAL研究的患者转入SHORELINE研究 [39][40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 尽管COVID - 19大流行带来挑战，但公司在第一季度取得显著进展，为短期、中期和长期创造价值奠定基础 [7][8] - 脑健康领域存在巨大未满足需求，尤其是在COVID大流行期间，美国抑郁症发病率增加四倍，成年人自杀倾向几乎翻倍，公司致力于开发创新药物来满足这一需求 [6][7] - 对公司多个项目的进展感到兴奋，预计今年将有多个III期试验结果公布，有望推动公司进一步发展 [41] 其他重要信息 - 公司与Biogen就zuranolone和SAGE - 324达成合作，包括在美国进行50 - 50的成本和利润分享，为公司提供财务和运营灵活性 [44] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 关于PARADIGM研究新增4周给药队列，想了解更多信息 - 公司对神经精神病业务线和SAGE - 718很兴奋，新增4周给药队列是为了进一步了解SAGE - 718，收集更多信息以推进整个项目 [51][53] 问题2: 请说明即将公布的WATERFALL研究的安全性数据，以及可接受的镇静和嗜睡程度，FDA是否有相关书面阈值 - 公司已在3000多名受试者和患者中研究zuranolone，其疗效和安全性特征非常一致，重要的是患者是否持续用药，zuranolone独特的给药方案使患者依从性高；嗜睡对抑郁症患者可能是有益的，且相关数据与现有抗抑郁药物相当 [56][59][60] 问题3: 关于WATERFALL研究的持久性，第15天数据之后的长期数据（如第42天）是否会在顶线公布，医生反馈中这些急性治疗方案的长期反应持久性有多重要 - 研究主要关注第15天主要终点的统计学意义，第42天关注药物组效果的一致性；此前数据显示多数患者在2周给药后状态良好，复发少，超过70%的患者一年最多需要2次治疗，这对患者很重要；顶线公布信息可参考之前的发布 [64][66][67] 问题4: 增加SHORELINE研究入组500名患者以及让CORAL研究患者转入的原因，是否基于与监管机构的沟通 - 此举是为了让更多患者受益于zuranolone，尤其是从CORAL等研究结束的患者，同时收集更多数据；这是公司的决定，没有监管机构的具体要求 [70][71][72] 问题5: 能否提供SAGE - 718在认知方面改善的更多细节，与预期以及在亨廷顿病中的表现相比如何 - SAGE - 718不仅改善执行功能，还改善学习和记忆，不同患者群体面临不同挑战，这将有助于公司在亨廷顿病及其他适应症的研究中做出决策 [75][76] 问题6: FDA未要求额外数据的情况下，是否仍计划提交zuranolone 30毫克剂量的申请，30毫克剂量在监管策略中的作用 - 若WATERFALL研究成功且与FDA的讨论顺利，公司计划与FDA讨论30毫克和50毫克剂量；整个LANDSCAPE项目旨在提供关于zuranolone的信息包，30毫克剂量的广泛数据集将包含在任何潜在的申请中 [79][80] 问题7: WATERFALL研究第42天数据对zuranolone申请的重要性，FDA对开放标签SHORELINE研究作为zuranolone持久性支持证据的看法，WATERFALL试验的效力，以及不同HAM - D临界值患者的HAM - D 17评分增加幅度 - 研究主要关注第15天的统计学意义，这是药物独特之处；SHORELINE数据可评估患者改善后的情况，显示多数患者一年最多需要2次治疗；研究设计旨在显示第15天的差异，此前已看到第3、8、15天有统计学意义和临床意义的差异且益处得以维持 [84][85][86] 问题8: SAGE - 324的开发计划，是否计划在帕金森病或癫痫患者中进行研究 - 公司对SAGE - 324在神经病业务线的应用感到兴奋，若在原发性震颤的初始适应症成功，将是50多年来的首个新治疗方法；目前专注于优化原发性震颤的剂量和频率，之后将与Biogen探讨其他适应症；已有帕金森病的初步数据和癫痫的临床前数据 [89][91][92] 问题9: 是否与Biogen进行情景规划，若WATERFALL和CORAL研究失败，但产后III期研究成功，是否会先推出该药物用于产后抑郁症，再考虑其他情况；焦虑和双相抑郁症未来试验的状态，其启动是否取决于重度抑郁症的研究结果 - 公司对zuranolone的数据很有信心，与FDA制定了3种不同的潜在获批途径，认为其中一个III期研究阳性即可上市；与Biogen进行了高层次的情景规划，但未详细讨论；将与Biogen共同规划未来路径 [96][97] 问题10: 采取了哪些措施确保WATERFALL研究至第42天不会出现高于预期的安慰剂反应，对这种情况不发生的信心如何 - 随着SHORELINE数据增加和WATERFALL研究入组人数增多，安全数据库扩大；公司致力于按承诺在今年上半年公布III期顶线结果；在研究设计中考虑了控制安慰剂效应，会严格执行研究 [100][101][102] 问题11: WATERFALL研究之后的下一步计划，是否根据效应大小有不同步骤，假设结果有统计学意义，不同药物与安慰剂差异情况下的下一步是否不同 - 公司期待WATERFALL研究第15天有统计学意义的结果，若如此且不良事件特征与之前一致，将拥有一种具有差异化效益风险的重要药物；若结果阳性，将与FDA商讨下一步，可能进行滚动提交或提交WATERFALL研究结果；考虑CORAL研究的时间，避免出现复杂情况；有信心在WATERFALL研究阳性的情况下，REDWOOD研究不是提交新药申请（NDA）的监管要求 [105][107][109] 问题12: SAGE - 324 Phase IIb研究方案的下一步计划，未来几个月是否会查看其他数据以确定剂量、给药时间和患者群体，何时公布这些数据 - Sage和Biogen团队正在仔细研究KINETIC研究的详细数据，以确定Phase IIb的给药频率，可能会测试几种不同方案；Phase IIb和后续II期研究的重点是给药策略，包括剂量水平和频率等方面 [112][113][114]

公司概况 - 公司目标成为顶级生物制药公司，未来5年推进脑健康领域领导地位，2023年起每年产出2个以上新药研究申请（IND）启动项目[18] - 拥有超20亿美元资金，有望惠及超4.5亿全球患者，研发管线丰富，涵盖3大业务板块[18] 业务板块 抑郁症业务 - 全球抑郁症患病率和影响上升，超50%患者功能受严重影响，年轻群体发病率增加[28] - 祖拉诺酮在临床试验中表现良好，72小时内减轻抑郁症状，约70%初始治疗有反应患者12个月内最多需一次额外治疗，超3000名受试者耐受性良好[34] 神经学业务 - 全球约1.35亿人受原发性震颤或帕金森病影响，美国经济负担从2000年约980亿美元增至2020年约1610亿美元[67] - SAGE - 324对原发性震颤有治疗潜力，单剂量使患者震颤减少近50%，2期KINETIC研究显示其震颤评分显著降低[69][73] 神经精神病业务 - 全球认知功能障碍疾病增加，现有治疗效果有限，阿尔茨海默病美国经济负担从2000年约2000亿美元增至2020年约3050亿美元[85][87] - SAGE - 718在多项研究中显示改善认知和执行功能潜力，2a期PARADIGM研究中患者认知测试表现改善[94][106] 财务情况 - 2021年第一季度现金及有价证券达20亿美元，预计年底现金余额超17亿美元，不预期2021年有合作里程碑付款[139] 合作情况 - 与盐野义合作祖拉诺酮，盐野义负责亚洲部分市场开发和商业化，公司获超20%分层特许权使用费及日本共同推广权，获9000万美元预付款和最高4.85亿美元潜在里程碑付款[154][155][156][157] - 与百健合作祖拉诺酮和SAGE - 324，在美国50:50联合开发和商业化，公司获美国以外高10%多至低20%多分层特许权使用费，获15亿美元预付款和股权及最高16亿美元潜在里程碑付款[159][160] 风险因素 - 临床试验可能未达主要或关键次要终点，入组可能慢于预期，新冠疫情可能影响开发进度[4][5][6] - 产品可能遇安全、耐受性、疗效问题，监管机构可能不批准或要求额外试验，市场接受度和报销情况可能不佳[7][8][9]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-36544 Sage Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorporat ...

