文章核心观点 - 公司公布评估TSHA - 102治疗雷特综合征的REVEAL 1/2期青少年和成人试验长期临床数据及儿科试验初始临床数据，显示积极结果，表明TSHA - 102有治疗潜力 [13] 试验概况 REVEAL Phase 1/2青少年和成人试验 - 首次人体、开放标签、随机、剂量递增和剂量扩展研究，评估TSHA - 102对12岁及以上因MECP2功能丧失突变导致雷特综合征的青少年和成年女性的安全性和初步疗效，采用单次腰椎鞘内注射给药，剂量递增将依次评估两个剂量水平，A部分确定最大耐受剂量或最大给药剂量，B部分剂量扩展阶段使用该剂量 [14] REVEAL Phase 1/2儿科试验 - 开放标签、随机、剂量递增和剂量扩展研究，评估TSHA - 102对因MECP2功能丧失突变导致雷特综合征的儿科女性患者的安全性和初步疗效，采用单次腰椎鞘内注射给药，A部分确定5至8岁患者的最大给药剂量和最大耐受剂量，B部分剂量扩展阶段在两个年龄组（5至8岁和3至5岁）评估 [4][16] 试验结果 成人患者 - 低剂量队列两名成人患者长期数据显示，完成类固醇减量后，多个疗效指标和临床领域有持续和新的改善，如患者一治疗52周后能首次独立坐立、睡眠正常化、癫痫稳定；患者二治疗25周后手部刻板动作改善、呼吸改善、抗癫痫药物剂量降低25%的情况下8.5个月无癫痫发作 [13][14] - 截至治疗后52周和36周评估，两名患者对TSHA - 102耐受性良好，无严重不良事件或剂量限制性毒性 [14] 儿科患者 - 低剂量队列两名儿科患者初始数据显示，多个疗效指标和临床领域有改善，有发育获益的早期迹象，如患者一治疗12周后手部功能、躯干稳定性和平衡改善，能使用眼动驱动通信设备交流；患者二治疗8周后步态、速度和稳定性改善，能从椅子上站起来并上楼梯 [1][15] - 截至治疗后22周和11周评估，两名患者对TSHA - 102耐受性良好，无严重不良事件或剂量限制性毒性，但免疫抑制治疗有挑战性副作用 [15] 后续计划 - 成人试验队列二（高剂量，n = 3）已给药第一名患者，预计2024年下半年获得初始安全性和疗效数据 [3] - 儿科试验已获独立数据监测委员会（IDMC）批准提前进入队列二（高剂量，n = 3），预计2024年第三季度对第一名儿科患者给药，预计2024年下半年获得初始安全性和疗效数据 [5][13] 产品信息 - TSHA - 102是一种自互补鞘内递送的AAV9研究性基因转移疗法，旨在通过向中枢神经系统细胞递送功能性MECP2来解决雷特综合征的遗传根源，采用miRARE技术调节MECP2水平，已获FDA多项认定及欧洲相关机构认定 [20] 疾病信息 - 雷特综合征是由X连锁MECP2基因突变引起的罕见神经发育障碍，主要影响女性，特征为沟通和手部功能丧失、发育迟缓或倒退、运动和呼吸障碍、癫痫发作、智力残疾和预期寿命缩短，目前无获批的针对疾病遗传根源的治疗方法，美国、欧盟和英国约有15000至20000名患者受影响 [21] 公司信息 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注于推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法，其领先临床项目TSHA - 102正在开发用于治疗雷特综合征，管理团队有基因疗法开发和商业化经验 [22] 会议信息 - 公司管理层将于美国东部时间6月18日上午8:00举行电话会议和网络直播，讨论TSHA - 102治疗雷特综合征的临床数据 [5] - 研究人员将于6月18日下午5:15 MT进行海报展示，6月19日上午11:00 MT进行口头报告 [19]

公司活动安排 - 公司将于2024年6月18日周二美国东部时间上午8点举办网络直播，讨论REVEAL 1/2期青少年和成人试验以及REVEAL 1/2期儿科试验评估TSHA - 102治疗雷特综合征的新临床数据并提供项目更新 [1][10] - 网络直播注册链接为https://lifescievents.com/event/taysha - 2/ ，直播和回放可通过Taysha官网获取 [2] 会议演讲安排 海报展示 - 主题为“TSHA - 102基因疗法治疗雷特综合征：REVEAL青少年/成人和儿科研究的首批队列数据”，时间为2024年6月18日周二美国山区时间下午5:15 - 7:00，演讲者为Elsa Rossignol和Colleen Buhrfiend [7] 口头报告 - 主题同样为“TSHA - 102基因疗法治疗雷特综合征：REVEAL青少年/成人和儿科研究的首批队列数据”，时间为2024年6月19日周三美国山区时间上午11:00，演讲者为Elsa Rossignol和Colleen Buhrfiend [5] 公司简介 - Taysha Gene Therapies是临床阶段生物技术公司，专注推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法，其领先临床项目TSHA - 102正在开发用于治疗雷特综合征 [8][10] 联系方式 媒体联系 - Carolyn Hawley，邮箱Carolyn.hawley@inizioevoke.com [4][9] 公司联系 - Hayleigh Collins，Taysha Gene Therapies公司企业传播和投资者关系主管，邮箱hcollins@tayshagtx.com [6]

文章核心观点 2024年6月3日泰莎基因疗法公司董事会薪酬委员会向三名新员工授予总计36万股公司普通股的股票期权 [1] 公司概况 - 泰莎基因疗法公司是临床阶段生物技术公司，专注推进基于腺相关病毒（AAV）的中枢神经系统严重单基因疾病基因疗法 [1][2] - 公司主要临床项目TSHA - 102用于治疗雷特综合征，这是一种罕见神经发育障碍疾病，尚无获批针对疾病遗传根源的疾病修正疗法 [2] - 公司管理层在基因疗法开发和商业化方面经验丰富，利用自身经验、制造工艺和经临床及商业验证的AAV9衣壳，努力将治疗方法从实验室快速应用到临床 [2] 股票期权授予情况 - 授予三名新员工总计36万股公司普通股的股票期权，依据纳斯达克上市规则5635(c)(4)，根据公司2023年激励计划授予，作为吸引他们加入公司的重要激励措施 [1] - 股票期权行使价为每股3.62美元，与授予日公司普通股收盘价相同 [4] - 股票期权有效期10年，分四年归属，归属起始日一周年时25%的期权归属，其余75%在之后36个月内按月等额归属，归属条件是员工在每个归属日持续为公司服务 [4]

