UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission File Number: 001-39536 For the quarterly period ended September 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199512 ( State or other jur ...

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度研发费用为2310万美元，较2021年同期的3060万美元减少750万美元，主要因第三方研发费用、研发制造成本和员工薪酬费用降低 [62] - 2022年第二季度一般及行政费用为990万美元，较2021年同期的1010万美元减少约20万美元，主要因专业费用减少，部分被员工薪酬费用增加抵消 [63] - 2022年第二季度净亏损3390万美元，合每股亏损0.84美元，2021年同期净亏损4090万美元，合每股亏损1.09美元 [64] - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为6620万美元，2021年12月31日为1.491亿美元，公司预计现有资金及贷款额度可支持运营至2023年第四季度 [64] 各条业务线数据和关键指标变化 巨轴索神经病（GAN）项目 - TSHA - 120治疗后患者感觉神经传导稳定和恢复，42%（5/12）患者在9岁后仍有阳性感觉神经动作电位（SNAP），部分患者SNAP从0恢复且呈上升趋势 [9][35] - 100%接受TSHA - 120治疗患者在治疗1年后活检显示有再生神经簇，表明神经纤维积极再生和疾病病理改善 [39] - MFM32运动功能评估显示TSHA - 120治疗在各治疗剂量组均能显著减缓疾病进展，效果持久 [42] - 病理生物标志物测量显示，TSHA - 120治疗后直肠神经纤维层厚度稳定，视力敏锐度（LogMAR评估）也稳定 [43] 雷特综合征项目 - TSHA - 102在新生小鼠模型中显示出接近正常化的生存、体重和行为（通过Bird评分评估） [53][54] - 此前药理学数据显示在敲除小鼠模型中，不同治疗年龄下生存、体重、运动功能和呼吸健康均有显著改善，并确定了最小有效剂量 [56] - 毒理学数据显示TSHA - 102在大鼠和非人灵长类动物中具有良好安全性，miRARE平台有效调节MECP2表达 [57][58] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于GAN和雷特综合征项目推进，目标是为GAN项目实现欧洲有条件批准和美国加速批准 [47] - 对于GAN项目，公司考虑三种FDA批准情景，基于MHRA反馈，第二种情景（用商业材料给更多患者用药）为基本情况 [47][48] - 雷特综合征项目的REVEAL研究正在进行，计划2023年开展儿科女性和男性救援研究 [59][60] - 行业监管环境对针对罕见中枢神经系统（CNS）适应症和非CNS基因疗法较为灵活，有多个加速或有条件批准案例 [45] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对GAN项目和雷特综合征项目进展感到兴奋，认为新数据支持疾病修饰潜力 [65] - 预计年底前获得GAN项目监管更新和TSHA - 102在成年女性中的初步I/II期数据 [66] - 公司认为当前监管环境有利于基因疗法和CNS疗法，数据支持与监管机构进行有力讨论以加速批准途径 [71][90] 其他重要信息 - 公司TSHA - 120的商业级生产运行高产，500升生产规模为最终商业规模，可满足商业需求，成本有利 [15] - 综合可比性分析表明临床级和商业级材料在关键质量属性上几乎相同，支持强大监管方案 [27] - TSHA - 102采用miRARE平台调节MECP2表达，避免过表达毒性，具有优越治疗特性 [50][51] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 是否与FDA讨论过TSHA - 120的监管路径，安全数据是否足够，是否需要额外疗效生物标志物或临床数据 - 公司预计年底前获得包括FDA在内的监管机构反馈，基于MHRA反馈，最可能情景是用商业材料给更多患者用药，患者已确定，临床和商业级材料质量指标几乎相同，公司对与监管机构讨论有信心 [69][70][72] 问题2: 已生产的50剂是否能支持临床试验中测试的最高剂量 - 答案是肯定的，50剂为高剂量（3.5E14） [77] 问题3: 年底获得的额外监管反馈是否与之前估计不同 - 与之前指导一致，因商业级生产和可比性数据成功，公司决定在拥有完整CMC包后再向FDA提交，预计提交后能获得明确注册途径指导，最可能情景是加速途径但需用商业材料给部分患者用药 [79][80][81] 问题4: SNAP如何成为GAN功能的替代终点，其功能益处如何 - SNAP数据首次在大量GAN患者中呈现，其与疾病临床进展一致，反映患者症状，是明确临床终点，与其他数据相关，支持临床方案，对与监管机构讨论加速途径有帮助 [84][86][90] 问题5: 进行雷特综合征男性救援研究需要什么，剂量如何确定 - 男性患者为MECP2基因敲除，病情更严重，存活患者少，是被忽视群体。