公司概况 - 公司愿景是引领创造一个大脑健康更好的世界，具备脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台，有超16亿美元资本/合作资金，有望影响超4.5亿患者[15][16] 产品管线 - 有抑郁症、神经学、神经精神病学三个产品线，涵盖多种化合物和适应症，如ZULRESSO、Zuranolone、SAGE - 324、SAGE - 718等[16][20] 抑郁症产品线 - Zuranolone - 是神经活性类固醇，结合突触和突触外GABAA受体，临床数据显示能满足MDD和PPD未满足需求，具有快速持续、耐受性好、改善生活质量等特点[24][26] - 多项临床试验中，Zuranolone在改善抑郁症状上表现良好，如CORAL研究中第3天主要终点和关键次要终点有统计学意义[34][45][53] - 综合分析显示，患者使用Zuranolone后健康相关生活质量有快速持续改善，且耐受性良好，常见TEAEs多为轻度或中度，停药率低[78][88] 神经精神病学产品线 - SAGE - 718 - 旨在改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，早期临床试验显示有改善认知功能的效果，开发计划包括多个适应症的研究[146][156] 神经学产品线 - SAGE - 324 - 是治疗运动障碍的潜在新药，在开放标签1期研究中，单剂量使ET患者震颤近50%减少，KINETIC研究显示能改善震颤控制和ADL评分[199][204] 财务情况 - 2022年第一季度财务状况良好，现金及有价证券达16亿美元，虽有净亏损但有资金支持研发[241] 合作情况 - 与Shionogi合作开发Zuranolone，在关键亚洲市场加速其开发，Sage可获超20%分层特许权使用费及共推广权，有9000万美元预付款和4.85亿美元潜在里程碑付款[253][254][255][256] - 与Biogen合作开发Zuranolone和SAGE - 324，在美国进行50:50联合开发和商业化，潜在交易价值超31亿美元，Sage可获预付款、股权和特许权使用费[258][259] 未来计划 - 2022年有多项里程碑计划，包括各产品线的研究数据报告、NDA提交、研究启动等[244] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险和不确定性影响，如临床试验可能不达标、患者招募慢、疫情影响、产品有安全问题、监管审批不确定、市场接受度低、合作效益未达成等[4]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-36544 Sage Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorporat ...

研究概况 - 有DIMENSION、SURVEYOR、PRECEDENT三项关于SAGE - 718的研究，均为安慰剂对照，处于2期[2,13,26] DIMENSION研究 - 针对早期亨廷顿病患者，评估SAGE - 718对认知和日常功能的影响[2,3] - 主要终点为HD - CAB综合评分变化，双臂1:1随机双盲，给药方案为1 - 27天每日口服1.2mg，28 - 84天每日口服0.9mg[4,5,8] SURVEYOR研究 - 针对早期亨廷顿病患者，设健康参与者对照臂，评估基线认知差异及SAGE - 718对认知和功能的影响[13,14] - 主要终点为HD - CAB认知综合评分基线测量，给药方案为每日口服1.2mg，持续28天[15,18] PRECEDENT研究 - 针对帕金森病轻度认知障碍患者，评估SAGE - 718对认知表现及安全性耐受性[19] - 主要终点为WAIS - IV编码测试42天变化，双臂1:1随机双盲，给药方案为每日口服1.2mg[20,22,24] 通用标准 - 三项研究均有年龄、疾病确诊、认知评分等纳入标准及过往研究参与、其他神经退行性疾病诊断等排除标准[6,18,23,25]

