财务数据和关键指标变化 - 2023年第一季度研发费用为1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因研发人员薪酬减少1070万美元、制造和原材料采购减少710万美元、非临床研究费用减少640万美元以及其他研发活动费用减少150万美元 [24] - 2023年第一季度一般及行政费用为880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，原因是人员薪酬减少和咨询专业费用降低 [25] - 2023年第一季度净亏损1760万美元，合每股亏损0.28美元，而2022年同期净亏损5030万美元，合每股亏损1.32美元，2023年第一季度净亏损因阿斯利康交易确认的470万美元收入而部分抵消 [25] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2024年第一季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 成人Rett综合征1/2期REVEAL试验筛选完成，首名潜在患者计划于2023年第二季度给药，预计在即将到来的研发日报告初步临床安全数据 [11] - 下半年将继续对成人患者给药，并按季度更新临床数据 [11] - 收到加拿大卫生部对扩大REVEAL试验入组资格至15岁及以上受试者的协议修正案反馈，显示其支持在获得成人患者初步疗效和安全数据后进行扩展 [11] - 计划2023年年中向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交临床试验申请（CTA），以启动儿科Rett综合征研究；下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交研究性新药申请（IND），扩大临床研究范围 [12] 巨轴索神经病项目（TSHA - 120） - 正在对正在进行的自然史和干预试验数据进行全面审查，包括功能、生物学和电生理评估 [12] - 早期基于主要疗效指标MFM32的分析显示，TSHA - 120治疗后患者疾病进展有临床意义的减缓，长期分析表明其具有持久疗效，能预防神经退化、促进神经纤维生成和保护视力，且六年多的长期临床安全数据显示耐受性良好，无重大药物相关事件 [13] - FDA表示MFM32可作为随机双盲对照试验的相关主要终点，并认可公司因疾病超罕见难以执行和招募此类研究设计的挑战，愿意在对照试验中考虑监管灵活性和替代研究设计 [14] - 综合分析数据令人鼓舞，有新发现可能支持监管路径推进 [14] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和巨轴索神经病项目的近期里程碑，包括为Rett综合征成人患者给药、报告TSHA - 102临床安全数据、举办研发日回顾TSHA - 120数据并更新Rett综合征项目进展等 [26][27] - 计划在2023年第二季度向FDA提交会议请求，预计第三季度进行正式会议，讨论TSHA - 120的新分析和监管路径 [9][22] - 6月举办虚拟研发日，详细介绍TSHA - 120新分析、评估治疗潜力，更新Rett综合征项目，包括即将在ASGCT年会上展示的TSHA - 102临床前数据和成人1/2期REVEAL试验临床数据 [23] - 已完成化学、生产和控制（CMC）模块3修正案提交，等待FDA反馈 [24] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为Rett综合征和巨轴索神经病项目的临床和临床前数据强化了基因治疗方法和创新项目的治疗潜力，有望满足单基因中枢神经系统疾病的严重未满足需求 [26] - 对TSHA - 120和TSHA - 102的治疗和商业潜力持乐观态度，期待与FDA合作，为患者带来变革性治疗 [8][21][24] 其他重要信息 - 即将在ASGCT会议上以海报形式展示支持TSHA - 102和miRARE技术治疗Rett综合征的新临床前数据 [10][11] - 公司在电话会议中作出前瞻性陈述，包括产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异 [4] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GAN项目中患者数据是与自身对照（治疗前进展）还是与自然史对照，以及这些读数变化达到什么水平具有临床意义 - 分析仍在进行中，计划将每位患者与自身治疗前状态以及美国国立卫生研究院（NIH）收集的自然史数据进行比较，也可查看自然史数据库中更广泛的数据集 [28] - 确定临床意义较困难，需结合患者和家属需求，将客观生物学数据与功能临床结果指标相关联，同时参考其他有共济失调和周围神经系统疾病的疾病数据来确定合理代理指标 [29][30] 问题2：近期FDA推动基因疗法加速批准途径，公司如何看待GAN项目中功能终点（如MFM32评分）与更客观生物标志物终点（如视网膜厚度、视网膜静脉厚度和神经活检结果）之间的相关性 - 功能临床指标有时存在偏差或依赖患者努力程度，而生物学指标可用于评估加速批准的可能性，如感觉神经动作电位恢复与mFARS和运动功能相关，神经活检显示轴突再生，可将生物学与临床和功能结果指标关联 [32][33] - 综合来看，鞘内基因疗法在中枢和外周神经系统的功能、生理、生物学、电生理和人体潜在放射学方面有临床意义的影响，希望完成分析后与FDA沟通争取合适监管路径 [33][34] 问题3：请详细介绍本月ASGCT会议上Rett综合征临床前数据，以及如何与该项目其他临床前数据关联和预期情况 - 数据将于5月19日12 - 2点以海报形式展示，因处于保密期无法详细说明 [35] - 基因治疗中临床前数据直接转化到人体的情况罕见，如在脊髓性肌萎缩症（SMA）项目中可见，希望Rett综合征临床前数据能在人体中得到验证，为基因治疗产品带来临床意义 [36][37] 问题4：鉴于GAN疾病超罕见，进行双盲安慰剂对照试验是否可行，对于客观指标mFARS是否旨在获得统计学显著变化，以及在超罕见情况下是否可能 - 对于超罕见疾病，进行双盲安慰剂对照随机对照试验（RCT）不实际，因患者数量不足无法达到统计学显著性，公司使用患者自身对照和自然史数据作为对照 [39] - mFARS具有客观性，结合疾病进展模型可检测变化并确定治疗效果和统计学显著性，下一步是在数据中找到临床意义 [39][40] - NIH拥有世界上最大的GAN自然史数据库，公司的干预数据也是该疾病中最大的，且所有患者都有共济失调，mFARS适合作为评估产品疗效的临床指标 [40] 问题5：如果mFARS从一开始就是主要目标，目前的试验数据是否足以说服FDA批准 - 从神经解剖学角度看，如果mFARS是主要目标，数据显示有临床意义，但对于超罕见疾病，确定初始假设和结果存在挑战 [44] - 接受治疗的患者年龄在6岁及以上，疾病已有一定进展，若能更早治疗，可能有更大临床意义，但尚未对6岁以下患者进行研究 [45] 问题6：为什么在第三季度FDA会议之前举办研发日，而不是之后 - 公司在第二季度提交会议请求，会议有时间延迟，同时公司从预设终点分析和模型中获得大量临床相关数据，且很多人对鞘内基因疗法对超罕见疾病的影响以及临床平台对神经退行性和神经发育障碍的影响感兴趣，因此认为在6月底举办研发日合适 [46][47][48] - 理想情况下希望有科学会议配合披露信息，但目前分析结果令人鼓舞，认为这是披露数据、解释与监管机构沟通方式和展示项目合理性的最佳方式 [49] 问题7：mFARS是否更客观 - mFARS具有客观性，神经学检查中有可量化的客观部分，且有其他客观指标支持，具有内部和外部评估者可靠性 [50][51] - 监管方面有时因临床研究设计难以达到完美，在无治疗选择且研究显示临床获益时，监管机构和申办方会协商确保产品为患者所用，FDA鼓励对超罕见疾病项目进行灵活讨论 [53] - 公司除mFARS外，还试图展示多个客观终点，通过模型有科学和数据驱动的对照，强调数据的整体性 [55]

