财务数据和关键指标变化 - 2023年全年收入为1550万美元，2022年全年为250万美元，增长主要源于2023年开展的雷特综合征研发活动 [79] - 2023年全年研发费用为5680万美元，2022年全年为9120万美元，减少原因是研发人员数量减少、研发制造成本降低以及第三方研发咨询费用减少 [80] - 2023年全年净亏损为1.116亿美元，即每股亏损0.96美元，2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股亏损3.78美元，净亏损包含一笔3450万美元的非经常性非现金费用 [81] - 2023年全年一般及行政费用为3000万美元，2022年全年为3740万美元，减少主要归因于人员减少导致的薪酬费用降低以及公司保险和咨询费用减少 [90] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计当前现金资源可支持计划运营费用和资本需求至2026年 [91] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 102项目 - 成人试验中，低剂量队列已完成两名患者给药，患者在多个临床领域有持续和新的改善，安全性良好 [24][50] - 儿科试验中，已对队列1的第一名儿科患者给药，预计2024年年中获得低剂量队列初始数据，下半年获得高剂量队列初始数据 [11][12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2024年专注于在不同年龄段和阶段的雷特综合征患者中收集数据，完成两项试验A部分的低剂量和高剂量给药，为下一阶段研究提供信息 [83] - 加强临床和监管领导团队，推动TSHA - 102项目开发 [27][55] 行业竞争 - 目前尚无获批的针对雷特综合征基因根源的疾病修饰疗法，存在重大未满足医疗需求 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年将是变革性的一年，有望产生多个临床催化剂，期待提供更多进展更新 [83] - 对TSHA - 102的安全性和长期疗效感到鼓舞，其在不同基因型雷特综合征患者中具有持久和变革潜力 [86] 其他重要信息 - TSHA - 102获得英国药品和保健品监管局（MHRA）的创新许可和获取途径指定（ILAP），此前已获得FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [13] - 独立数据监测委员会（IDMC）批准在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，并批准对儿科试验队列1的第二名患者给药 [53][76] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请设定对年中儿科数据的预期，以及如何看待初始更新与长期更新 - 儿科患者CGI - S严重程度范围可能在4% - 6%，与青少年和成人试验相似 年中可能有第一名患者4 - 6个月的数据、第二名患者2 - 3个月的数据，以及可能的第三名患者早期数据 [93][95] 问题2: 请说明患者1睡眠问题的背景、困难及基因治疗改善的原因 - 患者1有严重睡眠异常，基因治疗可能恢复了MECP2在睡眠中心的功能，帮助改善睡眠 [113][114] 问题3: 请说明患者1 RSBQ改善的机制及对该指标未来的预期 - 可能是减少类固醇后，易怒、睡眠和整体情绪得到改善，类固醇可能掩盖了部分益处 [109] 问题4: 请阐述对3岁至成人患者使用固定剂量的安全性和有效性，以及是否期望在中枢神经系统达到可比暴露水平 - 3岁儿童和成人的中枢神经系统液体积差异很小，基于临床前数据，IDMC和监管机构对使用固定剂量感到放心 [117] 问题5: 如果数据支持，注册试验会是什么样，MDRI是否可作为考虑指标 - 有多种临床试验设计途径和终点可供考虑，将在A部分研究后与FDA讨论，进一步明确终点和试验设计 [119][120] 问题6: 儿科试验第一名患者是否有与成人试验一致的改善迹象 - 第一名儿科患者现在更有意识、试图交流和发声，RSBQ中焦虑和夜间行为有变化，可能与类固醇耐受性有关 [126][127] 问题7: 请说明Astellas交易的结构、与项目的关系及确保公平交易的措施 - Astellas有独家谈判选择权，触发时间为约少数儿科患者有6个月数据后，可能是2025年的话题 协议不排除其他方提出主动报价，只需通知Astellas，其有能力进行反击 [131][159] 问题8: 如何看待高剂量的疗效结果，是否期望有更大提升 - 基于临床前数据有剂量反应，预计高剂量会转导更多细胞、产生更多MECP2，有更显著临床效果 [163] 问题9: 请说明成人患者使用类固醇的负担，以及标准治疗中是否会逐渐减少类固醇使用 - 免疫抑制或免疫调节一般不用于治疗雷特综合征，在基因治疗试验中使用类固醇是为了降低治疗初期的理论风险 [141] 问题10: 患者1和患者2在成人数据集中，一个指标改善而另一个指标持平，如何看待，其他指标未来是否有改善潜力 - RMBA由医院临床医生评估，RSBQ由家庭护理人员提供，问题不同 患者1在RSBQ中的焦虑和情绪改善未在RMBA中体现，患者2的RMBA改善由社交、沟通和癫痫驱动，RSBQ未涉及这些方面 [148][149] 问题11: 如何考虑研究中的患者入组和患者间间隔，何时能实现同时给药，目前患者间隔是多久 - 目前患者间隔42天和一次IDMC会议 有足够数据证明安全性和初步有效性时，会考虑向IDMC申请取消间隔 [133][155]

业绩总结 - 截至2023年12月31日，公司的现金余额为1.439亿美元，预计资金可支持运营和资本需求至2026年[44] - 公司通过1.5亿美元的私募融资，预计现金储备可延续至2026年[91] 用户数据 - 预计典型Rett综合症（由MECP2突变引起）的患病率在主要全球市场（美国、欧盟+英国）之间为15,000至20,000[85] - 第一组患者的CGI-S基线评分为6，第二组患者的CGI-S基线评分为4，显示出不同的疾病严重程度[24] 新产品和新技术研发 - TSHA-102在6个月的GLP毒理研究中，单次鞘内给药剂量高达2.0x10^15 vg/动物在野生型大鼠和非人灵长类动物中耐受良好[17] - TSHA-102是一种一次性基因治疗，旨在调节MECP2水平，避免毒性过表达[117] - TSHA-102的miRARE技术能够根据细胞内MECP2水平调节转基因和蛋白质表达[120] 临床试验进展 - REVEAL I/II期儿童试验中，第一组（低剂量）患者的总给药量为5.7x10^14 vg，第二组（高剂量）患者的总给药量为1x10^15 vg，预计2024年Q2开始给药[37][44] - 预计2024年中期将报告第一组（低剂量）患者的初步安全性和有效性数据[44] - 预计2024年下半年将发布第二组（高剂量，1x10^15总vg）临床数据[78] - TSHA-102在REVEAL Phase 1/2试验中，预计2024年中将发布第一组（低剂量，5.7x10^14总vg）临床数据[55] 治疗效果 - 第一组患者在治疗35周后，观察到多个领域的持续和新改善，包括自主功能、社交/沟通、运动技能和癫痫[25][40] - 在第一组患者中，治疗后观察到呼吸模式、睡眠质量和循环的改善[26] - TSHA-102在关键疗效指标和多个临床领域显示出持续和新的改善[76] - TSHA-102在小鼠模型中显示出10%的MeCP2蛋白增加可能具有临床意义[62] - TSHA-102在KO Rett小鼠中显示出生存率、体重、运动功能和呼吸健康的显著改善[120] - TSHA-102在两名成年患者中显示出良好的耐受性，未出现治疗相关的严重不良事件[76] - 公司在临床试验中观察到的改善在不同基因突变和表型表现的成年患者中显示出相似的反应模式[76] 市场扩张 - REVEAL Phase 1/2试验正在扩展到美国，已获得FDA批准[80]

财务状况 - 2023年全年收入为1550万美元，较2022年的250万美元增长，主要源于与Audentes Therapeutics的合作协议及Rett综合征研发活动[13] - 2023年研发费用为5680万美元，较2022年的9120万美元减少，因研发人员、制造成本和第三方咨询费用降低[14] - 2023年一般及行政费用为3000万美元，较2022年的3740万美元减少，主要是人员薪酬、公司保险和咨询费用降低[15] - 2023年净亏损1.116亿美元，合每股亏损0.96美元，2022年净亏损1.66亿美元，合每股亏损3.78美元，2023年含3450万美元非现金费用[17] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计现有资金可支持到2026年运营和资本需求[18] - 2023年公司营收为1545.1万美元，2022年为250.2万美元[26] - 2023年公司净亏损为1.11566亿美元，2022年为1.66014亿美元[27] - 2023年公司研发费用为5677.8万美元，2022年为9116.9万美元[26] - 2023年公司加权平均普通股流通股数为1.16121482亿股，2022年为4395.2015万股[27] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.4394亿美元，2022年为8788万美元[29] - 截至2023年12月31日，公司总资产为1.72731亿美元，2022年为1.26276亿美元[29] - 截至2023年12月31日，公司总负债为9779.4万美元，2022年为1.25327亿美元[30] - 截至2023年12月31日，公司股东权益为7493.7万美元，2022年为949万美元[30] - 公司预计当前现金资源可支持计划的运营费用和资本需求至2026年[24] 临床试验进展 - REVEAL青少年和成人试验低剂量队列两名成年患者对TSHA - 102耐受性良好，无治疗紧急严重不良事件，多项临床指标有改善[7][10] - 公司获独立数据监测委员会批准，REVEAL青少年和成人试验提前推进至第二队列高剂量（1x10¹⁵总vg），儿科试验可对第一队列低剂量（5.7x10¹⁴总vg）第二名儿科患者给药[1][11][16] - 预计2024年年中获得REVEAL儿科试验第一队列（低剂量，5.7x10¹⁴总vg）初始数据，下半年获得两个试验第二队列（高剂量，1x10¹⁵总vg）初始数据[1] - 公司宣布将加拿大正在进行的试验扩展到美国并启动站点激活，获英国MHRA对TSHA - 102临床试验申请授权及ILAP指定[16] 团队与产品潜力 - 公司加强临床和监管领导团队，Meredith Schultz晋升为首席医疗官，Rumana Haque - Ahmed晋升为首席监管官[8] - 公司产品TSHA - 102及其他候选产品有潜力改善患者生活质量和改变疾病进程[24]