财务数据和关键指标变化 - 研发费用从2023年第一季度的1250万美元增加到2024年第一季度的2070万美元,主要是由于制造工艺批次活动的增加 [75][76][77] - 一般及行政费用从2023年第一季度的880万美元下降到2024年第一季度的710万美元,主要是由于员工人数减少和咨询费用降低 [77][78] - 2024年第一季度净亏损2410万美元,每股0.10美元,而2023年第一季度净亏损1760万美元,每股0.28美元 [78] - 截至2024年3月31日,公司现金及现金等价物为1.24亿美元,预计可支持公司运营和资本需求到2026年 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 - 公司目前正在评估TSHA-102基因疗法在青少年、成人和儿童患者中的安全性和初步疗效 [20][33] - 已完成低剂量组的两名成人患者的长期随访,观察到多个临床领域的持续改善,包括运动功能、手功能、自主功能和癫痫发作的减少 [27][28][29][30][31][32] - 已给第二名儿童患者给予低剂量TSHA-102,预计将在2024年中期报告初步数据 [38][39] 各个市场数据和关键指标变化 - 公司正在加快在美国和加拿大扩大青少年和成人试验的临床试验点,同时也在英国启动儿童试验 [72][73] - 公司获得FDA的RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy)指定,这将使公司能够与FDA高级管理层进行更密切的沟通和合作 [40][41][92][93] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司认为TSHA-102有潜力成为治疗雷特综合征的变革性疗法,因为它可以适当调节中枢神经系统中MECP2蛋白的表达 [19][46][47][48][49][50][51] - 公司计划继续推进TSHA-102在不同年龄段和疾病阶段患者中的临床评估,以获得更多长期临床数据 [16][42][43] - 公司认为TSHA-102有望成为治疗雷特综合征这一罕见神经发育障碍的首个获批的疾病改善疗法 [17][18] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对TSHA-102在成人和儿童患者中的持续改善效果感到鼓舞,认为这支持该基因疗法的持久和变革性潜力 [32][65] - 管理层表示将继续密切关注TSHA-102在不同年龄段和疾病阶段患者中的临床数据,以指导后续研究计划 [42][43] - 管理层认为RMAT指定将有助于与FDA加强沟通和合作,加快TSHA-102的开发进程 [40][41][92][93] 问答环节重要的提问和回答 问题1 **Kristen Kluska 提问** 对于年轻患者的疗效评估,公司有何预期?[86][87][88][89] **Sean Nolan 和 Sukumar Nagendran 回答** - 公司希望在儿童患者中看到与成人患者类似的一致性改善模式,包括运动功能、手功能、交流社交等多个领域 [87][88][89][127][128][129][130][131][132][133][134][135][136][137][138][139][140][141] - 尽管儿童患者群体更为异质,但公司预计TSHA-102仍能在不同基因型患者中产生一致的治疗效果 [136][137][138][139][140][141] 问题2 **Salveen Richter 提问** 中期报告将包括哪些内容?RMAT指定对后续开发意味着什么?[94][95][96] **Sean Nolan 和 Sukumar Nagendran 回答** - 中期报告将更新成人低剂量组两名患者的最新临床观察和评估结果,以及儿童患者的初步数据 [95] - RMAT指定将使公司能与FDA高层进行更密切的沟通和合作,有助于加快TSHA-102的开发进程 [96][97][98]

公司财务状况 - 公司自成立以来运营亏损显著，2024年第一季度净亏损2410万美元，2023年同期为1760万美元，截至2024年3月31日累计亏损5.371亿美元[163] - 公司运营资金主要来自股权出售、IPO、优先股私募、贷款协议和交易，累计筹集5.89亿美元[161] - 2023年11月13日，公司签订Trinity Term Loan Agreement，获得4000万美元定期贷款用于偿还旧债[162] - 2024年第一季度营收341.1万美元，2023年同期为470.6万美元[262][263] - 2024年第一季度研发费用2065.7万美元，较2023年同期的1251.4万美元增加820万美元[262][264] - 2024年第一季度行政及一般费用708.4万美元，较2023年同期的875.1万美元减少170万美元[262][265] - 2024年第一季度净亏损2406.1万美元，2023年同期为1762.2万美元[262] - 截至2024年3月31日，公司现金及现金等价物为1.24亿美元，通过股权融资累计筹集5.89亿美元[270] - 2022年10月21日，公司与Astellas达成交易，获2000万美元一次性付款及3000万美元股票销售收益[275][276] - 2022年10月31日，后续公开发行股票，获净收益2600万美元；11月10日，行使超额配售权获净收益140万美元[277] - 2023年4月，与SSI达成私募协议，获毛收益50万美元[278] - 2023年8月，私募交易获总毛收益1.5亿美元，扣除费用后净收益1.403亿美元[279] - 公司预计未来部分行政及一般费用因2022 - 2023年裁员而减少，但也可能因合规等费用增加[260] - 公司尚未从获批药品的商业销售中获得收入，预计未来几年也不会产生可观收入，因GAN临床项目终止，2023年减少支出，预计2024年继续减少[280] - 