研究计划2023年开始，考虑用与儿科女孩研究相同起始剂量（5E14总VG），可能增加至1E15 [92][93][95] 问题6: 如何评估治疗患者SNAP反应的一致性，MHRA建议用商业级材料治疗多少患者，对时间线有何影响 - 难以确定患者特征与SNAP反应的关系，但早期治疗、SNAP未丢失时治疗更可能有改善。MHRA未明确患者数量，公司预计约3 - 5名患者治疗6个月 [99][100][102] 问题7: GAN项目中对MFM32终点的验证工作有何计划，需要多长时间 - 验证工作已进行一段时间，MFM32在儿科神经肌肉疾病中已验证。计划分三步：定性反馈收集、内容验证和心理测量验证，预计9 - 12个月完成 [106][108][110] 问题8: 预计的雷特综合征数据有多少患者，之前预计的2023年底美国潜在上市是否仍按计划进行 - 公司不评论数据涉及患者数量，将按指导在年底公布患者数据。初始监管反馈与情景二一致，近期监管机构对加速批准途径灵活，公司认为仍在2023年底或2024年初上市的时间范围内 [113][114][117] 问题9: 下半年是否有与FDA关于GAN项目的会议，SNAP结果与患者剂量的关系及剂量依赖性如何 - 公司不透露是否有会议，但确认年底前会有FDA关于监管途径的反馈。SNAP结果显示低剂量组无改善，高剂量组有改善，最高剂量组改善更明显 [121][128][130] 问题10: MHRA反馈是否影响公司基于现有数据向EMA提交申请的信心，年底反馈是否包括EMA反馈 - 公司认为EMA在有条件批准途径和数据整体性方面有灵活性，项目有多个功能和明确硬终点、活检数据及长期安全数据，支持与EMA讨论。年底反馈将包括多个监管机构，计划在此期间与EMA接触 [135][136][139] 问题11: 计划给GAN患者用药是否能满足FDA对额外患者用药的要求，雷特综合征试验给药情况如何 - 公司计划在商业材料可用时给已确定患者用药，预计3 - 5名患者治疗6个月的数据应能满足监管机构需求。公司不透露雷特综合征试验给药情况，但对年底公布初步临床数据有信心 [144][145][146] 问题12: 患者A的SNAP数据变化不大，如何看待该病例，可能反映基线特征或给药时间的什么信息 - 患者A在给药3年后仍有阳性SNAP，与自然病史相比已很稳定，虽改善不如其他患者，但在进行性神经退行性疾病中保持稳定很重要 [151][152][154]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-31995 ...

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为3780万美元，2021年同期为2390万美元，增加了1390万美元，主要归因于员工薪酬增加930万美元、研发制造和原材料采购费用增加290万美元、第三方研发咨询费用增加170万美元 [23][24] - 2022年第一季度一般及行政费用为1150万美元，2021年同期为820万美元，增加了约330万美元，主要归因于增量薪酬费用290万美元和专业费用增加40万美元 [25] - 2022年第一季度净亏损为5010万美元，合每股亏损1.31美元，2021年同期净亏损为3200万美元，合每股亏损0.87美元 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为9660万美元，不包括4月通过现有股权销售机制获得的1200万美元毛收入，现有现金及现金等价物加上现有定期贷款额度预计可支持运营费用和资本需求至2023年第四季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征业务线 - TSHA - 102是针对MECP2的转基因疗法，采用miRARE平台调节MECP2表达，已在加拿大获批开展临床试验，预计年底公布初步1/2期临床安全和疗效数据 [7][11][12] - REVEAL 1/2期临床试验为开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将招募最多18名成年女性患者，第一队列给予单剂5E14总vg剂量，第二队列给予1E15总vg剂量 [14] 巨轴索神经病（GAN）业务线 - TSHA - 120高剂量队列（3.5E14总vg鞘内给药）显示出积极的临床疗效和安全性数据，长期数据证实了所有治疗剂量的安全性和持久性，神经活检数据显示神经纤维有再生迹象 [16][17] - 已完成TSHA - 120的商业代表性GMP批次生产，正在进行放行测试 [17] - 4月，TSHA - 120获得欧盟委员会的孤儿药认定 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于核心开发项目，特别是GAN和Rett综合征项目，执行战略管道优先排序计划，将部分临床开发资产从注册导向试验转向概念验证研究 [8][21][44] - 公司希望基于现有数据集向FDA申请滚动提交，基本情况是用商业级材料再治疗少数患者，预计2023年底获批；希望在年底前向EMA发起MAA申请 [33][34] - 持续探索潜在的战略合作伙伴关系，以引入非稀释性资本，同时通过优化项目组合来保存现金和延长资金跑道 [64] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 120和TSHA - 102的临床进展感到兴奋，认为TSHA - 120有潜力获得监管批准，TSHA - 102有望为Rett综合征患者提供治疗选择 [7][8][14] - 公司目前现金状况良好，预计现有资金可支持运营至2023年第四季度，将继续关注资本筹集和项目推进 [26][44] 其他重要信息 - 公司在即将召开的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上将展示多项研究数据，包括TSHA - 102在非人类灵长类动物中的安全性和分布数据、TSHA - 120迷走神经给药治疗GAN自主神经系统功能障碍的数据等 [13][20] - 公司与基因检测领导者GeneDx合作，免费将GAN基因标记纳入其常规遗传性神经病筛查面板，并与相关医疗专业人员和患者倡导组织合作，提高对GAN早期诊断的认识 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: FDA要求用商业级材料对新患者进行疗效数据测试的可能性及所需时间 - 公司认为FDA很可能要求用商业级材料再治疗3 - 5名患者，这些患者已从自然历史研究中确定，预计与立即提交申请相比，时间差约为6个月，有望在2023年底获批；公司将基于现有数据集申请滚动提交 [31][32][33] 问题2: 商业级TSHA - 120产品还需做什么工作，以及该批次可治疗多少患者 - 目前商业级材料制造已完成，正在进行放行测试和稳定性测试等，团队正在完善支持生物制品许可申请（BLA）的关键检测，特别是效力检测；以高剂量3.5v到14计算，该批次药物可治疗超过50名患者 [37] 问题3: Rett综合征首批临床数据的性质、涉及患者数量，以及2023年第四季度现金跑道指导的假设 - Rett综合征成人临床试验预计年底公布的数据可能是安全性数据，也可能有一些初步疗效数据；现金跑道假设基于现有现金和全额提取的定期贷款额度，以及年初执行的管道优先排序计划，聚焦Rett综合征和GAN项目 [42][44] 问题4: 对2022年年中监管更新时间线的信心，是否已与FDA等监管机构进行必要会议并等待反馈，是否有影响时间线的不确定因素 - 公司重申2022年年中更新监管反馈的指导，尽管在COVID环境下与监管机构的沟通和安排存在一定波动，但对现有数据集有信心，将基于此申请批准，默认情况是准备用商业级材料再治疗少数患者 [49] 问题5: Rett综合征试验剂量选择，临床前研究中是否有出现耐受性问题的剂量，以及基于现有临床前数据在研究中剂量递增的覆盖范围 - 临床前研究包括小鼠药理学研究、大鼠毒理学研究和非人类灵长类动物毒理学研究，确定了有效剂量，起始剂量5V14总VG高于该有效剂量；在大鼠和非人类灵长类动物研究中，测试到相当于2V15总VG人类等效剂量时无不良事件，可能还可提高剂量，但认为无必要 [54] 问题6: Rett综合征研究中非人类灵长类动物与人类患者在生物分布上的可比性，以及是否有数据表明转导效率或估计需要转导多少细胞才能看到合理疗效 - 虽无人在Rett综合征中专门研究非人类灵长类动物生物分布与人类的可转化性，但两者解剖结构相似，且GAN项目的鞘内给药显示出良好的生物分布，因此有信心Rett综合征的鞘内给药也能将药物递送至所需组织；难以确定需要转导多少细胞，但认为转导一些细胞会有临床益处，转导更多细胞可能益处更大 [58][59] 问题7: 研发和一般及行政费用的细分情况，以及探索额外货币化渠道的相关情况 - 超过75%的运营费用与研发相关，由于战略管道优先排序工作，未来几个季度研发费用将显著降低；公司持续探索潜在的战略合作伙伴关系以引入非稀释性资本，同时优化项目组合以保存现金和延长资金跑道 [64][65] 问题8: Rett综合征临床试验中患者首次给药后的安全观察等待期，以及如何确定是否存在MECP2过表达相关毒性 - 患者首次给药后安全观察等待期为8周，之后与数据监测委员会（DMC）讨论，若无安全问题则继续给药后续患者；观察MECP2过表达毒性的方法是观察成年患者（处于Rett综合征稳定期）给药后是否出现精神状态、神经状态、行为状态和中枢/外周神经系统的恶化，鉴于临床前研究中高剂量给药无毒性，预计出现过表达毒性的可能性极低 [69]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199 ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为3790万美元，2020年同期为1230万美元；2021年全年研发费用为1.319亿美元，2020年全年为3190万美元，全年增加1亿美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加3830万美元、员工薪酬费用增加3270万美元、第三方研发咨询费用增加2900万美元 [35][36] - 2021年第四季度一般行政费用为1180万美元，2020年同期为610万美元；2021年全年一般行政费用为4130万美元，2020年全年为1110万美元，全年增加约3020万美元，主要归因于增量薪酬费用1630万美元和专业费用增加1390万美元 [39] - 2021年第四季度净亏损为5040万美元，合每股亏损1.32美元，2020年同期净亏损为1830万美元，合每股亏损0.50美元；2021年全年净亏损为1.745亿美元，合每股亏损4.64美元，2020年全年净亏损为6000万美元，合每股亏损3.40美元 [40][41] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为1.491亿美元，战略管道优先化举措及现有现金和当前债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 GAN业务 - Taysha 120高剂量队列3.5×10^14总VG有积极临床疗效和安全数据，各治疗剂量有长期安全和持久数据，最高剂量使MFM32评分有临床意义和统计学显著改善，各治疗剂量长期持久数据显示与自然史估计下降24分相比，三年时MFM32评分较基线变化改善10分，治疗前后活检数据显示纤维再生，有病理改善，还观察到视力保存和视网膜神经纤维层厚度改善，无重大安全问题和高剂量不良事件增加，无剂量限制性毒性、背根神经节炎症和血小板减少症证据 [12][13][14] Rett综合征业务 - TSHA - 102是首个且唯一处于临床开发阶段的Rett综合征基因疗法，3月获加拿大卫生部CTA批准，启动临床开发，有积极临床前数据支持，包括药理学研究和毒理学研究，数据显示miRARE可安全调节转基因表达，单次鞘内注射显著提高各剂量水平生存率，改善体重、运动和呼吸评估，非人类灵长类动物研究显示良好安全性，低毒性，这些数据将在4月会议上展示，预计2022年底报告初步1 - 2期临床数据 [19][20][25] GM2神经节苷脂贮积症业务 - TSHA - 101是首个且唯一处于临床开发阶段的双顺反子载体，1月报告初始积极生物标志物数据，两名患者分别达到HEXA酶活性正常水平的一定比例，初步数据显示耐受性良好，患者1死亡与研究药物无关，目前不打算进一步招募1 - 2期试验患者，但会继续随访已给药患者 [28][29][31] CLN7业务 - 报告第一代构建体初步临床安全数据，已给第四名患者给药1×10^15总VG，三名患者给药该剂量，是基因疗法在人类中安全给药的最高剂量，剂量从5×10^14增加到1×10^15获数据安全监测委员会支持，初始数据显示良好耐受性和安全性，后续开发将仅专注于第一代构建体 [32][33] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将战略重点放在GAN和Rett综合征关键价值驱动注册导向项目上，减少其他正在进行的临床项目活动，暂停所有其他研发，裁员约35%，战略管道优先化及现有现金和债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [8][9] - 2022年计划在CLN1疾病和SLC13A5缺乏症进行小型概念验证研究，预计有潜在价值创造催化剂，如年中TSHA - 120监管更新和年底TSHA - 102初步临床数据 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得成就，三个临床项目有积极数据，2022年是聚焦、提高运营效率和转型的一年，有望从临床阶段公司过渡到后期临床公司再到注册公司，为首次商业发布做准备 [8][168] - 鉴于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦GAN和Rett综合征项目对公司至关重要，Rett综合征有大量患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司 [44][46] 其他重要信息 - 公司与GeneDx合作，将GAN基因标记纳入其遗传性神经病筛查面板，还与相关基金会、协会和医疗专业人员及患者倡导团体合作，提高基因检测可及性 [18] - TSHA - 120已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，TSHA - 102获FDA罕见儿科疾病和孤儿药指定以及欧盟委员会孤儿药指定 [17][26] 问答环节所有提问和回答 问题: 鉴于GM2今年数据强劲，为何将该项目降为次要优先级？ - 公司认为今年应聚焦几个关键价值驱动因素，由于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦Rett综合征项目很重要，该疾病有35万患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司，未来外部因素稳定时可能重新评估优先级 [44][46] 问题: 除重组外，是否考虑通过授权或合作将一些非核心项目货币化？除GAN和Rett外，是否计划保留第三个活跃项目？ - 公司将继续开发CLN1、CLN7和SLC13A5，共有五个活跃项目，满足贷款设施要求，公司对商业发展机会持开放态度，正在积极讨论美国以外地区的交易，以加速临床开发和上市速度，同时引入非稀释性资本 [50][52] 问题: 关于GAN，目前对美国前进道路的想法如何，是否已进行分析可比性分析，还是等待FDA反馈后再推进？ - 美国有三种情景，情景一是FDA允许通过分析可比性提交申请，公司为提高该选项成功率，保持项目制造商、细胞系、培养基、下游纯化和设施不变；情景二是公司内部规划的基本情况，在当前IND和协议下用商业级材料给少数患者给药，目标是向FDA提交滚动申请；情景三是FDA要求进行额外研究，可能性较小，公司认为数据集很有说服力，美国以外地区符合有条件批准途径 [55][59][64] 问题: 请提供更多关于GAN获得监管明确性的时间因素背景，是否有与FDA的会议安排，何时能更详细了解时间表，基因检测项目进展如何，是否考虑展示相关数据？ - 目前监管反馈指导时间为2022年年中，因FDA从新冠相关事务中恢复及安排会议有困难，暂无法提供更具体信息，基因检测项目进展顺利，发现实际患者比文献流行病学数据更多 [68][70] 问题: 战略重新聚焦对内部制造能力建设有何影响，在现金跑道假设下，应如何考虑资本支出和制造投资？ - 制造对公司仍具战略重要性，是公司与同行的差异化因素之一，公司不会提供除已提供的费用和现金管理指导之外的额外指导，控制自身命运仍是公司战略重点 [73][74] 问题: 由于Rett综合征适应症相对较大，是否预计研究规模更大、成本更高？ - 答案是肯定的，Rett综合征研究规模和成本会更大，因为该疾病患者数量多，需更关注安全问题，研究将先进行成人研究，再进行儿科女孩和男孩研究，男孩研究虽患者数量少，但病情严重，可能有加速批准途径，该疾病生物学与动物模型相似，临床前数据显示多个年龄组功能结果有显著改善，公司有信心解决该疾病患者需求 [80][82][86] 问题: 请澄清现金跑道延长时间以及与GAN项目的关系，最佳情况下TSHA - 120的选择有哪些，若需进行额外研究，现金跑道会如何变化？ - 公司已将现金跑道延长一个季度至2023年第四季度，若FDA要求在GAN进行关键研究，因患者可从自然史研究中滚动过来，无需寻找新患者，临床开发成本相对较低，现金跑道受影响极小，三种情景下主要成本是商业级GMP材料生产，已在进行中，所以对现金跑道影响不大 [90][91][94] 问题: 在Rett综合征剂量寻找研究中，如何确定接近最佳剂量，疗效读数有哪些潜在信号，EGP是否会包含在年底数据读数中，是否有其他额外标记物？ - 初始剂量为5×10^14中央VG，将逐步增加到1×10^15中央VG，公司有强大临床前数据支持，通过多项研究确定起始剂量，预计该剂量安全有效，测量方面，目前Rett综合征无官方公认生物标志物，公司将关注多种潜在生物标志物，如EEG、RSP、CGI等，以及临床进展和安全信号来指导剂量选择 [97][101][102] 问题: 请更详细说明GAN将商业材料给少数患者使用的情况，包括患者数量、何时开始以及提交申请时间，CLN7项目选择第一代构建体是认为其足够好还是只为获取临床经验？ - GAN商业级GMP材料预计在第三季度可用，无论哪种情景都需要该材料，目前已完成两次工程运行，最近启动了商业级GMP运行，对于CLN7项目，进展良好，已给第四名患者给药最高剂量，患者安全情况良好，将继续专注于第一代构建体以实现更快注册途径 [105][107][117] 问题: 优先项目是否有获得赠款或其他非稀释性资金的机会，例如联邦资金法案支持Rett综合征研究？ - 公司一直寻求非稀释性融资机会，如政府赠款、倡导赠款等，过去曾与倡导团体密切合作，获得早期概念工作资金，未来会继续关注此类机会，同时也会考虑商业发展机会，目前公司聚焦已给出的指导项目 [112][113][115] 问题: 是否与美国以外监管机构就GAN项目进行了会议，美国情景2提交申请的时间，员工减少35%是否导致现金跑道延长一个季度？ - 公司在1月底与美国以外监管机构就GAN项目进行了科学建议会议，目前正在等待正式会议记录，将在获得后提供更新，公司内部规划以情景2为基本情况，情景2与情景3时间差距约6 - 8个月，主要取决于商业级材料可用性，预计该材料第三季度可用，情景2可能在今年年底或明年年初启动滚动提交申请，有望在2023年底或2024年初获得美国批准，欧洲符合有条件批准途径，员工减少35%有助于延长现金跑道 [122][123][129] 问题: Rett研究中，患者根据年龄或疾病阶段是否有不同结果测量指标，今年能否从CLN1或CLN7临床试验获得数据？ - Rett研究中，无论患者情况如何，都会关注类似测量指标，如行为评估、癫痫测量、EEG等，以及多种生物标志物，CLN7项目已报告部分患者数据，后续将该项目转变为概念验证研究，不指导临床数据可用性，将在今年晚些时候指导CLN1项目数据 [134][155][156] 问题: GAN基本情况和监管路径中，FDA可能要求额外给药的患者数量，接受商业级材料患者的随访需要报告哪些内容，是仅安全和PK数据还是也需要疗效数据？ - 公司以Zolgensma经验为参考，认为MFM32可作为类似评估指标，早期数据显示干预试验患者与自然史研究患者有明显差异，结合长期安全和持久数据、病理数据以及MFM32已在监管批准中使用，公司认为有说服力的论据争取最少随访时间以验证药物活性 [139][140][149] 问题: GAN项目数据中，年龄匹配对照情况如何，是否是与监管机构对话或资料的一部分？ - 年龄匹配对照分析正在进行中，公司此前已展示患者治疗前后数据，近期展示了与自然史全队列比较数据，自然史数据有三个层面对照，加上活检数据、功能数据、病理数据等，使数据集非常有说服力，公司对与监管机构对话有信心 [161][162][165]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-K (Mark One) ☒ ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199512 ( ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended September 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84- ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为3950万美元，较2020年同期的1110万美元增加2840万美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加1450万美元、员工薪酬费用增加1070万美元、第三方研发费用增加490万美元，部分被许可费减少170万美元抵消 [57][58] - 2021年第三季度一般及行政费用为1120万美元，较2020年同期的400万美元增加约720万美元，主要归因于增量薪酬费用430万美元和专业费用增加290万美元 [59] - 2021年第三季度净亏损为5120万美元，合每股亏损1.35美元，而2020年同期净亏损为1500万美元，合每股亏损1.28美元 [60] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.888亿美元 [61] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - 预计到2021年底有五个临床阶段项目，包括巨轴索神经病、GM2神经节苷脂贮积症、CLN1、雷特综合征和CLN7 [14] - 巨轴索神经病TSHA - 120项目：预计12月报告高剂量队列（3.5x10¹⁴总VG）的临床安全性和MFM32功能数据；已提交向主要美国以外监管机构的科学咨询请求，预计1月有初步会议日期；正在评估美国批准途径的三种可能情景 [17][32][36] - GM2神经节苷脂贮积症TSHA - 101项目：预计12月报告初步临床安全数据和血浆及脑脊液中的HEXA酶活性数据；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；正在评估美国试验的必要性 [18][19][41] - CLN7项目：预计12月报告第一代构建体的初步临床安全数据；计划年底前完成第二代构建体设计，并于2022年启动关键临床试验 [21][42][43] - CLN1项目：已提交CTA申请，计划年底前启动1/2期试验，预计2022年上半年报告PPT1生物标志物数据 [22][46][47] - 雷特综合征TSHA - 102项目：计划11月提交IND或CTA申请，年底前启动临床开发；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；预计2022年底有初步临床数据 [23][52][53] - 安格曼综合征项目：采用双管齐下的治疗方法，相关临床前数据显示有潜力成为安全有效的治疗方法 [54] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进临床和临床前项目，加强管线建设，以解决中枢神经系统单基因疾病的未满足需求 [31] - 加强与监管机构的沟通，争取多个项目的监管批准 [15][35] - 推进制造设施建设，计划2023年完成位于北卡罗来纳州达勒姆的18.7万平方英尺制造设施建设 [27] - 加强与合作伙伴的合作，包括与UT西南医学中心、GeneDx、遗传性神经病基金会等的合作 [12][38][39] 行业竞争 文档未提及相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 本季度取得了多项成就，强大的资产负债表为实现众多价值创造里程碑提供了财务和运营灵活性，有望获得TSHA - 120在巨轴索神经病方面的潜在监管批准 [29] - 公司在开发和监管战略方面持续执行，预计未来有多个项目的数据读出，将推动公司发展 [66][67] 其他重要信息 - 公司进行了多次投资者网络研讨会，邀请关键意见领袖介绍疾病概况和项目亮点 [10][25] - 为支持CLN7患者教育、疾病意识和新生儿筛查计划，向Batten Hope提供了赠款 [13] - 完成了五个成功的并发GMP制造活动，足以支持今年的临床阶段项目 [27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GM2项目能否用加拿大站点现有数据提交批准，哪个司法管辖区最可能接受，有无类似历史案例 - 公司认为从美国注册角度，有开放的IND和强大的临床试验支持数据即可提交BLA；基于疾病严重程度和未满足的医疗需求，以及项目良好的入组情况，可能无需在美国进行完整临床试验，可引入一两名美国患者给药；有多个罕见病领域的类似例子，如CLN2 Brineura项目先在欧洲提交申请 [71][72][77] 问题2：TSHA - 120在GAN研究中使用的材料与GMP设施生产的材料是否经过相同的GMP和QA流程，若不同需做什么满足FDA要求 - 公司为确保临床阶段材料和商业级材料的可比性，选择与制造原始临床级材料的CDMO合作伙伴合作，采用类似流程生产商业级材料；团队已对生产过程进行详细审查，有信心两者等效；计划2022年下半年有商业级材料支持BLA提交 [79][80][83] 问题3：公司使用的生产方法在不同项目中因基因不同是否会使FDA要求进行桥接研究 - GAN项目因有五年到六年的强大数据且采用高质量商业流程生产产品，为确保最快获批途径，选择专注于原制造合作伙伴生产商业级材料；对于其他项目，公司采用平台方法，上游和下游流程、细胞系、纯化等一致，有一定的平台价值；在与监管机构的讨论中，CMC表征、效价测定和桥接研究是常见话题，公司有具体方法且桥接研究方法得到监管机构认可 [87][88][93] 问题4：GM2项目中血浆和CSF中HEXA酶活性测量有无差异 - 血浆中HEXA酶活性是疾病进展的重要相关指标，将其作为基准；同时也关注CSF中HEXA酶活性，认为其更能反映大脑情况；预计血浆和CSF中HEXA酶活性达到5%可显著改变临床表型，但CSF中水平可能略低；年底将公布两者数据 [96][98][101] 问题5：TSHA - 120项目1月会议后美国监管路径的时间安排，以及商业级材料生产有无阻碍 - 商业级材料生产预计在2022年下半年无阻碍，该项目是公司生产情况较好的项目之一；美国批准有三种情景，两种可能性较高，一种是基于分析可比性支持2022年底提交BLA，另一种是监管机构要求给药更多患者进行临床可比性研究，可能将BLA提交推迟到2023年年中；欧洲有条件批准途径开放，公司将在新年初与欧洲监管机构讨论 [105][107][113] 问题6：CLN7项目第一代和下一代构建体在分子或结构上的具体差异，以及数据披露的方式和时间 - 尚未披露两者的关键分子差异，计划在未来几周构建体设计完成后公布；基于过往经验，对构建体和序列等进行改变可提高基因治疗载体的安全性、效力、可制造性和包装效率；预计12月公布巨轴索神经病高剂量队列数据、GM2项目HEXA酶活性数据和CLN7项目初步临床数据，2022年有多个项目的数据更新，将在大型会议上展示数据并在高质量期刊发表论文 [120][122][128] 问题7：TSHA - 120在GAN项目中，12月最高剂量数据若显示持续稳定，对最佳剂量有何影响 - 目前三个剂量组有良好的剂量反应，预计高剂量组至少有与中低、中高剂量组相当的疾病稳定效果；若高剂量组安全性良好，可能以高剂量申请批准，若有安全问题可能以中高剂量（1.8E14总VG）申请；最终剂量需结合数据和与监管机构讨论确定 [130][131][138] 问题8：GM2项目12月更新数据涉及多少患者，以及为与监管机构进行充分讨论，HEXA酶表达的随访时长 - 未披露12月更新数据涉及的患者数量，但表示是多患者数据，团队已评估两位数的患者，对项目有信心；预计给药后一个月CSF中HEXA酶水平升高，三个月达到最高，六个月和十二个月持续升高；若六个月有良好临床效果和持续酶水平，公司可能考虑以此数据提交申请，但监管机构通常希望有一年的数据 [140][142][149] 问题9：CLN7项目是否与FDA讨论过用第二代构建体进入关键试验，如何确保快速测定找到最佳剂量并保证安全性 - 公司有多次将学术项目进行细微改变并推进到临床的经验，认为CLN7项目从第一代到第二代构建体的改变不会是巨大的，有多个机构的先例可参考；尚未与FDA讨论该项目，计划在新年讨论可比性协议；对构建体的改变是相对较小的，旨在优化疗效、安全性和可制造性，可能需要在动物中进行简单的桥接研究 [151][153][158] 问题10：AAV9生产中抗衣壳比例的进展，当前抗衣壳与包装衣壳的比例，以及不同适应症的比例范围 - 公司目前的标准是争取90%的完整衣壳，GM2项目已超过该比例；公司认为应尽量去除抗衣壳以减少患者负担和安全问题，会牺牲产量以保证产品质量，目标是产品中抗衣壳比例低于10% [160][161][164] 问题11：展望明年的临床试验，如何考虑不同适应症的试验入组节奏 - 公司采用平台方法，多数合作的临床医生是儿科、代谢或神经学专家，有助于招募；对于超罕见疾病，计划在美国和美国以外各设一两个站点，将全球患者转运至这些站点；对于患者较多的疾病，如雷特综合征，招募相对容易，可利用关键意见领袖所在的中心进行试验；公司通过与患者倡导组织合作、与关键意见领袖合作和实地医疗科学活动三种方式寻找患者，GM2项目的招募已取得成功，预计其他项目也采用相同方法 [166][167][172] 问题12：与GDX合作预计能找到多少携带遗传标记的患者，GM2项目中5%的生物标志物阈值何时能转化为早期临床获益指标 - 与GDX的合作不仅将巨轴索神经病纳入标准神经病学检测面板，还与患者倡导组织合作；基于流行病学和自然历史数据，认为有大量被误诊为Charcot - Marie - Tooth的巨轴索神经病患者，预计能找到超过1000名患者；GM2项目中，临床改善可能需要更长时间，可能更多是疾病进展的稳定而非改善；预计给药后三个月或六个月能看到一些指标的稳定或改善，最早的指标可能是总体临床印象，年轻患者可能改善更明显 [174][175][185] 问题13：随着管线迅速扩张，公司如何管理所有项目，现金和人力是否充足，是否会有项目淘汰、优先级调整或合作 - 公司正在向完全整合的基因治疗公司发展，今年完成了五个并发GMP运行，有良好的非监管互动和BD活动，团队表现出色，员工数量从2020年的38人增加到今年接近200人；预计到2023年下半年无需额外融资，有足够现金支持业务发展；2021年是公司的基础建设年，2022年将有持续的数据更新和价值创造 [187][188][193]

业绩总结 - 公司计划在2021年下半年提交TSHA-118（CLN1疾病）的IND/CTA申请[6] - 预计到2021年底，TSHA-118将启动1/2期临床研究并为首位患者给药[178] - 预计在未来18个月内将有多个价值创造的催化剂[184] 用户数据 - 每年在国际DEM-CHILD数据库中，约有175名Batten病患者，其中16名为CLN1患者[23] - 在61名CLN1患者的国际自然历史队列中，意大利有8名婴儿型患者，芬兰有12名，德国有13名，美国有6名，总计39名婴儿型患者[60] 新产品和新技术研发 - TSHA-118在PPT1缺失小鼠中显示出显著的生存益处，治疗小鼠的中位寿命为21个月，而未治疗小鼠为8.3个月[124] - TSHA-118的高剂量和早期干预对CLN1缺失小鼠的救助效果更强[129] - TSHA-118治疗后，所有小鼠的PPT1酶活性在血清、肝脏、心脏、大脑和脊髓中均表现出超生理水平，并且这种效果在治疗后持续存在[141][143] 市场扩张和并购 - 公司在神经退行性疾病领域的基因治疗管线包括多个候选药物，涵盖不同的疾病[6] - 预计到2021年底将有4个开放的IND/CTA，包括Rett综合症[184] 未来展望 - TSHA-118的临床试验设计包括约12-15名确诊为CLN1的受试者，涵盖婴儿、晚期婴儿和青少年群体[168] - TSHA-118的关键生物标志物终点为CSF和血清中的PPT1酶活性[167] 负面信息 - CLN1疾病的临床试验设计面临患者数量有限、表型变异性和需要可靠的临床结果测量等挑战[63] - CLN1疾病是一种严重的神经退行性溶酶体贮积病，目前尚无批准的治疗方案[121] 其他新策略和有价值的信息 - 公司在临床开发策略中强调了对患者和家庭的疾病负担的关注[12] - 通过UBDRS评估儿童NCL的运动、癫痫、行为和功能能力[175] - 通过CHOP INTEND评估运动功能，癫痫类型、频率和持续时间将通过癫痫日记进行评估[176]