财务数据和关键指标变化 - 公司近期与硅谷银行达成最高1亿美元的非稀释性定期贷款融资协议，交割时可获得4000万美元，公司已提取3000万美元，剩余部分可根据条件提取，利率为7%或《华尔街日报》最优惠利率加3.75%，且无财务契约或认股权证 [34] - 2021年第二季度研发费用为3060万美元，2020年同期为310万美元，增加2750万美元，主要归因于研发、制造和原材料采购费用增加1030万美元、员工薪酬费用增加850万美元、第三方研发费用增加870万美元 [35] - 2021年第二季度一般及行政费用为1010万美元，2020年同期为90万美元，增加主要归因于增量薪酬费用、咨询和专业费用 [36] - 2021年第二季度净亏损4090万美元，合每股亏损1.09美元，2020年同期净亏损2120万美元，合每股亏损1.95美元 [36] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为1.974亿美元，不包括近期宣布的债务融资资金 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 研发业务 - 公司在多项关键研发项目上取得积极进展，如TSHA - 120在GAN患者的1/2期视力数据、Rett综合征的基因型特异性MECP2表达数据等 [9] - 公司预计2021年下半年有多项临床、监管和临床前里程碑，包括TSHA - 120高剂量队列数据、GM2神经节苷脂沉积症的首批人体安全性和HEXA生物标志物数据等 [14] 制造业务 - 公司实现了多次成功的GMP运行，支持5项计划中的1/2期临床试验和众多IND/CTA启用研究 [11] - 公司在北卡罗来纳州达勒姆的多产品设施建设正在推进，预计产能为2000升，UT西南医学中心的产能预计年底从500升增加到700升 [12] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发用于治疗中枢神经系统单基因疾病的新型基因疗法，成为新成立的罕见病公司联盟的创始成员，与其他生命科学公司合作加速为罕见病患者提供变革性疗法 [13] - 公司采用三支柱制造方法，包括UT西南医学中心的专用产能、与Paradigm的合作以及内部制造设施的开发 [12] - 公司计划在2021年下半年提交多项IND/CTA申请，推进多个项目进入临床开发阶段 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在临床、制造和战略企业举措上取得显著进展，有望在2021年下半年实现多个价值创造的临床、监管和临床前里程碑 [8] - 公司获得的非稀释性融资将延长现金跑道，支持关键价值创造里程碑，包括TSHA - 120在GAN的潜在监管批准，无需额外融资 [17] 其他重要信息 - 公司近期任命Mary Newman为首席开发官，她拥有超过30年的转化开发、项目管理和监管事务经验 [15] - 公司目前有155名员工，UT西南医学中心有70名同事，分布在多个职能领域 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细说明从监管机构获得的IND和CTA预沟通积极反馈的性质，以及公司在2021年下半年发布数据的途径和方式 - 公司发布数据主要通过新闻稿和投资者电话会议，会根据数据发布时间选择合适方式，并可能围绕新闻稿进行电话会议提供更多信息 [43] - 公司在过去几个月与包括FDA在内的多个监管机构进行了近10次沟通，讨论集中在CMC（特别是效价测试）、非临床毒理学和临床研究设计及终点三个方面，整体沟通积极，监管机构反馈良好 [44] 问题2: Rett综合征项目是否计划跳过生物标志物数据披露，直接公布初始临床数据？微活性反应元件是否有专利保护？ - 目前Rett综合征缺乏良好的血液或脑脊液生物标志物，最好的生物标志物EEG也不够完善和被广泛接受，因此未明确指导生物标志物数据披露，但会收集血液和脑脊液进行分析，若有有趣的生物标志物会分享，公司计划年底启动研究并在2022年底公布临床数据 [48][49] - 公司的MI rare平台有强大的知识产权保护，该平台不仅可用于Rett综合征的基因型MECP2表达，还可应用于其他对蛋白质剂量敏感的疾病领域，公司会随着数据积累扩大知识产权范围 [50] 问题3: 所有使用AAV9载体的项目起始剂量是否可比，剂量递增策略是否相似？ - 各项目起始剂量大致在5E14总vg左右，但剂量递增速度因治疗窗口不同而有所差异，如CLN1或GM2项目治疗窗口宽，可快速递增剂量；Rett综合征治疗窗口窄，需更谨慎递增剂量 [53] 问题4: 请说明贷款协议的合理性及对现金跑道估计的影响，以及GAN项目中哪个剂量会被商业化推进？ - 公司认为当前资本成本处于历史低位，股权资本市场波动且对创新基因疗法公司估值不准确，此时获得非稀释性融资可增加资金灵活性，推动项目发展，避免因资本市场不确定性而做出权衡，该贷款协议条款有吸引力，无财务契约和认股权证 [58] - GAN项目中1.8E14剂量已显示出稳定疾病进展的效果，药物可能基于此剂量获批，但预计商业化可能采用2.5E14剂量，35E14剂量的三名患者数据将在下半年公布，预计效果至少与1.8E14剂量相当或更好 [60] 问题5: 如何看待Zolgensma鞘内给药临床暂停的解除，这是否意味着FDA对鞘内AAV基因疗法风险收益的看法发生变化？ - 公司对Zolgensma临床暂停解除和诺华开展3期研究感到兴奋，认为临床数据支持AAV9鞘内给药的安全性和有效性，FDA解除暂停可能基于额外的NHP毒理学数据，这也反映了FDA对毒理学包的务实态度，与公司的毒理学方法相契合 [64][65] - 近期多个AAV9基因疗法临床暂停的解除可能意味着FDA态度的转变，对AAV9基因疗法更加放心，Zolgensma的临床数据对公司项目有借鉴意义 [66] 问题6: 目前进行的GMP运行可治疗的患者数量是否足以支持初始临床研究和相关项目？ - 公司进行GMP运行不仅用于IND启用毒理学包，还用于整个临床试验队列，有能力为临床试验的整个给药队列生产GMP材料，且有剩余材料用于分析可比性和重新表征，以支持监管申报 [67] 问题7: TSHA - 120项目的最高剂量核心数据是否会在监管更新之前公布？年底与FDA的会议能否获得监管机构的反馈，还是可能要等到明年初开会？ - 公司可能会先公布高剂量数据队列，再披露监管机构讨论的反馈，目标是在年底前获得反馈，会提前提交会议申请，考虑到FDA工作量和疫情影响，美国的会议申请会提前提交，欧洲的会议相对更顺利 [72] 问题8: 第二季度研发费用中有约1000万美元用于研发制造和原材料采购，下半年研发费用是否会逐季增加，还是会从第二季度的水平趋于正常化？ - 公司预计研发费用会有一定的一致性和正常化，但由于项目推进和组合规模扩大，仍会有增长，下半年和2022年随着临床试验启动，会产生更多临床试验费用 [74][75] 问题9: 请说明商业规模扩大和患者识别情况，特别是TSHA - 120项目的市场机会和患者数量？ - 公司聘请了曾负责Zolgensma商业化的团队成员，在患者识别方面，与Invitae和GDX合作，GAN患者分为早发型和晚发型，比例约为25%和75%，美国和欧洲的发病率约为30例，但晚发型患者数量多且未进行基因分型，公司将与CMT基金会合作对其网络中的CMT2患者进行基因分型，预计美国和欧洲的患者数量约为3000 - 3500例 [80] 问题10: 如何看待下个月的FDA小组会议？ - 公司期待会议讨论，FDA小组将关注整合和致癌风险、毒性、血栓性微血管病组织、非临床毒性（特别是与DRG相关）和基于脑MRI结果的临床神经毒性等五个方面，公司在临床前工作中已考虑并缓解了这些问题，如在NHP研究中观察DRG炎症，在临床试验设计中纳入监测措施，预计会议不会有重大意外，希望了解更多机制和从风险收益平衡角度看待安全问题 [81] 问题11: GM2项目的生物标志物数据是否包括底物减少，患者需要随访多久才能看到临床疗效信号？ - 下半年将披露Queens 1/2期研究的安全性数据和脑脊液中HEXA酶活性数据，后续会在2022年提供更多疾病关键方面的披露 [88] - 预计GM2项目给药后一个月HEXA活性会增加，三个月达到最大，临床稳定可能在三个月左右开始显现，也可能需要六个月 [89] 问题12: Rett综合征项目是否有基因转导表达的目标范围，还是主要依靠技术的自我调节机制关注临床终点？ - 临床医生无法确定MECP2表达的具体范围，但动物研究显示150%的MECP2表达会出现恶化，公司目标是将MECP2表达维持在生理水平，即90% - 100%，由于无法在临床环境中测量MECP2表达，将主要依靠临床治疗，技术的自我调节反馈回路可很好地实现这一目标 [91][92] 问题13: 假设GM2项目今年晚些时候获得积极结果，是计划推进单剂量进入美国1/2期研究，还是可能推进多剂量？美国研究使用的材料与Queens研究使用的材料是否需要进行工艺修改？ - 加拿大研究和美国临床试验使用的材料在同一设施、采用相同工艺制造，具有相同的分析、产品表征和放行测试，确保结果可快速用于与监管机构讨论监管途径 [97] - GM2项目治疗窗口宽，5%的酶活性即可带来显著改善，超生理表达也无不良后果，预计5e14剂量可能有效，若有改善空间可提高到1e15剂量，美国研究设计尚未最终确定，会参考加拿大研究结果 [98][99] 问题14: 对于GAN项目，除MFM32评估外，在肌肉力量和脑成像等方面希望看到什么结果，哪些信号有助于进一步验证基因疗法减缓疾病进展？ - 除MFM32外，视觉敏锐度是重要的临床有意义终点，治疗后患者的LogMAR评分显示视觉稳定，避免了视力恶化 [106] - 预计感觉、肌肉力量、步行时间测试、呼吸肌力量等评估也会改善或稳定，因为这些评估在自然历史研究中与MFM32高度相关，此外，神经传导研究、MRI扫描和活检结果预计也会反映MFM32的情况 [107]

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the quarterly period ended June 30, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) Delaware 84-31995 ...

UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION WASHINGTON, DC 20549 For the quarterly period ended March 31, 2021 OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the transition period from ___________ to ___________ Commission File Number: 001-39536 Taysha Gene Therapies, Inc. (Exact Name of Registrant as Specified in its Charter) FORM 10-Q (Mark One) ☒ QUARTERLY REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 Delaware 84-3199 ...

财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2390万美元，2020年同期为550万美元，增长主要与公司开发计划有关，包括制造相关支出、临床和临床前活动以及员工数量增加 [53] - 2021年第一季度一般及行政费用为820万美元，2020年同期为7万美元，增长主要是由于人员成本、专业服务费用和其他公司相关费用增加 [54] - 2021年第一季度净亏损为3200万美元，即每股亏损0.87美元，2020年同期净亏损为540万美元，即每股亏损0.50美元 [55] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为2.287亿美元，预计营运资金足以支持公司运营至2023年 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 临床阶段项目（TSHA - 120） - 用于治疗巨轴索神经病（GAN），是历史上首个鞘内给药的AAV基因疗法研究，临床数据显示具有统计学意义、临床相关性、剂量依赖性和持久性，在治疗剂量下可明显延缓疾病进展 [11][13] - 已有45名GAN患者数据，显示MFM32评分每年平均下降8分，鞘内注射TSHA - 120的14名患者中，6名有至少三年长期随访数据，第二高剂量组（1.8×10¹⁴总VG）治疗一年后MFM32评分有统计学意义的8分改善，6名治疗剂量组患者MFM32评分持续改善超三年，且多剂量治疗耐受性良好，无严重药物相关不良事件 [30][31][32] 临床前项目 - TSHA - 102治疗雷特综合征，在野生型和敲除小鼠模型中，miRARE可实现MECP2基因表达的基因型依赖性调节，治疗四周至五周大的敲除小鼠，生存延长56%，有望在今年下半年提交IND或CTA，并在年底启动1/2期临床试验 [15][16][17] - TSHA - 113在人类tau病小鼠模型中实现AAV介导的基因敲低，降低TAL表达，对包括阿尔茨海默病在内的某些神经退行性疾病有潜在意义 [18] - TSHA - 105治疗SLC13A5缺乏症，可降低血浆柠檬酸盐水平，使脑电图活动正常化，减少癫痫发作次数和易感性 [18] - TSHA - 103治疗SLC6A1单倍体不足，改善筑巢和脑电图活动，减少敲除和杂合小鼠模型中的尖峰序列活动 [19] - TSHA - 111 - LAFORIN和TSHA - 111 - MALIN治疗Lafora病，有效敲低GYS1表达，减少Lafora小体形成 [20] - TSHA - 112治疗成人多聚糖体病（APBD），减少GYS1蛋白、异常糖原积累和多聚糖体形成 [21] - TSHA - 106治疗安格曼综合征，通过shRNA介导的UBE3A - ATS敲低增加UBE3A表达 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 尽快与主要监管机构沟通，加速商业基础设施建设，以支持患者识别、支付方参与和产品分销，若TSHA - 120获批，有望为公司带来超20亿美元近期商业机会 [14] - 推进临床前项目，计划在2021年底前为SLC13A5缺乏症、Lafora病、APBD或GM2 AB变体等项目提交IND/CTA，下半年为TSHA - 102、TSHA - 104和TSHA - 101提交IND [48] - 扩大团队，到年底预计增至约150名员工，年中完成达拉斯公司总部建设，继续建设北卡罗来纳州达勒姆的内部GMP制造设施 [24][59] 行业竞争 - 公司认为其基因疗法产品具有创新性，目前其产品组合中的项目均无获批的疾病修饰疗法，公司通过与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心等合作，开发下一代微型基因平台，有望克服基因疗法的关键挑战，拓展治疗范围 [22][34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第一季度取得重大进展，已转型为关键阶段的基因疗法公司，未来18个月有多个关键里程碑，预计年底提供临床和监管更新 [10][57] - 公司对基因疗法发展前景乐观，认为其产品组合有潜力为有重大医疗需求的患者群体提供价值，且资本资源足以支持运营至2023年 [14][65] 其他重要信息 - 公司与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心基因治疗项目合作，开发用于治疗遗传性癫痫、神经发育障碍和其他中枢神经系统疾病的下一代微型基因平台 [22] - 公司研发日将于6月28日和29日举行，届时将提供关键项目的进一步更新 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：资本和资源分配以及雷特综合征项目的注册路径和首批临床数据期望 - 公司资本资源足以支持运营至2023年，基因疗法药物开发比传统药物开发更具资本效率，公司组合阶段合理，部分工作由UT西南医学中心合作完成，临床开发所需患者数量少 [65][66][67] - 雷特综合征项目将先进行1/2期主要安全性研究并探索初步疗效，再进行2/3期关键疗效研究，1/2期研究可能针对成年患者，评估安全性和三个方面的疗效，包括雷特综合征特定临床评分量表、癫痫情况和多系统多器官特征，今年将与监管机构沟通，年底启动临床研究 [68][69][72] 问题2：GAN项目的制造进展和仍需完成的检测工作 - 公司正在审查NIH为1期和2期临床材料进行的检测方法，更新、鉴定和验证这些方法以准备后期关键工作，同时积极开展效力检测开发工作，与Suyash团队合作同步推进效力检测与关键批次制造 [77] - 公司还在努力开展GPCR到DDPCR检测，以获得更准确的滴定数字 [78] 问题3：不同适应症项目中，临床数据能降低哪些监管方面的风险 - 公司所有项目均使用AAV9、HEK293悬浮制造平台和鞘内给药，可从一个项目获取经验并实现规模经济 [83] - 鞘内给药在多个项目中已被证明有效，监管机构会越来越认可；GAN项目的免疫抑制方案已成功应用于多个项目，将积累更多证据；临床终点评估方法在多个项目中有共性，可相互借鉴 [85][88][90] 问题4：FDA关于GAN项目讨论结果对其他项目的影响，特别是自然历史对照与安慰剂组或对照组的问题 - FDA关于基因疗法治疗神经退行性疾病的指导意见表明，对于有明确未满足医疗需求、纳入当前对照不实际或不道德、疾病进程明确且预期治疗效果大的罕见严重神经退行性疾病，自然历史对照可能是合适的对照 [94][95] - GAN项目有45名患者的自然历史研究数据，疾病进程可预测且治疗效果良好，很可能适合使用自然历史对照，FDA不太可能要求进行更正式的同期对照；GM2有大量自然历史数据，CLN1有正在进行的前瞻性自然历史研究，雷特综合征虽有大量自然历史数据库，但可能会设置非盲同期对照以增强临床开发计划的稳健性 [96][97][98] 问题5：TSHA - 120潜在获批后，美国和欧洲以外的市场机会 - 罕见病商业化可利用美国或欧盟的主要市场批准，在其他高报销市场启动报销命名患者计划或早期访问计划，如中东GCC地区、沙特阿拉伯、以色列、土耳其、巴西、哥伦比亚等，公司可能通过与成熟的分销合作伙伴合作进行商业化，早期不太可能对外授权产品 [103][104][105] 问题6：雷特综合征项目与诺华项目的差异以及诺华项目进展 - 公司TSHA - 102是带有自我调节反馈机制的AAV9基因疗法产品，可实现细胞水平的基因表达调控，防止过表达相关毒性；诺华AveXis构建体是无调节成分的自互补AAV9和全长MECP2 [107][108][110] - 公司使用教授Sir Adrian Bird设计的mini MECP2基因，并连接miRARE平台，当MECP2水平升高时可降低其表达，相关定量数据已发表；诺华仍在推进该项目，但具体进展不明 [111][112][115]