公司研发战略调整 - 公司聚焦中枢神经系统单基因疾病的基因疗法，暂停多项研发活动，终止TSHA - 120治疗GAN项目[17] - 公司对部分临床阶段项目降优先级，寻求外部战略选项以推动其进一步发展[22] - 公司已将临床候选产品TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估列为次要优先级[53] TSHA - 102临床试验进展 - TSHA - 102正在进行两项1/2期临床试验，分别针对青少年/成人和儿科患者，低剂量队列部分已完成或即将开始高剂量评估[18][19][27] - 2023年5月和9月分别对两名成年Rett综合征患者给药，12月对首例儿科患者给药[26] - 截至治疗后35周和19周评估，两名成年患者均无治疗相关严重不良事件[18][26] - 2024年2月IDMC批准青少年和成人试验进行剂量递增至1.0x10¹⁵ vg，批准儿科试验队列1第二名患者给药[18][19][27] - 两项试验的A部分确定的最大耐受剂量或最大给药剂量将用于B部分剂量扩展[28] TSHA - 102治疗效果 - 首例成年患者处于Rett综合征IV期，治疗后多方面功能改善，癫痫得到控制[31][32] - 第一成年患者TSHA - 102给药25周后RSBQ总得分较基线提高30分[37] - 第一成年患者TSHA - 102给药35周后癫痫事件与基线相比稳定，癫痫发作限于苯妥英水平降至<50 μmol/L时[40] - 第一成年患者TSHA - 102给药25周后非优势手可进行一些基本抓握，优势手可抓握两种不同物体[42] - 第二成年患者TSHA - 102给药12周后R - MBA总得分提高17分[48] - 第二成年患者TSHA - 102给药19周后癫痫发作显著减少，已无癫痫发作17周，治疗前每周约发作2 - 4次[49][50] TSHA - 102相关资质与合作 - TSHA - 102已获FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道指定，以及欧盟孤儿药指定和英国MHRA的CTA、ILAP指定[20] - 公司为TSHA - 102从多方获得多项专利申请许可，相关专利预计2038 - 2041年到期[107][108][109] 疾病患者数据 - Rett综合征全球患者超35万，美国、欧盟和英国可治疗患者约1.5 - 2万[24] - CLN1疾病全球活产儿发病率约为1 / 138000，美国和欧盟患病率约为1000例患者[60] - TSHA - 105针对SLC13A5缺乏症，美国和欧盟估计有1900名患者[67,68] - TSHA - 113针对tau病，美国和欧洲约11000人受MAPT介导FTD影响，2000 - 2500人受MAPT介导PSP和CD影响，美国约620万人、欧洲约780万人患阿尔茨海默病[70] - TSHA - 106针对安吉尔曼综合征，全球约每12000 - 20000人中有1人患病，美国和欧洲估计有55000名患者[75,77,78,80] - TSHA - 114针对脆性X综合征，全球约每6000人中有1人患病，美国和欧洲估计有75000名患者[81,83,85] 其他产品项目情况 - 公司拥有TSHA - 118用于治疗CLN1疾病的项目[60] - 公司获得TSHA - 118全球独家知识产权和技术诀窍许可，支付300万美元前期许可费，可能支付最高2600万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数净销售版税[65,90,92] - TSHA - 105已获孤儿药等指定，临床试验材料就绪[67,68] - TSHA - 113动物实验显示有治疗潜力[70] - TSHA - 106公司引进新型基因替代疗法，动物实验有积极结果[75,77,78,80] - TSHA - 114动物实验支持继续开发[81,83,85] - CLN1项目有开放的IND，TSHA - 118的CTA申请2021年获加拿大卫生部批准，临床试验材料就绪[66] - 公司有针对中枢神经系统疾病的早期基因治疗项目管线，未来可能推进或通过合作推进[69] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与UT西南医学中心达成协议，获独家全球免版税专利许可和非独家全球免版税技术诀窍许可，发行2179000股普通股[86,87,88] - 2020年8月公司与Abeona就CLN1疾病达成许可协议，获得独家全球含版税许可[90] - 2020财年公司与Abeona签订雷特综合征许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项和最高3000万美元销售里程碑款项，并按净销售额支付高个位数特许权使用费[95][97] - 2022年3月，公司治疗雷特综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，记录100万美元研发费用；2023年5月，TSHA - 102在成人雷特综合征患者1/2期试验中给药首位患者，触发里程碑付款，记录350万美元研发费用[98] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120和雷特综合征相关产品的全球独家许可；2023年9月，Astellas选择不行使TSHA - 120的期权[100][101] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高可达1930万美元[58] - 公司于2023年9月停止TSHA - 120治疗GAN的开发，2024年1月将相关IND申请和试验材料转移给NINDS[59] 公司专利情况 - 截至2024年2月27日，公司获得5项美国专利、6项外国专利许可，还有6项PCT申请、68项外国专利申请和16项美国实用专利申请正在进行中[106] - 公司为TSHA - 120从德州大学系统董事会获得多项专利申请许可，相关专利预计2041年到期[110][111] - 公司为TSHA - 118从Abeona Therapeutics和北卡罗来纳大学教堂山分校获得多项专利申请许可，相关专利预计2037 - 2040年到期[112][113] - 公司为TSHA - 105从北卡罗来纳大学教堂山分校和德州大学系统董事会获得多项专利申请许可，相关专利预计2041 - 2042年到期[114][115] - 公司为TSHA - 121从德州大学系统董事会获得一项美国PCT申请许可，相关专利预计2042年到期[116] - 公司为TSHA - 106从德州大学系统董事会和北卡罗来纳大学教堂山分校获得多项专利申请许可，相关专利预计2040 - 2042年到期[117][118] 公司专有地位维护 - 公司依靠商业秘密、技术诀窍、持续技术创新和机密信息来发展和维护专有地位[124] 生物制品美国监管 - 生物制品受美国食品药品监督管理局（FDA）等国内外监管机构广泛监管[125][126] - 美国生物制品上市前需完成临床前测试、提交新药研究申请（IND）、开展人体临床试验等步骤[127] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[128] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并[131][133] - 生物制品许可申请（BLA）提交后，FDA需在60天内决定是否受理[136] - 标准BLA申请FDA目标审核时间为10个月，优先审核为6个月[137] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信[138] - FDA提供快速通道、突破性疗法、再生医学先进疗法等加速开发和审核项目[141][142][143] - 有潜力显著改善严重疾病治疗的产品可获优先审核，FDA目标在受理后6个月内采取行动[144][145] - 产品获加速批准后，FDA一般要求申办者进行上市后临床研究，且目前要求预先批准促销材料，可能影响产品商业发布时间[146] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获孤儿药指定后首个获批产品有7年独家批准权，还有税收抵免和申请费豁免等好处[148][149] - 罕见儿科疾病指主要影响0 - 18岁且美国患者少于20万的严重或危及生命疾病，申办者获批后可能获得优先审评凭证，该计划延至2024年9月30日，凭证发放延至2026年9月30日[151] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，变更需FDA事先审查批准，还有持续用户费用要求[152] - 生物仿制药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在12年后，期间若有完整BLA获批可上市竞争产品[158] 生物制品欧盟监管 - 欧盟临床试验自2022年1月31日起由CTR监管，简化申请和报告程序，2025年1月31日前部分旧试验过渡适用CTD[161][164] - 欧盟药品需获营销授权才能商业化，可通过集中程序或成员国程序申请，集中程序适用于特定产品[166][167] - 集中程序下MAA评估最长210天，特殊情况加速评估可减至150天[168] - 分散程序中参考成员国需在120天内完成评估草案，相关成员国90天内决定是否批准[169] - MA原则上初始有效期5年，可基于风险效益平衡重新评估续期，后续可无限期有效[172] - 创新产品符合条件可参与PRIME计划，获EMA早期积极监管对话等好处[173] - 有条件MA有效期1年，需每年续期直至满足条件，可转为传统MA[174] - 创新药品获MA后一般有8年数据独占期和10年市场独占期，特殊情况可延长至11年[180] - 生物类似药申请MA需提供适当临床前或临床试验结果[181] - 药品符合特定条件可获欧盟孤儿药认定，获批后有10年市场独占期，符合PIP可延长2年[182][185] - 