公司概况 - 公司愿景是引领创造脑健康更好的世界，具备脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台，有超17亿美元资本/合作资金，有望影响超4.5亿全球患者[15][16] 产品管线 - 拥有抑郁症、神经学、神经精神病学等多个产品线，涵盖多种化合物和潜在适应症[18] 抑郁症产品线 - Zuranolone - 临床数据显示能满足MDD和PPD患者未满足需求，具有快速起效、持续作用、耐受性好等特点[28][30] - 多项临床试验正在进行或已完成，如SKYLARK、ROBIN等，在改善抑郁症状上表现良好[35] - 在MDD伴或不伴焦虑患者中均有改善，能提升生活质量相关领域评分[69][84][85] - 耐受性良好，常见不良事件多为轻度或中度，停药率低[99] 神经精神病学产品线 - SAGE - 718 - 有望改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，早期临床试验有积极表现[156][160] - 开发计划以亨廷顿病为初始适应症，有快速通道指定，还计划拓展至帕金森病和阿尔茨海默病[163] 神经学产品线 - SAGE - 324 - 是运动障碍的潜在新疗法，单剂量可使ET患者震颤近50%减少，PK/PD关系明确[182] - KINETIC研究中改善震颤控制和ADL评分，324 - ETD - 202研究旨在确定剂量反应[186][196] 财务情况 - 2021年和2020年财务状况良好，现金及有价证券超17亿美元，2021年营收630万美元，净亏损4.579亿美元[215] 合作情况 - 与Shionogi合作开发zuranolone，在亚洲市场拓展，有望获超20%分层特许权使用费[231][232] - 与Biogen合作开发zuranolone和SAGE - 324，潜在交易价值超31亿美元[236] 未来规划 - 2022年有多项里程碑，包括报告临床试验数据、提交NDA申请、开展新研究等[218] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险影响，如临床试验失败、监管审批不通过、市场接受度低等[4] 其他产品 - ZULRESSO - 治疗患者抑郁症状改善迅速且持久，但有过度镇静和突然失去意识等严重副作用，仅通过REMS项目提供[239][240][243]

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度净收入为160万美元，来自ZULRESSO的销售，2020年同期为170万美元；2021年全年净收入为630万美元，2020年为670万美元 [50] - 2021年第四季度研发费用为7540万美元，包括910万美元的非现金股票薪酬费用，2020年同期为8170万美元，包括1010万美元的非现金股票薪酬费用；2021年全年研发费用为2.832亿美元，包括4970万美元的非现金股票薪酬费用，2020年为2.927亿美元，包括4240万美元的非现金股票薪酬费用 [51] - 2021年第四季度销售、一般和行政费用为5160万美元，包括1150万美元的非现金股票薪酬费用，2020年同期为5350万美元，包括1060万美元的非现金股票薪酬费用；2021年全年销售、一般和行政费用为1.835亿美元，包括5490万美元的非现金股票薪酬费用，2020年为1.97亿美元，包括5180万美元的非现金股票薪酬费用 [52] - 2021年第四季度净亏损为1.247亿美元，2020年同期净收入为9.749亿美元；2021年全年净亏损为4.579亿美元，2020年为6.061亿美元 [53] - 2021年底公司现金、现金等价物和有价证券为17亿美元，预计2022年底现金和现金等价物约为13亿美元，公司认为现金、现金等价物、持续的合作资金和潜在收入将支持运营至2025年 [54] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症业务线 - CORAL研究中，zuranolone与标准抗抑郁药联合使用在第3天HAMD - 17评分有统计学显著降低，在两周治疗期内抑郁症状有显著改善，且耐受性良好，未发现新的安全信号 [25][26] - WATERFALL和SHORELINE研究分析确定基线时伴有焦虑升高的MDD患者亚组对zuranolone特别敏感，该亚组占所有MDD患者的比例高达66% [26] - SHORELINE研究中，zuranolone 50毫克队列的大多数患者在初始治疗后仅接受一次治疗，80%的患者在一年研究期间接受一到两次治疗，安全性与其他研究一致，无依赖性、药物成瘾性或额外副作用 [35] 神经精神业务线 - SAGE - 718被FDA授予快速通道指定，用于治疗亨廷顿病的认知障碍，目前正在进行2期安慰剂对照DIMENSION研究，预计2022年年中启动SURVEYOR研究，年底启动开放标签扩展研究 [18][19] - SAGE - 718在帕金森病轻度认知障碍患者中的2期安慰剂对照研究预计2022年年中启动 [19] - SAGE - 718在阿尔茨海默病轻度认知障碍和轻度痴呆患者中的开放标签LUMINARY研究显示，患者在多项认知功能测试中的表现较基线有所改善，预计2022年晚些时候启动2期安慰剂对照研究 [20] 神经学业务线 - SAGE - 324正在评估用于治疗特发性震颤和其他神经系统疾病，2021年底启动了2b期KINETIC 