截至2024年3月31日，公司非可撤销租赁的设备、实验室和办公场地的总租赁付款为3100万美元，主要采购承诺为约960万美元可取消的采购义务[281] - 公司现有现金及现金等价物预计可支持运营和资本需求至2026年，但仍需额外资金用于产品研发、生产等[282] - 2024年第一季度净现金使用情况：经营活动1979.8万美元、投资活动14万美元、融资活动2.2万美元，净变化为1996万美元；2023年同期分别为2018.5万美元、390万美元、37万美元和2445.5万美元[285] - 2024年第一季度经营活动净现金使用1980万美元，主要因净亏损2410万美元，部分被非现金项目和运营资产负债调整抵消[286] - 2023年第一季度经营活动净现金使用2020万美元，主要因净亏损1760万美元，部分被非现金项目抵消，另有500万美元因递延收入减少[287] - 2024年第一季度投资活动使用现金10万美元，主要用于购买实验室设备；2023年同期使用390万美元，主要用于内部制造设施项目收尾[288] - 2024年第一季度融资活动使用现金不足10万美元，主要用于支付租赁融资义务；2023年同期使用40万美元，主要用于支付货架注册成本和其他融资交易[289] 公司运营展望 - 公司预计未来将继续产生大量费用和运营亏损，因推进产品临床开发、开展临床试验、寻求监管批准等活动[163][164] - 公司需根据临床研究结果、监管动态和商业潜力决定产品候选的推进和资金分配，未来需大量额外资金[255] TSHA - 102项目进展 - 公司主要推进TSHA - 102治疗雷特综合征的临床项目，已开展青少年/成人和儿科两项1/2期临床试验[157][158] - 青少年/成人试验中，首批两名成年患者已给药，无治疗相关严重不良事件，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[157] - 儿科试验中，首批两名儿科患者已给药，预计2024年年中公布队列1数据，下半年公布队列2数据[159] - TSHA - 102获得FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道和RMAT指定，以及欧盟孤儿药指定和英国MHRA的CTA和ILAP指定[160] - 2023年5月公司对首例成年雷特综合征患者给药，9月对第二例成年患者给药；2023年12月对首例儿科患者给药，2024年第一季度对第二例儿科患者给药[171] - 两项试验的队列1评估TSHA - 102低剂量5.7x10¹⁴总vg，青少年和成人试验队列1已完成给药，已招募队列2首例患者并计划2024年第二季度给药；儿科试验队列1第二例患者已在2024年第一季度给药[172] - 预计2024年年中报告儿科试验队列1初始安全和疗效数据及青少年和成人试验已完成队列1的更新数据；2024年下半年报告两个试验队列2初始安全和疗效数据[173] - 首例成年患者治疗35周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等多方面有持续和新的改善，癫痫得到控制，抗癫痫药物用量低于基线[177] - 首例成年患者TSHA - 102给药后，CGI - S评分从基线6分降至4周后的5分并持续至25周，CGI - I和PGI - I评分在25周评估时为2分[182] - 首例成年患者TSHA - 102给药25周后，RSBQ总得分较基线改善30分[184] - 第二例成年患者治疗19周后，在运动、社交/沟通、自主神经功能等方面有持续改善，癫痫发作频率显著降低，抗癫痫药物用量较基线降低25%，已17周无癫痫发作[179][181] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，CGI - I和PGI - I评分持续改善，RSBQ总得分有持续临床改善[192] - 第二例成年患者TSHA - 102给药12周后，R - MBA总得分改善17分[195] - 2024年初英国MHRA批准TSHA - 102用于儿科雷特综合征患者的CTA，2月宣布将加拿大正在进行的REVEAL 1/2期青少年和成人试验扩展至美国[171] 疾病相关情况 - 雷特综合征全球患者超35万，美国、欧盟和英国典型患者约1.5 - 2万人[168][169] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000，美国和欧盟患病率约为1000例，约60%美国患儿为早发婴儿型[206][208] - SLC13A5缺乏症在美国和欧盟的患病率约为1900例，目前无获批疗法[213] - 美国和欧洲约11000人受MAPT介导的FTD影响，2000 - 2500人受MAPT介导的PSP和CD影响[217] - 全球约每12000 - 20000人中就有1人患安吉尔曼综合征，美国和欧洲约有55000例患者[221][226] - 脆性X综合征全球发病率约为1/6000，多数患者不表达FMRP，部分患者表达量低于正常水平的10% [227][228] - 美国和欧洲约有75000名脆性X综合征患者[231] 其他产品项目情况 - 公司已将部分临床阶段项目（TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118、TSHA - 121）降为次要优先级，并寻求外部战略选择[166] - 公司曾搁置临床产品候选药物TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估，但未来可能重新评估或寻求合作推进[200] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高可达1930万美元[204] - 2023年9月公司停止TSHA - 120治疗GAN的开发，2024年1月将相关申请和材料转让给NINDS [205] - TSHA - 118获FDA孤儿药、罕见儿科疾病和快速通道指定，获欧洲药品管理局孤儿药指定[211] - TSHA - 