获MA后需建立药物警戒系统，提交疑似严重不良反应报告和定期安全更新报告[187] - 新MAA需包含风险管理计划，监管机构可能附加特定义务[188] - 欧盟药品广告和推广需遵守欧盟及成员国法律，不合产品特性摘要的推广活动被禁止[189] 制药行业法规与政策 - 制药公司受美国联邦、州和外国司法管辖区的医疗法规约束，包括反回扣法、虚假索赔法等[190] - 产品获批后的销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且美国无统一报销政策[197] - 美国和外国政府实施成本控制计划，可能限制获批产品的销售[200] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，新产品进入面临高壁垒[201] - 《平价医疗法案》（ACA）改变美国医疗融资方式，影响制药行业，未来可能面临挑战和修订[204] - 自ACA颁布后，多项立法变化减少了对医保提供者的支付，部分措施将持续到2032年[205] - 2024年1月1日起，单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限将取消[205] - 政府加强对药品定价的审查，出台多项旨在提高药品定价透明度的政策[206] - 拜登政府发布行政命令和综合计划，提出药品定价改革原则和潜在政策[206] 公司基本信息 - 公司于2019年9月在德克萨斯州注册成立，2020年2月转为特拉华州公司[214] - 公司主要行政办公室位于德克萨斯州达拉斯，电话号码为(214) 612 - 0000[214] - 公司网站地址为www.tayshagtx.com，年报、季报等报告可在网站免费获取[215][216] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司有52名全职员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[213] 公司价值观与目标 - 公司核心价值观包括成为罕见病社区的盟友、发掘科学发现等[211] - 公司人力资本目标包括识别、招聘、保留等员工，股权计划用于吸引和激励人员[212]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.643亿美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2026年 [37] - 2023年第三季度，公司研发费用为1180万美元，较2022年同期的1680万美元减少500万美元；一般及行政费用为860万美元，较2022年同期的870万美元减少10万美元 [59][78] - 2023年第三季度，公司净亏损为1.171亿美元，合每股亏损0.93美元，而2022年同期净亏损为2650万美元，合每股亏损0.65美元，主要因2023年第三季度确认了1.005亿美元的非现金费用 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 - TSHA - 102项目在成人患者试验中展现积极疗效和安全性，两名成人患者治疗后在多个临床领域有改善，如自主功能、社交能力、生长和精细运动技能等 [18][19][26] - 第一名患者在治疗12周后，RSBQ总评分从基线的52分改善至30分，RMBA总评分从43分改善至37分；第二名患者治疗四周后，RSBQ总评分从37分改善至33分，RMBA总评分从38分改善至31分 [53][55][116] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进TSHA - 102项目，计划在2023年第四季度或2024年第一季度对第三名成人患者给药并完成低剂量队列给药，预计2024年第一季度在美国对第一名儿科患者给药 [20][57] - 公司期望在年底前收到英国药品和保健品管理局（MHRA）对TSHA - 102儿科患者临床试验申请的反馈 [20] - 与竞争对手Neurogen的NGN - 401相比，公司的TSHA - 102使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，且采用鞘内给药方式 [137][138][139] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 102项目目前的临床数据、初始安全性和早期改善模式感到鼓舞，认为该项目有潜力为雷特综合征患者带来变革性治疗 [80] - 两名患者不同基因型和表型下的一致反应，表明miRARE技术有潜在安全性，随着更多数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [63][64] 其他重要信息 - TSHA - 102已获得美国FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [58] - 公司与Trinity Capital达成贷款和担保协议，终止与硅谷银行的现有协议，将现金跑道延长至2026年 [21][37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: miRARE技术的概念验证情况及适用的其他适应症 - 前两名患者不同基因型、表型和内源性MECP2水平下有一致反应且安全性良好，是miRARE技术潜在安全性的良好指标；随着更多不同基因型患者数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [62][63][64] 问题: 心脏和呼吸指标在评估中的重要性 - 雷特综合征患者常有自主神经功能障碍，表现为呼吸异常、癫痫发作、睡眠异常和胃肠道功能障碍等；治疗后呼吸异常显著减少，目前患者无心脏节律异常或心电图异常，心脏指标暂不适用于该基因疗法的疗效评估 [87][88][90] 问题: RSBQ是否存在天花板效应 - 目前难以评估，因两名患者均为成人，且病情严重程度不同；RSBQ评分受病情严重程度、评估者和问题设计等因素影响；与其他研究相比，公司第一名患者RSBQ评分下降22 - 23分，第二名患者下降4分 [95][97][98] 问题: 假设成人研究中纳入更严重患者是否有益 - 应关注基因疗法的临床影响，雷特综合征患者需综合考虑临床和自主神经功能异常以及相关评估量表；基因疗法对两名患者的疾病某些方面有影响，量表数值变化取决于表型严重程度 [107][108][113] 问题: 患者的基线癫痫发作率及治疗后情况，以及第二名患者改善的速度 - 第一名患者治疗前每季度发作4 - 5次，治疗后前六周无发作，六周后因苯妥英钠水平过低发作约7次；第二名患者治疗前每月发作约4次，治疗后至第六周发作1次；基因疗法给药后7 - 10天可观察到临床影响，包括运动功能和自主神经异常改善 [102][103][94] 问题: 第二名患者R - MBA改善显著的原因及基线评分 - 第一名患者基线R - MBA评分为43分，12周后降至37分；第二名患者基线评分为38分，四周后降至31分；第一名患者评分受焦虑、恐惧和发作增加影响，R - MBA问题设计用于显示疾病恶化，未经验证用于评估治疗干预；第二名患者病情较轻，问题未干扰评估 [115][116][117] 问题: 第二名患者RSBQ改善与Treg表型的差异，以及第三名患者情况 - 第二名患者为轻度或中度病情，RSBQ改善为4分，高于Treg表型对中度或轻度患者的影响；已确定第三名患者为成人，但未完成筛查，不知基线特征，预计为4期患者 [122][124][127] 问题: 给药后类固醇方案及患者结果与类固醇减量的关系，以及是否考虑调整西罗莫司剂量 - 18岁以上患者从第 - 7天开始服用泼尼松龙和低剂量西罗莫司，文献和专家表明两者不影响疾病临床进展，患者改善归因于基因疗法；已开始考虑调整西罗莫司剂量，但需平衡抗癫痫药物使用，因西罗莫司会影响苯妥英钠水平 [130][131][132] 问题: 公司项目与Neurogen的NGN - 401的区别，以及TSHA - 120在GAN项目的最新情况 - 两者均使用AAV9衣壳，但公司使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，采用鞘内给药；TSHA - 120在GAN项目正按计划推进战略替代方案，暂无具体进展可报告 [136][137][138] 问题: 单一试验点和研究者情况下，自主功能指标的客观性和变异性，以及呼吸模式、睡眠质量和持续时间的测量和改善情况 - 自主功能指标通过不同量表和人员测量，如CGI - I、R - MBA由临床医生评估，RSVQ、PGI由护理人员记录，手部功能录像由独立方评分；评估综合考虑患者病史、治疗后评估和问卷量表 [142][143][147] 问题: 第三名患者给药后升至更高剂量是否需要另一次DSMB会议 - 需要，第三名患者给药六周后收集数据、清理数据库，然后与IDMC或DSMB开会，之后才能进入1E15的更高剂量队列 [148][149]