业绩总结 - GAN项目预计在美国和欧洲有2400名患者，代表超过20亿美元的近期商业机会[13] - TSHA-120在GAN小鼠模型中显示出改善背根神经节病理的预临床数据[13] - MFM32总分显示所有年龄组患者随时间均匀下降，平均每年下降约8分[37] - TSHA-120的主要疗效终点为MFM32，4分的变化被认为具有临床意义[37] 临床研究与数据 - TSHA-120在临床试验中共注射了14名患者，所有患者均超过5岁[59] - TSHA-120的剂量为1.2 x 10^14 vg和1.8 x 10^14 vg的组别显示出统计学上显著的疾病进展减缓[61] - 1.8 x 10^14 vg剂量组的患者平均年下降幅度改善了7.78分，而1.2 x 10^14 vg剂量组的患者平均年下降幅度改善了6.09分[77] - TSHA-120在治疗后显示出几乎100%的概率实现临床上有意义的疾病减缓，而1.2 x 10^14 vg剂量组的概率约为85%[83] - TSHA-120在多次剂量下耐受良好，没有显著的急性或亚急性炎症迹象[61] - 在动物模型中，TSHA-120在注射后1年内未观察到毒性[45] - TSHA-120在18个月大的GAN小鼠模型中表现出显著的运动功能改善[47] - TSHA-120的临床试验NCT02362438显示出良好的安全性和有效性[60] - TSHA-120获得孤儿药和罕见儿科疾病的认证[42] - TSHA-120的预临床数据已在多个科学期刊上发表[45] 未来展望与战略 - 公司计划尽快与美国、欧盟和日本的监管机构接洽，确定监管路径[13] - 收购GAN项目的权利为550万美元的预付款，临床、监管和商业里程碑的总额可达1930万美元[21] - 公司将加速建立商业基础设施，以支持患者识别、支付方参与和产品分销[13] - GAN项目的战略价值在于满足未满足的医疗需求，适用于单基因中枢神经系统疾病[15] - 预计到2021年底，Taysha将有4个开放的IND/CTA，包括Rett综合症项目[105] - Taysha在2021年上半年启动了内部cGMP设施的建设，以支持其研发活动[105] - Taysha计划在美国和欧盟启动新的临床试验站点，以扩大其临床研究[104] - 预计在未来18个月内将有多个价值创造的催化剂[105] 其他信息 - GAN项目的临床研究为历史上首个进行脊髓内给药的基因治疗研究[13] - 该项目的临床数据表明疾病进展的停止[15] - Taysha的GAN项目使其成为可持续的关键阶段基因治疗公司，预计在美国和欧盟有2400名患者，代表超过20亿美元的短期商业机会[103] - TSHA-120的临床试验显示在治疗剂量下，疾病进展明显停止，多个患者在治疗后超过3年仍保持长期耐受性[103] - 计划在2021年底前完成NIH数据转移，并启动商业级GMP材料的生产[104] - GAN临床项目的总载量为3.5 x 10^14 vg，正在进行中[105]

产品组合目标患者群体 - 公司基因疗法产品组合目标患者群体在美国和欧盟超50万[20] 制造工厂建设计划 - 公司计划2021年下半年在北卡罗来纳州达勒姆市启动商业规模、符合GMP标准的制造工厂建设[19] - 公司租赁约187,000平方英尺的商业规模cGMP制造设施，预计2021年开始建设[41] - 公司租赁了北卡罗来纳州达勒姆市约187000平方英尺的商业规模cGMP制造设施用于产品管线项目的商业规模生产[198] 产品候选项目推进 - 公司推进25个中枢神经系统单基因疾病的基因疗法产品候选项目，还有4个额外开发项目的免费独家收购选择权[24] - 公司产品组合目前有25个基因治疗产品候选药物，还有免费获得UT西南医学中心4个额外开发项目的独家选择权[41] 临床试验计划 - 皇后大学在加拿大启动TSHA - 101的1/2期临床试验，预计2021年下半年报告初步安全和生物标志物数据，年底报告初步临床数据；公司计划2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND申请并在美国启动临床试验[20][25] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 102用于治疗雷特综合征和TSHA - 104用于治疗SURF1相关利氏综合征的IND / CTA申请，并在年底前启动TSHA - 102临床试验[20][27] - 公司计划2021年下半年在现有开放IND下启动TSHA - 118治疗CLN1疾病的1/2期临床试验[20][26] - 公司计划2021年推进TSHA - 103、TSHA - 105、TSHA - 111 - LAFORIN等其中一个项目[20] - 公司2021年将推进4个未披露新项目进入临床前开发[20] - 公司计划在2021年下半年提交TSHA - 