公司核心业务与项目 - 公司专注中枢神经系统单基因疾病基因疗法研发，核心项目TSHA - 102用于治疗雷特综合征[2] 项目申报与认定 - 2023年第三季度初公司向FDA提交TSHA - 102针对儿科雷特综合征患者的IND申请[3] - 2024年4月FDA授予TSHA - 102治疗雷特综合征的RMAT认定[4] - 公司已获得FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道认定，欧盟孤儿药认定，英国MHRA临床试验授权和ILAP认定[20] 项目给药进展 - 2023年5月和9月分别对首例和第二例成年雷特综合征患者给药，2023年12月和2024年第一季度分别对首例和第二例儿科患者给药[6] - 截至2024年5月，REVEAL儿科试验队列I两名儿科患者给药，TSHA - 102总体耐受性良好，无相关严重不良事件或剂量限制性毒性[7] - 2024年5月IDMC批准REVEAL儿科试验提前剂量递增，预计第三季度对队列2首例儿科患者给药，下半年公布两个试验队列2初始安全和疗效数据[7][8] - REVEAL试验队列1评估5.7x10¹⁴总vg低剂量已完成，2024年第二季度对青少年和成人试验队列2首例患者给药[24] 项目试验拓展 - 2024年早期英国MHRA批准TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的CTA，2月REVEAL 1/2期青少年和成人试验从加拿大扩展至美国[6] 成年患者治疗效果 - 首例成年患者给药52周后在多个临床领域持续改善，第二例成年患者给药25周后RSBQ总得分增加[9][16] - 第一成年患者CGI - S评分从基线6分改善至用药4周后的5分并持续到治疗后52周，CGI - I评分在52周时为3分，PGI - I评分为1分[31] - 第一成年患者RSBQ总评分在52周时较基线提高35分，R - MBA总评分提高17分[32][33] - 第二成年患者在治疗后36周内，抗癫痫药物用量降低25%，癫痫发作显著减少，8.5个月无癫痫发作[30][38] - 第一成年患者治疗25周时，RSHFS显示手部功能改善，非优势手可进行基本抓握，优势手可抓握两个不同物体[34] - 第二成年患者治疗25周时，RSBQ总评分较基线增加2分，R - MBA总评分提高23分[60][61] - 第二个成年患者治疗后第25周，优势手功能评分为4分，能独立抓握并握住两个物体，非优势手评分无变化，但能弱握三个物体约1秒[62] 儿科患者治疗效果 - 第一儿科患者治疗12周后，RSBQ总评分较基线增加7分，R - MBA总评分提高4分[42][44] - 第一儿科患者治疗12周后，MSEL - A评估显示视觉接收、接受性语言和精细运动等多领域技能年龄等效性较基线改善[46] - 第二儿科患者治疗8周时，CGI - I评分为2分，PGI - I评分为2分，R - MBA总评分提高11分[48][51] - 第一儿科患者治疗12周时，手部抓握能力从最多12秒提高到3分钟，可独立坐立时间从30秒提高到1分钟[40] - 第一个儿科患者治疗前约每三个月发作一次癫痫，治疗后有三次发作，从治疗后第9周起至第22周无癫痫发作[71] - 第二个儿科患者治疗前每天发作2 - 4次癫痫，治疗后无癫痫发作天数增加，第4周因潜在疾病等原因住院，之后增加了抗癫痫药物[79] - 第一个儿科患者治疗后第12周，视觉接收年龄等效分数从25个月提高到26个月，接受性语言从22个月提高到24个月，精细运动从3个月提高到5个月[73][74] - 第二个儿科患者TSHA - 102给药8周后，RSBQ总得分较第4周提高13分，R - MBA总得分较基线有所提高[78] - 第一个儿科患者治疗后第4周CGI - I和PGI - I评分达到3分（分别为轻度改善和稍有好转），并持续到第12周[67] - 第一个儿科患者治疗前最多能握住物体12秒，治疗后第12周能握住长达3分钟[75] 儿科患者差异情况 - 两个儿科患者具有不同的遗传背景和突变类型，表现出不同的表型和临床严重程度[76] 公司诉讼情况 - 公司在2024年1月和4月被列为股东派生诉讼的名义被告，诉讼结果不确定或影响财务状况[54] 公司财务状况 - 截至2024年5月31日，公司估计现金及现金等价物约为1.05亿美元，但这是初步估计，最终数据待确定[82] 数据不确定性 - 公司临床试验的中期“顶线”和初步结果可能会随更多患者数据的获得而改变，初步数据与最终数据可能存在重大差异[83]