2剂量范围研究，首名患者已给药 [21][45] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司计划2022年初开始滚动提交zuranolone治疗MDD的新药申请（NDA），预计2022年下半年完成提交；2023年上半年提交zuranolone治疗PPD的NDA，前提是完成SKYLARK研究并获得积极结果 [16][17] - 公司将继续推进SAGE - 718在亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等认知障碍疾病中的研究，计划开展多项2期研究 [19][41][43][44] - 公司将继续推进SAGE - 324在特发性震颤等神经系统疾病中的研究，KINETIC 2研究旨在优化剂量和频率，为进入3期研究做准备 [45] - 公司认为当前抑郁症治疗领域创新不足，现有治疗方法效果不佳，zuranolone若获批，有望为MDD和PPD患者提供新的治疗选择 [12][13][14][15] - 公司将与所有利益相关者（患者、医疗专业人员、支付方、患者权益组织和政策制定者）合作，推动MDD和PPD治疗的变革 [16] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年是公司重要的一年，在三个脑健康业务领域取得了重要进展，为2022年的持续发展奠定了坚实基础 [22] - 公司资产负债表为继续发展产品线提供了战略和运营灵活性，有信心在2022年取得持续成功，成为脑健康领域的领导者和顶级生物制药公司 [23][24] - 公司认为zuranolone在MDD和PPD治疗中有显著机会，特别是对于伴有焦虑升高的MDD患者亚组 [15] - 公司对SAGE - 718在多种认知障碍疾病中的研究进展感到兴奋，相信其有潜力为患者带来益处 [70][71] - 公司对SAGE - 324在特发性震颤等神经系统疾病中的研究前景充满信心，KINETIC 2研究的启动是重要进展 [45] 其他重要信息 - 公司提醒本次会议包含前瞻性声明，实际结果可能与预期存在重大差异，具体风险因素可参考今日新闻稿和美国证券交易委员会（SEC）文件 [5] - 公司将在科学论坛上分享多项研究成果，具体信息可参考公司演示文稿第29页 [40] 问答环节所有提问和回答 问题: 医生对CORAL研究结果的反馈，以及他们对药物使用和治疗患者类型的看法是否有变化 - 公司收到的潜在处方医生反馈令人鼓舞，zuranolone的快速起效和良好耐受性，以及与抗抑郁药联合使用时在胃肠道效应方面的改善，引起了关键意见领袖（KOL）的关注 [59] - 伴有焦虑升高的MDD患者亚组对zuranolone特别敏感，而现有标准治疗方法对该亚组患者效果不佳，因此医生对使用zuranolone治疗该亚组患者很感兴趣 [60][62] - 临床医生希望找到一种快速起效、效果持久、无副作用（如性功能障碍和体重增加）、可短期服用的疗法，zuranolone符合这些需求，可能适用于年轻成年人（如大学生或刚开始工作的人）和无法长期接受慢性治疗的老年人 [63][64][66] 问题: SAGE - 718在不同适应症的多项大型随机2期试验中，怎样的结果被认为是有意义的，以及这些试验需要多长时间，是否能在2023年获得数据 - 2023年获得数据是有可能的，但需要先确定试验站点的运行情况和患者入组率，才能提供准确的指导 [69] - SAGE - 718是针对NMDA的首创正变构调节剂，旨在改善多种神经系统疾病的认知障碍，在亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病中的研究数据与氯胺酮安慰剂对照研究一致，显示出显著的认知改善效果 [70] - 与试图证明疾病进展变化的药物不同，SAGE - 718的特点允许进行短期试验和较小样本量的研究，因为它测量的是认知的持续改善 [71] - DIMENSION研究及帕金森病和阿尔茨海默病的研究均为三个月的安慰剂对照研究，旨在复制之前研究中SAGE - 718在改善认知表现（包括执行功能和工作记忆领域）方面的益处 [72] 问题: 进入SKYLARK研究数据公布阶段，与ROBIN研究相比，该研究有哪些变化，预期结果如何 - SKYLARK研究剂量为50毫克，高于ROBIN研究的30毫克，且研究规模更大、研究中心更多 [75][76][77] - PPD常表现为伴有焦虑升高的抑郁症，公司对SKYLARK试验帮助母亲们充满热情 [75] - SKYLARK研究设计与ROBIN研究相似，预计会看到类似的反应，且与zuranolone在PPD研究中的表现相似 [76][77] 问题: SKYLARK研究在15天和42天终点的效力假设，以及如何考虑这两个时间点的效果大小 - 