公司业务聚焦与战略 - 公司专注开发和商业化基于AAV的中枢神经系统单基因疾病基因疗法，2022年3月宣布战略管线优先举措，聚焦GAN和Rett综合征[62] 产品授权与权利 - 公司获得TSHA - 120全球独家权利，2022年第四季度完成该产品商业代表性GMP批次放行测试，2023年1月报告与FDA的2期结束会议反馈[62] - 公司以550万美元预付款获得TSHA - 120全球独家权利，HHF有资格获得最高1930万美元的临床、监管和商业里程碑付款以及低个位数净销售特许权使用费[65] 产品临床试验计划 - 公司评估TSHA - 102的REVEAL 1/2期临床试验，预计2023年上半年对首例成年Rett综合征患者给药并报告初始临床数据，计划2023年年中向英国MHRA提交儿科患者CTA，下半年向FDA提交IND申请[63] - REVEAL 1/2期临床试验将在多达18名成年女性雷特综合征患者中进行，第一队列单次鞘内注射5x10¹⁴总vg剂量的TSHA - 102，第二队列给予1x10¹⁵总vg剂量[91][92] - 预计2023年上半年对首位成年雷特综合征患者给药，2023年上半年获得初步临床数据，之后按季度更新[92] - 预计2023年年中向英国药品和保健品管理局提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，2023年下半年向美国食品药品监督管理局提交IND申请[92] 公司融资情况 - 公司运营以来主要通过股权出售、IPO、可转债私募、定期贷款协议和Astellas交易等方式融资，累计筹集4.385亿美元[63] - 公司2021年8月签订定期贷款协议，可获得最高1亿美元贷款，已提取4000万美元，未提取2022年9月30日和2023年3月31日到期的额外2000万美元分期贷款[63] - 2022年4月，公司根据销售协议出售200万股普通股，获得净收益1160万美元，截至2023年3月31日，未再出售[123] - 2022年10月，公司与Astellas达成多项协议，获一次性付款2000万美元，出售726.6342万股普通股获约3000万美元[123] - 2022年10月，公司进行后续公开发行，获净收益2600万美元，11月行使期权获净收益140万美元[124] 公司财务状况 - 2023年第一季度净亏损1760万美元，2022年同期为5030万美元，截至2023年3月31日累计亏损4.191亿美元，预计未来将继续产生重大费用和运营亏损[63] - 2023年第一季度，公司收入470万美元，来自与Astellas的交易，目前未从产品销售获得收入，预计短期内也不会[114][119] - 2023年第一季度研发费用1250万美元，较2022年同期的3820万美元减少2570万美元，主要因人员减少和原材料采购减少[119] - 2023年第一季度一般及行政费用880万美元，较2022年同期的1150万美元减少270万美元，因人员减少和咨询专业费用降低[120] - 2023年第一季度利息费用140万美元，较2022年同期的70万美元增加约70万美元，主要因定期贷款协议产生更高利息费用[121] - 截至2023年3月31日，公司现金及现金等价物为6340万美元，运营主要通过股权融资，累计筹集4.385亿美元[122] - 截至2023年3月31日，公司非可撤销租赁付款为3460万美元，可撤销采购义务约1040万美元[125] - 公司预计现有资金可支持运营至2024年第一季度，需额外资金支持研发等活动[125] - 2023年第一季度，公司经营活动净现金使用2020万美元，投资活动使用390万美元，融资活动使用40万美元[128] - 2022年第一季度，公司经营活动净现金使用4090万美元，投资活动使用1140万美元，融资活动使用10万美元[128] - 公司未产生产品销售收入，预计未来几年不会产生大量收入，开支因项目优先级调整而减少[125] 产品组合与治疗类别 - 公司拥有中枢神经系统单基因疾病基因疗法候选产品组合，涵盖神经退行性疾病、神经发育障碍和遗传性癫痫三个治疗类别[65] 疾病流行病学 - 流行病学研究表明，美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[65] - 经典型GAN患者通常在5岁前出现症状，青少年期需辅助通气，常于十几岁晚期或二十几岁早期死于呼吸衰竭[65] - 晚期表型可能占所有CMT2诊断的6%[66] - 约35万全球患者受雷特综合征影响，美国、欧盟和英国中由致病性/可能致病性MECP2突变引起的典型雷特综合征的可治疗患者群体估计在1.5万至2万之间[80] - 公司开发的TSHA - 105用于治疗SLC13A5缺乏症，美国和欧盟估计有1900名患者[95] - 公司开发的TSHA - 113用于治疗tauopathies，美国和欧洲估计有11000名MAPT介导的FTD患者、2000 - 2500名MAPT介导的PSP和CD患者，美国有620万、欧洲有780万阿尔茨海默病患者[95] - 公司开发的TSHA - 106用于治疗安吉尔曼综合征，全球约每12000 - 20000名患者中有1人患病，美国和欧洲估计有55000名患者[98] - 公司开发的TSHA - 114用于治疗脆性X综合征，全球约每6000人中就有1人患病，美国和欧洲估计有75000名患者[99][101] 产品临床数据 - 10名患者纵向随访初步数据显示，MFM32评分年平均下降8分[68] - 正在进行的TSHA - 120 1/2期临床试验中，14名患者鞘内给药，12名患者有长达三年的长期随访数据[72] - 最高剂量3.5x10¹⁴总vg的TSHA - 120在基因转移1年后，MFM32评分下降率较自然史改善5分[72] - 所有治疗剂量组合（n = 12）的MFM32评分下降率较基因转移前年化下降率7.73%减缓5.20%（p = 0.0022）[72] - 治疗剂量组患者使用TSHA - 120后，有近100%的概率减缓疾病，79.4%的概率有临床意义的减缓（减缓50%或更多）[73] - 长期MFM总（%）评分显示疾病进展在MFM%总评分上减缓2.49%（p = 0.0065）[75] - TSHA - 102可使KO（MECP2 -/y）小鼠的生存期延长56%[80] - 剂量为8.8x10¹⁰ vg/小鼠的TSHA - 102，相当于人体等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者，经脑室内注射给药后，47%的治疗组Mecp2 -/Y雄性小鼠存活至36周[87] - TSHA - 102将严重肢体紧握平均发病年龄从约7周推迟至21周，将严重异常步态平均发病年龄从约8周推迟至20周[87] 产品开发进度 - 公司已成功完成TSHA - 120的六个开发和GMP批次，关键批次在2022年11月发布，可提供超50个最高剂量患者剂量[77] - 公司计划2023年第二季度提交与FDA正式会议请求，预计第三季度开会确定监管途径下一步[76] 产品指定情况 - TSHA - 120获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，2022年4月获欧盟委员会孤儿药指定[66] - TSHA - 102已获得美国食品药品监督管理局的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定[92] - 公司开发的TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定及欧洲药品管理局孤儿药指定，用于治疗CLN1疾病，2021年加拿大卫生部批准其CTA申请[94] - 公司开发的TSHA - 105已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定及欧盟委员会孤儿药指定[95] 产品优先级调整 - 公司目前已降低TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估优先级，但未来可能重新评估或寻求合作推进[93] 合作协议 - 2019年11月公司与德州大学西南医学中心达成协议，获相关专利和技术许可，发行2179000股普通股给对方[102] - 2020年8月公司与Abeona