公司运营与资金筹集 - 公司自成立以来运营聚焦组织人员、商业规划、筹集资金和开展合作，主要产品候选仍处于临床阶段，未获批销售也未产生产品销售收入，截至2023年9月30日通过股权出售等方式累计筹集资金5.89亿美元[151] - 2023年8月16日完成私募配售，发行1.22412376亿股普通股和可购买4425.0978万股普通股的预融资认股权证，总收益约1.5亿美元，净收益约1.403亿美元[239] - 2023年11月13日获得4000万美元Trinity定期贷款，利率为《华尔街日报》 prime利率加4.5%或12.75%（取较高者），前36个月只付利息，可延至48个月，2028年11月13日到期[241][242] - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.643亿美元，自成立以来主要通过股权出售、贷款协议和阿斯利康交易等方式筹集资金[272] - 2023年8月16日，公司完成私募配售，获得净收益1.403亿美元[281] - 2023年11月13日，公司签订Trinity定期贷款协议，获得4000万美元贷款用于偿还之前的定期贷款协议[274] - 公司预计未来几年不会产生大量收入，需要大量额外资金维持运营，若无法筹集资金可能会延迟、减少或取消研发和商业化工作[282][283] - 截至2023年9月30日，公司的重大现金需求包括3260万美元的不可撤销租赁付款和1390万美元的可撤销采购义务[284] - 公司现有现金及现金等价物可支撑运营至2026年，当前预测显示发布财报后未来十二个月有足够现金维持计划运营[285] - 公司未来资金需求取决于产品研发进度、获取额外资本能力等多因素，需继续依赖额外融资实现业务目标[286] 公司财务状况 - 2023年前九个月净亏损1.593亿美元，2022年同期为1.109亿美元，截至2023年9月30日累计亏损5.607亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[153] - 2023年前九个月的收入来自Astellas交易，截至目前未从产品销售获得收入，预计短期内也不会[248][249] - 2023年第三季度收入为470万美元，来自Rett研发活动和GAN期权相关重大权利到期[257] - 2023年第三季度研发费用为1180万美元，较2022年同期的1680万美元减少，主要因人员减少、许可里程碑费用降低等，部分被Rett临床试验活动增加抵消[258] - 2023年第三季度一般及行政费用为860万美元，较2022年同期的870万美元减少，主要因人员减少和咨询专业费用降低，部分被私募配售相关发行成本抵消[259] - 2023年第三季度净亏损1.17087亿美元，2022年同期为2652.7万美元[256] - 2023年前三季度公司实现收入1184.7万美元，主要来自阿斯利康交易[264][265] - 2023年前三季度研发费用为4410万美元，较2022年的7850万美元减少3440万美元[264][266] - 2023年前三季度一般及行政费用为2330万美元，较2022年的3000万美元减少670万美元[264][267] - 2023年前三季度公司净亏损1.59307亿美元，较2022年的1.10936亿美元有所扩大[264] - 2023年前九个月经营活动净现金使用为5690万美元，主要因1.593亿美元净亏损，非现金项目调整1.156亿美元部分抵消亏损[287][288] - 2022年前九个月经营活动净现金使用为1.031亿美元，主要因1.109亿美元净亏损，非现金项目调整1760万美元部分抵消亏损[287][289] - 2023年前九个月投资活动使用现金730万美元，主要用于内部制造设施项目收尾和350万美元里程碑许可费支付[287][290] - 2022年前九个月投资活动使用现金2260万美元，主要用于430万美元研发许可支付和1830万美元内部制造设施及研发实验室资本支出[287][290] - 2023年前九个月融资活动提供约1.406亿美元现金，主要来自2023年8月私募所得[287][291] - 2022年前九个月融资活动提供1090万美元现金，主要来自出售200万股普通股净所得1160万美元[287][291] TSHA - 102临床试验进展 - 公司评估TSHA - 102治疗雷特综合征的REVEAL 1/2期临床试验，2023年对首批两名成年患者给药，截至评估时间无治疗紧急严重不良事件，独立数据监测委员会已批准对第三名患者给药，低剂量队列1临床数据预计2024年第一季度更新[150] - 2023年第三季度初公司向英国药品和保健品监管局提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，向FDA提交新药研究申请，8月获FDA批准，计划2024年第一季度对首例儿科患者给药，TSHA - 102获FDA快速通道指定[150] - REVEAL 1/2期临床试验评估TSHA - 102对最多18名成年女性雷特综合征患者的安全性和有效性，队列1前两名患者剂量为5.7x10¹⁴总病毒基因组，其余患者相同，队列2剂量为1x10¹⁵总病毒基因组[158] - 第一名成年患者2023年上半年给药，第二名9月给药，计划2023年第四季度或2024年第一季度完成低剂量队列给药[159] - 第一名给药患者TSHA - 102治疗后12周RSBQ总得分改善22分，R - MBA总得分改善6分，第二名给药患者也有临床改善[167][170] - 患者1接受TSHA - 102治疗后，苯妥英钠控制癫痫发作的水平从治疗前>100 μmol/L降至治疗后20周的60 - 80 μmol/L，治疗后共发作7次[171] - 患者1接受TSHA - 102治疗11周后，RSHFS显示非优势手评分从基线的1分提升到3分，优势手能抓取的物体从1个增至2个[174] - 患者2接受TSHA - 102治疗4周后，RSBQ总评分提高4分，R - MBA总评分提高7分，癫痫发作从治疗前的2次减至治疗后的1次[180][183][184] - 2023年10月公司公布TSHA - 102临床前体外数据，miRARE技术使TSHA - 102 miRARE转导细胞的转基因mRNA减少49%，蛋白表达减少197% [188][191] 公司产品管线与项目调整 - 公司拥有中枢神经系统单基因疾病的基因治疗产品候选组合，有免费获取其他开发项目的独家选择权，产品候选针对神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三个治疗类别[156] - TSHA - 102是用于治疗雷特综合征的基因转移疗法候选产品，全球受雷特综合征影响患者超35万，美国、欧盟和英国典型雷特综合征可治疗患者群体估计在1.5万至2万之间[157] - 2022年3月公司宣布战略管线优先举措，聚焦巨轴索神经病和雷特综合征，2023年9月宣布停止TSHA - 120治疗巨轴索神经病项目开发[149] - 公司已将TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估项目优先级降低，但未来可能重新评估或寻求合作[193] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家授权，支付550万美元预付款，里程碑付款最高达1930万美元，2023年9月停止该项目开发并寻求外部战略选择[197][198] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000，美国和欧盟患病率约为1000例，美国约60%患者为早发婴儿型[199][201] - 公司于2020年8月获得TSHA - 118全球独家授权，该药物已获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定以及EMA孤儿药指定[203][204] - 美国、欧盟和英国可治疗的GAN患者约1000 - 1500例，晚期表型可能占所有CMT2诊断的6% [194][196] - 公司已制造并发布TSHA - 118临床试验材料，准备用于临床试验，且已提交CTA申请并获加拿大卫生部批准[204] - 公司正在开发用于治疗SLC13A5缺陷的TSHA - 105，美国和欧盟估计有1900名患者，已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定以及欧盟孤儿药指定，临床试验材料已准备好用于临床试验[205][207] - 公司正在开发用于治疗tau病的TSHA - 113，美国和欧洲估计有11000名受MAPT介导的FTD患者，2000 - 2500名受MAPT介导的PSP和CD患者，美国约620万、欧洲约780万阿尔茨海默病患者，在PS19小鼠模型中显示出良好效果[208][211] - 公司正在开发用于治疗安吉尔曼综合征的TSHA - 106，全球约每12000 - 20000名患者中有一例，美国和欧洲估计有55000名患者，相关研究结果支持继续开发[212][217] - 公司正在开发用于治疗脆性X综合征的TSHA - 114，全球约每6000人中就有一人受影响，美国和欧洲估计有75000名患者，动物模型研究结果支持继续开发[218][222] - 2023年9月，公司宣布打算停止GAN临床项目的开发，并寻求外部战略选择，预计将进一步减少2023年剩余时间的支出[282] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与德州大学西南医学中心达成协议，获得相关专利和技术许可，发行2179000股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务（除专利维护成本）[223][225] - 2020年8月公司与Abeona就CLN1疾病达成许可协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数特许权使用费，2021年触发300万美元监管里程碑付款[227][228][229] - 2020年10月公司与Abeona就雷特综合征达成许可协议，支付300万美元前期许可费，有最高2650万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数特许权使用费，2022年触发100万美元、2023年触发350万美元监管里程碑付款[231][233][234] - 2022年10月21日与Astellas签订期权协议，授予其TSHA - 120和TSHA - 102相关独家选择权，2023年9月Astellas均未行使[236][237][238] 公司其他事项 - 董事会已批准将普通股授权股数从2亿股增加到4亿股，需在2023年12月31日前获得股东批准，否则需支付2%的违约金[240] - 2022年11月决定停止北卡罗来纳州制造工厂建设，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[255] - 公司作为新兴成长公司，可享受新或修订会计准则的延期过渡期，至2025年12月31日等最早发生的日期止不再符合该身份[295][296] - 公司是较小报告公司，非关联方持股市值低于7亿美元且上一财年营收低于1亿美元，可选择仅提供最近两个财年审计财报[297]