公司不会透露正在进行研究的具体效力假设，但研究设计参考了早期研究（尤其是ROBIN研究）的结果，有信心研究规模足以证明zuranolone在关键时间点（主要终点为第15天）的显著差异 [81] - 预计在第15天会看到统计学显著差异，但不一定在第42天看到，关键是母亲们能快速康复并保持良好状态，第42天安慰剂组可能会赶上 [82] 问题: SAGE - 718在计划于今年启动的2期试验之后的临床开发策略、时间表，以及FDA对亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病适应症的批准终点要求 - 公司已启动亨廷顿病的2期研究，计划年中启动帕金森病的2期研究，年底启动阿尔茨海默病的2期研究 [85] - 如果2期研究结果非常积极，公司将与监管机构合作，探讨下一步计划，包括基于2期研究进行潜在的注册申请；帕金森病和阿尔茨海默病可能需要更大规模的3期研究 [86] - 研究的主要终点旨在直接跟进CogNEXT项目的工作，同时也会关注如何将认知改善转化为对患者有意义的功能益处，这将是项目推进的重要部分 [88] 问题: 公司面临的两个负面情况，即监管方面关于按需给药方法和SHORELINE研究数据是否足以让医生和监管机构了解如何给药的问题，以及商业方面改变治疗范式和推广新品牌药物的难度问题 - 监管方面，公司在设计LANDSCAPE和NEST项目时与FDA合作，多个研究结果积极，构成了可提交的文件包；CORAL研究结果积极，且发现zuranolone对伴有焦虑升高的MDD患者亚组特别有效，公司对监管路径充满信心 [94][95] - 商业方面，有五种患者类型对现有抗抑郁药反应不佳，zuranolone对这些患者尤其有效，公司将与支付方合作，采用基于价值的协议，分担风险，确保需要zuranolone的患者能够获得药物 [96][99][100] - 从整体项目来看，zuranolone有六项积极试验，涉及3500名患者，数据涵盖单药治疗、与抗抑郁药联合使用、多种患者群体等，具有差异化的耐受性特征，公司有信心为人们提供足够的信息，帮助他们了解如何最佳使用zuranolone [97] 问题: SHORELINE研究中，历史上抗抑郁药通常以急性疗效证据和开放标签扩展数据获批，维持疗效问题通常是上市后问题，但zuranolone的给药方式可能使维持问题提前出现，医生在患者用药几周后病情反复时如何重新给药，这是否是一个监管问题 - 在临床试验中，有特定的方案参数，但SHORELINE研究旨在解决患者何时需要再次治疗的问题，研究中有具体的指标可供参考 [103] - 大多数患者在SHORELINE研究中的治疗间隔相对较长，50毫克剂量组中，大多数患者（超过50%）一年只需接受一到两周的治疗，约80%的患者接受一到两次治疗 [104] - 这一问题在实践中需要解决，但对于医生来说并不复杂，SHORELINE研究旨在提供真实世界证据，说明如何进行再次治疗 [105] - 从商业角度看，大多数患者可能每年只需接受两到四周的药物治疗，很少需要第三次、第四次或第五次给药；如果患者用药两周后立即复发，可能不适合使用zuranolone，而对于伴有焦虑升高的MDD患者，zuranolone是合适的药物 [106] 问题: 如果与监管机构讨论后，监管机构认为该药物最初可能最适合用于诱导治疗，需要随时间提交额外数据，公司是否有应对计划，以及这种情况下的初始商业机会如何 - 公司认为目前拥有丰富的数据，包括超过3500名患者的数据，涵盖zuranolone单药治疗和与标准抗抑郁药联合使用的情况 [110] - zuranolone旨在治疗两周，快速改善患者症状并保持效果，SHORELINE研究表明，大多数患者在现实世界中每年只需接受两周的治疗 [111] - 公司将CORAL研究的患者转入SHORELINE研究，这些数据将有助于了解zuranolone与抗抑郁药联合使用时的再治疗需求 [112] - 临床医生希望为患者提供快速起效、效果持久的解决方案，zuranolone满足这些需求，具有无与伦比的安全性，且可短期服用，符合患者不想长期接受慢性治疗的需求 [112] 问题: zuranolone在焦虑症方面的未来应用，以及该药物作用途径的其他适应症 - 公司的战略是专注于在MDD和PPD领域取得成功，包括进行强大的3期和4期项目，希望看到zuranolone获批 [116] - 未来可能会讨论开发一般焦虑症、季节性焦虑症等领域，但目前的重点是确保有足够的数据，让市场了解如何最佳使用zuranolone治疗MDD和PPD [117] - 公司在研究中收集了zuranolone对焦虑症益处的数据，也关注到其对睡眠的益处，但这些额外效果的评估将在后期进行 [117] 问题: 随着大多数3期研究完成，如何预测未来的研发费用，以及随着商业化进程的推进，销售、一般和行政费用（SG&A）是否会在下半年增加 - 公司与百健（Biogen）合作开发zuranolone和SAGE - 324，获得了大量费用报销，百健负责美国以外的大部分工作，公司可获得特许权使用费 [119] - 2022年，公司将在SAGE - 718的三个适应症上开展三项临床试验，同时致力于在早期临床和研究引擎方面进行数字化投资，因此研发费用将增加 [120][121] - 随着与百健一起推进预发布活动，SG&A费用也将增加 [122] 问题: CORAL研究中第3天的益处是否在MDD的任何领域有不成比例的体现，睡眠成分对改善的贡献有多大，以及从第3天到第15天，改善的领域是否有变化 - 公司将在未来的会议上公布HAMD - 17评分的具体组成部分，但在CORAL研究中，zuranolone在HAMD - 17的大多数领域都有改善，并非仅在某一特定特征上 [125] - 公司将深入研究数据细节，并在后续进行沟通，目前看到zuranolone在HAMD各领域的效果较为一致 [125] 问题: 自CEO于2020年12月上任以来，如何看待公司的发展演变，愿景是否有变化，以及如何看待公司未来3 - 5年的发展 - 自上任以来，公司取得了显著进展，原本的三个后期项目（zuranolone、SAGE - 324和SAGE - 718）继续推进，目前正准备在今年早些时候提交zuranolone的NDA申请 [128] - 尽管去年2月以来生物技术行业整体疲软，但公司拥有强大的资产负债表，能够执行扩张和加速战略 [129] - CEO认为公司成为脑健康领域领导者和顶级生物制药公司的愿景不变，且公司正朝着这个目标前进 [130] 问题: PPD的实际商业机会如何，从ZULRESSO的市场推广中吸取了哪些经验教训，可识别的潜在患者数量有多少，诊断此类患者存在哪些问题，zuranolone相比ZULRESSO有哪些优势，能够扩大市场 - 每八名近期分娩的女性中就有一名患有产后抑郁症，公司认为有机会为这一群体提供更好的解决方案 [134] - 公司从ZULRESSO的经验中学习了如何与临床医生、患者和患者权益组织以及支付方合作，以确保药物的可用性和可及性，这些经验将有助于将zuranolone引入市场 [134] - ZULRESSO需要在办公室给药，而zuranolone是口服制剂，患者可以在家中舒适地接受两周的短期治疗，这将深刻改变产后抑郁症的治疗方式 [135] - 公司正在了解如何治疗产后抑郁症患者，例如通过预筛查问卷、“检查妈妈”计划等，确保每位妈妈在产后有治疗计划，以便在需要时为她们提供zuranolone处方 [136][137] 问题: 哪些具体因素可能会阻止zuranolone立即再次治疗，是患者反应特征（如MDD发作的平均持续时间）还是药物的药理学特性，为什么选择14天的治疗方案而不是更短（如3天）或更长（如28天）的方案以确保更持久的效果 - 并非药物的药理学特性阻止立即再次治疗，而是zuranolone在两周的治疗过程

年报前瞻性陈述 - 年报包含前瞻性陈述，涉及公司对ZULRESSO商业化、zuranolone研发等多方面的展望[13] - 公司年报包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，涵盖ZULRESSO商业化、zuranolone研发等多方面[13] 前瞻性陈述风险 - 前瞻性陈述存在风险，实际结果可能与预期有重大差异[14] 公司业务风险 - 公司业务面临众多风险，包括新冠疫情影响等[17] - 公司业务、前景、财务状况和经营成果受众多风险和不确定性影响，包括新冠疫情冲击[17] ZULRESSO销售风险 - 公司可能无法从ZULRESSO销售中获得有意义的收入[18] - 公司可能无法从ZULRESSO销售中获得有意义的收入，或无法按预期水平和时间实现盈利[18] 产品研发与商业化风险 - 产品候选药物的研发、获批和商业化存在不确定性[18] - 公司未来业务前景很大程度取决于成功开发和获批当前产品候选药物的能力，存在不确定性[18] 产品获批风险 - 产品获批过程复杂、漫长、昂贵且不确定[18] - 获得产品候选药物的监管批准是复杂、漫长、昂贵且不确定的过程，可能被拒绝或延迟[18] 产品市场规模风险 - 产品目标市场规模若小于预期，可能影响盈利[18] - 若产品目标市场的患者群体小于预期，公司产品商业化盈利能力可能受重大不利影响[18] 产品制造风险 - 公司完全依赖第三方供应商制造产品[19] - 公司完全依赖第三方供应商制造产品，若出现问题可能影响业务[19] 产品市场认可与报销风险 - 公司现有和未来产品可能无法获得广泛市场认可和足够报销[19] - 公司现有和未来产品可能无法获得广泛市场认可和足够报销，限制销售收入[19] 公司亏损情况 - 公司自成立以来已产生重大运营亏损，预计未来仍将亏损[19] 公司资金筹集风险 - 公司可能需要筹集额外资金，但可能无法以可接受的条件获得，还可能导致股权稀释[19] 产品研究结果不确定性 - 产品候选药物的非临床研究和临床试验积极结果不一定能预测后续结果[18]