105获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，获欧盟委员会孤儿药指定[214] - 公司对TSHA - 114进行概念验证研究，在野生型小鼠中未观察到显著不良反应，治疗FMRKO小鼠有积极效果[229] - 公司正在确定IND使能研究的最佳剂量和给药途径[230] 公司合作与协议 - 公司与UT西南医学中心达成协议，获独家全球免版税专利许可，发行2179000股普通股[233][235] - 公司与Abeona就CLN1疾病和雷特综合征分别达成许可协议，支付前期许可费各300万美元，有里程碑付款和版税义务[239][244] - 2021年12月，TSHA - 118治疗CLN1疾病CTA获批触发300万美元里程碑付款；2022年3月，TSHA - 102治疗雷特综合征CTA获批触发100万美元付款；2023年5月，TSHA - 102首次给药触发350万美元付款[240][245] - 2022年10月与Astellas达成期权协议，2023年9月Astellas未行使TSHA - 120的GAN期权，公司确认相关收入[248][249][252] - 2024年第一季度收入来自Astellas交易，目前未从产品销售获收入，预计短期内也不会[252][253] 公司会计政策 - 公司作为新兴成长公司，可选择延迟采用某些会计准则，直至不再符合新兴成长公司条件，最早可能在2025年12月31日[293][294] - 公司是较小报告公司，若在不再是新兴成长公司时仍符合条件，可继续享受某些披露要求豁免[295]

财务数据和关键指标变化 - 2023年全年收入为1550万美元，2022年全年为250万美元，增长主要源于2023年开展的雷特综合征研发活动 [79] - 2023年全年研发费用为5680万美元，2022年全年为9120万美元，减少原因是研发人员数量减少、研发制造成本降低以及第三方研发咨询费用减少 [80] - 2023年全年净亏损为1.116亿美元，即每股亏损0.96美元，2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股亏损3.78美元，净亏损包含一笔3450万美元的非经常性非现金费用 [81] - 2023年全年一般及行政费用为3000万美元，2022年全年为3740万美元，减少主要归因于人员减少导致的薪酬费用降低以及公司保险和咨询费用减少 [90] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计当前现金资源可支持计划运营费用和资本需求至2026年 [91] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 102项目 - 成人试验中，低剂量队列已完成两名患者给药，患者在多个临床领域有持续和新的改善，安全性良好 [24][50] - 儿科试验中，已对队列1的第一名儿科患者给药，预计2024年年中获得低剂量队列初始数据，下半年获得高剂量队列初始数据 [11][12] 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 2024年专注于在不同年龄段和阶段的雷特综合征患者中收集数据，完成两项试验A部分的低剂量和高剂量给药，为下一阶段研究提供信息 [83] - 加强临床和监管领导团队，推动TSHA - 102项目开发 [27][55] 行业竞争 - 目前尚无获批的针对雷特综合征基因根源的疾病修饰疗法，存在重大未满足医疗需求 [48] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为2024年将是变革性的一年，有望产生多个临床催化剂，期待提供更多进展更新 [83] - 对TSHA - 102的安全性和长期疗效感到鼓舞，其在不同基因型雷特综合征患者中具有持久和变革潜力 [86] 其他重要信息 - TSHA - 102获得英国药品和保健品监管局（MHRA）的创新许可和获取途径指定（ILAP），此前已获得FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [13] - 独立数据监测委员会（IDMC）批准在青少年和成人试验中提前进行剂量递增，并批准对儿科试验队列1的第二名患者给药 [53][76] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请设定对年中儿科数据的预期，以及如何看待初始更新与长期更新 - 儿科患者CGI - S严重程度范围可能在4% - 6%，与青少年和成人试验相似 年中可能有第一名患者4 - 6个月的数据、第二名患者2 - 3个月的数据，以及可能的第三名患者早期数据 [93][95] 问题2: 请说明患者1睡眠问题的背景、困难及基因治疗改善的原因 - 患者1有严重睡眠异常，基因治疗可能恢复了MECP2在睡眠中心的功能，帮助改善睡眠 [113][114] 问题3: 请说明患者1 RSBQ改善的机制及对该指标未来的预期 - 可能是减少类固醇后，易怒、睡眠和整体情绪得到改善，类固醇可能掩盖了部分益处 [109] 问题4: 请阐述对3岁至成人患者使用固定剂量的安全性和有效性，以及是否期望在中枢神经系统达到可比暴露水平 - 3岁儿童和成人的中枢神经系统液体积差异很小，基于临床前数据，IDMC和监管机构对使用固定剂量感到放心 [117] 问题5: 如果数据支持，注册试验会是什么样，MDRI是否可作为考虑指标 - 有多种临床试验设计途径和终点可供考虑，将在A部分研究后与FDA讨论，进一步明确终点和试验设计 [119][120] 问题6: 儿科试验第一名患者是否有与成人试验一致的改善迹象 - 第一名儿科患者现在更有意识、试图交流和发声，RSBQ中焦虑和夜间行为有变化，可能与类固醇耐受性有关 [126][127] 问题7: 请说明Astellas交易的结构、与项目的关系及确保公平交易的措施 - Astellas有独家谈判选择权，触发时间为约少数儿科患者有6个月数据后，可能是2025年的话题 协议不排除其他方提出主动报价，只需通知Astellas，其有能力进行反击 [131][159] 问题8: 如何看待高剂量的疗效结果，是否期望有更大提升 - 基于临床前数据有剂量反应，预计高剂量会转导更多细胞、产生更多MECP2，有更显著临床效果 [163] 问题9: 请说明成人患者使用类固醇的负担，以及标准治疗中是否会逐渐减少类固醇使用 - 免疫抑制或免疫调节一般不用于治疗雷特综合征，在基因治疗试验中使用类固醇是为了降低治疗初期的理论风险 [141] 问题10: 患者1和患者2在成人数据集中，一个指标改善而另一个指标持平，如何看待，其他指标未来是否有改善潜力 - RMBA由医院临床医生评估，RSBQ由家庭护理人员提供，问题不同 患者1在RSBQ中的焦虑和情绪改善未在RMBA中体现，患者2的RMBA改善由社交、沟通和癫痫驱动，RSBQ未涉及这些方面 [148][149] 问题11: 如何考虑研究中的患者入组和患者间间隔，何时能实现同时给药，目前患者间隔是多久 - 目前患者间隔42天和一次IDMC会议 有足够数据证明安全性和初步有效性时，会考虑向IDMC申请取消间隔 [133][155]