公司财务状况 - 公司自成立以来运营亏损显著，2023年上半年净亏损4220万美元，2022年同期为8440万美元，截至2023年6月30日累计亏损4.437亿美元[64] - 公司运营资金主要来源于股权出售、IPO、优先股私募、定期贷款协议和Astellas交易，累计筹集资金4.39亿美元[64] - 2021年8月12日公司签订定期贷款协议，可获最高1亿美元贷款，已提取4000万美元，还款期至2026年8月1日[64] - 公司预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，因推进产品临床开发、寻求监管批准等活动会使费用大幅增加[64] - 自成立以来公司一直存在经营亏损，预计未来仍将产生重大经营亏损，可能永远无法实现盈利，因会继续投资研发活动[121] - 根据当前预测，公司认为有足够现金维持未来十二个月的计划运营，但存在不确定性，对持续经营能力存在重大疑虑[122] - 2023年上半年收入来自Astellas交易，目前未从产品销售中确认任何收入，预计短期内也不会从产品销售中产生收入[124] - 公司计划增加研发费用，特别是雷特综合征临床试验方面的费用，未来临床开发成本预计将显著增加[126] - 公司预计未来部分一般及行政费用会因2022年和2023年裁员而减少，与上市公司运营相关的费用短期内保持稳定，长期可能增加[128] - 2022年11月，公司决定停止在北卡罗来纳州建设制造工厂，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[128] - 2023年第二季度营收239.5万美元，2023年上半年营收710.1万美元，均来自2022年11月执行的Astellas交易[129][130] - 2023年第二季度研发费用1980万美元，较2022年同期减少370万美元；2023年上半年研发费用3230万美元，较2022年同期减少2940万美元[129][130] - 2023年第二季度管理费用600万美元，较2022年同期减少390万美元；2023年上半年管理费用1470万美元，较2022年同期减少660万美元[129][130] - 2023年第二季度利息费用140万美元，较2022年同期增加约70万美元；2023年上半年利息费用280万美元，较2022年同期增加约140万美元[129][130] - 截至2023年6月30日，公司现金及现金等价物为4510万美元，主要通过股权融资筹集资金，累计融资4.39亿美元[131] - 2022年10月与Astellas签订协议，获得2000万美元一次性付款和3000万美元私募融资[133] - 2022年10月进行后续公开发行，获得净收益2600万美元，行使超额配售权后又获得140万美元净收益[133] - 2023年4月与SSI投资者进行私募配售，获得0.5万美元毛收益[134] - 2023年8月与投资者签订私募配售协议，预计获得约1.5亿美元毛收益[134] - 截至2023年6月30日，公司重大现金需求包括3370万美元的租赁付款和1560万美元的采购承诺，现有资金预计可支持到2025年第三季度[135] - 2023年上半年经营活动净现金使用量为3900万美元，主要因研发支出致净亏损4220万美元；2022年同期为7430万美元，净亏损8440万美元[140] - 2023年上半年投资活动使用现金390万美元，主要用于内部制造设施项目收尾；2022年同期为1950万美元，含支付给Abeona的监管里程碑付款和内部制造设施资本支出[140] - 2023年上半年融资活动提供现金不足10万美元，源于SSI战略私募收益；2022年同期为1100万美元，源于普通股销售净收益和ESPP缴款[141] - 公司需继续依赖额外融资实现业务目标，但充足融资可能无法以可接受条款获得[139] 公司产品管线 - 公司拥有针对中枢神经系统单基因疾病的基因治疗产品候选组合，涵盖神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三类[66] - TSHA - 120用于治疗GAN，已完成商业化代表性GMP批次生产，2022年四季度完成放行测试，FDA认可MFM32为可接受终点[63] - TSHA - 102用于治疗Rett综合征，2023年上半年对首例成年患者给药，三季度初向英国MHRA和美国FDA提交儿科患者临床试验申请，8月获FDA批准[64] - Rett综合征全球影响超35万患者，美国、欧盟和英国典型患者群体估计在1.5 - 2万之间[66] - 临床前研究显示TSHA - 102通过鞘内注射使KO小鼠存活率提高56%，且行为副作用更小[67] - miRARE可降低野生型小鼠中miniMECP2转基因的整体表达，实现基因型依赖的基因调控[68] - TSHA - 102在剂量8.8x10¹⁰ vg/小鼠（人等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者）时，使47%的治疗组Mecp2 - /Y雄性小鼠存活至36周，显著延长新生KO雄性小鼠生存期[73][77][78] - TSHA - 102将严重肢体紧握平均发病年龄从约7周推迟至21周，严重异常步态从约8周推迟至20周[73][77][78] - 公司于2021年11月提交TSHA - 102的CTA，2022年3月宣布在加拿大卫生部批准的CTA下启动临床开发[78] - REVEAL 1/2期临床试验将在多达18名成年女性雷特综合征患者中进行，队列1剂量为5.7x10¹⁴总vg，队列2为1x10¹⁵总vg[78] - 2023年上半年对首位成年患者给药，截至治疗后六周评估，TSHA - 102耐受性良好，无治疗突发严重不良事件[79] - 2023年第三季度初向FDA提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的IND申请，8月获FDA批准[79] - TSHA - 102获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定[79] - 2023年8月报告REVEAL试验首位患者给药后四周关键疗效终点有改善，RSBQ总分显著临床改善[80] - 2021年3月公司获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高达1930万美元[82] - 流行病学研究表明美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[82] - 晚期或非经典表型可能占所有CMT2诊断的6%[83] - 自然史研究已对45名3至21岁的GAN患者进行基线特征分析，并获得长达8年的可靠数据[84][85] - 纵向随访初步数据显示，MFM32评分每年平均下降8分[85] - TSHA - 120在多个临床前动物模型中表现良好，改善了运动功能和神经病理，并具有长期安全性[85] - 正在进行的TSHA - 120 1/2期临床试验中，14名患者已鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据[89] - 最高剂量3.5x10¹⁴总vg的TSHA - 120在基因转移1年后，MFM32评分下降率较自然史改善5分[89] - 所有治疗剂量组合（n = 12）的MFM32评分下降率较基因转移前每年7.73%的下降率减缓5.20%（p = 0.0022）[90] - 治疗剂量组使用TSHA - 120后，疾病有近100%的概率减缓，有79.4%的概率出现50%或更多的临床意义上的减缓[91] - 治疗剂量组患者MFM总（%）评分显示疾病进展减缓2.49%（p = 0.0065）[92] - 公司开发了疾病进展模型（DPM），可将自然史研究患者作为外部对照评估TSHA - 120的治疗效果[93] - MFM32总年化衰退率治疗效应大小为7%，有81%的概率减缓疾病进展，在领域2和领域3治疗效应明显[94] - TSHA - 120对共济失调年化恶化有治疗效应，mFARS和FARS治疗效应大小分别为31%和29%，有99%的概率减缓恶化[94] - 治疗后患者左右眼视力衰退治疗效应大小分别为51%和70%，有近100%的概率减缓疾病进展[97] - 尺神经SNAP和正中神经SNAP振幅有100%的概率改善，治疗效应分别为189%和152%[97] - 尺神经CMAP振幅有94%的概率改善，治疗效应为29%[97] - 公司预计2023年第三季度与FDA举行会议讨论新数据分析及监管途径下一步计划[101] - TSHA - 120在多剂量下耐受性良好，无显著安全问题，不良事件发生率未随剂量增加而上升[101][102] - 公司已完成六个TSHA - 120开发和GMP批次，关键批次在2022年11月发布[103] - FDA认可MFM32为可接受终点，建议双盲安慰剂对照试验，接受替代研究设计[104] - 公司已将TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估优先级降低[105] - 公司获得TSHA - 118全球独家知识产权和技术诀窍许可权，2020财年支付Abeona一次性前期许可费300万美元，有义务支付最高2600万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数净销售特许权使用费[106][115] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[115] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟估计有1900名患者，公司正开发TSHA - 105作为该疾病的基因替代疗法[107] - 美国和欧洲约有11000名患者受MAPT介导的FTD影响，2000 - 2500名受MAPT介导的PSP和CD影响，美国约620万、欧洲约780万患者受阿尔茨海默病影响，公司正开发TSHA - 113治疗tau病[107] - TSHA - 113治疗使PS19小鼠的tau mRNA和蛋白水平显著降低[108] - 安吉尔曼综合征全球患病率约为每12000 - 20000名患者中有1例，美国和欧洲估计有55000名患者，公司正开发TSHA - 106治疗该疾病[109] - 脆性X综合征全球约每6000人中就有1人受影响，美国和欧洲估计有75000名患者，公司正开发TSHA - 114治疗该疾病[110][112] - 公司开发的多种药物如TSHA - 118、TSHA - 105临床试用材料已制造并发布，可用于临床试验[106][107] - 公司多项在研药物获孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道等指定，如TSHA - 118、TSHA - 105等[106][107] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与UT西南医学中心达成研究、合作和许可协议，发行2179000股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务（专利维护成本除外）[113] - 