104的IND / CTA，并在2021年底前启动1/2期临床试验[29] - 公司计划在2021年为TSHA - 103、TSHA - 105等多个项目中的一个提交IND / CTA[30] - 皇后大学已启动TSHA - 101的1/2期临床试验，预计2021年下半年报告初步安全和生物标志物数据，年底报告初步临床数据；公司计划2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND并在美国启动1/2期临床试验[41] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 102和TSHA - 104的IND / CTA，2021年为TSHA - 103等多个项目中的一个提交IND / CTA；计划2021年在现有IND下启动TSHA - 118的1/2期临床试验；2021年推进4个未披露项目进入临床前开发[41] - 公司计划在2021年下半年对TSHA - 118开展1/2期临床试验，提交治疗SURF1相关利氏综合征的IND / CTA，并在年底前启动TSHA - 104的1/2期临床试验[61] - 皇后大学预计在2021年下半年报告TSHA - 101初步安全性和生物标志物数据，年底前报告初步临床数据[61][82] - 公司计划在2021年下半年向FDA提交TSHA - 101的IND，在美国开展临床试验[82] - 公司预计2021年下半年启动TSHA - 118全球1/2期剂量递增和扩展试验，预计招募最多18名患者[93] - 公司计划2021年下半年提交TSHA - 104的IND / CTA，并在年底前启动1/2期临床试验[98] - 公司计划在2021年下半年提交TSHA - 102治疗Rett综合征的IND / CTA，并在2021年底启动临床试验[146] 合作相关 - 公司与UT西南医学中心建立独家合作，UT西南医学中心将开展发现和临床前研究等工作[21] - 公司与UT西南医学中心建立合作，获得独家、全球免版税许可来开发和商业化基因疗法[34] - 公司与UT西南医学中心合作，可使用约2000平方英尺的实验室进行工艺开发和研究级AAV载体生产，以及1000平方英尺的ISO7洁净室进行cGMP AAV载体制造[195] - 公司与UT西南医学中心协议下有15个候选产品，拥有KCNQ2期权权利和额外4个适应症的期权[199] - 公司就UT西南医学中心协议向其发行217.9万股普通股[201] - 公司与皇后大学协议支付300万美元前期费用和20万美元质粒生产成本报销费用[205] - 公司与皇后大学协议在达到监管里程碑时最高支付1000万美元，达到商业里程碑时最高支付1000万美元[205] - 公司与皇后大学协议需支付许可产品净销售额低个位数版税和低两位数非版税分许可收入百分比[205] - 公司与皇后大学协议需支付与许可产品优先审评券销售相关金额的低两位数部分，不超过低八位数金额[205] - 公司根据与皇后大学的研究资助协议，于2020年支付约380万美元临床制造生产成本[207] - 公司与Abeona的CLN1协议获得独家、全球、含版税许可，用于CLN1疾病基因治疗产品的研发和商业化[208] - 公司与UT西南医学中心的协议于2019年11月签订，2020年4月修订[199] - 公司与皇后大学的协议于2020年2月签订，许可专利将于2037年到期[203] 技术相关 - 公司使用AAV9衣壳、鞘内给药和悬浮HEK293细胞培养的组合来加速产品开发[16] - AAV自发现超50年来，已在超250项临床试验中被研究；AAV9已在超15项正在进行或已完成的临床试验中被广泛研究[43] - 公司开发的新型AAV给药平台在成年大鼠和犬的临床前研究中显示可有效靶向迷走神经且耐受性良好，计划在NHPs中进一步评估[179][181][182] - 公司开发的miRARE系统可利用内源性miRNA调节转基因表达，用于开发剂量敏感基因的替代疗法[183] 第三方临床试验情况 - 第三方对32名患者进行临床试验，评估一次性鞘内注射AAV9治疗SMA 2型的疗效、安全性和耐受性；该第三方已对超600名患者鞘内或静脉注射该AAV9疗法，观察到耐受性良好，疗效可持续长达五年[45] - 第三方对12名婴儿和儿科患者鞘内注射AAV9 - CLN6，产品候选药物耐受性良好，无药物相关不良事件；目前正在对4名患者鞘内注射AAV9 - CLN3，无严重不良事件[45] 疾病发病率及患病率 - GM2神经节苷脂贮积症全球发病率约为每15万例活产1例，美国和欧盟估计患病率为500例患者，约80% - 