Therapeutics就CLN1疾病达成协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑付款义务及高个位数净销售特许权使用费[104] - 2021年12月公司TSHA - 118治疗CLN1疾病的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发300万美元监管里程碑付款，于2022年1月支付[104] - 2020财年公司与Abeona签订许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项和最高3000万美元销售里程碑款项，以及高个位数净销售特许权使用费[106] - 2022年3月，公司治疗Rett综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，2022年7月支付100万美元[106] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120和Rett产品的全球独家许可[107][108][109] 公司运营相关决策 - 2022年11月，公司决定停止在北卡罗来纳州建设制造工厂，记录了与在建工程和使用权租赁资产相关的非现金、非经常性减值费用[118] 公司合规与上市情况 - 2023年4月25日，公司收到纳斯达克通知，此前30个连续工作日普通股收盘价低于1美元，需在180天内（至2023年10月23日）恢复合规[113] - 2023年4月25日公司收到纳斯达克通知，此前连续30个工作日普通股收盘价低于1美元，有180天（至2023年10月23日）时间恢复合规[138] - 若无法满足纳斯达克继续上市标准，普通股将被摘牌，会对公司产生多方面负面影响[138] 公司身份与准则 - 公司作为新兴成长型公司，可延迟采用某些会计准则，享受特定披露和其他要求的减免[134] - 公司作为新兴成长型公司的资格将在最早满足以下条件之一时终止：2025年12月31日；财年总年营收超过12.35亿美元；被视为“大型加速申报公司”（非关联方持有的普通股市值在6月30日超过7亿美元）；过去三年发行的不可转换债务超过10亿美元[135] - 公司是“较小报告公司”，非关联方持有的股份市值少于7亿美元且最近财年营收少于1亿美元，若满足特定条件可继续保持该身份[135] 公司内部控制 - 截至2023年3月31日，公司的披露控制和程序有效，能合理保证信息按规定时间报告并传达给管理层[136] - 本季度公司内部控制在财务报告方面无重大变化[136] 法律诉讼情况 - 公司目前无重大法律诉讼，但诉讼可能因成本、分散管理资源等产生不利影响[137] 股权证券与资金使用 - 公司近期无未注册股权证券销售[139] - 公司无资金使用情况[139] 在研药物准备与后续工作 - 目前各在研药物临床试用材料均已制造并发布，准备用于临床试验[94][95] - 各在研药物后续工作重点为确定IND启用研究的最佳剂量和给药途径[98][101]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度研发费用为1390万美元，2021年同期为3790万美元；2022年全年研发费用为9120万美元，2021年全年为1.319亿美元，减少4070万美元，主要因研发制造和原材料采购减少2030万美元、许可费减少900万美元、第三方研发费用减少1200万美元、薪酬费用减少470万美元，部分被临床试验费用增加240万美元和遣散费增加290万美元抵消 [14][15] - 2022年第四季度一般及行政费用为730万美元，2021年同期为1180万美元；2022年全年为3740万美元，2021年全年为4130万美元，减少约390万美元，主要因咨询专业费用减少500万美元和薪酬费用减少，部分被遣散费110万美元抵消 [16] - 2022年第四季度净亏损为5570万美元，即每股0.99美元，2021年同期净亏损为5040万美元，即每股1.32美元；2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股3.78美元，2021年全年净亏损为1.745亿美元，即每股4.64美元。2022年11月记录了3640万美元与北卡罗来纳州制造工厂相关的非现金、非经常性减值费用，2022年第四季度净亏损部分被与安斯泰来交易确认的250万美元收入抵消 [17][18] - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为8790万美元，预计当前现金资源将支持计划运营费用和资本需求至2024年第一季度 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [10] - REVEAL成人患者一期/二期试验已启动首位潜在患者筛选，预计上半年给药，上半年报告初始临床数据（主要是安全性），之后按季度更新 [10] - 近期提交协议修正案，允许纳入15岁患者以加快入组，下半年继续给药；计划2023年年中向英国药品和保健品管理局提交临床试验申请，下半年向美国FDA提交研究性新药申请 [11] GAN项目（TSHA - 120） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [11] - 近期向FDA提交CMC模块3修正案，详细说明商业工艺产品制造和药物可比性分析 [12] - 收到FDA对B类二期结束会议后续问题的反馈，FDA明确MFM32仅在随机双盲对照试验中作为相关主要终点，同时认可公司因GAN超罕见性质执行和入组此类研究设计的挑战，对对照试验设置持监管灵活性态度，愿意考虑使用客观测量证明有明显且临床有意义治疗效果的替代研究设计 [12][13] - 正在全面审查正在进行的自然史和干预试验数据，包括功能、生物和电生理评估，分析MFM32和共济失调等功能评估，以及视网膜和视神经的功能和结构方面，还进行多项客观生物和电生理评估，计划在2023年第二季度向FDA提交正式会议请求，讨论潜在监管途径 [13][14] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和GAN项目近期预期里程碑，致力于为神经退行性疾病患者带来变革性新疗法 [8] - 对于Rett综合征项目，考虑到Acadia的DAYBUE获批，公司希望治疗未接受过治疗的患者以优化产品效果展示，但也可能根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - 对于GAN项目，公司将全面分析现有数据，向FDA提交正式会议请求，探讨潜在监管途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对2023年头几个月两个主要项目进展满意，包括Rett成人研究启动首位潜在患者筛选和提交协议修正案，以及GAN项目收到FDA建设性反馈和初步数据评估结果 [18] - 公司将专注于执行和实现Rett综合征和GAN项目计划里程碑，期待2023年提供更多更新 [18] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，涉及产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会、公司增长、现金跑道、未来经营结果、产品候选药物发现和开发、战略联盟和知识产权等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异，风险包括临床试验时间和结果不确定性、对战略联盟和第三方关系依赖、获得专利保护能力、第三方专利限制和研发资金需求等 [4][5] - 公司正在积极为北卡罗来纳州制造工厂寻找买家 [17] 问答环节所有提问和回答 问题：Acadia的DAYBUE获批对Rett综合征项目临床研究入组的影响，是否需将其纳入试验设计 - DAYBUE获批可提高疾病认知度，增加可及患者数量，对整个疾病社区和公司等赞助商可能是积极因素 [21] - 