2020财年公司与Abeona签订雷特综合征许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，后续需支付最高2650万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用，以及高个位数净销售特许权使用费[117] - 2022年3月，公司治疗雷特综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，记录100万美元研发费用；2023年5月，TSHA - 102在成人雷特综合征患者的1/2期试验中首次给药，触发里程碑付款，记录350万美元研发费用[117] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120（用于治疗巨轴索神经病）和雷特综合征相关产品的全球独家、含特许权使用费和里程碑费用的权利和许可[118][119][120] 公司上市相关情况 - 2023年4月25日，公司收到纳斯达克通知，此前30个连续工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至10月23日）时间恢复合规；8月3日，收到通知不再符合纳斯达克全球精选市场上市证券最低市值5000万美元的要求，有180天（至2024年1月30日）时间恢复合规[123] - 2023年4月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至2023年10月23日）整改期，若在此期间连续10个工作日收盘价达1美元及以上则合规[154] - 2023年8月3日公司收到纳斯达克通知，不再符合上市证券最低市值5000万美元要求，有180天（至2024年1月30日）整改期，需在此前连续10个工作日市值达5000万美元及以上[154] - 2023年6月30日止六个月内，公司董事会和股东批准对公司章程进行一系列修订以实施普通股反向股票分割，比例在1比5至1比20之间[154] - 若无法满足纳斯达克继续上市标准，普通股将面临摘牌，会对公司产生多方面负面影响[154] 公司私募融资情况 - 2023年4月5日公司与SSI投资者签订证券购买协议，私募发行705,218股普通股和可购买525,000股普通股的认股权证，私募总收益为50万美元[154] - SSI认股权证行使价为每股0.7090美元，SSI私募融资总收益为50万美元[154] - SSI私募融资发行的普通股最初未根据证券法注册，公司依赖证券法第4(a)(2)条的注册要求豁免[154][155] - SSI认股权证持有人在公司临床项目达到某些临床和监管里程碑之前无权行使[154] - 公司近期未使用私募融资所得款项[155] 公司合规与风险 - 公司作为新兴成长公司，可享受特定会计标准延期采用和减少披露等规定，至2025年12月31日等最早日期不再符合条件[146][147] - 公司是较小报告公司，若新兴成长公司资格终止时仍为此身份，可继续依赖特定披露豁免[148] - 公司管理层评估认为截至2023年6月30日，披露控制和程序有效，期内财务报告内部控制无重大变化[148] - 公司目前无重大法律诉讼，但诉讼可能因成本和资源分散产生不利影响[149] - 临床试验的中期和初步结果可能随更多患者数据出现而改变，差异或损害业务前景和影响股价[150] - 若公司未履行与第三方的知识产权许可义务，可能失去重要权利，影响产品开发、制造和销售[1

财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度研发费用为1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因研发人员薪酬减少1070万美元、制造和原材料采购减少710万美元、非临床研究费用减少640万美元以及其他研发活动费用减少150万美元 [24] - 2023年第一季度一般及行政费用为880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，原因是人员薪酬减少和咨询专业费用降低 [25] - 2023年第一季度净亏损1760万美元，合每股亏损0.28美元，而2022年同期净亏损5030万美元，合每股亏损1.32美元，2023年第一季度净亏损因阿斯利康交易确认的470万美元收入而部分抵消 [25] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2024年第一季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 成人Rett综合征1/2期REVEAL试验筛选完成，首名潜在患者计划于2023年第二季度给药，预计在即将到来的研发日报告初步临床安全数据 [11] - 下半年将继续对成人患者给药，并按季度更新临床数据 [11] - 收到加拿大卫生部对扩大REVEAL试验入组资格至15岁及以上受试者的协议修正案反馈，显示其支持在获得成人患者初步疗效和安全数据后进行扩展 [11] - 计划2023年年中向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交临床试验申请（CTA），以启动儿科Rett综合征研究；下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交研究性新药申请（IND），扩大临床研究范围 [12] 巨轴索神经病项目（TSHA - 120） - 正在对正在进行的自然史和干预试验数据进行全面审查，包括功能、生物学和电生理评估 [12] - 早期基于主要疗效指标MFM32的分析显示，TSHA - 120治疗后患者疾病进展有临床意义的减缓，长期分析表明其具有持久疗效，能预防神经退化、促进神经纤维生成和保护视力，且六年多的长期临床安全数据显示耐受性良好，无重大药物相关事件 [13] - FDA表示MFM32可作为随机双盲对照试验的相关主要终点，并认可公司因疾病超罕见难以执行和招募此类研究设计的挑战，愿意在对照试验中考虑监管灵活性和替代研究设计 [14] - 综合分析数据令人鼓舞，有新发现可能支持监管路径推进 [14] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和巨轴索神经病项目的近期里程碑，包括为Rett综合征成人患者给药、报告TSHA - 102临床安全数据、举办研发日回顾TSHA - 120数据并更新Rett综合征项目进展等 [26][27] - 计划在2023年第二季度向FDA提交会议请求，预计第三季度进行正式会议，讨论TSHA - 120的新分析和监管路径 [9][22] - 6月举办虚拟研发日，详细介绍TSHA - 120新分析、评估治疗潜力，更新Rett综合征项目，包括即将在ASGCT年会上展示的TSHA - 102临床前数据和成人1/2期REVEAL试验临床数据 [23] - 已完成化学、生产和控制（CMC）模块3修正案提交，等待FDA反馈 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Rett综合征和巨轴索神经病项目的临床和临床前数据强化了基因治疗方法和创新项目的治疗潜力，有望满足单基因中枢神经系统疾病的严重未满足需求 [26] - 对TSHA - 120和TSHA - 102的治疗和商业潜力持乐观态度，期待与FDA合作，为患者带来变革性治疗 [8][21][24] 其他重要信息 - 即将在ASGCT会议上以海报形式展示支持TSHA - 102和miRARE技术治疗Rett综合征的新临床前数据 [10][11] - 公司在电话会议中作出前瞻性陈述，包括产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GAN项目中患者数据是与自身对照（治疗前进展）还是与自然史对照，以及这些读数变化达到什么水平具有临床意义 - 分析仍在进行中，计划将每位患者与自身治疗前状态以及美国国立卫生研究院（NIH）收集的自然史数据进行比较，也可查看自然史数据库中更广泛的数据集 [28] - 确定临床意义较困难，需结合患者和家属需求，将客观生物学数据与功能临床结果指标相关联，同时参考其他有共济失调和周围神经系统疾病的疾病数据来确定合理代理指标 [29][30] 问题2：近期FDA推动基因疗法加速批准途径，公司如何看待GAN项目中功能终点（如MFM32评分）与更客观生物标志物终点（如视网膜厚度、视网膜静脉厚度和神经活检结果）之间的相关性 - 功能临床指标有时存在偏差或依赖患者努力程度，而生物学指标可用于评估加速批准的可能性，如感觉神经动作电位恢复与mFARS和运动功能相关，神经活检显示轴突再生，可将生物学与临床和功能结果指标关联 [32][33] - 综合来看，鞘内基因疗法在中枢和外周神经系统的功能、生理、生物学、电生理和人体潜在放射学方面有临床意义的影响，希望完成分析后与FDA沟通争取合适监管路径 [33][34] 问题3：请详细介绍本月ASGCT会议上Rett综合征临床前数据，以及如何与该项目其他临床前数据关联和预期情况 - 数据将于5月19日12 - 2点以海报形式展示，因处于保密期无法详细说明 [35] - 基因治疗中临床前数据直接转化到人体的情况罕见，如在脊髓性肌萎缩症（SMA）项目中可见，希望Rett综合征临床前数据能在人体中得到验证，为基因治疗产品带来临床意义 [36][37] 问题4：鉴于GAN疾病超罕见，进行双盲安慰剂对照试验是否可行，对于客观指标mFARS是否旨在获得统计学显著变化，以及在超罕见情况下是否可能 - 对于超罕见疾病，进行双盲安慰剂对照随机对照试验（RCT）不实际，因患者数量不足无法达到统计学显著性，公司使用患者自身对照和自然史数据作为对照 [39] - mFARS具有客观性，结合疾病进展模型可检测变化并确定治疗效果和统计学显著性，下一步是在数据中找到临床意义 [39][40] - NIH拥有世界上最大的GAN自然史数据库，公司的干预数据也是该疾病中最大的，且所有患者都有共济失调，mFARS适合作为评估产品疗效的临床指标 [40] 问题5：如果mFARS从一开始就是主要目标，目前的试验数据是否足以说服FDA批准 - 从神经解剖学角度看，如果mFARS是主要目标，数据显示有临床意义，但对于超罕见疾病，确定初始假设和结果存在挑战 [44] - 接受治疗的患者年龄在6岁及以上，疾病已有一定进展，若能更早治疗，可能有更大临床意义，但尚未对6岁以下患者进行研究 [45] 问题6：为什么在第三季度FDA会议之前举办研发日，而不是之后 - 公司在第二季度提交会议请求，会议有时间延迟，同时公司从预设终点分析和模型中获得大量临床相关数据，且很多人对鞘内基因疗法对超罕见疾病的影响以及临床平台对神经退行性和神经发育障碍的影响感兴趣，因此认为在6月底举办研发日合适 [46][47][48] - 理想情况下希望有科学会议配合披露信息，但目前分析结果令人鼓舞，认为这是披露数据、解释与监管机构沟通方式和展示项目合理性的最佳方式 [49] 问题7：mFARS是否更客观 - mFARS具有客观性，神经学检查中有可量化的客观部分，且有其他客观指标支持，具有内部和外部评估者可靠性 [50][51] - 监管方面有时因临床研究设计难以达到完美，在无治疗选择且研究显示临床获益时，监管机构和申办方会协商确保产品为患者所用，FDA鼓励对超罕见疾病项目进行灵活讨论 [53] - 公司除mFARS外，还试图展示多个客观终点，通过模型有科学和数据驱动的对照，强调数据的整体性 [55]