85%患者为婴儿型[63] - CLN1疾病全球发病率约为1/138000活产儿，美国和欧盟估计患病率为900例患者，约60%美国确诊儿童为早发婴儿型，40%为晚发儿童型[84][85] - SURF1相关利氏综合征发病率约为1/100000活产儿，美国和欧盟估计患病率为300 - 400例患者[96] - APBD在美国和欧盟估计患病率约为10000例患者，发病年龄在40 - 50岁[103] - 拉福拉病全球患病率约为1/250000，美国和欧盟估计患病率为700例患者，目前无治疗方法[108] - Rett综合征发病率为每10000例活产女婴中有1例，美国和欧盟估计有25000名患者，突然死亡率为26%[132][133] - Angelman综合征全球发病率约为每12000 - 20000人中有1例，美国和欧盟估计有55000名患者[147] - Fragile X综合征全球发病率约为每6000人中有1例，美国和欧盟估计有100000名患者，部分患者FMRP蛋白表达低于正常水平的10%[151][152] - Prader - Willi综合征发病率约为每10000 - 30000人中有1例，美国和欧盟估计有40000名患者[154] - FOXG1综合征发病率估计为每30000例活产中有1例，美国和欧盟估计有20000名患者[157] - SLC6A1单倍体不足症在美国和欧盟的估计患病率为17000例患者，发病率约为每36000例活产中有1例[167] - SLC13A5缺陷症在美国和欧盟的估计患病率为1900例患者[170] - KCNQ2发育性和癫痫性脑病在美国和欧盟的估计患病率为37000例患者，发病率约为每35000例活产中有1例[176] 疾病相关研究数据 - 青少年型GM2神经节苷脂贮积症患者Hex A酶活性为正常活性的0.5% - 小于2%，成人发病型患者为2% - 4%，正常水解GM2神经节苷脂的“临界阈值”估计为正常Hex A活性的5% - 10%[64] - 研究表明将Hex A酶水平恢复到正常的约10%可能使疾病表型完全消失[68] - 临床前研究中，TSHA - 101以高剂量2.5 x 10¹¹ vg/小鼠、中剂量1.25 x 10¹¹ vg/小鼠和低剂量0.625 x 10¹¹ vg/小鼠通过鞘内腰椎穿刺给药[72] - 与单独使用载体治疗的小鼠相比，TSHA - 101高、中、低剂量分别使小鼠存活率提高3.4倍、2.3倍和1.5倍[74] - 安全性临床前研究中，野生型小鼠鞘内给予低剂量2.5 x 10¹¹ vg/小鼠或高剂量5 x 10¹¹ vg/小鼠的TSHA - 101，未观察到不良发现或毒性证据[79] - 2020年12月，皇后大学获得加拿大卫生部CTA批准，对TSHA - 101开展1/2期临床试验，患者将接受总剂量5x10¹⁴ vg（根据年龄和预测脑脊液体积调整）的鞘内给药[82] - TSHA - 118临床前研究中，以7.0 x 10¹¹ vg/小鼠剂量鞘内注射，4周或12周龄小鼠平均存活18.7或16.7个月，未治疗小鼠约8个月，杂合小鼠血清PPT1活性约为野生型30%，治疗后CLN1敲除小鼠血清PPT1活性超生理水平[89][90][92] - TSHA - 119临床前研究中，低剂量和高剂量组小鼠脑中部GM2神经节苷脂显著减少，呈剂量依赖性[119] - 临床前研究中，tau反义寡核苷酸使小鼠tau蛋白水平降低约50%，需终身反复鞘内给药[122] - TSHA - 115初步数据显示，RNA干扰介导的GYS1 mRNA沉默可减少小鼠模型脑内异常糖原形成[126] - TSHA - 102在野生型小鼠模型中耐受性良好，在1x10¹² vg/小鼠剂量下使MECP2敲除小鼠的生存期延长56%[141][144] - 未调节的AAV9/miniMECP2使8% - 17%的野生型小鼠出现病变，未调节的AAV9/MECP2使8%的小鼠出现病变，而TSHA - 102未出现病变[145] - TSHA - 115已在三种不同动物模型中实现概念验证[127] - 约81%的SLC6A1单倍体不足症患者有癫痫，91%有发育迟缓，超80%有轻度或中度智力障碍，约29%有共济失调，约24%有自闭症或自闭症特征[165] - 公司开发的TSHA - 105在野生型小鼠初步安全性研究中未观察到明显毒性，在SLC13A5敲除小鼠中可显著持续降低血浆柠檬酸盐水平、使脑电图活动正常化并减少癫痫发作次数[173][174][175] 疾病症状情况 - Rett综合征患者中超过66%有呼吸障碍，超过60%有癫痫[146] 产品指定情况 - 公司开发的TSHA - 103和TSHA - 105分别获得FDA针对SLC6A1单倍体不足症和SLC13A5缺陷症所致癫痫的孤儿药和罕见儿科疾病指定[169][172]