文章核心观点 - 公司正在进行一次价值75百万美元的普通股公开发行,同时也将发行预付款认股权证 [1] - 本次发行由Jefferies和Goldman Sachs & Co. LLC担任联席簿记管理人,Cantor也将作为簿记管理人参与 [2] - 本次发行将通过已生效的备用登记表格进行,相关文件将在证券交易委员会网站上公开 [3] 公司概况 - 公司是一家临床阶段生物技术公司,专注于开发用于治疗中枢神经系统严重单基因疾病的腺相关病毒(AAV)基因疗法 [5] - 公司的主要临床项目TSHA-102正在开发用于治疗雷特综合征,这是一种罕见的神经发育障碍,目前没有获批的改善疾病根源的治疗方法 [5] - 公司管理团队在基因疗法的开发和商业化方面拥有丰富经验,并利用自身的制造工艺和临床及商业验证的AAV9载体,努力将治疗方法从实验室快速转化到临床 [5]

文章核心观点 - 公司正在进行一次最高75百万美元的普通股公开发行,同时也将发行预付款认股权证 [1] - 公司拟授予承销商30天的选择权,可额外增发15%的普通股 [1] - 本次发行受市场条件影响,尚不确定是否会完成以及最终规模和条款 [1] 根据目录分别总结 公司概况 - 公司是一家临床阶段生物技术公司,专注于开发针对中枢神经系统重症单基因疾病的腺相关病毒(AAV)基因疗法 [5] - 公司的管理团队在基因疗法的开发和商业化方面拥有丰富经验 [5] - 公司利用自身的制造工艺和临床及商业验证的AAV9载体,努力加快从实验室到临床的转化 [5] 本次公开发行 - 本次公开发行由Jefferies和高盛担任联席簿记管理人,Cantor也将作为簿记管理人参与 [2] - 公司已于2021年10月5日向SEC提交了一份有效的基础发行登记表 [3] - 本次发行将通过正式的招股说明书和补充说明书进行 [3] - 本次发行不构成对证券的要约出售或要约收购,在相关州或司法管辖区未经登记或资格认证前,不得进行出售 [4]

文章核心观点 - 公司公布评估TSHA - 102治疗雷特综合征的REVEAL 1/2期青少年和成人试验长期临床数据及儿科试验初始临床数据，显示积极结果，表明TSHA - 102有治疗潜力 [13] 试验概况 REVEAL Phase 1/2青少年和成人试验 - 首次人体、开放标签、随机、剂量递增和剂量扩展研究，评估TSHA - 102对12岁及以上因MECP2功能丧失突变导致雷特综合征的青少年和成年女性的安全性和初步疗效，采用单次腰椎鞘内注射给药，剂量递增将依次评估两个剂量水平，A部分确定最大耐受剂量或最大给药剂量，B部分剂量扩展阶段使用该剂量 [14] REVEAL Phase 1/2儿科试验 - 开放标签、随机、剂量递增和剂量扩展研究，评估TSHA - 102对因MECP2功能丧失突变导致雷特综合征的儿科女性患者的安全性和初步疗效，采用单次腰椎鞘内注射给药，A部分确定5至8岁患者的最大给药剂量和最大耐受剂量，B部分剂量扩展阶段在两个年龄组（5至8岁和3至5岁）评估 [4][16] 试验结果 成人患者 - 低剂量队列两名成人患者长期数据显示，完成类固醇减量后，多个疗效指标和临床领域有持续和新的改善，如患者一治疗52周后能首次独立坐立、睡眠正常化、癫痫稳定；患者二治疗25周后手部刻板动作改善、呼吸改善、抗癫痫药物剂量降低25%的情况下8.5个月无癫痫发作 [13][14] - 截至治疗后52周和36周评估，两名患者对TSHA - 102耐受性良好，无严重不良事件或剂量限制性毒性 [14] 儿科患者 - 低剂量队列两名儿科患者初始数据显示，多个疗效指标和临床领域有改善，有发育获益的早期迹象，如患者一治疗12周后手部功能、躯干稳定性和平衡改善，能使用眼动驱动通信设备交流；患者二治疗8周后步态、速度和稳定性改善，能从椅子上站起来并上楼梯 [1][15] - 截至治疗后22周和11周评估，两名患者对TSHA - 102耐受性良好，无严重不良事件或剂量限制性毒性，但免疫抑制治疗有挑战性副作用 [15] 后续计划 - 成人试验队列二（高剂量，n = 3）已给药第一名患者，预计2024年下半年获得初始安全性和疗效数据 [3] - 儿科试验已获独立数据监测委员会（IDMC）批准提前进入队列二（高剂量，n = 3），预计2024年第三季度对第一名儿科患者给药，预计2024年下半年获得初始安全性和疗效数据 [5][13] 产品信息 - TSHA - 