公司业务聚焦与战略 - 公司专注开发和商业化基于AAV的中枢神经系统单基因疾病基因疗法，2022年3月宣布战略管线优先举措，聚焦GAN和Rett综合征[62] 产品授权与权利 - 公司获得TSHA - 120全球独家权利，2022年第四季度完成该产品商业代表性GMP批次放行测试，2023年1月报告与FDA的2期结束会议反馈[62] - 公司以550万美元预付款获得TSHA - 120全球独家权利，HHF有资格获得最高1930万美元的临床、监管和商业里程碑付款以及低个位数净销售特许权使用费[65] 产品临床试验计划 - 公司评估TSHA - 102的REVEAL 1/2期临床试验，预计2023年上半年对首例成年Rett综合征患者给药并报告初始临床数据，计划2023年年中向英国MHRA提交儿科患者CTA，下半年向FDA提交IND申请[63] - REVEAL 1/2期临床试验将在多达18名成年女性雷特综合征患者中进行，第一队列单次鞘内注射5x10¹⁴总vg剂量的TSHA - 102，第二队列给予1x10¹⁵总vg剂量[91][92] - 预计2023年上半年对首位成年雷特综合征患者给药，2023年上半年获得初步临床数据，之后按季度更新[92] - 预计2023年年中向英国药品和保健品管理局提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，2023年下半年向美国食品药品监督管理局提交IND申请[92] 公司融资情况 - 公司运营以来主要通过股权出售、IPO、可转债私募、定期贷款协议和Astellas交易等方式融资，累计筹集4.385亿美元[63] - 公司2021年8月签订定期贷款协议，可获得最高1亿美元贷款，已提取4000万美元，未提取2022年9月30日和2023年3月31日到期的额外2000万美元分期贷款[63] - 2022年4月，公司根据销售协议出售200万股普通股，获得净收益1160万美元，截至2023年3月31日，未再出售[123] - 2022年10月，公司与Astellas达成多项协议，获一次性付款2000万美元，出售726.6342万股普通股获约3000万美元[123] - 2022年10月，公司进行后续公开发行，获净收益2600万美元，11月行使期权获净收益140万美元[124] 公司财务状况 - 2023年第一季度净亏损1760万美元，2022年同期为5030万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.191亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[63] - 2023年第一季度，公司收入470万美元，来自与Astellas的交易，目前未从产品销售获得收入，预计短期内也不会[114][119] - 2023年第一季度研发费用1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因人员减少和原材料采购减少[119] - 2023年第一季度一般及行政费用880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，因人员减少和咨询专业费用降低[120] - 2023年第一季度利息费用140万美元，较2022年同期的70万美元增加约70万美元，主要因定期贷款协议产生更高利息费用[121] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，运营主要通过股权融资，累计筹集4.385亿美元[122] - 截至2023年3月31日，公司非可撤销租赁付款为3460万美元，可撤销采购义务约1040万美元[125] - 公司预计现有资金可支持运营至2024年第一季度，需额外资金支持研发等活动[125] - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用2020万美元，投资活动使用390万美元，融资活动使用40万美元[128] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用4090万美元，投资活动使用1140万美元，融资活动使用10万美元[128] - 公司未产生产品销售收入，预计未来几年不会产生大量收入，开支因项目优先级调整而减少[125] 产品组合与治疗类别 - 公司拥有中枢神经系统单基因疾病基因疗法候选产品组合，涵盖神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三个治疗类别[65] 疾病流行病学 - 流行病学研究表明，美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[65] - 经典型GAN患者通常在5岁前出现症状，青少年期需辅助通气，常于十几岁晚期或二十几岁早期死于呼吸衰竭[65] - 晚期表型可能占所有CMT2诊断的6%[66] - 约35万全球患者受雷特综合征影响，美国、欧盟和英国中由致病性/可能致病性MECP2突变引起的典型雷特综合征的可治疗患者群体估计在1.5万至2万之间[80] - 公司开发的TSHA - 105用于治疗SLC13A5缺乏症，美国和欧盟估计有1900名患者[95] - 公司开发的TSHA - 113用于治疗tauopathies，美国和欧洲估计有11000名MAPT介导的FTD患者、2000 - 2500名MAPT介导的PSP和CD患者，美国有620万、欧洲有780万阿尔茨海默病患者[95] - 公司开发的TSHA - 106用于治疗安吉尔曼综合征，全球约每12000 - 20000名患者中有1人患病，美国和欧洲估计有55000名患者[98] - 公司开发的TSHA - 114用于治疗脆性X综合征，全球约每6000人中就有1人患病，美国和欧洲估计有75000名患者[99][101] 产品临床数据 - 10名患者纵向随访初步数据显示，MFM32评分年平均下降8分[68] - 正在进行的TSHA - 120 1/2期临床试验中，14名患者鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据[72] - 最高剂量3.5x10¹⁴总vg的TSHA - 120在基因转移1年后，MFM32评分下降率较自然史改善5分[72] - 所有治疗剂量组合（n = 12）的MFM32评分下降率较基因转移前年化下降率7.73%减缓5.20%（p = 0.0022）[72] - 治疗剂量组患者使用TSHA - 120后，有近100%的概率减缓疾病，79.4%的概率有临床意义的减缓（减缓50%或更多）[73] - 长期MFM总（%）评分显示疾病进展在MFM%总评分上减缓2.49%（p = 0.0065）[75] - TSHA - 102可使KO（MECP2 -/y）小鼠的生存期延长56%[80] - 剂量为8.8x10¹⁰ vg/小鼠的TSHA - 102，相当于人体等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者，经脑室内注射给药后，47%的治疗组Mecp2 -/Y雄性小鼠存活至36周[87] - TSHA - 102将严重肢体紧握平均发病年龄从约7周推迟至21周，将严重异常步态平均发病年龄从约8周推迟至20周[87] 产品开发进度 - 公司已成功完成TSHA - 120的六个开发和GMP批次，关键批次在2022年11月发布，可提供超50个最高剂量患者剂量[77] - 公司计划2023年第二季度提交与FDA正式会议请求，预计第三季度开会确定监管途径下一步[76] 产品指定情况 - TSHA - 120获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，2022年4月获欧盟委员会孤儿药指定[66] - TSHA - 102已获得美国食品药品监督管理局的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定[92] - 公司开发的TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定及欧洲药品管理局孤儿药指定，用于治疗CLN1疾病，2021年加拿大卫生部批准其CTA申请[94] - 公司开发的TSHA - 105已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定及欧盟委员会孤儿药指定[95] 产品优先级调整 - 公司目前已降低TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估优先级，但未来可能重新评估或寻求合作推进[93] 合作协议 - 2019年11月公司与德州大学西南医学中心达成协议，获相关专利和技术许可，发行2179000股普通股给对方[102] - 2020年8月公司与Abeona Therapeutics就CLN1疾病达成协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数净销售特许权使用费[104] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[104] - 2020财年公司与Abeona签订许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项和最高3000万美元销售里程碑款项，以及高个位数净销售特许权使用费[106] - 