公司希望治疗未接受过治疗的患者以展示产品对疾病临床进展的显著影响，但可能需根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - DAYBUE半衰期和不良事件情况可能使部分患者无法持续用药，且其试验中因胃肠道症状停药率较高，可能增加可入组患者数量 [23][24] 问题：GAN项目列出的额外终点是一直未分析还是现在召回患者分析，目标是继续与FDA对话、支持提交申请还是设计另一项研究 - 这些是数据库中的现有数据，公司团队正在全面系统地评估，以寻找能增强治疗对GAN患者临床意义和客观测量效果的额外数据点或指标 [26] - 计划在第二季度提交正式会议请求与FDA讨论数据，并提出认为合适的前进途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [27] 问题：GAN项目中安斯泰来期权情况、美国以外机会以及与FDA会议请求周转时间和具体与谁会面 - 目前无法确定FDA参会人员，公司会尽力准备有说服力的资料 [29] - 公司目前专注美国市场，未与海外进行额外沟通；安斯泰来仍在评估是否选择加入项目的窗口期，可能在公司与FDA即将举行的会议后做出更全面决定 [31] - 与FDA会议的周转时间取决于请求的会议类型，可能为30天或30 - 75天 [32] 问题：TSHA - 102的美国以外市场情况，是否愿意合作该项目 - 美国和欧盟约有25000名患者，市场机会大，临床研究站点和治疗中心基础设施良好，患者识别度高，公司已将临床工作重点放在年中向英国提交临床试验申请 [33] - 合作是可能考虑的选项，需根据当前资本状况和资源情况决定，目前公司有资金按计划执行试验 [34] 问题：如何确定FDA对GAN项目额外终点的强疗效衡量标准持开放态度，能否用现有数据证明强结果 - FDA最初会议主要关注MFM32，认为需双盲随机对照试验；后续回复重申对MFM32的看法，但表示愿意评估有临床意义和客观终点的替代对照试验设计，这为公司提供了新机会 [35] - 公司正在分析的不仅是MFM32，还有多个其他疗效终点，综合数据可能为产品在FDA的进一步审查和批准提供支持 [37][38] 问题：Rett综合征项目将治疗患者年龄降至15岁，除帮助患者入组外，在治疗结果分析和初始数据方面还有何目标 - 降低年龄可治疗更年轻患者群体，基于临床前数据和其他数据支持，有望在更短时间内显示出超越安全性的更大临床疗效影响，从而展示基因疗法干预Rett综合征的优势 [39] 问题：GAN项目是否正式考虑加速批准途径 - 如果公司认为产品对超罕见疾病有真正临床意义的影响，且有集体数据集能向FDA证明基因疗法符合加速批准条件，会向FDA申请加速批准 [41] - 从彼得·马克斯博士公开言论和GAN疾病状态来看，产品有可能符合加速批准规则，公司基于初步评估受鼓舞，若数据有说服力且符合标准，会积极争取 [42] 问题：FDA在“对照试验设置”中的监管灵活性是否指安慰剂对照试验，若不是还可能包括什么 - FDA指导中，对照试验和双盲安慰剂对照试验有区别，回复中提到MFM32时指双盲安慰剂对照试验，提到替代试验设计时指符合临床意义和客观终点的对照试验 [44] - 鉴于GAN是超罕见疾病，进行安慰剂对照试验不实际且耗时久，替代研究设计可考虑对已有治疗前自然史的患者再给药进行比较 [45]

公司战略与运营 - 公司专注开发和商业化基于AAV的中枢神经系统单基因疾病基因疗法，2022年3月宣布战略管线优先举措，暂停其他研发活动以提高运营效率[7] 产品授权与合作 - 2021年4月公司获得TSHA - 120全球独家权利，用于治疗GAN，已完成商业化代表性GMP批次生产，释放测试于2022年第四季度完成[7] - 2021年3月公司获得TSHA - 120全球独家权利，许可协议中HHF获得550万美元预付款，有资格获得最高1930万美元里程碑付款及低个位数净销售特许权使用费[9] - 2019年11月公司与UT Southwestern达成协议，获相关专利和技术许可，发行2179000股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务[43][44] - 2020年8月公司与Abeona就CLN1疾病达成协议，支付300万美元前期许可费，有最高2600万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数特许权使用费，2021年触发300万美元监管里程碑[45] - 2020年10月公司与Abeona就Rett综合征达成协议，支付300万美元前期许可费，有最高2650万美元监管里程碑和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数特许权使用费，2022年触发100万美元监管里程碑[46][48] - 2022年10月公司与Astellas达成期权协议，授予其对TSHA - 120治疗GAN产品和Rett产品的独家期权[49][50][51] 临床试验进展 - 2022年12月公司与FDA进行2期结束会议，FDA认可MFM32为可接受终点，建议双盲安慰剂对照试验中增加患者剂量以支持生物制品许可申请[7] - 公司正在评估TSHA - 102在REVEAL 1/2期临床试验，预计2023年上半年对首例成年雷特综合征患者给药并报告初始临床数据[7] - 公司预计2023年年中向英国MHRA提交TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的临床试验申请，2023年下半年向FDA提交雷特综合征的IND申请[7] - 公司正在进行TSHA - 120的1/2期临床试验，已有14名患者给药，12名有长达三年随访数据[18] - 公司推进TSHA - 102的REVEAL 1/2期临床试验，将在多达18名成年女性Rett综合征患者中进行，预计2023年上半年对首位患者给药并获得初步临床数据[33] - 公司预计2023年年中向英国药品和保健品管理局（MHRA）提交TSHA - 102用于儿科Rett综合征患者的临床试验申请（CTA），2023年下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交Rett综合征的研究性新药申请（IND）[33] 疾病流行病学 - 流行病学研究表明，美国、欧盟和英国有1000 - 1500名可治疗的GAN患者[9] - 晚期发作的GAN表型可能占所有CMT2诊断的6% [9] - Rett综合征全球影响超35万患者，美欧英可治疗患者群体约1.5 - 2万[25] - CLN1疾病全球估计发病率约为每13.8万例活产中有1例，美国和欧盟估计患病率为1000例患者，约60%美国确诊儿童为早发婴儿型[34] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟的估计患病率为1900例患者，公司正开发TSHA - 105作为其基因替代疗法[35] - 美国和欧洲约1.1万名患者受MAPT介导的额颞叶痴呆（FTD）影响，2000 - 2500名患者受MAPT介导的进行性核上性麻痹（PSP）和皮质基底节变性（CD）影响，美国约620万、欧洲约780万患者受阿尔茨海默病影响，公司正开发TSHA - 113治疗tau病[36] - 公司开发TSHA - 106治疗Angelman综合征，该疾病全球约每12000 - 20000人中有1例患者，美欧约有55000例患者，后续聚焦IND研究最佳剂量和给药途径确定[38][39] - 公司开发TSHA - 114治疗Fragile X综合征，全球约每6000人中有1例患者，美欧约有75000例患者，研究显示效果良好，后续聚焦IND研究最佳剂量和给药途径确定[40][42] 产品治疗效果 - TSHA - 120治疗的GAN患者MFM32评分下降率减缓5.20个百分点，年化基因转移前下降率为7.73个百分点[19] - 治疗后所有治疗剂量组疾病有近100%概率减缓，有79.4%概率临床意义上减缓50%或更多[20] - 治疗剂量组患者MFM总百分比评分显示疾病进展减缓2.49个百分点[21] - TSHA - 102经鞘内（IT）递送使KO（MECP2 -/y）小鼠的存活率延长56%[26] - 在新生KO Rett小鼠疗效研究中，剂量为8.8x10¹⁰ vg/小鼠（相当于人体等效剂量2.86x10¹⁴ vg/参与者）的TSHA - 102使47%的治疗组Mecp2 -/Y雄性小鼠存活至36周[30] - 公司开发的TSHA - 113治疗tauopathies，能显著降低tau mRNA和蛋白水平，提高PS19小鼠生存率等，后续聚焦IND研究最佳剂量确定[37] 产品开发与生产 - 公司已完成TSHA - 120的六个开发和GMP批次，并进行了全面分析[24] - TSHA - 120关键批次在2022年11月发布，可提供超50个最高剂量患者剂量[24] - 公司已完成TSHA - 118和TSHA - 105的临床试验材料制造和放行，可用于临床试验[35] 产品指定情况 - 公司的TSHA - 120获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，2022年4月获得欧盟委员会孤儿药指定[11] - TSHA - 118已获得FDA的孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定以及欧洲药品管理局的孤儿药指定，TSHA - 105已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药及罕见儿科疾病指定，TSHA - 102已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定[30][33][35] 专利与知识产权 - 截至2023年2月16日，公司引进2项2038 - 2039年到期的美国专利、2项2038年到期的外国专利、8项待决PCT申请、63项待决外国专利申请和17项待决美国实用专利申请，若获批预计2037 - 2043年到期[53] - 公司从多所大学引进多项针对不同疾病治疗的待决专利申请，如针对Rett综合征、Giant Axonal Neuropathy等，获批后预计到期时间在2037 - 2043年不等[53][54] - 公司积极通过多种方式保护商业上重要的知识产权，包括寻求、维护和捍卫专利权，依靠商业秘密、技术创新和引进许可机会等[52] 监管要求与流程 - 生物制品受美国FDA等国内外各级监管机构广泛监管，公司需应对各国监管机构的临床前、临床和商业批准要求[55] - 美国生物制品上市前需完成临床前实验室测试和动物研究、提交IND申请、经IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交BLA等一系列流程[56][57] - 开展临床试验前需向FDA提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出安全担忧或问题[58] - 部分涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验受NIH指南地方层面监督，需经IBC评估[58] - 临床试验分三个阶段，Phase 1测试安全性等，Phase 2评估初步疗效等，Phase 3进一步评估剂量和疗效等[58][59][60] - 每个后续临床试验和方案修正案需单独向现有IND提交，且需独立IRB审查批准[58] - 监管机构、IRB或赞助商可因多种原因随时暂停临床试验，部分研究有数据安全监测委员会监督[58] - 产品获批后可能需进行4期研究，制造过程要符合cGMP要求，包装需测试，要开展稳定性研究[62] - 提交BLA需支付申请用户费，FDA在收到申请60天内决定是否受理，标准申请审核目标为10个月，优先审核为6个月[63] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，批准可能附带REMS等条件，也可能撤回批准[63][64] - FDA提供快速通道、突破性疗法、RMAT等加速开发和审核项目，符合条件产品可获优先审核或加速批准[65] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获批后有7年独家批准权，还有税收抵免和免申请费等福利[66] - 罕见儿科疾病指主要影响0 - 18岁且美国患者少于20万的疾病，产品获批后可能获优先审核凭证，该项目延至2024年9月30日，凭证发放延至2026年9月30日[67] - 获批产品受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，多数产品变更需FDA事先审核批准[68] - 若不遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤回批准，还可能要求修订标签、开展上市后研究[68] - 违反FDA规定可能面临产品限制、罚款、警告信等后果[69] - 公司只能宣传FDA批准的产品功效，禁止推广未批准用途[70][71] - 生物类似药申请需在参照产品首次获批4年后提交，获批需12年排他期[73] - 公司在海外销售产品需符合当地监管要求，审批时间可能更长[74] - 制药公司受多项医疗法律监管，违反规定将面临处罚[75][76][77] 市场与政策影响 - 产品获批后的覆盖和报销情况不确定，受第三方支付方决策影响[78] - 政府实施成本控制措施，可能限制获批产品销售[78][79] - 许多国家对处方药定价进行管控，定价谈判可能导致商业化延迟[80] - 欧盟各国定价和报销方案差异大，新药品进入面临高壁垒[80][81] - 无法保证产品在有价格控制或报销限制的国家获得有利安排[81] - 美国和部分外国司法管辖区正考虑或已实施医疗改革提案，制药行业受显著影响[82] - 《平价医疗法案》（ACA）自2010年3月颁布后，对美国医疗融资方式和制药行业产生重大影响，未来可能面临更多挑战和修订[82] - 2022年8月16日，拜登签署《降低通胀法案》（IRA），将ACA市场places购买医保补贴延长至2025年，2025年起消除Medicare Part D计划“甜甜圈洞”[82] - 自ACA颁布后，多项立法变化实施，如Medicare支付给供应商的款项每年削减2%，该措施从2013年4月起实施，将持续到2032年[82] - 政府加强对药品定价审查，IRA要求HHS协商部分高价药价格，对药企设定惩罚措施，相关条款从2023财年逐步生效[82] 公司基本情况 - 公司使命是根除中枢神经系统单基因疾病，围绕核心价值观建立高绩效文化[84] - 公司人力资本目标包括识别、招聘、保留、激励和整合员工，股权计划用于吸引和激励相关人员[85] - 截至2022年12月31日，公司有65名全职员工，几乎都在美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[85] - 公司于2019年9月在德克萨斯州注册成立，2020年2月转为特拉华州公司[86] - 公司网站为www.tayshagtx.com，相关报告可在网站和SEC网站免费获取[87][88]

财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度研发费用为1640万美元，较2021年同期的3950万美元减少2310万美元，主要因研发、GMP制造和其他原材料采购减少1170万美元，第三方研发咨询费减少670万美元，员工薪酬费用减少470万美元 [37] - 2022年第三季度一般及行政费用为870万美元，较2021年同期的1120万美元减少约250万美元，主要因商业化前、招聘和患者宣传活动相关专业费用减少130万美元，薪酬费用减少120万美元 [38] - 2022年第三季度净亏损2630万美元，合每股亏损0.64美元，而2021年同期净亏损5120万美元，合每股亏损1.35美元 [39] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为3430万美元，不包括阿斯利康近期5000万美元的战略投资和2022年10月完成的后续发行所得净收益2560万美元，现有资金加上投资和发行收益预计可支持运营费用和资本需求至2024年第一季度 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 120治疗GAN项目 - 