102是一种自互补鞘内递送的AAV9研究性基因转移疗法，旨在通过向中枢神经系统细胞递送功能性MECP2来解决雷特综合征的遗传根源，采用miRARE技术调节MECP2水平，已获FDA多项认定及欧洲相关机构认定 [20] 疾病信息 - 雷特综合征是由X连锁MECP2基因突变引起的罕见神经发育障碍，主要影响女性，特征为沟通和手部功能丧失、发育迟缓或倒退、运动和呼吸障碍、癫痫发作、智力残疾和预期寿命缩短，目前无获批的针对疾病遗传根源的治疗方法，美国、欧盟和英国约有15000至20000名患者受影响 [21] 公司信息 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注于推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法，其领先临床项目TSHA - 102正在开发用于治疗雷特综合征，管理团队有基因疗法开发和商业化经验 [22] 会议信息 - 公司管理层将于美国东部时间6月18日上午8:00举行电话会议和网络直播，讨论TSHA - 102治疗雷特综合征的临床数据 [5] - 研究人员将于6月18日下午5:15 MT进行海报展示，6月19日上午11:00 MT进行口头报告 [19]

公司活动安排 - 公司将于2024年6月18日周二美国东部时间上午8点举办网络直播，讨论REVEAL 1/2期青少年和成人试验以及REVEAL 1/2期儿科试验评估TSHA - 102治疗雷特综合征的新临床数据并提供项目更新 [1][10] - 网络直播注册链接为https://lifescievents.com/event/taysha - 2/ ，直播和回放可通过Taysha官网获取 [2] 会议演讲安排 海报展示 - 主题为“TSHA - 102基因疗法治疗雷特综合征：REVEAL青少年/成人和儿科研究的首批队列数据”，时间为2024年6月18日周二美国山区时间下午5:15 - 7:00，演讲者为Elsa Rossignol和Colleen Buhrfiend [7] 口头报告 - 主题同样为“TSHA - 102基因疗法治疗雷特综合征：REVEAL青少年/成人和儿科研究的首批队列数据”，时间为2024年6月19日周三美国山区时间上午11:00，演讲者为Elsa Rossignol和Colleen Buhrfiend [5] 公司简介 - Taysha Gene Therapies是临床阶段生物技术公司，专注推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法，其领先临床项目TSHA - 102正在开发用于治疗雷特综合征 [8][10] 联系方式 媒体联系 - Carolyn Hawley，邮箱Carolyn.hawley@inizioevoke.com [4][9] 公司联系 - Hayleigh Collins，Taysha Gene Therapies公司企业传播和投资者关系主管，邮箱hcollins@tayshagtx.com [6]

文章核心观点 2024年6月3日泰莎基因疗法公司董事会薪酬委员会向三名新员工授予总计36万股公司普通股的股票期权 [1] 公司概况 - 泰莎基因疗法公司是临床阶段生物技术公司，专注推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法 [1][2] - 公司主要临床项目TSHA - 102用于治疗雷特综合征，这是一种罕见神经发育障碍疾病，尚无获批针对疾病遗传根源的疾病修正疗法 [2] - 公司管理层在基因疗法开发和商业化方面经验丰富，利用自身经验、制造工艺和经临床及商业验证的AAV9衣壳，努力将治疗方法从实验室快速应用到临床 [2] 股票期权授予情况 - 授予三名新员工总计36万股公司普通股的股票期权，依据纳斯达克上市规则5635(c)(4)，根据公司2023年激励计划授予，作为吸引他们加入公司的重要激励措施 [1] - 股票期权行使价为每股3.62美元，与授予日公司普通股收盘价相同 [4] - 股票期权有效期10年，分四年归属，归属起始日一周年时25%的期权归属，其余75%在之后36个月内按月等额归属，归属条件是员工在每个归属日持续为公司服务 [4]