财务数据和关键指标变化 - 2020年底公司资产负债表表现强劲，现金超21亿美元 [47] - 2020年第四季度净收入9.749亿美元，全年净收入6.061亿美元；2019年同期净亏损分别为1.687亿美元和6.802亿美元，差异源于与百健的合作收入 [51][52] - 2020年第四季度净收入11亿美元，包含170万美元Zulresso销售额和11亿美元合作收入；2019年同期Zulresso销售额为200万美元 [48] - 2020年第四季度销售、一般和行政费用为5350万美元，全年为1.97亿美元；2019年同期分别为8510万美元和3.458亿美元，减少主要因公司2020年第二季度宣布的重组 [49] - 2020年第四季度研发费用为8170万美元，全年为2.927亿美元；2019年同期分别为9130万美元和3.688亿美元，减少主要因MOUNTAIN研究完成和临床药理学研究支出减少，部分被WATERFALL和SKYLARK研究支出增加抵消 [50] - 预计2021年底现金余额超17亿美元，且不预期2021年有来自合作的里程碑付款 [53] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症和产后抑郁症业务线 - Zuranolone用于治疗重度抑郁症（MDD）和产后抑郁症（PPD），2020年启动六项临床试验，三项为Zuranolone的3期关键研究 [25] - MDD的3期WATERFALL研究已结束入组，预计超525名患者随机分组，计划今年上半年公布数据 [27] - MDD的3期开放标签SHORELINE研究，2020年10月公布30毫克剂量积极中期数据，超70%患者一年随访期只需两次或更少两周治疗；50毫克剂量初始患者中，75%患者有反应，48%患者达到缓解 [20][32] - MDD的3期CORAL研究进展顺利，预计今年公布顶线数据 [34] - PPD的3期SKYLARK研究正在对患者给药，预计今年公布顶线数据 [35] 神经学业务线 - SAGE - 324用于原发性震颤的2期双盲KINETIC研究按计划进行，计划今年初公布数据，期望看到震颤从基线持续减少30% - 50% [37] - SAGE - 689预计今年在1期单次给药研究中推进，可探索中枢神经系统疾病未满足需求 [39] - SAGE - 319计划推进临床前研究，用于社交互动障碍 [39] 神经精神病学业务线 - SAGE - 718用于与NMDA受体功能障碍相关的认知障碍，早期研究显示耐受性良好，患者执行功能评估表现改善，预计今年公布帕金森病认知功能障碍2a期PARADIGM研究顶线数据，已启动阿尔茨海默病轻度认知障碍和轻度痴呆2a期Luminary研究给药，预计今年公布顶线数据 [40][42] - SAGE - 904处于1期测试，预计今年完成1期单次和多次给药研究并确定后续路径 [42] - SAGE - 421计划今年推进临床前研究，用于神经发育障碍和认知恢复与康复 [42] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司目标是到2023年每年开发两种或更多高质量研究性新药（IND）启用的研究产品 [11] - 2020年11月与百健就Zuranolone和SAGE - 324达成全球合作，有望在全球范围内重新构想抑郁症和原发性震颤治疗，扩大和加速创新脑健康治疗开发 [17] - 公司从创意开发项目到临床开发和审批全程推动药物开发，是少数能做到这点的脑健康公司之一 [16] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是充满挑战的一年，但公司团队展现坚韧和决心，全年各产品线取得进展 [9][10] - 2021年是充满催化剂的一年，公司多领域脑健康产品组合预计有10次数据公布，成功则有能力为全球数亿患者提供治疗 [24] - 公司有望成为领先的脑健康公司和顶级生物制药公司，为患者、医疗专业人员和股东创造价值 [55] 其他重要信息 - 公司在官网投资者与媒体板块发布与本次电话会议相关的新闻稿和补充细节幻灯片 [5] - 公司在电话会议中作出的前瞻性陈述基于当前预期和信念，实际结果可能与预期有重大差异，需参考新闻稿和美国证券交易委员会文件中的风险因素 [5] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 监管策略及WATERFALL研究需满足什么条件才能独立推进申报 - 公司有三条不同路径和机会进行申报，申报策略将由数据主导，会与监管机构密切合作，根据WATERFALL研究数据确定路径；认为REDWOOD研究可能无需进行，若监管机构要求，可作为上市后批准研究开展 [64][66] 问题2: 如何看待WATERFALL研究中50毫克剂量的总体效果，怎样的反应和缓解率有吸引力 - 公司期待WATERFALL研究，扩大样本量使研究更有力，能进行亚组分析；希望看到积极研究结果，关注主要、次要终点和亚组分析；研究目标是达到主要终点，也关注提取更多清晰数据以高效利用研究 [70][74] 问题3: WATERFALL研究扩大样本量的原因 - 扩大样本量并非基于数据审查，而是因疫情导致抑郁症发作增加，有机会在不增加资产负债表使用和时间框架的情况下扩大样本量，还能进行亚组分析，更好了解Zuranolone对不同患者群体的影响 [79][81] 问题4: 如何优化SAGE - 324制剂以防止药物暴露过高，WATERFALL研究入组患者是否需有先前确诊的MDD发作 - WATERFALL研究入组患者需在入组时有MDD发作，无论是否首次发作，需符合MDD正式诊断标准；对于SAGE - 324，关注能否看到患者持续改善30% - 50%，以及不良事件谱是否与现有数据一致，后续将根据2期研究数据优化剂量方案、给药时间、频率和可能的制剂 [88][92] 问题5: 原发性震颤研究中30% - 50%震颤减少是否指特定量表，标准治疗在该量表表现如何，以及WATERFALL研究样本量调整情况 - WATERFALL研究因抑郁症发作增加而扩大样本量，未增加额外资本和改变时间线；原发性震颤研究中关注上肢震颤评分，期待看到改善和持续改善，后续将与团队、患者权益组织和FDA确定注册终点 [98][101] 问题6: PARADIGM研究中SAGE - 718在帕金森病轻度认知障碍的疗效信号、研究自杀倾向的原理，以及LUMINARY研究相关问题 - 关注帕金森病患者执行功能和整体高级认知能力改善；研究自杀倾向是FDA要求，是安全措施，所有中枢神经系统药物试验都需评估 [106][108] 问题7: SAGE - 324可探索的其他制剂 - 2期a研究关注疗效和不良事件谱，后续可能根据数据调整剂量和频率，或探索提供更稳定血药浓度的制剂，一切由数据决定 [112][113] 问题8: 原发性震颤研究30天数据对长期耐久性的信心，以及该项目与其他公司项目的区别 - 公司对该机制进行了长期原型研究，关注长期给药时反应率是否变化，一个月给药未在模型中看到快速耐受现象，这为慢性给药提供信心 [119][121] 问题9: WATERFALL研究在确保患者依从性方面的措施 - 从MOUNTAIN研究中了解到患者服药有阈值，WATERFALL研究增加剂量使更多患者高于阈值，提高入组研究的临界评分，还采用多种可远程跟踪的方法确保依从性 [123][126] 问题10: WATERFALL研究患者入组完成后，多久开始数据分析，是等15天主要终点还是42天随访期结束 - 这是3期突破性项目的监管研究，将持续入组至最后一名患者完成最后一次访视，进行适当的源数据验证，确保数据质量，最后一名患者完成整个试验后锁定数据库并开始分析 [131] 问题11: Landscape研究（包括WATERFALL、CORAL、SKYLARK）的总体安全性，以及CORAL研究中Zuranolone与新使用的SSRI重叠镇静的担忧 - 公司给超3000名受试者/患者使用Zuranolone，看到一致的快速起效、持久效果和不良事件谱；可参考SHORELINE研究初始数据，部分患者使用基础抗抑郁药，目前数据显示安全性一致；研究中晚上的嗜睡可能有助于改善患者睡眠结构，未发现第二天过度嗜睡情况 [135][138] 问题12: SAGE - 324的治疗窗口，以及使用较低剂量获得相似疗效的可能性 - 目前结果基于单次给药，需了解重复给药效果；将在试验中使用高剂量以确保看到信号，再以此建模确定后续试验剂量；可通过调整给药方案、时间和频率等优化药物效果；SAGE - 324在动物模型中有较宽治疗窗口 [142][146] 问题13: 若PARADIGM研究中SAGE - 718显示出强疗效信号，是否会迅速在帕金森病或亨廷顿病开展更大规模研究，还是先看LUMINARY研究数据 - 目前确定临床开发计划尚早，可能根据帕金森病和亨廷顿病数据独立推进，也可能在三种神经退行性疾病中看到认知和执行功能改善后进行篮子研究，公司正在与监管机构讨论最佳路径 [151]