该项目临床方案全面且可靠，多项临床、功能、神经生理学和病理学终点数据显示，与自然病史衰退相比，所有治疗剂量组疾病进展均有临床意义上的减缓，疗效可持续至给药后五年 [21] - 治疗后患者视力丧失得到稳定，视网膜神经纤维层厚度评估显示视网膜组织不再进一步受损 [22] - 电生理神经传导研究表明患者感觉反应可恢复、稳定，部分患者有改善，神经活检证实神经纤维有再生 [23] - CMC可比性测试验证临床级和商业级材料具有可比性 [23] TSHA - 102治疗雷特综合征项目 - 临床前数据显示，该疗法可使新生雷特基因敲除小鼠的存活率接近正常、体重和行为恢复正常，药理学数据表明不同治疗年龄的雷特基因敲除小鼠在存活、体重、运动功能和呼吸健康方面均有显著改善 [28][29] - 毒理学数据显示，在野生型大鼠中，剂量高达临床起始剂量四倍时仍有良好安全性，神经传导研究正常，非人灵长类动物研究显示所有研究剂量均耐受性良好，且在大脑和脊髓有广泛分布 [29][30] - 首个针对雷特综合征的人体1/2期试验（REVEAL研究）正在进行，预计2023年上半年公布首批最多六名成年患者的初步临床安全和疗效数据，并启动女性儿科患者研究 [33] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与阿斯利康达成战略合作，阿斯利康投资5000万美元获得公司15%的已发行股份（后续融资前），并获得TSHA - 120和TSHA - 102的相关授权选择权，以及公司董事会观察员席位，双方将在后续协商潜在授权的经济条款 [13][14][15] - 2023年1月公司预计提供TSHA - 120治疗GAN的监管途径更新，上半年公布TSHA - 102首批成年患者临床数据并启动女性儿科患者研究 [19] - 公司认为阿斯利康是理想合作伙伴，其在全球研发、制造和商业化方面能力卓越，此次合作符合其基因治疗长期战略 [16][17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对过去几个月的成就感到自豪，阿斯利康的战略投资和后续发行增强了资产负债表，延长了现金储备使用时间至2024年第一季度 [11] - 公司认为与阿斯利康的合作凸显了两个项目的治疗和市场机会，验证了公司将成熟基因治疗技术与创新靶向有效载荷设计相结合的科学方法 [12] - 管理层对未来几个月充满期待，包括12月与FDA的会议及后续数据更新，以及雷特综合征项目的进展 [127] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，实际结果可能因临床试验和临床前研究的不确定性、对战略联盟和第三方关系的依赖、专利保护等风险因素与陈述存在重大差异 [6][7] - TSHA - 102已获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 阿斯利康是否有制造AAV9 ACE基因药物的经验 - 阿斯利康最初在庞贝病和X管型肌病的项目是AAV8项目，但制造方法与公司相似，均采用HEK - 293、三重血浆转染和悬浮培养，双方制造平台互补，有机会在合作中利用该资产 [48][49] 问题: 阿斯利康对TSHA - 120的选择权是否有特定的2期会议结果要求 - 公司已向阿斯利康分享研究的完整数据集和可能的结果场景，基本情况是再给三到五名患者用药约六个月以证明临床可比性，但无法代表阿斯利康的决策，阿斯利康更看重疾病的严重性、数据集的可靠性以及项目获批的高概率 [51][53] 问题: 潜在注册试验设计与正在进行的雷特综合征1/2期试验在对照组、患者类型和终点方面有何异同，哪些功能结局指标在监管机构或专家眼中更重要 - 注册标签研究将更关注儿科人群，但疗法适用于所有年龄段患者，评估指标类别与成人研究相同，包括癫痫、雷特综合征行为评估、自主神经功能、沟通能力和生物标志物等，但具体评估方法因年龄而异，如儿科研究会包含婴儿发育评估 [56][57][60] 问题: miRARE系统的缓冲能力如何，耐受的每个细胞的病毒拷贝数范围是多少，成人患者的结果能否转化到儿科患者，剂量是否相同 - miRARE构建体设计有多个下调调节性microRNA结合位点，可确保MECP2表达在适当生理范围内，毒理学研究显示四倍于初始临床起始剂量时无不良毒理学发现，因此对人体使用远低于该剂量有信心 [64][65][66] - 中枢神经系统给药的基因疗法剂量转换与全身给药不同，四岁以上儿童和成人脑脊液和脑容量相似，可使用相同剂量，四岁以下儿童根据脑脊液和脑容量调整剂量，目前儿科研究方案设计起始剂量为5E14总vg [67][68][69] 问题: 雷特综合征首个临床数据的成功标准和临床意义阈值是什么 - 安全性至关重要，确保构建体能使患者达到所需的MECP2水平，且在野生型MECP2存在的情况下安全有效，同时要确认下调调节性microRNA构建体正常工作，从疗效角度看，需综合考虑全谱数据 [73][74][76] - 儿童患者的疗效可能优于成人，因为治疗发育中的大脑通常有更好的临床和功能结果，动物研究也证实了这一点，对患者和家属来说，能改善自主神经功能障碍、减少癫痫发作负担或提高手部功能等细微变化都具有临床意义 [78][79][80] 问题: 启动2023年上半年儿科雷特综合征研究的触发因素是什么 - 主要触发因素是在成人研究中获得一定的患者经验和随访数据，确保下调调节性microRNA构建体按设计工作，这是一个安全问题，同时儿科研究将是全球性研究，需要合理安排CTA和IND的申报顺序 [84][85][86] 问题: 如果雷特综合征的构建体导致MECP2过度表达至毒性水平，毒性表现如何，多久会明确显现 - 动物研究中未观察到毒性效应，理论上可参考MECP2重复综合征的临床和动物情况，患者会出现发育倒退、癫痫发作、自主神经系统功能障碍等神经和神经行为问题，动物模型会出现神经行为毒性和存活率下降，但这些情况在公司的研究中尚未出现 [89][92][94] 问题: 何时可以开始用TSHA - 120的商业产品给患者用药，商业产品是否需要新的IND - 公司计划12月13日与FDA进行2期结束的B类会议，讨论批准的监管途径，将提交完整的分析可比性数据集和临床数据，根据会议结果决定是否需要给更多患者用药，基本情况是给三到五名患者用药六个月以证明临床可比性，同时进行滚动申报 [96][99][102] 问题: 从雷特综合征的终点指标中，最早能看到信号的是哪些，成人研究是否采用3 + 3设计，延迟治疗患者何时交叉到治疗组 - 成人研究首批队列最多六名患者，若出现不良事件可扩展队列，从动物研究看，呼吸功能障碍可能最早改善，参考Acadia的曲非奈肽研究，临床总体印象严重程度量表和雷特综合征行为问卷可能在给药后几周内显示改善，但基因疗法达到最大转基因表达可能需要两到三周 [105][107][109] 问题: 在FDA会议的基本情况下，给更多患者用药以证明可比性时，患者招募速度如何，患者是否已确定，需要多长的随访时间，是否仍计划向欧盟提交MAA - 研究中已给药14名患者，自然病史数据集中有50多名患者，可将这些患者转入临床试验以满足FDA要求，预计很快能获得会议结果并提供指导，公司认为该项目符合FDA关于神经退行性疾病基因疗法的最新指南 [113][117][118] - 公司计划最终向欧盟提交MAA，欧洲的途径将根据与FDA的对话进一步明确，希望美国和欧洲的注册途径保持一致 [119] 问题: 2023年上半年雷特综合征研究更新中提到的“完整队列”是什么意思，是否需要特定的随访时间或等待延迟治疗对照组的早期数据 - 首批队列最多六名患者，通常为三到六名，包括延迟治疗患者，“完整”指有足够的患者和随访数据来支持启动儿科研究，雷特综合征的自然病史数据较为完善，可作为对照 [122][123][124]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Commission File Number: 001-39536 For the quarterly period ended September 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199512 ( State or other jur ...