财务数据和关键指标变化 - 研发费用从2023年第一季度的1250万美元增加到2024年第一季度的2070万美元,主要是由于制造工艺批次活动的增加 [75][76][77] - 一般及行政费用从2023年第一季度的880万美元下降到2024年第一季度的710万美元,主要是由于员工人数减少和咨询费用降低 [77][78] - 2024年第一季度净亏损2410万美元,每股0.10美元,而2023年第一季度净亏损1760万美元,每股0.28美元 [78] - 截至2024年3月31日,公司现金及现金等价物为1.24亿美元,预计可支持公司运营和资本需求到2026年 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司目前正在评估TSHA-102基因疗法在青少年、成人和儿童患者中的安全性和初步疗效 [20][33] - 已完成低剂量组的两名成人患者的长期随访,观察到多个临床领域的持续改善,包括运动功能、手功能、自主功能和癫痫发作的减少 [27][28][29][30][31][32] - 已给第二名儿童患者给予低剂量TSHA-102,预计将在2024年中期报告初步数据 [38][39] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司正在加快在美国和加拿大扩大青少年和成人试验的临床试验点,同时也在英国启动儿童试验 [72][73] - 公司获得FDA的RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy)指定,这将使公司能够与FDA高级管理层进行更密切的沟通和合作 [40][41][92][93] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司认为TSHA-102有潜力成为治疗雷特综合征的变革性疗法,因为它可以适当调节中枢神经系统中MECP2蛋白的表达 [19][46][47][48][49][50][51] - 公司计划继续推进TSHA-102在不同年龄段和疾病阶段患者中的临床评估,以获得更多长期临床数据 [16][42][43] - 公司认为TSHA-102有望成为治疗雷特综合征这一罕见神经发育障碍的首个获批的疾病改善疗法 [17][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对TSHA-102在成人和儿童患者中的持续改善效果感到鼓舞,认为这支持该基因疗法的持久和变革性潜力 [32][65] - 管理层表示将继续密切关注TSHA-102在不同年龄段和疾病阶段患者中的临床数据,以指导后续研究计划 [42][43] - 管理层认为RMAT指定将有助于与FDA加强沟通和合作,加快TSHA-102的开发进程 [40][41][92][93] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Kristen Kluska 提问** 对于年轻患者的疗效评估,公司有何预期?[86][87][88][89] **Sean Nolan 和 Sukumar Nagendran 回答** - 公司希望在儿童患者中看到与成人患者类似的一致性改善模式,包括运动功能、手功能、交流社交等多个领域 [87][88][89][127][128][129][130][131][132][133][134][135][136][137][138][139][140][141] - 尽管儿童患者群体更为异质,但公司预计TSHA-102仍能在不同基因型患者中产生一致的治疗效果 [136][137][138][139][140][141] 问题2 **Salveen Richter 提问** 中期报告将包括哪些内容?RMAT指定对后续开发意味着什么?[94][95][96] **Sean Nolan 和 Sukumar Nagendran 回答** - 中期报告将更新成人低剂量组两名患者的最新临床观察和评估结果,以及儿童患者的初步数据 [95] - RMAT指定将使公司能与FDA高层进行更密切的沟通和合作,有助于加快TSHA-102的开发进程 [96][97][98]