公司愿景与实力 - 公司愿景是引领创造脑健康更好的世界，有脑回路专业知识、丰富产品线、强大知识产权战略和产品平台[10] - 预计到2023年每年产生2个或更多研究性新药申请，从2023年起每12 - 24个月推出新产品或新适应症，拥有超18亿美元资本和合作资金[10] 脑健康疾病现状 - 美国认知与运动疾病、抑郁障碍等脑健康疾病经济负担重，如2021年重度抑郁症约7840亿美元、亨廷顿病约5510亿美元[13][15] 核心产品情况 - 祖拉诺酮临床数据显示其能满足重度抑郁症和产后抑郁症患者未满足需求，有起效快、疗程短、耐受性好等特点[24] - 祖拉诺酮在临床试验中持续改善抑郁症状，在SHORELINE研究中约80%（50mg组）和70%（30mg组）初始治疗有反应患者接受1或2个疗程治疗[26][31] - 祖拉诺酮改善患者生活质量各领域，身体和总体健康领域改善约8 - 12%，心理健康领域改善约40 - 60%[36] 产品商业计划 - 公司计划通过教育和吸引利益相关者来推广祖拉诺酮，满足患者、医疗人员、支付方和政策制定者需求[54] 其他产品进展 - SAGE - 718在早期临床试验中改善认知功能，开发计划旨在降低多适应症风险，初始针对亨廷顿病，后续计划用于帕金森病和阿尔茨海默病[76][79] - SAGE - 324在KINETIC研究中改善震颤控制和日常生活活动能力评分，后续有针对特发性震颤的2期双盲随机安慰剂对照剂量反应研究[92][101] 未来规划与目标 - 未来24个月祖拉诺酮开发计划包括2次3期结果公布和新药申请提交，2022年各产品线有多项里程碑计划[68][114] - 公司目标是成为脑健康领域领导者，通过专业知识和产品线创造长期价值，未来五年成为顶级生物制药公司[115]

公司概况 - 公司目标成为顶级生物制药公司，未来5年推进脑健康领域领导地位，拥有3大业务板块丰富产品线，目标2023年起每年有2个以上IND启用项目，有超18亿美元资金支持研发，有望影响超4.5亿全球患者[17] 产品管线 - 抑郁症板块：zuranolone有独特靶点，临床开发项目多，多项研究显示能快速持续改善抑郁症状，约70%参与者初始治疗后只需1 - 2个疗程，安全性和耐受性良好，商业化计划聚焦转变治疗模式[29][37][42][54][75][86] - 神经学板块：SAGE - 324对运动障碍有治疗潜力，单剂量可使ET患者震颤近50%减少，KINETIC研究显示有显著疗效[97][101] - 神经精神学板块：SAGE - 718有望改善神经退行性疾病患者认知和执行功能，多项研究有积极结果[120] 财务情况 - 2021年第三季度财务：收入140万美元，研发费用8350万美元，销售及管理费用4870万美元，净亏损1.302亿美元，现金及有价证券18亿美元，预计年底现金超17亿美元[155] 合作情况 - 与Shionogi合作开发zuranolone，拓展亚洲市场，Sage可获超20%分层特许权使用费及9000万美元预付款和4.85亿美元潜在里程碑付款[173][174][175][176] - 与Biogen 50:50联合开发和商业化zuranolone和SAGE - 324，潜在交易价值超31亿美元，Sage可获预付款和股权投资15亿美元及16亿美元潜在里程碑付款[178][179] 风险提示 - 前瞻性陈述受多种风险和不确定性影响，如临床试验可能不达终点、患者入组慢、疫情影响、产品有安全问题、监管审批不确定、市场接受度低、合作效益可能无法实现等[4]

财务数据和关键指标变化 - 第三季度净收入为140万美元，来自ZULRESSO的销售，而2020年同期为160万美元 [57] - 第三季度研发费用为8350万美元，2020年同期为7410万美元，增长主要源于自有产品线加速扩张、zuranolone制造相关活动及一次性基于股票的薪酬里程碑，部分被与Biogen的合作报销抵消 [59] - 第三季度销售、一般和管理费用为4870万美元，2020年同期为3510万美元，增长源于人员招聘和产品发布准备活动增加，以及一次性基于股票的薪酬里程碑，部分被与Biogen的合作报销抵消 [60] - 第三季度净亏损为1.302亿美元，包含3400万美元非现金基于股票的薪酬，2020年同期净亏损为1.057亿美元，包含2000万美元非现金基于股票的薪酬 [61] - 基于当前财务展望和预测，公司预计2021年底现金余额超过17亿美元，且预计2021年剩余时间不会从合作中获得任何里程碑付款 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 