财务数据和关键指标变化 - 2022年第二季度研发费用为2310万美元，较2021年同期的3060万美元减少750万美元，主要因第三方研发费用、研发制造成本和员工薪酬费用降低 [62] - 2022年第二季度一般及行政费用为990万美元，较2021年同期的1010万美元减少约20万美元，主要因专业费用减少，部分被员工薪酬费用增加抵消 [63] - 2022年第二季度净亏损3390万美元，合每股亏损0.84美元，2021年同期净亏损4090万美元，合每股亏损1.09美元 [64] - 截至2022年6月30日，公司现金及现金等价物为6620万美元，2021年12月31日为1.491亿美元，公司预计现有资金及贷款额度可支持运营至2023年第四季度 [64] 各条业务线数据和关键指标变化 巨轴索神经病（GAN）项目 - TSHA - 120治疗后患者感觉神经传导稳定和恢复，42%（5/12）患者在9岁后仍有阳性感觉神经动作电位（SNAP），部分患者SNAP从0恢复且呈上升趋势 [9][35] - 100%接受TSHA - 120治疗患者在治疗1年后活检显示有再生神经簇，表明神经纤维积极再生和疾病病理改善 [39] - MFM32运动功能评估显示TSHA - 120治疗在各治疗剂量组均能显著减缓疾病进展，效果持久 [42] - 病理生物标志物测量显示，TSHA - 120治疗后直肠神经纤维层厚度稳定，视力敏锐度（LogMAR评估）也稳定 [43] 雷特综合征项目 - TSHA - 102在新生小鼠模型中显示出接近正常化的生存、体重和行为（通过Bird评分评估） [53][54] - 此前药理学数据显示在敲除小鼠模型中，不同治疗年龄下生存、体重、运动功能和呼吸健康均有显著改善，并确定了最小有效剂量 [56] - 毒理学数据显示TSHA - 102在大鼠和非人灵长类动物中具有良好安全性，miRARE平台有效调节MECP2表达 [57][58] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于GAN和雷特综合征项目推进，目标是为GAN项目实现欧洲有条件批准和美国加速批准 [47] - 对于GAN项目，公司考虑三种FDA批准情景，基于MHRA反馈，第二种情景（用商业材料给更多患者用药）为基本情况 [47][48] - 雷特综合征项目的REVEAL研究正在进行，计划2023年开展儿科女性和男性救援研究 [59][60] - 行业监管环境对针对罕见中枢神经系统（CNS）适应症和非CNS基因疗法较为灵活，有多个加速或有条件批准案例 [45] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对GAN项目和雷特综合征项目进展感到兴奋，认为新数据支持疾病修饰潜力 [65] - 预计年底前获得GAN项目监管更新和TSHA - 102在成年女性中的初步I/II期数据 [66] - 公司认为当前监管环境有利于基因疗法和CNS疗法，数据支持与监管机构进行有力讨论以加速批准途径 [71][90] 其他重要信息 - 公司TSHA - 120的商业级生产运行高产，500升生产规模为最终商业规模，可满足商业需求，成本有利 [15] - 综合可比性分析表明临床级和商业级材料在关键质量属性上几乎相同，支持强大监管方案 [27] - TSHA - 102采用miRARE平台调节MECP2表达，避免过表达毒性，具有优越治疗特性 [50][51] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 是否与FDA讨论过TSHA - 120的监管路径，安全数据是否足够，是否需要额外疗效生物标志物或临床数据 - 公司预计年底前获得包括FDA在内的监管机构反馈，基于MHRA反馈，最可能情景是用商业材料给更多患者用药，患者已确定，临床和商业级材料质量指标几乎相同，公司对与监管机构讨论有信心 [69][70][72] 问题2: 已生产的50剂是否能支持临床试验中测试的最高剂量 - 答案是肯定的，50剂为高剂量（3.5E14） [77] 问题3: 年底获得的额外监管反馈是否与之前估计不同 - 与之前指导一致，因商业级生产和可比性数据成功，公司决定在拥有完整CMC包后再向FDA提交，预计提交后能获得明确注册途径指导，最可能情景是加速途径但需用商业材料给部分患者用药 [79][80][81] 问题4: SNAP如何成为GAN功能的替代终点，其功能益处如何 - SNAP数据首次在大量GAN患者中呈现，其与疾病临床进展一致，反映患者症状，是明确临床终点，与其他数据相关，支持临床方案，对与监管机构讨论加速途径有帮助 [84][86][90] 问题5: 进行雷特综合征男性救援研究需要什么，剂量如何确定 - 男性患者为MECP2基因敲除，病情更严重，存活患者少，是被忽视群体。研究计划2023年开始，考虑用与儿科女孩研究相同起始剂量（5E14总VG），可能增加至1E15 [92][93][95] 问题6: 如何评估治疗患者SNAP反应的一致性，MHRA建议用商业级材料治疗多少患者，对时间线有何影响 - 难以确定患者特征与SNAP反应的关系，但早期治疗、SNAP未丢失时治疗更可能有改善。MHRA未明确患者数量，公司预计约3 - 5名患者治疗6个月 [99][100][102] 问题7: GAN项目中对MFM32终点的验证工作有何计划，需要多长时间 - 验证工作已进行一段时间，MFM32在儿科神经肌肉疾病中已验证。计划分三步：定性反馈收集、内容验证和心理测量验证，预计9 - 12个月完成 [106][108][110] 问题8: 预计的雷特综合征数据有多少患者，之前预计的2023年底美国潜在上市是否仍按计划进行 - 公司不评论数据涉及患者数量，将按指导在年底公布患者数据。初始监管反馈与情景二一致，近期监管机构对加速批准途径灵活，公司认为仍在2023年底或2024年初上市的时间范围内 [113][114][117] 问题9: 下半年是否有与FDA关于GAN项目的会议，SNAP结果与患者剂量的关系及剂量依赖性如何 - 公司不透露是否有会议，但确认年底前会有FDA关于监管途径的反馈。SNAP结果显示低剂量组无改善，高剂量组有改善，最高剂量组改善更明显 [121][128][130] 问题10: MHRA反馈是否影响公司基于现有数据向EMA提交申请的信心，年底反馈是否包括EMA反馈 - 公司认为EMA在有条件批准途径和数据整体性方面有灵活性，项目有多个功能和明确硬终点、活检数据及长期安全数据，支持与EMA讨论。年底反馈将包括多个监管机构，计划在此期间与EMA接触 [135][136][139] 问题11: 计划给GAN患者用药是否能满足FDA对额外患者用药的要求，雷特综合征试验给药情况如何 - 公司计划在商业材料可用时给已确定患者用药，预计3 - 5名患者治疗6个月的数据应能满足监管机构需求。公司不透露雷特综合征试验给药情况，但对年底公布初步临床数据有信心 [144][145][146] 问题12: 患者A的SNAP数据变化不大，如何看待该病例，可能反映基线特征或给药时间的什么信息 - 患者A在给药3年后仍有阳性SNAP，与自然病史相比已很稳定，虽改善不如其他患者，但在进行性神经退行性疾病中保持稳定很重要 [151][152][154]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-31995 ...