公司财务状况 - 公司自成立以来运营亏损显著，2024年第一季度净亏损2410万美元，2023年同期为1760万美元，截至2024年3月31日累计亏损5.371亿美元[163] - 公司运营资金主要来自股权出售、IPO、优先股私募、贷款协议和交易，累计筹集5.89亿美元[161] - 2023年11月13日，公司签订Trinity Term Loan Agreement，获得4000万美元定期贷款用于偿还旧债[162] - 2024年第一季度营收341.1万美元，2023年同期为470.6万美元[262][263] - 2024年第一季度研发费用2065.7万美元，较2023年同期的1251.4万美元增加820万美元[262][264] - 2024年第一季度行政及一般费用708.4万美元，较2023年同期的875.1万美元减少170万美元[262][265] - 2024年第一季度净亏损2406.1万美元，2023年同期为1762.2万美元[262] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1.24亿美元，通过股权融资累计筹集5.89亿美元[270] - 2022年10月21日，公司与Astellas达成交易，获2000万美元一次性付款及3000万美元股票销售收益[275][276] - 2022年10月31日，后续公开发行股票，获净收益2600万美元；11月10日，行使超额配售权获净收益140万美元[277] - 2023年4月，与SSI达成私募协议，获毛收益50万美元[278] - 2023年8月，私募交易获总毛收益1.5亿美元，扣除费用后净收益1.403亿美元[279] - 公司预计未来部分行政及一般费用因2022 - 2023年裁员而减少，但也可能因合规等费用增加[260] - 公司尚未从获批药品的商业销售中获得收入，预计未来几年也不会产生可观收入，因GAN临床项目终止，2023年减少支出，预计2024年继续减少[280] - 截至2024年3月31日，公司非可撤销租赁的设备、实验室和办公场地的总租赁付款为3100万美元，主要采购承诺为约960万美元可取消的采购义务[281] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营和资本需求至2026年，但仍需额外资金用于产品研发、生产等[282] - 2024年第一季度净现金使用情况：经营活动1979.8万美元、投资活动14万美元、融资活动2.2万美元，净变化为1996万美元；2023年同期分别为2018.5万美元、390万美元、37万美元和2445.5万美元[285] - 2024年第一季度经营活动净现金使用1980万美元，主要因净亏损2410万美元，部分被非现金项目和运营资产负债调整抵消[286] - 2023年第一季度经营活动净现金使用2020万美元，主要因净亏损1760万美元，部分被非现金项目抵消，另有500万美元因递延收入减少[287] - 2024年第一季度投资活动使用现金10万美元，主要用于购买实验室设备；2023年同期使用390万美元，主要用于内部制造设施项目收尾[288] - 2024年第一季度融资活动使用现金不足10万美元，主要用于支付租赁融资义务；2023年同期使用40万美元，主要用于支付货架注册成本和其他融资交易[289] 公司运营展望 - 公司预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，因推进产品临床开发、开展临床试验、寻求监管批准等活动[163][164] - 公司需根据临床研究结果、监管动态和商业潜力决定产品候选的推进和资金分配，未来需大量额外资金[255] TSHA - 102项目进展 - 公司主要推进TSHA - 102治疗雷特综合征的临床项目，已开展青少年/成人和儿科两项1/2期临床试验[157][158] - 青少年/成人试验中，首批两名成年患者已给药，无治疗相关严重不良事件，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[157] - 儿科试验中，首批两名儿科患者已给药，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[159] - TSHA - 102获得FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道和RMAT指定，以及欧盟孤儿药指定和英国MHRA的CTA和ILAP指定[160] - 2023年5月公司对首例成年雷特综合征患者给药，9月对第二例成年患者给药；2023年12月对首例儿科患者给药，2024年第一季度对第二例儿科患者给药[171] - 两项试验的队列1评估TSHA - 102低剂量5.7x10¹⁴总vg，青少年和成人试验队列1已完成给药，已招募队列2首例患者并计划2024年第二季度给药；儿科试验队列1第二例患者已在2024年第一季度给药[172] - 