抑郁症治疗业务（zuranolone） - 计划2022年下半年提交zuranolone治疗重度抑郁症（MDD）的新药申请（NDA），2023年上半年提交治疗产后抑郁症（PPD）的相关申请 [9] - CORAL研究主要终点HAMD - 17从基线的变化将在第3天测量，预计2022年初公布顶线结果，目标入组424人，实际入组预计接近或略高于该数字 [12][33] - SHORELINE研究计划今年晚些时候公布50毫克一年队列的顶线数据，目标入组已扩大到500人，CORAL研究完成后的患者可转入该研究 [34][35] - SKYLARK研究预计2022年年中公布结果 [35] 神经学业务（SAGE - 324、SAGE - 689、SAGE - 319） - SAGE - 324正在评估用于治疗特发性震颤和其他神经系统疾病，基于KINETIC研究的积极结果，计划2021年底启动安慰剂对照的2期剂量范围研究 [20][45] - SAGE - 689的1期单次给药研究（SAD）预计2021年底完成 [47] - SAGE - 319的临床前研究正在进行中 [47] 神经精神学业务（SAGE - 718、SAGE - 904、SAGE - 421） - SAGE - 718获得FDA治疗亨廷顿病的快速通道指定，计划2021年晚些时候启动治疗亨廷顿病的2期双盲、安慰剂对照研究，2022年启动治疗帕金森病认知功能障碍的2期安慰剂对照研究，LUMINARY研究已完成入组，预计2021年底公布顶线数据 [22][23][25] - SAGE - 904的SAD研究预计2021年底完成，多次给药研究（MAD）正在进行中 [53] - SAGE - 421正在评估用于神经发育障碍和认知恢复与康复，进展良好 [54] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于成为脑健康领域的领导者，将MDD和PPD患者放在zuranolone开发工作的首位，计划提交NDA申请，同时将zuranolone的经验应用于整个产品线 [19] - 积极与关键意见领袖（KOLs）进行科学交流，以推广zuranolone的临床数据价值和潜在用途 [18] - 持续扩大和加速自有项目的潜在适应症，目标是获得监管批准和商业化 [55] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在2021年取得了显著进展，对未来充满信心，相信能够为抑郁症和其他脑健康障碍患者带来新的治疗方法 [19][31] - 公司拥有强大的资产负债表，能够灵活投资于产品线，专注于组建合适的团队以支持未来的增长 [56] 其他重要信息 - 本季度公司迎来首席商务官Chris Benecchi，Vanessa Procter升任对外事务主管并加入执行领导团队，Jim Doherty担任首席开发官，Mike Quirk升任发现与研究高级副总裁 [26] - 首席医疗官Steve Kanes将离开公司，担任一家私人生物技术公司的首席执行官 [28] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：CORAL主要终点变更的驱动方以及预期的活性对照在第3天的变化 - 公司在与FDA的预NDA会议后，明确了NDA提交所需的疗效数据，为了展示zuranolone在临床试验早期快速缓解抑郁症状的效果，选择将第3天作为关键主要终点 [66] - 由于目前的抗抑郁药通常需要数周才能起效，因此预计活性对照组在第3天不会有疗效益处 [68] 问题2：CORAL研究中，医生认为在后期时间点与安慰剂的分离有多重要 - 医生会从整体数据看待zuranolone，而不是单个研究，zuranolone在多项研究中显示出快速缓解抑郁症状、焦虑，对睡眠模式有潜在益处，且在日本研究中患者持续改善至第56天，SHORELINE研究显示大部分患者一年只需一到两次两周的治疗 [73][74] 问题3：确认CORAL的最终样本量以及是否超员，以及近期与FDA的对话中是否讨论过耐久性时间点的监管解释 - 统计显著性在后期时间点并非必需，监管机构和医生关注的是持续且持久的影响，而不是快速回到基线，zuranolone在多项试验中均未出现这种情况 [81] - CORAL研究目标入组424人，预计实际入组接近或略高于该数字 [84] 问题4：为什么不使用第3天的数据进行申报，以及为什么在接近滚动NDA时更改主要终点 - 公司与FDA在2020年设计了LANDSCAPE和NEST项目，确定了申报所需的阳性研究，预NDA会议确认现有数据足以申报，无需另一个3期阳性研究 [89][90] - 将主要终点改为第3天，如果结果积极，将有助于指导医疗事务团队和销售团队向医生教育zuranolone的适当使用 [91] 问题5：SAGE - 324的2期研究将评估的剂量和频率，以及本季度研发支出是否反映未来的运行率 - SAGE - 324的2期剂量范围研究将评估多个剂量，最高剂量为60毫克，目标是确定疗效和耐受性之间的适当平衡 [97] - 本季度研发支出的增加部分是由于一次性基于股票的薪酬成本，预计随着产品线的加速和扩张，研发支出将进一步增加，同时公司与Biogen有成本分摊安排 [99][100] 问题6：KOL对话在开发过程中的演变，以及临近潜在发布时是否听到对药物使用的反对或担忧 - 随着数据的呈现，特别是在ECNP会议上，治疗医生看到zuranolone的整体数据后，认识到这是一种新的治疗方式，与传统的抗抑郁治疗不同，患者能更快好转且持续改善 [106][107] - 医生开始欣赏zuranolone的安全性，没有影响依从性的副作用，如性功能障碍和体重增加 [108][109] 问题7：CORAL研究中第3天的分离与缓解率的关联，以及2022年的关键数据事件 - CORAL研究第3天的数据对患者和医生具有临床意义，因为目前的标准治疗需要数周才能起效，该研究可以测量并教育医生关于zuranolone的快速缓解效果 [114] - 2021年剩余时间，预计公布zuranolone 15毫克SHORELINE数据和SAGE - 718在阿尔茨海默病患者中的开放标签研究结果；2022年，CORAL研究预计年初公布结果，SKYLARK研究预计年中公布结果，预计下半年提交NDA [115] 问题8：SAGE - 324适合研究的癫痫类型，以及SAGE - 718在LUMINARY开放标签数据中希望看到的结果及其对阿尔茨海默病后期试验的影响 - SAGE - 324在降低大脑同步活动方面表现良好，对多种类型的癫痫发作有抗癫痫作用，公司将与合作方讨论哪种癫痫综合征最适合研究 [124] - 对于SAGE - 718，希望在LUMINARY研究中看到患者认知功能的稳定或改善，特别是在执行功能、学习和记忆方面，这有助于患者保持日常生活的独立性 [122][123] 问题9：即将公布的SHORELINE数据中，50毫克队列与30毫克队列的潜在剂量依赖性，以及仅提交50毫克剂量进行NDA申报的考虑 - 在30毫克和初步的15毫克SHORELINE数据中，看到了令人印象深刻的结果，50毫克初步数据显示80%的响应率略高于30毫克的70%，希望年底数据保持一致 [129] - 许多抗抑郁药申报时会包含多个剂量，公司认为除了50毫克，可能也会提交30毫克剂量以提供灵活性 [131] 问题10：从商业角度看，CORAL研究急性起效标签的差异，以及导致意识到需要更短终点的原因 - CORAL研究旨在探讨zuranolone与抗抑郁药同时使用的效果，其快速缓解效果对患者和医生很重要，且快速响应通常会带来有益且持久的反应 [137] - 公司与FDA在预NDA会议后，根据现有数据和研究目的，决定将CORAL研究用于回答这个不同的问题 [136][137] 问题11：将Shionogi研究纳入FDA申报包主要是为了安全性还是有效性，以及对增加到50毫克剂量的影响；SAGE - 217在PPD中的长期机会，以及是否能避免关于过度镇静的黑框警告 - Shionogi研究将用于安全性和有效性评估，该研究显示药物在两个剂量组均与安慰剂有显著差异，且效果持续到后期时间点，是一项干净、运行良好的研究，不会影响15毫克剂量的机会 [142][143][144] - PPD是一个有意义的适应症，许多妈妈患有抑郁症且未被充分诊断，zuranolone能让妈妈在两周内好转，有很大的潜在市场 [141] - 目前谈论标签细节还为时过早，但未观察到过度镇静的问题 [146] 问题12：从LUMINARY研究的读出中可以期待学到什么，以及该研究成功的定义 - 希望在LUMINARY研究中看到与亨廷顿病和帕金森病患者类似的认知功能稳定或改善，特别是在执行功能和记忆方面 [149] - SAGE - 718通过与NMDA受体相互作用提供了一种新的治疗认知缺陷的方式，LUMINARY研究将类似的试验设计和终点应用于阿尔茨海默病患者，以了解其在该人群中的效果 [150][151]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 Form 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from to Commission file number: 001-36544 Sage Therapeutics, Inc. (Exact name of registrant as specified in its Charter) (State or other jurisdiction of incorp ...