业绩总结 - 截至2023年12月31日，公司的现金余额为1.439亿美元，预计资金可支持运营和资本需求至2026年[44] - 公司通过1.5亿美元的私募融资，预计现金储备可延续至2026年[91] 用户数据 - 预计典型Rett综合症（由MECP2突变引起）的患病率在主要全球市场（美国、欧盟+英国）之间为15,000至20,000[85] - 第一组患者的CGI-S基线评分为6，第二组患者的CGI-S基线评分为4，显示出不同的疾病严重程度[24] 新产品和新技术研发 - TSHA-102在6个月的GLP毒理研究中，单次鞘内给药剂量高达2.0x10^15 vg/动物在野生型大鼠和非人灵长类动物中耐受良好[17] - TSHA-102是一种一次性基因治疗，旨在调节MECP2水平，避免毒性过表达[117] - TSHA-102的miRARE技术能够根据细胞内MECP2水平调节转基因和蛋白质表达[120] 临床试验进展 - REVEAL I/II期儿童试验中，第一组（低剂量）患者的总给药量为5.7x10^14 vg，第二组（高剂量）患者的总给药量为1x10^15 vg，预计2024年Q2开始给药[37][44] - 预计2024年中期将报告第一组（低剂量）患者的初步安全性和有效性数据[44] - 预计2024年下半年将发布第二组（高剂量，1x10^15总vg）临床数据[78] - TSHA-102在REVEAL Phase 1/2试验中，预计2024年中将发布第一组（低剂量，5.7x10^14总vg）临床数据[55] 治疗效果 - 第一组患者在治疗35周后，观察到多个领域的持续和新改善，包括自主功能、社交/沟通、运动技能和癫痫[25][40] - 在第一组患者中，治疗后观察到呼吸模式、睡眠质量和循环的改善[26] - TSHA-102在关键疗效指标和多个临床领域显示出持续和新的改善[76] - TSHA-102在小鼠模型中显示出10%的MeCP2蛋白增加可能具有临床意义[62] - TSHA-102在KO Rett小鼠中显示出生存率、体重、运动功能和呼吸健康的显著改善[120] - TSHA-102在两名成年患者中显示出良好的耐受性，未出现治疗相关的严重不良事件[76] - 公司在临床试验中观察到的改善在不同基因突变和表型表现的成年患者中显示出相似的反应模式[76] 市场扩张 - REVEAL Phase 1/2试验正在扩展到美国，已获得FDA批准[80]

财务状况 - 2023年全年收入为1550万美元，较2022年的250万美元增长，主要源于与Audentes Therapeutics的合作协议及Rett综合征研发活动[13] - 2023年研发费用为5680万美元，较2022年的9120万美元减少，因研发人员、制造成本和第三方咨询费用降低[14] - 2023年一般及行政费用为3000万美元，较2022年的3740万美元减少，主要是人员薪酬、公司保险和咨询费用降低[15] - 2023年净亏损1.116亿美元，合每股亏损0.96美元，2022年净亏损1.66亿美元，合每股亏损3.78美元，2023年含3450万美元非现金费用[17] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.439亿美元，预计现有资金可支持到2026年运营和资本需求[18] - 2023年公司营收为1545.1万美元，2022年为250.2万美元[26] - 2023年公司净亏损为1.11566亿美元，2022年为1.66014亿美元[27] - 2023年公司研发费用为5677.8万美元，2022年为9116.9万美元[26] - 2023年公司加权平均普通股流通股数为1.16121482亿股，2022年为4395.2015万股[27] - 截至2023年12月31日，公司现金及现金等价物为1.4394亿美元，2022年为8788万美元[29] - 截至2023年12月31日，公司总资产为1.72731亿美元，2022年为1.26276亿美元[29] - 截至2023年12月31日，公司总负债为9779.4万美元，2022年为1.25327亿美元[30] - 截至2023年12月31日，公司股东权益为7493.7万美元，2022年为949万美元[30] - 公司预计当前现金资源可支持计划的运营费用和资本需求至2026年[24] 临床试验进展 - REVEAL青少年和成人试验低剂量队列两名成年患者对TSHA - 102耐受性良好，无治疗紧急严重不良事件，多项临床指标有改善[7][10] - 公司获独立数据监测委员会批准，REVEAL青少年和成人试验提前推进至第二队列高剂量（1x10¹⁵总vg），儿科试验可对第一队列低剂量（5.7x10¹⁴总vg）第二名儿科患者给药[1][11][16] - 预计2024年年中获得REVEAL儿科试验第一队列（低剂量，5.7x10¹⁴总vg）初始数据，下半年获得两个试验第二队列（高剂量，1x10¹⁵总vg）初始数据[1] - 公司宣布将加拿大正在进行的试验扩展到美国并启动站点激活，获英国MHRA对TSHA - 102临床试验申请授权及ILAP指定[16] 团队与产品潜力 - 公司加强临床和监管领导团队，Meredith Schultz晋升为首席医疗官，Rumana Haque - Ahmed晋升为首席监管官[8] - 公司产品TSHA - 102及其他候选产品有潜力改善患者生活质量和改变疾病进程[24]