预计2024年年中报告儿科试验队列1初始安全和疗效数据及青少年和成人试验已完成队列1的更新数据；2024年下半年报告两个试验队列2初始安全和疗效数据[173] - 首例成年患者治疗35周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等多方面有持续和新的改善，癫痫得到控制，抗癫痫药物用量低于基线[177] - 首例成年患者TSHA - 102给药后，CGI - S评分从基线6分降至4周后的5分并持续至25周，CGI - I和PGI - I评分在25周评估时为2分[182] - 首例成年患者TSHA - 102给药25周后，RSBQ总得分较基线改善30分[184] - 第二例成年患者治疗19周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等方面有持续改善，癫痫发作频率显著降低，抗癫痫药物用量较基线降低25%，已17周无癫痫发作[179][181] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，CGI - I和PGI - I评分持续改善，RSBQ总得分有持续临床改善[192] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，R - MBA总得分改善17分[195] - 2024年初英国MHRA批准TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的CTA，2月宣布将加拿大正在进行的REVEAL 1/2期青少年和成人试验扩展至美国[171] 疾病相关情况 - 雷特综合征全球患者超35万，美国、欧盟和英国典型患者约1.5 - 2万人[168][169] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000，美国和欧盟患病率约为1000例，约60%美国患儿为早发婴儿型[206][208] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟的患病率约为1900例，目前无获批疗法[213] - 美国和欧洲约11000人受MAPT介导的FTD影响，2000 - 2500人受MAPT介导的PSP和CD影响[217] - 全球约每12000 - 20000人中就有1人患安吉尔曼综合征，美国和欧洲约有55000例患者[221][226] - 脆性X综合征全球发病率约为1/6000，多数患者不表达FMRP，部分患者表达量低于正常水平的10% [227][228] - 美国和欧洲约有75000名脆性X综合征患者[231] 其他产品项目情况 - 公司已将部分临床阶段项目（TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118、TSHA - 121）降为次要优先级，并寻求外部战略选择[166] - 公司曾搁置临床产品候选药物TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估，但未来可能重新评估或寻求合作推进[200] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高可达1930万美元[204] - 2023年9月公司停止TSHA - 120治疗GAN的开发，2024年1月将相关申请和材料转让给NINDS [205] - TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定，获欧洲药品管理局孤儿药指定[211] - TSHA - 105获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，获欧盟委员会孤儿药指定[214] - 公司对TSHA - 114进行概念验证研究，在野生型小鼠中未观察到显著不良反应，治疗FMRKO小鼠有积极效果[229] - 公司正在确定IND使能研究的最佳剂量和给药途径[230] 公司合作与协议 - 公司与UT西南医学中心达成协议，获独家全球免版税专利许可，发行2179000股普通股[233][235] - 公司与Abeona就CLN1疾病和雷特综合征分别达成许可协议，支付前期许可费各300万美元，有里程碑付款和版税义务[239][244] - 2021年12月，TSHA - 