公司业务管线情况 - 公司拥有18个基因疗法候选产品，还有4个可免费获取的开发项目的独家选择权[106] - 预计2020年底在加拿大启动TSHA - 101治疗GM2神经节苷脂沉积症的1/2期临床试验[106] - 计划2021年底前向FDA提交4个项目的研究性新药申请[106] 公司融资情况 - 公司通过出售股权筹集资金，首次公开募股和私募可转换优先股共获得3.07亿美元毛收入[107] - 2020年9月30日结束的九个月内，融资活动提供了2.925亿美元现金，主要来自首次公开募股净收入1.671亿美元、B系列可转换优先股出售净收入9580万美元和A系列可转换优先股出售净收入2960万美元[145] - 2020年前九个月融资活动提供2.92546亿美元净现金[142] 公司亏损情况 - 自成立至2019年12月31日净亏损110万美元，2020年前九个月净亏损4170万美元，截至2020年9月30日累计亏损4280万美元[108] 公司合作协议情况 - 与UT西南医学中心达成协议，发行217.9万股普通股，无未来里程碑或特许权使用费义务（专利维护成本除外）[111] - 与皇后大学金斯顿分校达成协议，支付300万美元前期费用和约22万美元质粒生产成本，监管和商业里程碑最高支付各1000万美元，还有低个位数特许权使用费等[113] - 与Abeona Therapeutics公司达成协议，支付300万美元前期许可费，监管和销售里程碑分别最高支付2600万美元和3000万美元，还有高个位数特许权使用费，另支付400万美元购买库存和报销研发成本[116] 公司收入情况 - 目前未实现任何收入，预计可预见的未来也不会从产品销售中获得收入[119] 公司费用计划情况 - 计划大幅增加研发费用以推进候选产品和制造工艺的开发[121] - 公司预计未来一般及行政费用每年将增加600 - 700万美元[125] 公司费用对比情况 - 2020年第三季度研发费用为1110万美元，2019年同期无费用，主要归因于Abeona CLN1协议费用700万美元等[127] - 2020年第三季度一般及行政费用为400万美元，2019年同期少于10万美元，增加约400万美元，主要因新员工薪酬福利等[128] - 2020年前九个月研发费用为1960万美元，2019年同期无费用，主要归因于相关协议费用1000万美元等[130] - 2020年前九个月一般及行政费用为500万美元，2019年同期少于10万美元，增加约500万美元，主要因新员工薪酬福利等[131] 公司非现金费用情况 - 2020年6月30日重新计量优先股认股权证负债公允价值，确认约1700万美元非现金费用[134] 公司现金及等价物情况 - 截至2020年9月30日，公司现金及现金等价物为2.786亿美元，通过股权融资筹集3.07亿美元[135] 公司现金流量情况 - 2020年前九个月经营活动净现金使用1090万美元，主要因净亏损4170万美元，部分被营运资金变动和非现金项目调整抵消[143] - 2020年前九个月投资活动使用300万美元现金，归因于女王大学协议预付费用[144] 公司承诺及义务情况 - 截至2019年12月31日，公司没有任何承诺或合同义务[146] - 公司未将里程碑或特许权使用费支付等合同付款义务纳入考量，因其时间和金额未知或不确定[147] 公司资产负债表外安排情况 - 报告期内及目前，公司没有任何符合美国证券交易委员会规则定义的资产负债表外安排[148] 公司会计准则遵守情况 - 公司选择延长过渡期来遵守新的或修订的会计准则，延迟采用这些准则直至适用于私人公司[153] 公司资格情况 - 公司作为新兴成长型公司，将在最早满足以下条件之一时不再符合该资格：2025年12月31日；财年总年度总收入超过10.7亿美元；被视为“大型加速申报公司”（非关联方持有的普通股市值在6月30日超过7亿美元）；三年内发行超过10亿美元的不可转换债务[154] - 公司是“较小报告公司”，非关联方持有的股份市值低于7亿美元且最近一个财年的年收入低于1亿美元[155] 公司市场风险情况 - 公司主要的市场风险是利率敏感性，受美国利率总体水平变化影响[156] - 公司偶尔与全球供应商签约，可能面临外汇汇率波动，但截至2020年9月30日，大部分资产和负债以美元计价，认为外汇波动对运营损失影响不大[157] 公司通货膨胀影响情况 - 公司认为2020年9月30日结束的九个月以及2019年9月20日（成立日期）至2019年9月30日期间，通货膨胀对业务、财务状况和经营成果没有重大影响[158]