公司研发战略调整 - 公司聚焦中枢神经系统单基因疾病的基因疗法，暂停多项研发活动，终止TSHA - 120治疗GAN项目[17] - 公司对部分临床阶段项目降优先级，寻求外部战略选项以推动其进一步发展[22] - 公司已将临床候选产品TSHA - 120、TSHA - 105、TSHA - 118和TSHA - 121的评估列为次要优先级[53] TSHA - 102临床试验进展 - TSHA - 102正在进行两项1/2期临床试验，分别针对青少年/成人和儿科患者，低剂量队列部分已完成或即将开始高剂量评估[18][19][27] - 2023年5月和9月分别对两名成年Rett综合征患者给药，12月对首例儿科患者给药[26] - 截至治疗后35周和19周评估，两名成年患者均无治疗相关严重不良事件[18][26] - 2024年2月IDMC批准青少年和成人试验进行剂量递增至1.0x10¹⁵ vg，批准儿科试验队列1第二名患者给药[18][19][27] - 两项试验的A部分确定的最大耐受剂量或最大给药剂量将用于B部分剂量扩展[28] TSHA - 102治疗效果 - 首例成年患者处于Rett综合征IV期，治疗后多方面功能改善，癫痫得到控制[31][32] - 第一成年患者TSHA - 102给药25周后RSBQ总得分较基线提高30分[37] - 第一成年患者TSHA - 102给药35周后癫痫事件与基线相比稳定，癫痫发作限于苯妥英水平降至<50 μmol/L时[40] - 第一成年患者TSHA - 102给药25周后非优势手可进行一些基本抓握，优势手可抓握两种不同物体[42] - 第二成年患者TSHA - 102给药12周后R - MBA总得分提高17分[48] - 第二成年患者TSHA - 102给药19周后癫痫发作显著减少，已无癫痫发作17周，治疗前每周约发作2 - 4次[49][50] TSHA - 102相关资质与合作 - TSHA - 102已获FDA孤儿药、罕见儿科疾病、快速通道指定，以及欧盟孤儿药指定和英国MHRA的CTA、ILAP指定[20] - 公司为TSHA - 102从多方获得多项专利申请许可，相关专利预计2038 - 2041年到期[107][108][109] 疾病患者数据 - Rett综合征全球患者超35万，美国、欧盟和英国可治疗患者约1.5 - 2万[24] - CLN1疾病全球活产儿发病率约为1 / 138000，美国和欧盟患病率约为1000例患者[60] - TSHA - 105针对SLC13A5缺乏症，美国和欧盟估计有1900名患者[67,68] - TSHA - 113针对tau病，美国和欧洲约11000人受MAPT介导FTD影响，2000 - 2500人受MAPT介导PSP和CD影响，美国约620万人、欧洲约780万人患阿尔茨海默病[70] - TSHA - 106针对安吉尔曼综合征，全球约每12000 - 20000人中有1人患病，美国和欧洲估计有55000名患者[75,77,78,80] - TSHA - 114针对脆性X综合征，全球约每6000人中有1人患病，美国和欧洲估计有75000名患者[81,83,85] 其他产品项目情况 - 公司拥有TSHA - 118用于治疗CLN1疾病的项目[60] - 公司获得TSHA - 118全球独家知识产权和技术诀窍许可，支付300万美元前期许可费，可能支付最高2600万美元监管里程碑费用和最高3000万美元销售里程碑费用及高个位数净销售版税[65,90,92] - TSHA - 105已获孤儿药等指定，临床试验材料就绪[67,68] - TSHA - 113动物实验显示有治疗潜力[70] - TSHA - 106公司引进新型基因替代疗法，动物实验有积极结果[75,77,78,80] - TSHA - 114动物实验支持继续开发[81,83,85] - CLN1项目有开放的IND，TSHA - 118的CTA申请2021年获加拿大卫生部批准，临床试验材料就绪[66] - 公司有针对中枢神经系统疾病的早期基因治疗项目管线，未来可能推进或通过合作推进[69] 公司合作与协议 - 2019年11月公司与UT西南医学中心达成协议，获独家全球免版税专利许可和非独家全球免版税技术诀窍许可，发行2179000股普通股[86,87,88] - 2020年8月公司与Abeona就CLN1疾病达成许可协议，获得独家全球含版税许可[90] - 2020财年公司与Abeona签订雷特综合征许可协议，支付300万美元一次性前期许可费，还需支付最高2650万美元监管里程碑款项和最高3000万美元销售里程碑款项，并按净销售额支付高个位数特许权使用费[95][97] - 2022年3月，公司治疗雷特综合征的TSHA - 102的CTA申请获加拿大卫生部批准，触发监管里程碑付款，记录100万美元研发费用；2023年5月，TSHA - 102在成人雷特综合征患者1/2期试验中给药首位患者，触发里程碑付款，记录350万美元研发费用[98] - 2022年10月21日，公司与Astellas签订期权协议，授予其独家期权，可获得TSHA - 120和雷特综合征相关产品的全球独家许可；2023年9月，Astellas选择不行使TSHA - 120的期权[100][101] - 公司于2021年3月获得TSHA - 120全球独家权利，支付550万美元预付款，里程碑付款最高可达1930万美元[58] - 公司于2023年9月停止TSHA - 120治疗GAN的开发，2024年1月将相关IND申请和试验材料转移给NINDS[59] 公司专利情况 - 截至2024年2月27日，公司获得5项美国专利、6项外国专利许可，还有6项PCT申请、68项外国专利申请和16项美国实用专利申请正在进行中[106] - 公司为TSHA - 120从德州大学系统董事会获得多项专利申请许可，相关专利预计2041年到期[110][111] - 公司为TSHA - 118从Abeona Therapeutics和北卡罗来纳大学教堂山分校获得多项专利申请许可，相关专利预计2037 - 2040年到期[112][113] - 公司为TSHA - 105从北卡罗来纳大学教堂山分校和德州大学系统董事会获得多项专利申请许可，相关专利预计2041 - 2042年到期[114][115] - 