118治疗CLN1疾病CTA获批触发300万美元里程碑付款；2022年3月，TSHA - 102治疗雷特综合征CTA获批触发100万美元付款；2023年5月，TSHA - 102首次给药触发350万美元付款[240][245] - 2022年10月与Astellas达成期权协议，2023年9月Astellas未行使TSHA - 120的GAN期权，公司确认相关收入[248][249][252] - 2024年第一季度收入来自Astellas交易，目前未从产品销售获收入，预计短期内也不会[252][253] 公司会计政策 - 公司作为新兴成长公司，可选择延迟采用某些会计准则，直至不再符合新兴成长公司条件，最早可能在2025年12月31日[293][294] - 公司是较小报告公司，若在不再是新兴成长公司时仍符合条件，可继续享受某些披露要求豁免[295]

财务数据和关键指标变化 - 2023年全年收入为1550万美元，2022年全年为250万美元，增长主要源于2023年开展的雷特综合征研发活动 [79] - 2023年全年研发费用为5680万美元，2022年全年为9120万美元，减少原因是研发人员数量减少、研发制造成本降低以及第三方研发咨询费用减少 [80] - 2023年全年净亏损为1.116亿美元，即每股亏损0.96美元，2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股亏损3.78美元，净亏损包含一笔3450万美元的非经常性非现金费用 [81] - 2023年全年一般及行政费用为3000万美元，2022年全年为3740万美元，减少主要归因于人员减少导致的薪酬费用降低以及公司保险和咨询费用减少 [90] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计当前现金资源可支持计划运营费用和资本需求至2026年 [91] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 102项目 - 成人试验中，低剂量队列已完成两名患者给药，患者在多个临床领域有持续和新的改善，安全性良好 [24][50] - 儿科试验中，已对队列1的第一名儿科患者给药，预计2024年年中获得低剂量队列初始数据，下半年获得高剂量队列初始数据 [11][12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2024年专注于在不同年龄段和阶段的雷特综合征患者中收集数据，完成两项试验A部分的低剂量和高剂量给药，为下一阶段研究提供信息 [83] - 加强临床和监管领导团队，推动TSHA - 102项目开发 [27][55] 行业竞争 - 目前尚无获批的针对雷特综合征基因根源的疾病修饰疗法，存在重大未满足医疗需求 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年将是变革性的一年，有望产生多个临床催化剂，期待提供更多进展更新 [83] - 对TSHA - 102的安全性和长期疗效感到鼓舞，其在不同基因型雷特综合征患者中具有持久和变革潜力 [86] 其他重要信息 - TSHA - 102获得英国药品和保健品监管局（MHRA）的创新许可和获取途径指定（ILAP），此前已获得FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [13] - 独立数据监测委员会（IDMC）批准在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，并批准对儿科试验队列1的第二名患者给药 [53][76] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请设定对年中儿科数据的预期，以及如何看待初始更新与长期更新 - 儿科患者CGI - S严重程度范围可能在4% - 6%，与青少年和成人试验相似 年中可能有第一名患者4 - 6个月的数据、第二名患者2 - 3个月的数据，以及可能的第三名患者早期数据 [93][95] 问题2: 请说明患者1睡眠问题的背景、困难及基因治疗改善的原因 - 患者1有严重睡眠异常，基因治疗可能恢复了MECP2在睡眠中心的功能，帮助改善睡眠 [113][114] 问题3: 请说明患者1 RSBQ改善的机制及对该指标未来的预期 - 可能是减少类固醇后，易怒、睡眠和整体情绪得到改善，类固醇可能掩盖了部分益处 [109] 问题4: 