财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为3780万美元，2021年同期为2390万美元，增加了1390万美元，主要归因于员工薪酬增加930万美元、研发制造和原材料采购费用增加290万美元、第三方研发咨询费用增加170万美元 [23][24] - 2022年第一季度一般及行政费用为1150万美元，2021年同期为820万美元，增加了约330万美元，主要归因于增量薪酬费用290万美元和专业费用增加40万美元 [25] - 2022年第一季度净亏损为5010万美元，合每股亏损1.31美元，2021年同期净亏损为3200万美元，合每股亏损0.87美元 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为9660万美元，不包括4月通过现有股权销售机制获得的1200万美元毛收入，现有现金及现金等价物加上现有定期贷款额度预计可支持运营费用和资本需求至2023年第四季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征业务线 - TSHA - 102是针对MECP2的转基因疗法，采用miRARE平台调节MECP2表达，已在加拿大获批开展临床试验，预计年底公布初步1/2期临床安全和疗效数据 [7][11][12] - REVEAL 1/2期临床试验为开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将招募最多18名成年女性患者，第一队列给予单剂5E14总vg剂量，第二队列给予1E15总vg剂量 [14] 巨轴索神经病（GAN）业务线 - TSHA - 120高剂量队列（3.5E14总vg鞘内给药）显示出积极的临床疗效和安全性数据，长期数据证实了所有治疗剂量的安全性和持久性，神经活检数据显示神经纤维有再生迹象 [16][17] - 已完成TSHA - 120的商业代表性GMP批次生产，正在进行放行测试 [17] - 4月，TSHA - 120获得欧盟委员会的孤儿药认定 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于核心开发项目，特别是GAN和Rett综合征项目，执行战略管道优先排序计划，将部分临床开发资产从注册导向试验转向概念验证研究 [8][21][44] - 公司希望基于现有数据集向FDA申请滚动提交，基本情况是用商业级材料再治疗少数患者，预计2023年底获批；希望在年底前向EMA发起MAA申请 [33][34] - 持续探索潜在的战略合作伙伴关系，以引入非稀释性资本，同时通过优化项目组合来保存现金和延长资金跑道 [64] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 120和TSHA - 102的临床进展感到兴奋，认为TSHA - 120有潜力获得监管批准，TSHA - 102有望为Rett综合征患者提供治疗选择 [7][8][14] - 公司目前现金状况良好，预计现有资金可支持运营至2023年第四季度，将继续关注资本筹集和项目推进 [26][44] 其他重要信息 - 公司在即将召开的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上将展示多项研究数据，包括TSHA - 102在非人类灵长类动物中的安全性和分布数据、TSHA - 120迷走神经给药治疗GAN自主神经系统功能障碍的数据等 [13][20] - 公司与基因检测领导者GeneDx合作，免费将GAN基因标记纳入其常规遗传性神经病筛查面板，并与相关医疗专业人员和患者倡导组织合作，提高对GAN早期诊断的认识 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: FDA要求用商业级材料对新患者进行疗效数据测试的可能性及所需时间 - 公司认为FDA很可能要求用商业级材料再治疗3 - 5名患者，这些患者已从自然历史研究中确定，预计与立即提交申请相比，时间差约为6个月，有望在2023年底获批；公司将基于现有数据集申请滚动提交 [31][32][33] 问题2: 商业级TSHA - 120产品还需做什么工作，以及该批次可治疗多少患者 - 目前商业级材料制造已完成，正在进行放行测试和稳定性测试等，团队正在完善支持生物制品许可申请（BLA）的关键检测，特别是效力检测；以高剂量3.5v到14计算，该批次药物可治疗超过50名患者 [37] 问题3: Rett综合征首批临床数据的性质、涉及患者数量，以及2023年第四季度现金跑道指导的假设 - Rett综合征成人临床试验预计年底公布的数据可能是安全性数据，也可能有一些初步疗效数据；现金跑道假设基于现有现金和全额提取的定期贷款额度，以及年初执行的管道优先排序计划，聚焦Rett综合征和GAN项目 [42][44] 问题4: 对2022年年中监管更新时间线的信心，是否已与FDA等监管机构进行必要会议并等待反馈，是否有影响时间线的不确定因素 - 公司重申2022年年中更新监管反馈的指导，尽管在COVID环境下与监管机构的沟通和安排存在一定波动，但对现有数据集有信心，将基于此申请批准，默认情况是准备用商业级材料再治疗少数患者 [49] 问题5: Rett综合征试验剂量选择，临床前研究中是否有出现耐受性问题的剂量，以及基于现有临床前数据在研究中剂量递增的覆盖范围 - 临床前研究包括小鼠药理学研究、大鼠毒理学研究和非人类灵长类动物毒理学研究，确定了有效剂量，起始剂量5V14总VG高于该有效剂量；在大鼠和非人类灵长类动物研究中，测试到相当于2V15总VG人类等效剂量时无不良事件，可能还可提高剂量，但认为无必要 [54] 问题6: Rett综合征研究中非人类灵长类动物与人类患者在生物分布上的可比性，以及是否有数据表明转导效率或估计需要转导多少细胞才能看到合理疗效 - 虽无人在Rett综合征中专门研究非人类灵长类动物生物分布与人类的可转化性，但两者解剖结构相似，且GAN项目的鞘内给药显示出良好的生物分布，因此有信心Rett综合征的鞘内给药也能将药物递送至所需组织；难以确定需要转导多少细胞，但认为转导一些细胞会有临床益处，转导更多细胞可能益处更大 [58][59] 问题7: 研发和一般及行政费用的细分情况，以及探索额外货币化渠道的相关情况 - 超过75%的运营费用与研发相关，由于战略管道优先排序工作，未来几个季度研发费用将显著降低；公司持续探索潜在的战略合作伙伴关系以引入非稀释性资本，同时优化项目组合以保存现金和延长资金跑道 [64][65] 问题8: Rett综合征临床试验中患者首次给药后的安全观察等待期，以及如何确定是否存在MECP2过表达相关毒性 - 患者首次给药后安全观察等待期为8周，之后与数据监测委员会（DMC）讨论，若无安全问题则继续给药后续患者；观察MECP2过表达毒性的方法是观察成年患者（处于Rett综合征稳定期）给药后是否出现精神状态、神经状态、行为状态和中枢/外周神经系统的恶化，鉴于临床前研究中高剂量给药无毒性，预计出现过表达毒性的可能性极低 [69]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended March 31, 2022 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-3199 ...