公司为TSHA - 121从德州大学系统董事会获得一项美国PCT申请许可，相关专利预计2042年到期[116] - 公司为TSHA - 106从德州大学系统董事会和北卡罗来纳大学教堂山分校获得多项专利申请许可，相关专利预计2040 - 2042年到期[117][118] 公司专有地位维护 - 公司依靠商业秘密、技术诀窍、持续技术创新和机密信息来发展和维护专有地位[124] 生物制品美国监管 - 生物制品受美国食品药品监督管理局（FDA）等国内外监管机构广泛监管[125][126] - 美国生物制品上市前需完成临床前测试、提交新药研究申请（IND）、开展人体临床试验等步骤[127] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题或疑问[128] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠或合并[131][133] - 生物制品许可申请（BLA）提交后，FDA需在60天内决定是否受理[136] - 标准BLA申请FDA目标审核时间为10个月，优先审核为6个月[137] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信[138] - FDA提供快速通道、突破性疗法、再生医学先进疗法等加速开发和审核项目[141][142][143] - 有潜力显著改善严重疾病治疗的产品可获优先审核，FDA目标在受理后6个月内采取行动[144][145] - 产品获加速批准后，FDA一般要求申办者进行上市后临床研究，且目前要求预先批准促销材料，可能影响产品商业发布时间[146] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获孤儿药指定后首个获批产品有7年独家批准权，还有税收抵免和申请费豁免等好处[148][149] - 罕见儿科疾病指主要影响0 - 18岁且美国患者少于20万的严重或危及生命疾病，申办者获批后可能获得优先审评凭证，该计划延至2024年9月30日，凭证发放延至2026年9月30日[151] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，变更需FDA事先审查批准，还有持续用户费用要求[152] - 生物仿制药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在12年后，期间若有完整BLA获批可上市竞争产品[158] 生物制品欧盟监管 - 欧盟临床试验自2022年1月31日起由CTR监管，简化申请和报告程序，2025年1月31日前部分旧试验过渡适用CTD[161][164] - 欧盟药品需获营销授权才能商业化，可通过集中程序或成员国程序申请，集中程序适用于特定产品[166][167] - 集中程序下MAA评估最长210天，特殊情况加速评估可减至150天[168] - 分散程序中参考成员国需在120天内完成评估草案，相关成员国90天内决定是否批准[169] - MA原则上初始有效期5年，可基于风险效益平衡重新评估续期，后续可无限期有效[172] - 创新产品符合条件可参与PRIME计划，获EMA早期积极监管对话等好处[173] - 有条件MA有效期1年，需每年续期直至满足条件，可转为传统MA[174] - 创新药品获MA后一般有8年数据独占期和10年市场独占期，特殊情况可延长至11年[180] - 生物类似药申请MA需提供适当临床前或临床试验结果[181] - 药品符合特定条件可获欧盟孤儿药认定，获批后有10年市场独占期，符合PIP可延长2年[182][185] - 获MA后需建立药物警戒系统，提交疑似严重不良反应报告和定期安全更新报告[187] - 新MAA需包含风险管理计划，监管机构可能附加特定义务[188] - 欧盟药品广告和推广需遵守欧盟及成员国法律，不合产品特性摘要的推广活动被禁止[189] 制药行业法规与政策 - 制药公司受美国联邦、州和外国司法管辖区的医疗法规约束，包括反回扣法、虚假索赔法等[190] - 产品获批后的销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，且美国无统一报销政策[197] - 美国和外国政府实施成本控制计划，可能限制获批产品的销售[200] - 欧盟各国药品定价和报销方案差异大，新产品进入面临高壁垒[201] - 《平价医疗法案》（ACA）改变美国医疗融资方式，影响制药行业，未来可能面临挑战和修订[204] - 自ACA颁布后，多项立法变化减少了对医保提供者的支付，部分措施将持续到2032年[205] - 2024年1月1日起，单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限将取消[205] - 政府加强对药品定价的审查，出台多项旨在提高药品定价透明度的政策[206] - 拜登政府发布行政命令和综合计划，提出药品定价改革原则和潜在政策[206] 公司基本信息 - 公司于2019年9月在德克萨斯州注册成立，2020年2月转为特拉华州公司[214] - 公司主要行政办公室位于德克萨斯州达拉斯，电话号码为(214) 612 - 0000[214] - 公司网站地址为www.tayshagtx.com，年报、季报等报告可在网站免费获取[215][216] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司有52名全职员工，均位于美国，无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖[213] 公司价值观与目标 - 公司核心价值观包括成为罕见病社区的盟友、发掘科学发现等[211] - 公司人力资本目标包括识别、招聘、保留等员工，股权计划用于吸引和激励人员[212]