请阐述对3岁至成人患者使用固定剂量的安全性和有效性，以及是否期望在中枢神经系统达到可比暴露水平 - 3岁儿童和成人的中枢神经系统液体积差异很小，基于临床前数据，IDMC和监管机构对使用固定剂量感到放心 [117] 问题5: 如果数据支持，注册试验会是什么样，MDRI是否可作为考虑指标 - 有多种临床试验设计途径和终点可供考虑，将在A部分研究后与FDA讨论，进一步明确终点和试验设计 [119][120] 问题6: 儿科试验第一名患者是否有与成人试验一致的改善迹象 - 第一名儿科患者现在更有意识、试图交流和发声，RSBQ中焦虑和夜间行为有变化，可能与类固醇耐受性有关 [126][127] 问题7: 请说明Astellas交易的结构、与项目的关系及确保公平交易的措施 - Astellas有独家谈判选择权，触发时间为约少数儿科患者有6个月数据后，可能是2025年的话题 协议不排除其他方提出主动报价，只需通知Astellas，其有能力进行反击 [131][159] 问题8: 如何看待高剂量的疗效结果，是否期望有更大提升 - 基于临床前数据有剂量反应，预计高剂量会转导更多细胞、产生更多MECP2，有更显著临床效果 [163] 问题9: 请说明成人患者使用类固醇的负担，以及标准治疗中是否会逐渐减少类固醇使用 - 免疫抑制或免疫调节一般不用于治疗雷特综合征，在基因治疗试验中使用类固醇是为了降低治疗初期的理论风险 [141] 问题10: 患者1和患者2在成人数据集中，一个指标改善而另一个指标持平，如何看待，其他指标未来是否有改善潜力 - RMBA由医院临床医生评估，RSBQ由家庭护理人员提供，问题不同 患者1在RSBQ中的焦虑和情绪改善未在RMBA中体现，患者2的RMBA改善由社交、沟通和癫痫驱动，RSBQ未涉及这些方面 [148][149] 问题11: 如何考虑研究中的患者入组和患者间间隔，何时能实现同时给药，目前患者间隔是多久 - 目前患者间隔42天和一次IDMC会议 有足够数据证明安全性和初步有效性时，会考虑向IDMC申请取消间隔 [133][155]

业绩总结 - 截至2023年12月31日，公司的现金余额为1.439亿美元，预计资金可支持运营和资本需求至2026年[44] - 公司通过1.5亿美元的私募融资，预计现金储备可延续至2026年[91] 用户数据 - 预计典型Rett综合症（由MECP2突变引起）的患病率在主要全球市场（美国、欧盟+英国）之间为15,000至20,000[85] - 第一组患者的CGI-S基线评分为6，第二组患者的CGI-S基线评分为4，显示出不同的疾病严重程度[24] 新产品和新技术研发 - TSHA-102在6个月的GLP毒理研究中，单次鞘内给药剂量高达2.0x10^15 vg/动物在野生型大鼠和非人灵长类动物中耐受良好[17] - TSHA-102是一种一次性基因治疗，旨在调节MECP2水平，避免毒性过表达[117] - TSHA-102的miRARE技术能够根据细胞内MECP2水平调节转基因和蛋白质表达[120] 临床试验进展 - REVEAL I/II期儿童试验中，第一组（低剂量）患者的总给药量为5.7x10^14 vg，第二组（高剂量）患者的总给药量为1x10^15 vg，预计2024年Q2开始给药[37][44] - 预计2024年中期将报告第一组（低剂量）患者的初步安全性和有效性数据[44] - 预计2024年下半年将发布第二组（高剂量，1x10^15总vg）临床数据[78] - TSHA-102在REVEAL Phase 1/2试验中，预计2024年中将发布第一组（低剂量，5.7x10^14总vg）临床数据[55] 治疗效果 - 第一组患者在治疗35周后，观察到多个领域的持续和新改善，包括自主功能、社交/沟通、运动技能和癫痫[25][40] - 在第一组患者中，治疗后观察到呼吸模式、睡眠质量和循环的改善[26] - TSHA-102在关键疗效指标和多个临床领域显示出持续和新的改善[76] - TSHA-102在小鼠模型中显示出10%的MeCP2蛋白增加可能具有临床意义[62] - TSHA-102在KO Rett小鼠中显示出生存率、体重、运动功能和呼吸健康的显著改善[120] - TSHA-102在两名成年患者中显示出良好的耐受性，未出现治疗相关的严重不良事件[76] - 公司在临床试验中观察到的改善在不同基因突变和表型表现的成年患者中显示出相似的反应模式[76] 市场扩张 - REVEAL Phase 1/2试验正在扩展到美国，已获得FDA批准[80]