2022年3月，公司治疗Rett综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，2022年7月支付100万美元[106] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120和Rett产品的全球独家许可[107][108][109] 公司运营相关决策 - 2022年11月，公司决定停止在北卡罗来纳州建设制造工厂，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[118] 公司合规与上市情况 - 2023年4月25日，公司收到纳斯达克通知，此前30个连续工作日普通股收盘价低于1美元，需在180天内（至2023年10月23日）恢复合规[113] - 2023年4月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至2023年10月23日）时间恢复合规[138] - 若无法满足纳斯达克继续上市标准，普通股将被摘牌，会对公司产生多方面负面影响[138] 公司身份与准则 - 公司作为新兴成长型公司，可延迟采用某些会计准则，享受特定披露和其他要求的减免[134] - 公司作为新兴成长型公司的资格将在最早满足以下条件之一时终止：2025年12月31日；财年总年营收超过12.35亿美元；被视为“大型加速申报公司”（非关联方持有的普通股市值在6月30日超过7亿美元）；过去三年发行的不可转换债务超过10亿美元[135] - 公司是“较小报告公司”，非关联方持有的股份市值少于7亿美元且最近财年营收少于1亿美元，若满足特定条件可继续保持该身份[135] 公司内部控制 - 截至2023年3月31日，公司的披露控制和程序有效，能合理保证信息按规定时间报告并传达给管理层[136] - 本季度公司内部控制在财务报告方面无重大变化[136] 法律诉讼情况 - 公司目前无重大法律诉讼，但诉讼可能因成本、分散管理资源等产生不利影响[137] 股权证券与资金使用 - 公司近期无未注册股权证券销售[139] - 公司无资金使用情况[139] 在研药物准备与后续工作 - 目前各在研药物临床试用材料均已制造并发布，准备用于临床试验[94][95] - 各在研药物后续工作重点为确定IND启用研究的最佳剂量和给药途径[98][101]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度研发费用为1390万美元，2021年同期为3790万美元；2022年全年研发费用为9120万美元，2021年全年为1.319亿美元，减少4070万美元，主要因研发制造和原材料采购减少2030万美元、许可费减少900万美元、第三方研发费用减少1200万美元、薪酬费用减少470万美元，部分被临床试验费用增加240万美元和遣散费增加290万美元抵消 [14][15] - 2022年第四季度一般及行政费用为730万美元，2021年同期为1180万美元；2022年全年为3740万美元，2021年全年为4130万美元，减少约390万美元，主要因咨询专业费用减少500万美元和薪酬费用减少，部分被遣散费110万美元抵消 [16] - 2022年第四季度净亏损为5570万美元，即每股0.99美元，2021年同期净亏损为5040万美元，即每股1.32美元；2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股3.78美元，2021年全年净亏损为1.745亿美元，即每股4.64美元。2022年11月记录了3640万美元与北卡罗来纳州制造工厂相关的非现金、非经常性减值费用，2022年第四季度净亏损部分被与安斯泰来交易确认的250万美元收入抵消 [17][18] - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为8790万美元，预计当前现金资源将支持计划运营费用和资本需求至2024年第一季度 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [10] - REVEAL成人患者一期/二期试验已启动首位潜在患者筛选，预计上半年给药，上半年报告初始临床数据（主要是安全性），之后按季度更新 [10] - 近期提交协议修正案，允许纳入15岁患者以加快入组，下半年继续给药；计划2023年年中向英国药品和保健品管理局提交临床试验申请，下半年向美国FDA提交研究性新药申请 [11] GAN项目（TSHA - 120） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [11] - 近期向FDA提交CMC模块3修正案，详细说明商业工艺产品制造和药物可比性分析 [12] - 收到FDA对B类二期结束会议后续问题的反馈，FDA明确MFM32仅在随机双盲对照试验中作为相关主要终点，同时认可公司因GAN超罕见性质执行和入组此类研究设计的挑战，对对照试验设置持监管灵活性态度，愿意考虑使用客观测量证明有明显且临床有意义治疗效果的替代研究设计 [12][13] - 正在全面审查正在进行的自然史和干预试验数据，包括功能、生物和电生理评估，分析MFM32和共济失调等功能评估，以及视网膜和视神经的功能和结构方面，还进行多项客观生物和电生理评估，计划在2023年第二季度向FDA提交正式会议请求，讨论潜在监管途径 [13][14] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和GAN项目近期预期里程碑，致力于为神经退行性疾病患者带来变革性新疗法 [8] - 对于Rett综合征项目，考虑到Acadia的DAYBUE获批，公司希望治疗未接受过治疗的患者以优化产品效果展示，但也可能根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - 对于GAN项目，公司将全面分析现有数据，向FDA提交正式会议请求，探讨潜在监管途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对2023年头几个月两个主要项目进展满意，包括Rett成人研究启动首位潜在患者筛选和提交协议修正案，以及GAN项目收到FDA建设性反馈和初步数据评估结果 [18] - 公司将专注于执行和实现Rett综合征和GAN项目计划里程碑，期待2023年提供更多更新 [18] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，涉及产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会、公司增长、现金跑道、未来经营结果、产品候选药物发现和开发、战略联盟和知识产权等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异，风险包括临床试验时间和结果不确定性、对战略联盟和第三方关系依赖、获得专利保护能力、第三方专利限制和研发资金需求等 [4][5] - 公司正在积极为北卡罗来纳州制造工厂寻找买家 [17] 问答环节所有提问和回答 问题：Acadia的DAYBUE获批对Rett综合征项目临床研究入组的影响，是否需将其纳入试验设计 - DAYBUE获批可提高疾病认知度，增加可及患者数量，对整个疾病社区和公司等赞助商可能是积极因素 [21] - 公司希望治疗未接受过治疗的患者以展示产品对疾病临床进展的显著影响，但可能需根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - DAYBUE半衰期和不良事件情况可能使部分患者无法持续用药，且其试验中因胃肠道症状停药率较高，可能增加可入组患者数量 [23][24] 问题：GAN项目列出的额外终点是一直未分析还是现在召回患者分析，目标是继续与FDA对话、支持提交申请还是设计另一项研究 - 这些是数据库中的现有数据，公司团队正在全面系统地评估，以寻找能增强治疗对GAN患者临床意义和客观测量效果的额外数据点或指标 [26] - 计划在第二季度提交正式会议请求与FDA讨论数据，并提出认为合适的前进途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [27] 问题：GAN项目中安斯泰来期权情况、美国以外机会以及与FDA会议请求周转时间和具体与谁会面 - 目前无法确定FDA参会人员，公司会尽力准备有说服力的资料 [29] - 公司目前专注美国市场，未与海外进行额外沟通；安斯泰来仍在评估是否选择加入项目的窗口期，可能在公司与FDA即将举行的会议后做出更全面决定 [31] - 与FDA会议的周转时间取决于请求的会议类型，可能为30天或30 - 75天 [32] 问题：TSHA - 102的美国以外市场情况，是否愿意合作该项目 - 美国和欧盟约有25000名患者，市场机会大，临床研究站点和治疗中心基础设施良好，患者识别度高，公司已将临床工作重点放在年中向英国提交临床试验申请 [33] - 合作是可能考虑的选项，需根据当前资本状况和资源情况决定，目前公司有资金按计划执行试验 [34] 问题：如何确定FDA对GAN项目额外终点的强疗效衡量标准持开放态度，能否用现有数据证明强结果 - FDA最初会议主要关注MFM32，认为需双盲随机对照试验；后续回复重申对MFM32的看法，但表示愿意评估有临床意义和客观终点的替代对照试验设计，这为公司提供了新机会 [35] - 公司正在分析的不仅是MFM32，还有多个其他疗效终点，综合数据可能为产品在FDA的进一步审查和批准提供支持 [37][38] 问题：Rett综合征项目将治疗患者年龄降至15岁，除帮助患者入组外，在治疗结果分析和初始数据方面还有何目标 - 降低年龄可治疗更年轻患者群体，基于临床前数据和其他数据支持，有望在更短时间内显示出超越安全性的更大临床疗效影响，从而展示基因疗法干预Rett综合征的优势 [39] 问题：GAN项目是否正式考虑加速批准途径 - 如果公司认为产品对超罕见疾病有真正临床意义的影响，且有集体数据集能向FDA证明基因疗法符合加速批准条件，会向FDA申请加速批准 [41] - 从彼得·马克斯博士公开言论和GAN疾病状态来看，产品有可能符合加速批准规则，公司基于初步评估受鼓舞，若数据有说服力且符合标准，会积极争取 [42] 问题：FDA在“对照试验设置”中的监管灵活性是否指安慰剂对照试验，若不是还可能包括什么 - FDA指导中，对照试验和双盲安慰剂对照试验有区别，回复中提到MFM32时指双盲安慰剂对照试验，提到替代试验设计时指符合临床意义和客观终点的对照试验 [44] - 鉴于GAN是超罕见疾病，进行安慰剂对照试验不实际且耗时久，替代研究设计可考虑对已有治疗前自然史的患者再给药进行比较 [45]