财务数据和关键指标变化 - 截至2023年9月30日，公司现金及现金等价物为1.643亿美元，预计现有资金可支持运营费用和资本需求至2026年 [37] - 2023年第三季度，公司研发费用为1180万美元，较2022年同期的1680万美元减少500万美元；一般及行政费用为860万美元，较2022年同期的870万美元减少10万美元 [59][78] - 2023年第三季度，公司净亏损为1.171亿美元，合每股亏损0.93美元，而2022年同期净亏损为2650万美元，合每股亏损0.65美元，主要因2023年第三季度确认了1.005亿美元的非现金费用 [79] 各条业务线数据和关键指标变化 - TSHA - 102项目在成人患者试验中展现积极疗效和安全性，两名成人患者治疗后在多个临床领域有改善，如自主功能、社交能力、生长和精细运动技能等 [18][19][26] - 第一名患者在治疗12周后，RSBQ总评分从基线的52分改善至30分，RMBA总评分从43分改善至37分；第二名患者治疗四周后，RSBQ总评分从37分改善至33分，RMBA总评分从38分改善至31分 [53][55][116] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司将继续推进TSHA - 102项目，计划在2023年第四季度或2024年第一季度对第三名成人患者给药并完成低剂量队列给药，预计2024年第一季度在美国对第一名儿科患者给药 [20][57] - 公司期望在年底前收到英国药品和保健品管理局（MHRA）对TSHA - 102儿科患者临床试验申请的反馈 [20] - 与竞争对手Neurogen的NGN - 401相比，公司的TSHA - 102使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，且采用鞘内给药方式 [137][138][139] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 102项目目前的临床数据、初始安全性和早期改善模式感到鼓舞，认为该项目有潜力为雷特综合征患者带来变革性治疗 [80] - 两名患者不同基因型和表型下的一致反应，表明miRARE技术有潜在安全性，随着更多数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [63][64] 其他重要信息 - TSHA - 102已获得美国FDA的快速通道指定、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [58] - 公司与Trinity Capital达成贷款和担保协议，终止与硅谷银行的现有协议，将现金跑道延长至2026年 [21][37] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: miRARE技术的概念验证情况及适用的其他适应症 - 前两名患者不同基因型、表型和内源性MECP2水平下有一致反应且安全性良好，是miRARE技术潜在安全性的良好指标；随着更多不同基因型患者数据积累，该基因疗法有望适用于更广泛的雷特综合征患者群体 [62][63][64] 问题: 心脏和呼吸指标在评估中的重要性 - 雷特综合征患者常有自主神经功能障碍，表现为呼吸异常、癫痫发作、睡眠异常和胃肠道功能障碍等；治疗后呼吸异常显著减少，目前患者无心脏节律异常或心电图异常，心脏指标暂不适用于该基因疗法的疗效评估 [87][88][90] 问题: RSBQ是否存在天花板效应 - 目前难以评估，因两名患者均为成人，且病情严重程度不同；RSBQ评分受病情严重程度、评估者和问题设计等因素影响；与其他研究相比，公司第一名患者RSBQ评分下降22 - 23分，第二名患者下降4分 [95][97][98] 问题: 假设成人研究中纳入更严重患者是否有益 - 应关注基因疗法的临床影响，雷特综合征患者需综合考虑临床和自主神经功能异常以及相关评估量表；基因疗法对两名患者的疾病某些方面有影响，量表数值变化取决于表型严重程度 [107][108][113] 问题: 患者的基线癫痫发作率及治疗后情况，以及第二名患者改善的速度 - 第一名患者治疗前每季度发作4 - 5次，治疗后前六周无发作，六周后因苯妥英钠水平过低发作约7次；第二名患者治疗前每月发作约4次，治疗后至第六周发作1次；基因疗法给药后7 - 10天可观察到临床影响，包括运动功能和自主神经异常改善 [102][103][94] 问题: 第二名患者R - MBA改善显著的原因及基线评分 - 第一名患者基线R - MBA评分为43分，12周后降至37分；第二名患者基线评分为38分，四周后降至31分；第一名患者评分受焦虑、恐惧和发作增加影响，R - MBA问题设计用于显示疾病恶化，未经验证用于评估治疗干预；第二名患者病情较轻，问题未干扰评估 [115][116][117] 问题: 第二名患者RSBQ改善与Treg表型的差异，以及第三名患者情况 - 第二名患者为轻度或中度病情，RSBQ改善为4分，高于Treg表型对中度或轻度患者的影响；已确定第三名患者为成人，但未完成筛查，不知基线特征，预计为4期患者 [122][124][127] 问题: 给药后类固醇方案及患者结果与类固醇减量的关系，以及是否考虑调整西罗莫司剂量 - 18岁以上患者从第 - 7天开始服用泼尼松龙和低剂量西罗莫司，文献和专家表明两者不影响疾病临床进展，患者改善归因于基因疗法；已开始考虑调整西罗莫司剂量，但需平衡抗癫痫药物使用，因西罗莫司会影响苯妥英钠水平 [130][131][132] 问题: 公司项目与Neurogen的NGN - 401的区别，以及TSHA - 120在GAN项目的最新情况 - 两者均使用AAV9衣壳，但公司使用迷你基因、不同启动子和miRARE调节元件，能根据细胞内MECP2内源性水平调节外源性MECP2产生，采用鞘内给药；TSHA - 120在GAN项目正按计划推进战略替代方案，暂无具体进展可报告 [136][137][138] 问题: 单一试验点和研究者情况下，自主功能指标的客观性和变异性，以及呼吸模式、睡眠质量和持续时间的测量和改善情况 - 自主功能指标通过不同量表和人员测量，如CGI - I、R - MBA由临床医生评估，RSVQ、PGI由护理人员记录，手部功能录像由独立方评分；评估综合考虑患者病史、治疗后评估和问卷量表 [142][143][147] 问题: 第三名患者给药后升至更高剂量是否需要另一次DSMB会议 - 需要，第三名患者给药六周后收集数据、清理数据库，然后与IDMC或DSMB开会，之后才能进入1E15的更高剂量队列 [148][149]